PT86459B - Processo para a preparacao de derivados de cumarano substituidos naposicao 3 - Google Patents

Description

Memória Descritiva

TÉCNICA ANTERIOR

A presente invenção refere-se a novos derivados de cumarano que são substituídos na posição 3«

Mais particularmente, refere-se aos compostos de fórmula a presente invenção

(I)

em que

R é um grupo alquilo inferior, R® é hidrogénio ou um

2 grupo acilo, R e R são grupos alquilo inferior que

Ί podem ser opcionalmente substituídos ou em que R e 2

R se combinam para formar um grupo butadienileno.que

4.

pode ser opcionalmente substituído, Ir e R são hidrogénio ou grupos alquilo que podem ser opcionalmente

4- substituidos ou em que R e R se combinam para formar um grupo polimetileno; e R^ é um grupo alquilo inferior, aromático ou heterooíclico que pode ser opcionalmente substituído, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Até agora tem-se preparado derivados de cumarano afins que são insubstituidos na posição 3 e conhecem-se a sua actividade anti-oxidante /“ver J. Am. Chem. Soc., 105. 5950 (1983), ibid., 107 7053 (1985}7. Contudo, nunca até ao momento presente foram descritos os anteriores derivados de cumarano que são substituídos na posição 3 e bem assim as suas actividades farmacêuticas.

Os inventores aetuais conseguiram sintetizar diversos derivados de cumarano novos que são substituídos na posição 3, e descobriram inesperadamente que estes compostos possuem excelentes actividades farmacêuticas, tais como a acção para melhorar a sistema cardiovascular e acção anti-alérgica, por exemplo, uma acção de purificação das espécies de oxigénio activas que são produzidas em excesso nos seres vivos, inibição de síntese de tromboxano A2 (0 tromboxano kp realiza a coagulação das plaquetas sanguíneas bem como a contracção dos vasos sanguíneos) ou a inibição ou 0 controlo de 5-lipoxigenase que é um enzima fundamental para a biosíntese de leucotrienos.

Os leucotrienos são intermediários químicos poderosos para as reacçães alefgicas ou 1 nflamatórias, e pensa-se que originam a constrição dos canais respirató- 2 -

rios periféricos no pulmão, estando relacionados com as dificuldades respiratórias associadas à asma brônquica. Ro mesoto modo, os leucotrienos tem a capacidade para melhorar a permeabilidade capilar e para proporcionar uma forte actividade quimiotáctica dos leucócitos e estão infimamente associados com o edeme e a infiltração celular, os quais constituem sintomas típicos de inflamação.

BREVE SUMÁRIO DÃ INVENÇÃO

A presente invenção proporciona o composto (i) ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual desempenha uma excelente acção para melhorar o sistema cardiovascular ou uma acção anti-alérgica, tal como a acção de purificação das espécies do oxigénio activas, inibição da sistetase do tromboxano A₂ e inibição de 5-lipoxigenase.

composto (l) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é útil como fármaco, tal como um agente para melhorar o sistema cardiovascular e como agente anti-alérgico, etc.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA

Na anterior fórmula (I), o grupo alquilo

2 5 , inferior de R, R , ^K e R e de preferencia um grupo alquilo (C1-C6), de cadeia linear ou ramificada tal como metilo, etilo, n~propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-bu1 2 tilo, pentilo, ou hexilo. 0 grupo alquilo inferior de R , R e R pode ser opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos exemplificados por hidroxi, halogéneo, por exemplo fluor, cloro, bromo ou iodo, nitro, triíluoro-metilo, carboxi, um grupo alcoxi (Cl-C3)-carbonilo, por exemplo, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo ou isopropoxi-carbonilo, 3-piridilo, 1-imidazolilo ou 5-tiazolilo.

grupo acilo de R° é um grupo acilo de acido carboxixlico orgânico, um grupo acilo de ácido sulfónico ou um grupo acilo de ácido fosfórico e contém de preferencia substituintes de la 6 átomos de carbono, tais como o metilo, etilo, propilo ou fenilo.

Os exemplos do grupo acilo englobam, entre outros, um grupo alcanoilo (G1-C1O), tal como formilo, acetilo, propionilo, isobutirilo ou decanoilo, um grupo ciclo, alquil (C₅-C₆)-carbonilo, tal como ciclo-pentil-carboni lo ou ciclo-hexil-carbonilo, benzoilo e um grupo piridina-carbonilo, tal como nicotinoilo, o qual se pode tornar quaternário. 0 grupo acilo também pode ser um grupos carboxi-alxanoilo (C₂-Cg) tal como 3-carboxi-propanoilo.

2

Quando R e R se combinam para formar um grupo butadien.i-leno, o radical:

forma um radical de um anel de benzeno ou do anel do naftale· no. Estes radicais do anel podem ser substituidos por um grupo alquilo (Cj-G-j) tal como metilo ou iso-propilo, um grupo alcoxi (Cj-Cg) tal como metoxi, etoxi ou isopropoxi, hidroxi, oxo, nitro ou halogéneo, sendo o número de substituintes de 1 a 3.

rência

4 grupo alquilo de R ou R utn grupo alquilo cadeia linear cada, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, outilo, é de prefe ou ramifiisobutilo, sec-butilo, terc-butiJ o, pentilo, nexilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodec?..lo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo ou icosilo, mais preferancialmente um grupo alquilo (O-^-Cg) de cadeia linear ou ramificada, tal como o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-

4

-butilo, pentilo ou hexilo. 0 grupo alquilo de R ou R pode ser opcionalmente substituido por 1 a 5 grupos exemplificados por (1) hidroxi, (2) carboxi, (3) um grupo alcoxi (C,-C.)-carbonilo, por exemplo metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo ou butoxi-carbonilo, (4) um grupo arilo (^5--44), tal como o fenilo, naftilo ou antrilo, de preferência o fenilo, o qual ainda pode ser substituido por 1 a 5 grupos exemplificados por (a) hidroxi, (b) um grupo alquilo por exemplo metilo, (c) halogéneo por exemplo fluor ou cloro, (d) um grupo alcoxi (Cj--C₃), por exemplo metoxi, (e) carboxi, (f) trifluoro-metilo, (5)3-piriâilo, (δ)1-imidazolilo ou (7)5-tiazolilo.

4

Quando R e R se comoi am para formar um grupo poli-metileno, o radical:

forma um radical de anel em espiral. Os exemplos preferidos do grupo poli-metileno englobam o grupo alquileno (C2~Cg), tal como o etileno, propileno, butileno ou pentileno.

Os exemplos do grupo aromático de R° englobam o grupo arilo (Cg-C^), tal como o fenilo, 1- ou 2-naftilo e fenilo os quais se condensam com o grupo ciclo-alquilo (por exemplo ciclo-pentilo ou ciclo-hexilo), tais como indanilo ou tétralilo.

Os exemplos do grupo heterocíclico de

R englobam um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo a 3 átomos da azoto e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre, da prefer

cia 1 ou 2 átomos de azoto ou/e 1 átomo õe enxofre, tais como

2-ou 3-tienilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 1-imidazolilo ou 5-tiazolilo, 0 grupo heterocíclico pode tornar-se qu^rternário no átomo de azoto que constitui o anel com um grupo alquilo (G^-C^), por exemplo metilo.

grupo aromático ou heterocíclico de f

R pode ser opcionalmente substituído numa posição arbitra ria por 1 a 5 de preferência 1 a 3 grupos, tais como (1) um grupo alquilo (^ci”^C2o^

d.e preferência de cadeia linear ou ramificada, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo. t-butilo, pentilo, hexilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo,, nonadecilo ou icosilo, (2) um grupo alquilo (C-^-Gg) de cadeia linear ou ramificada o qual ainda pode ser substituído por um grupo hidroxi, carboxi, alcoxi (C^-C₄)-carbonilo, por exemplo metoxi-carbonilo ou butoxi-carbonilo, piperidinilo ou fenil-tio, (3) um grupo alquenilo (por exemplo vinilo) o qual ainda pode ser substituído por carboxi ou por alcoxi (C^-Cg)-carbonilo, (4) hidroxi, (5) halogéneo, por exemplo fluor, cloro ou bromo, (6) formilo, (7) um grupo alcoxi (£^-*3)/ por exemplo metoxi, etoxi ou isopropoxi, (8) carboxi, (9) trifluoro-metilo (10) um grupo dialquil(G^-C^)-amino, por exemplo dimetil-amino ou dipropil-amino (11) um grupo ciclo-alquilo (Cg-C^), por exemplo ciclo-pentilo ou ciclo-hexilo ou (12) um grupo alquil(C^-C^)-tio, por exemplo metil-tio.

N_a fórmula (I), R é de preferência um grupo alquilo (C-i-Cq), tal como metilo, etilo, n-prooilo 12 ou isopropilo, R e R são grupos alquilo (C^-Og) de cadeia linear ou ramificada e combinam-se para formar um grupo butadienileno, R é hidrogénio ou um grupo acilo de ácido carboxilico orgânico, R e R são grupos alquilo (C^-C^) de cadeia linear ou ramificada que podem ser opcionalmente substituídos por um grupo arilo (Cg-C^₄) ou para formar um rupo butileno ou pentileno, e combinam-se **5 e R è um grupo

- 6 heterocíclico de 5 ou de 6 membros contendo um átomo de aaoto

que pode opcionalmente tornar-se quaternário, ou um grupo arilo (Cg-C·^) que pode opcionalmente ser substituído por (1) um grupo alquilo (^cj_“^C20^ cadeia linear ou ramificada que ainda pode ser substituído por carboxi, hidroxi, halogé neo, fenil-tio ou piperidinilo, sendo o número de substituintes de 1 a 3, (2) um grupo ciclo-alquilo (CL-CJ, (3) um grupo 3 O alquenilo que ainda pode ser substituído por carboxi, (4) hidroxi, (5) halogéneo, (õ) formilo, (7) carboxi, (8) grupo dialquil(C^Cg)-amino ou (9) um grupo alquil -tio, sendo o número de substituintes de 1 a 3 e o referido grupo arilo pode ser condensado opcionalmente com um grupo ciclo-alquilo (Cg-Cg).

Mais preferivelmente R é metilo, Νθ é hidrogénio, um grupo alcanoilo (^ci^_Cj_q) ou nicotionilo, x e são metilo ou R¹ e R^ combinam-se para formar butadienileno, R é metilo. R é metilo, pentilo ou benzilo ou R e R^ combinam-se para formar butileno ou pentileno, R$ é (1) fenilo que pode ser opcionalmente substituído por um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, halogéneo, hidroxi ou trifluoro-metilo, sendo o número de substituintes de a 3 ou (2) 2- ou 3- piridilo.

São especialmente preferidos os compos12 3 4 tos em que R, R , FM, R e R são grupos alquilo (C,-G_r), de cadeia linear ou ramificada, por exemplo metilo, R é hidrogénio, e R⁵ é fenilo que é substituído por halogéneo ou um grupo alquilo (Cg-^C)) de cadeia linear, sendo o número de substituintes de 1 a 3, ou fenilo que seaandensa com um grupo ciclo-alquilo (Cg-Cg).

Quando o composto (l) contém um grupo alcalino, tal como dimetil-amino, piperidinilo ou piridilo, o composto (l) pode formar um sal de adição com um acido, por exemplo com ácidos orgânicos ou inorgânicos convencionais, e quando o composto (I) contém um grupo ácido, tal como carboxi_f

o composto pode formar um sal com uma base, por exemplo bases orgânicas ou inorgânicas convencionais.

Os exemplos dos sais farmaceuticamente aceitáveis do composto (I) englobam um sal de adição com um ácido, tal copo um ácido inorgânico, por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico ou um ácido orgânico, por exemplo, o ácido cítrico, ácido maleico ou ácido málico, e um sal com uma base, tal como uma base inorgânica, por exemplo hidrogeno-carbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou uma base orgânica, por exemplo amina terciária exemplificada por trimetil-amino trietil-amino ou piridina.

composto (I) ou um seu sal farmacêutica' mente aceitável, pode produzir-se submetendo o composto de fórmula

(II) em que

X é hidrogénio ou um grupo de protecção hidroxi; e tanto

Y como Z são hidrogénio, ou Y e Z combinam-se para formar uma ligação química ou um seu sal, a uma reacção de fecho do anel na presença de um catalisador ácido e, se desejado, segue-se c a acilação ou/e reacção de conversão de um grupo de R .

D_e entre os grupos de X de protecção hidro xi, podem utilizar-se os grupos que se usam normalmente no âmbito da síntese orgânica.

Os exemplos preferidos dos grupos X de protecção hidroxi englobam o metilo, metoxi-metilo, benzilo,

tetra-hidro-furanilo e trimetil-sililo

Como catalisador ácido pode utilizar-se um ácido inorgânico, tal como o ácido sulfúrico, o ácido clorídrico ou o ácido bromídrico.

A reacção de fecho do anel efectua-se normalmente num solvente. Os exemplos de solventes englobam a água, ácido acético e ácido acético aquoso.

A temperatura de reacção está compreendida entre 60 e 160°C. A reacção dura aproximadamente O,5 a 62 horas.

Quando o composto (II) contém um grupo alcalino, tal como piridilo ou imidazolilo, o composto (II) pode formar um sal de adição com um ácido inorgânico, tal como o ácido clorídrico, ácido bromífrico, ácido sulfurico, ácido nítrico ou ácido fosfórico, cu com um ácido orgânico por exemplo o ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico ou ácido benzeno-sulfónico.

grupo de protecção representado por

X no composto (II) pode remover-se normalmente com o catalisador ácido durante a reacção de fecho do anel. E_or isso, a reacção de desprotecção é normalmente desnecessária.

grupo hidroxi na posição 5 do composto (I) obtido, de um seu sal, pode converter-se num grupo aciloxi submetendo o composto (I) ou um seu sal a uma reacção de acilação, se desejado.

A acilação efectua-se adiando o composto (I) em que R é hidrogénio com um agente de acilação, ou com nm seu sal. C_omo agente de acilação pode utilizar-se agentes de acilação convencionais, tais como os anidridos carboxílicos exemplificados pelo anidrido acético ou anidrido

propiónico, ou halogenetos de ácid.o carboxílico exemplificados pelo cloreto de acetilo.

A acilação efectua-se normalmente num solvente orgânico. Os exemplos de solventes orgânicos englobam a dimetil-formamida, acetona ou tetra-hidrofurano. Se necessário, pode utilizar-se no sistema de reacção um catalisador, tal como uma base, por exemplo uma base inorggnica exemplificada pelo hidreto de sódio ou pelo carbonato de potássio ou uma base orgânica exemplificada pela piridina ou pela trietil-amina; ou um ácido, de preferencia um ácico inorgânico, por exemplo, o ácfeo sulfúrico ou o ácico clorídrico.

A temperatura de reacção está normalmente compreendida entre -10 e 100°C. Normalmente o tempo de reacção varia entre 10 minutos e 15 horas.

grupo de no composto (l) obtido ou num seu sal, pode converter-se noutro grupo, se desejado, Através da reacção de conversão, por exemplo, pode introduzir-se outro substituinte no anel de benzeno do grupo fenilo 5 represertado por R · Ao efectuar-se a reacção de conversão, quando um grupo de fórmula -0R° for hidroxi, pode proteger-se de preferência o grupo hidroxi com um grupo alquilo inferior, por exemplo metilo.

P_or exemplo, pode converter-se um grupo fenilo de R num grupo fenilo substituído por formilo através de uma reacção com éter dicloro-metil-metílico na presença de um catalisador, tal como o tetracloreto de titânio, e pode converter-se o grupo fenilo substicuido por formilo num grupo fenilo substituído por hidroximetilo através de uma reacção de redução com um agente de redução tal como o hidreto de alumínio-lítio ou boro-hidreto de sódio. C grupo fenilo substituído por hic.roxi-metilo pode converter-se num grupo metil-fenilo substituído por um grupo removível tal como um grupo halogeno-, tosiloxi- ou mesiloxi-metil-fenilo através da reac10

ção com um agente de halogenação, cloreto de tolueno-sulfonilo ou cloreto de metano-sulfonilo, respectivamente. 0 grupo metil-fenilo substituído por um grupo removível pode converter-se num grupo amino-, fenil-tio- ou càano-metil-fenilo por reacção com amina, tio-fenol ou cianeto de sódio, respecti·vamente.

grupo fenilo substituído por formilo referido antes pode converter-se num grupo fenilo substituído por vinilo através de uma reacção de Viittig ou de uma reacção de Knoevenagel, e se necessário, segue-se a redução catalítica utilizando o catalisador paládio em carvão para converter o grupo fenilo substituído por vinilo num grupo fenilo substituído por alquilo.

grupo de protecção para o gi'upo hidroxi no composto (l) obtido ou num seu sal, pode remover-se na presença de um catalisador, tal como o tribrometo de boro, ácido protónico, por exemplo ácido bromídrico ou ácido iodídrico, ou compostos de silicatos, por exemplo iodeto de trietil-sililo (reacção de desprotecção).

A reacção de desprotecção efectua-se normalmente num solvente. Os exemplos de solventes englobam a água, ácido acético, ácido acético aquoso, benzeno, clorofórmio e tetra-cloreto de carbono.

A temperatura de reacção está compreendida entre 60 e 160°C aproximadamente. O tempo de reacção pode variar entre 0,5 e 72 horas.

da reacção de desprotecção para hidrolisar os grupos funcionais, tais como ciano ou éster simultaneamente, utiliza-se de preferencia um ácido protónico como catalisador e utiliza-se de preferência um sol vente aquoso. No caso de se utilizar tribrometo de boro ou iodeto de trimetil-sililo usa-se normalmente um solvente não aquoso tal como

o benzeno ou o clorofórmio. Ajem disso, quando se pretende um grupo carboxi esterificado, este pode obter-se através de uma reacção de esteri ficação convencional tal como uma reacção de Fisher.

Q_uando se obtem o composto (1) numa forma livre, pode converter-se no sal farmaceuticamente aceitável de acordo com um procedimento convencional e vice-versa.

composto (l) obtido ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode isolar-se e purificar-se segundo procedimentos convencionais tais como a cromatografia ou a recristalização.

Quando composto (l) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável for diastereoisomérico, pode isolar-se cada um dos diastereoisómeros de acordo com os procedimentos de purificação e de isolação convencionais referidos anteriormente.

Quando o composto (l) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável for opticamente activo, pode isolar| -se a forma d ou 1 do composto (l) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, segundo procedimentos convencionais, tais como a resolução óptica.

c composto (l) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável proporciona um efeito terapêutico sobre o sistema cardiovascular e uma acção anti-alérgica, e especificamente melhoraria do metabolismo dos ácidos gordos poli-insaturados, por exemplo o ácido linoleico, ácido -linolenico, ácido α-linolénico, ácido araquidónico, ácido di-bromo -linolenico ou ácido icosapentenoico. Entre estes efeitos particulariza-se a inibição de produção de peróxido de lípico (anti-oxidação), inibição de produção de metabolites pelo • sistema 5-lipoxigenase, por exemplo leucotrienos, ácido '··

5-hidro-peroxi-icosatetranoico (adiante referido como HPETE), ácido 5-hidroxi-icosatetranoico (adiante referido como HRTE), lipoxinas ou leucotoxina, inibição de sintetase de tromboxano A₂, manutenção e estimulação de sintetase de prostaglandina I₂, ou uma acção de purificação das espécies de oxigénio activas. O composto (l) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável realiza dois ou vários destes efeitos. Do mesmo modo, o composto (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, possui fraca toxicidade e possui poucos efeitos secundários.

Admite-se que o composto (d) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sejam eficazes para o tratamento e prevenção de doenças nos mamíferos, por exemplo nos ratos, ratazanas, coelhos, cães, macacos ou pessoas, tais como a trombose devido â coagulação de plaquetas sanguíneas; para o tratamento de doenças isquêmicas devidas a contracção ou espasmos do músculo liso arterial no coração, pulmões, cérebro e rins ou devidas à contracção dos vasos sanguíneos, por exemplo enfarto do miocárdio ou colapso cerebral: para o tratamento de doenças crónicas degenerativas, por exemplo a doença de Parkinson, a doença de Alzheimer, doença de Lgu Gerig ou ditrofia muscular: para as doenças funcionais, defeitos de memória e perturbações emocionais provocadas por danificações do sistema nervoso central, exemplificadas por ferimentos na cabeça ou trauma da medula espinal (isto é, doenças provocadas pela morte das células nervosas devido a anoxia, danos cerebrais, colapso, enfarte cerebral ou troriiboses cerebral): para o tratamento de convulsões e de epilepsia após os colapsos, enfarte cerebral, operações cirúrgicas cerebrais ou ferimentos na cabeça; para o tratamento de nefrite: deficiências pulmonares; asma brónquica; inflamações; arteriosclerose; aterosclerose; hepatite; hepatite imediata; cirrose do fígado; pensumonia hipersensível; imunodeficiência; doenças do sistema cardiovascular provocadas por perturbações de enzimas, tecidos e células originadas pelas espécies de oxigénio activas exemplificadas pelos radicais superóxido ou

hidróxido, por exemplo o enfarte do miocárdio, o oolapso cerebral, edema cerebral ou nefrite; para o tratamento de fibrose, ou do cancro.

composto (I) e os seus sais farmaoeutioamente aceitáveis, podem utilizar-se como fármaco, tais como anti-trombóticos, anti-vasoconstrictores, anti-alérgicos, anti-nefríticos, anti-fibrosíticos, e como agentes para eliminação do oxigénio activo e para o controlo de cascatas de araquidonato.

composto (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou a composição farmacêutica produzida pela mistura com um veículo ou exoipiente farmaceuticamente aceitável conhecido de per si, tal como pastilhas, cápsulas, preparações líquidas, injecções ou supositórios, podem administrar-se oral ou parentelalmente oom segurança. A dose varia de acordo com o paciente que se pretende tratar, a via de administração, os sintomas, etc. Por exemplo, quando administrado oralmente a um paciente adulto com doenças do sistema cardbvasoular, a dose unitária está normalmente compreendida entre 0.1 mg/kg a 20 mg/kg de peso do corpo, de preferência entre 0,2 mg/kg e 10 mg/kg de peso do corpo, o qual se administra desejavelmente uma a três vezes por dia.

Os compostos de partida (II) ou um seu sal pode preparar-se de acordo com qualquer dos métodos A e B seguintes conhecidos de per si. Por exemplo, pode produzir-se o composto (lia) ou um seu sal fazendo reagir o composto de halogénio (III) ou um seu sal oom n-butil-lítio ou com magnésio metálico num solvente não polar, tal como o éter dietílico ou o tetra-hidrofurano, e fazendo reagir o composto com cetona resultante (V) ou o seu sal /“Método k_/ ou fazendo reagir o composto (IV) ou um seu sal com um reagente de Grignard /“Método B0 composto (II b) ou o sal podem produzir-se submetendo o composto (lia) ou o seu sal a uma reacção de desidratação sob condições de aquecimento e na

presença de um catalisador ácido, ácidop-tolueno-sulfónico ou ácico tal como o ácido sulfúrico, benzeno-sulfónico. Como sal dos compostos (UJi), (IV) e (V), pode utilizar-se o mesmo sal que se utilizou para o composto (li).

(IV) (II b) em que

X é halogéneo, por exemplo fluor, cloro, bromo ou iodo e os outros símbolos possuem as significações anteriores.

Experiência 1 Inibição de 5-lipoxigenase

Com 10⁷ células RBL-1 (células de leucemia basófilas de ratazana) fez-se uma suspensão em 0, 5 ml de MCM (meio de células mastoides). Depois adicionou-se à suspensão uma solução constituída por 0, 5 ml de MC; , 50 jig de ácido araquidónico e um composto de ensaio (à concentração final de 10 aiM, 1 >aí e 0,1 jaM para o composto de ensaio) e fez-se reagir a 37°C durante 20 minutos. Depois adicionou-se 4 ml de etanol e agitou-se bem a mistura e conservou-se a temperatura ambiente durante 10 minutos.

Centrifugou-se a mistura durante 10 minutos (2000 rpm), e separou-se o sobrenadante. Concentrou-se o sobrenadante obtido até à secura sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se 0,5 ml de metanol aquoso a 60% v/v. Submeteram-se 10 jil desta solução a cromatografia líquida de elevado rendimento para análise quantitativa de 5-HETE (ácido 5-hidroxiicosatetraenoico). D_eterminou-se a quantidade de 5-HETE medindo a absorvência a 237 nm com um monitor de absorção de UV.

efeito inibidor (ET) de produção de 5-HETE exprime-se por (1-b/a) x 100, em que a é a altura de pico ou a área corrigida com o pico devido ao padrão interno na ausência do composto (l) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e b ser a altura de pico ou a área de piço corrigido com o pico devido ao padrão interno na presença do composto (i) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os resultados demonstram a poderosa inibição de produção de 5-HETE, conforme se mostra na T_abe la 1.

Composto de Epsaio Exemp. N2	% de inibição
10“6 M	10-7	-8 10 M
1	89	57	16
2	91	70	18
3	91	64	20
4	98	18	0
5	99	22	0
6	92	18	0
7	99	43	13
20	100	42	36

M ι concentração molecular do composto de ensaio.

Experiência 2 : Efeito inibidor sobre a geração de ácido 12-hidroxi-hepta-deca-5, 8, 10-trienoico (1ϋΤ) em plaquetas de ratazana.

Recolheu-se sangue em 3,2 % v/v de citrato de sódio (0,8 ml para 7,2 ml de sangue) a partir da aorta adbominal de machos de ratazanas Wister (Jcl, 12 a 15 semanas) anestesiados com pentabarbital. Obteve-se plasma rico em plaquetas (PRP) por centrifugação do sangue a 800 rpm durante 10 minutos à temperatura ambiente. 0 plasma pobre em plaquetas (PRP) preparou-se centrifugando o sangue restante a 3.000 rpm durante dez minutos. Ajustou-se a concentração de plaquetas de PRP para 1.000.000 / jal com PRP. Fez-se a incubação de 0, 25 ml de PRP com ácido araquidónico (125 jag) e cora o composto de ensaio (concentração final: 0,1; 1 a 10 ^v.) durante 15 minutos a 37°G.

Interrompeu-se a reacção adicionando

100 ml de etanol e deixou-se a mistura em repouso durante 10 minutos à temperatura ambiente, Centrifugou-se a mistura de reacção a 2000 rpm durante 10 minutos a evaporou-se o sobrenadante obtido. Adicionou-se 0, 2 ml deetanol aquoso a 63% v/v ao concentrado.

Submeteram-se 100 >11 desta solução a cromatografia líquida e de elevado rendimento para análise quantitativa de λΓαΤ. A quantidade de nRT determinou-se medindo a absorvância a 237 nm com um monitor âe absorção de tjv. Os resultados apresentam-se na T_abela 2.

efeito inibidor (;El) sobre a geração de âiT experime-se por (1-b/a) x 100, em que a é a altura de pico ou a área de pico corrigido com o pico devido ao padrão interno na ausência do composto (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e b é a altura de pico ou a área de pico corrigido com o pico devido ao padrão interno no composto (I) ou num seu sal farmaceuticamente aceitável.

Tabela 2

Composto de ensaio Exemplo n2	r 4 10 M	□ de Inibição -5 10 M
1	76	47
2	79	52
3	40	7
4	29	9
5	S4	54
6	49	7
7 ....................... ................ .........„1	49	35

M : concentração molecular cio composto de ensaio.

IS -

Experiência 3 í Acção inibidora sobre a produção de peróxido de lípido em homogenatos de cérebro de ratazana.

Extraiu-se tecido de cérebro de ratazana macho SD (12 semanas) sob anestesia após depleção. 0 tecido exteraído do cérebro utilizou-se como homogenato a 5% v/v num tampão fosfato (pH 7,4). Após incubação do homogenato durante 1 hora a 37°C, o peróxido produzido determinou-se pelo método do ácido tio-barbitúrico de acordo com o método descrito em Analytical Biochemistry, 95/ 551 (1979).

Antes da incubação adicionaram-se os compostos de ensaio num homogenato a 5% v/v .' a modo que a _5 sua concentração final foi de 10 M.

Os resultados apresentam-se na Tabela

3. A acção inibidora sobre a produção de peróxido de lípidos exprime-se como a percentagem de inibição quando comparada com a quantidade de produção num grupo veicular (dimetil-sulfóxido).

T_abela 3

Composto de Ensaio

Exemplo N2

Inibição ÍC_c^ ) ^J η 50

X 10

2.2

7.5

1.5

2.5

1. 2

1.3

2.2

0. 25

Experiência 4 :

Efeitos dos fármacos sobre o comportamento excitador induzido no rato por uma injecção espinal intratecal de FeCl_n.

Utilizaram-se machos de ratos

SIcíICP (5 semanas). C_ada grupo era constituído por 10 ratos. Injectaram-se 5 /11 de 50 mL de FeCl₂ em solução salina no espaço saberacnoide espinal entre o primeiro segmento do sacro e o sexto segmento lombar, fez-se a observação das respostas de comportamento entre 15 minutos e 1 hora após a injecção intratecal de PeCl₂ e dassificou-se do modo seguinte:

Classificação :

Respostas de comportamento (nenhum compo -.rtamento anormal) excitação vigorosa do abdómen inferior das extremidades inferiores

a)	excitação extrema d	a parte	in ferior
	do corpo com convul	SãO
b)	hiper-reacti vidade	e agres	sividade
	aos estímulos externos
c)	tremores

observou-se pelo menos uma das três alterações de comportamento anteriores, convulsão clónica convulsão tónica e paralisia da extremidades inferiores.

morte

Os compostos de ensaio (100 mg/xg) administraram-se oralmente 30 minutos antes da injecção de FeCl₂· Os resultados meõios e as suas inibições percentuais apresentam-se na Tabela 4 (I).

T_abela 4 (I)

Composto de Resultados Inibição

ensaio Exemplo N2	100 mg/kg p.o.	Veículo p.o.	percentual
7	0.3	4.2	93
11	0.7	4.5	84
13	0.7	4.2	83

Experiência 5 : Efeito sobre as deficiências neurológicas em ratazanas com esquémia cerebral experimental.

Utilizaram-se ratazanas Crj wistar macho, que tinham a idade de 7 semanas no momento d. a electrocauterização das artérias vertebrais bilaterais. A electrocauterização das artérias vertebrais bilaterais efectuou-se sob anestesia com pentobarbital Na (40 mg/kg. i.p.) A isquérnia cerebral global produziu-se por oclusão durante 20 minutos de ambas as artérias carótidas comuns, 24 horas após a electrocauterização permanente das artérias vertebrais bilaterais (Pulsinelli W. A e Brierly J. B., Stroke 10, 267-272 (1979).

Administrou-se oralrnente o composto do exemplo 20 na forma de uma dose única imediatamente após nova perfusão de ambas as artérias caróticas. Durante 14 dias fez-se a observação das deficiências neurológicas causadas pelas isquémia cerebral transitória e estabeleceu-se uma graduação de acordo com a classificação seguinte:

í normal

1í diminuição da actividade motora espontânea, polioerecção, ptose, miose, hiperrirritabilidade, ligeira ataxia.

2: ataxia entre moderada e grave

3: perãa do reflexo do equilíbrio, cônsulsões ligeiras.

4: convulsões graves, coma

5: morte

As classificações médias da deficiência neurológica dos grupos tratados com o fármaco compararam-se com as do grupo de controlo tratado com solução salina. A análise estatística efectuou-se utilizando o teste U de Mann-Whitney.

Tabela 4 (II) Efeito do composto do Exemplo 20 sobre as deficiências neurológicas nas ratazanas com isquemia cerebral (valor médio)

Composto do

Exemplo 20 mg Ag, p.o.

4o mg Ag, p.o.

2	2	1.5* *	1**	1*	o**	0
			\M*L<		*
2	2	1**		1	0	0

// Dias significa dias após isquemia cerebral *p < 0.05, **p ζ 0,01 (Teste de Mann-Nhitney U)

composto do exemplo 20 (10 a 40 mg/kg, p.o.) melhorou significativamente as deficiências neurológicas causadas nas ratazanas pela isguêmia cerebral transitória.

Experiência 6 í Efeito sobre a diminuição neurológica funcional induzida pela compressão Λ espinal medula nas ratazanas.

Utilizaram-se machos de ratazanas

Jcl í Wistar, pesando cerca de 350 gr, no momento da compressão da espinal medula. Produziu-se uma danificação da espinal medula nas ratazanas comprimindo a espinal medula com um parafuso de aço inoxidável de 2,8 mm de comprimento e 2 mm de diâmetro, ao nível toráxico 11 (Tll( sob anestesia com pentobarbital. No dia da operação colocou-se o parafuso de modo que a extremidade ficou imediatamente sobre a membrana araquinoide da espinal medula.

No dia seguinte, apertou-se completamente o parafuso para comprimir a espinal medula sem penetrar a membrana subaracnoide. Após a compressão da espinal medula durante 60 minutos, removeu-se o parafuso. Os compostos do ensaio administraram-se oralmente 5 minutos após a remoção do parafuso. Durante 14 dias observou-se a diminuição neurológica e estabeleceu-se uma graduação ds acordo com a classificação seguintes : paralisia flácida, nenhum movimento dos membros posteriores, nenhuma resposta à beliscadura da cauda com fórcipes (isto é, movimento dos membros anteriores, fórcipes cortantes, vocalização).

s nenhum movimento dos membros posteriores mas responde à beliscadura da cauda com fórcipes.

: movimento descoordenado (perda de coor- denação entre os membros), mas não pode suportar o próprio peso, j movimento com alguma melhoria (ccorde- nação geral e ntre os membros) mas não pode suportar o próprio peso.

: deslocação com uma ligeira ataxia dos membros posteriores, mas pode suportar o próprio peso s movimento normal

C_omparou-se a classificação neurológica media dos grupos tratados com fármaco com o grupo de controlo tr tado com solução salina. Efectuou-se a análise estatística utilizando o teste U de Mann-Whitney. Também se comparou a incidência de ratazanas que apresentaram incontinência urinária, pelo teste do X .

Tabela 4 (III)

Efeitos dos compostos dos Exemplos 7 e 20 sobre as deficiências neurológicas causados pela compressão da espinal medula nas ratazanas (valor médio)

Dias Composto de ensaio	1	5	7	14
Solução salina	1	2	2	4
Composto do Ex. 7 (40 mg/kg,p.o.)	2	2*	3	4
Composto do Ex. 20 (40 mg/kg.p.o.)	2**		4**	4*
*p < 0.05, **p < 0.01 vs.	grupo	de controlo	com	solução

salina (teste U de Mann-Whitney)

Tabela 4 (IV) Incidência de ratazanas apresentando incontinência urinária

\^ias	1	2	3	5	7	10	14
Composto de ensaio
Solução s alina	57.1	57.1	57.1	50.0	42.9	28.6	28o6
Composto do Ex.7 (40 mg/kg,p.o.)	42.9	14.3	7.1*	7.1	0*	0	0
Composto do Ex.20 (40 mg/kg,p.o.)				0**	7.1	7.1	7ol

< 0.05, < 0.01 vs. grupo de controlo com solução salina.

Conforme se verifioa na Tabela 4(111) e 4(IV), os compostos dos exemplos 7 e 20 melhoraram a diminuição neurológica causada pela compressão da espinal medula, e també m reduziram a incidência de incontinência uri nária.

Exemplo 1 de Referência

A uma solução de 11,4 g (200 mmol) de propilenimina e de 28,9 ml (207 mmol) de trietil-amina em 250 ml de éter do petróleo adicionou-se 20,2 g (190 mmol) de cloreto de isobutirilo a 0°C com agitação, Depois de se agitar a 0°C durante mais uma hora, filtrou-se 0 cloridrato de trietil-amina que se precipitou e evaporou 0 filtra' do obtido sob pressão reduzida, destilou-se 0 resíduo sob pressão reduzida para proporcionar 14,5 g (rendimento: 61%) de N-isobutiril-propilenimina apresentando um ponto de ebulição compreendido entre 56-58°C/13 mmHg.

De acordo oom procedimento idêntico ao anterior, obteve-se N-ciclo-hexano-carbonil-propilenimina (rendimento: 80%, p.e. 70-72°C/12 mmHg) e N-ciclo-pentano-carbonil-propilenimina (rendimeato: 88%, p.e. 60-62°C/4 mmHg).

Exemplo 2 de Referência

Arrefeceu-se para -78°C uma solução de 10,0 g (63,3 mmol) de 3-bromo-piridina em 100 ml de éter etílico, à qual se adicionou gota a gota 39,6 ml (163,3 mmol) de uma solução de n-butil-lítio-hexano 1,6 M. seguindo-se a agitação à mesma temperatura durante 20 minutos. À mistura adicionou-se gota a gota 8,04 g (63,3 mmol) de N-isobutiril-propilenimina, e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora.

Adicionou-se água à mistura de reacção, e extraíu-se com acetato de etilo. Os extractos lavaram- 26 -

-se com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e conoentrou-se. Destilou-se o resíduo sob pressão reduzida para proporcionar 7,0 g (rendimento: 74,2%) de 3-isobutiril-piridina apresentando p.e. 70-71°C/2 mmHg.

De acordo com procedimentos idênticos ao anterior prepararam-se os compostos seguintes:

3-(ciclo-h.exil-carbonil)piridina rendimento 75,2%. p.e. 138-140°C/5 mmHg

3- (ciclo-pentil-oarbonil)piridina rendimento 70,4%, p.e. 98-100°C/2 mmHg

2-isobutiril-piridina rendimento 62,0%

4- bromo-fenil-ciclo-pentil-cetona rendimento 72,8% l-(1-naftil)-2-metil-propanona rendimento 75,9%

1-Z‘4-(N-dimetil-amino)f en117-2-metil-propanona rendimento 77,7$ l-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propanona rendimento 90,0% l-(3,4-dimetil-fenil)-2-metil-propanona rendimento 75,9$ l-( 2,4-dimetil-fenil)-2-metil-propanona rendimento 67,6$

1—(4-bromo-fenil)-2-metil-propanona rendimento 89,7$

Exemplo 5 de Referência

Fez-se uma suspensão de 14,0 g (105 mmol) de cloreto de alumínio anidro numa mistura de 14,4 g (150 mmol) de fluoro-benzeno e de 15 ml de dissulfeto de carbono, à qual se adicionou gota a gota 10,6 g (100 mmol) de cloreto de isobutirilo sob arrefecimento e agitação. Depois de se agitar durante mais 15 minutos verteu-se a mistura de reacção em gelo / água e extraíu-se com éter iso propílioo. Lavaram-se os extractos, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida.

A destilação do resíduo sob pressão reduzida proporcionou 9,3 g (rendimento: 56,3$) de l-(4-fluoro-fenil)-2-metil-propanona apresentando p.e. de l®5-110°c/20 mmHg.

De acordo com procedimento idêntico ao anterior prepararam-se os compostos seguintes:

l-(4-cloro-fenil)-2-metil-propanona rendimento 48$

1—(4-metil—fenil)-2—metil—propanona rendimento 88,6$, p.e. 130-133°C/26 mmHg

1—(4-etil-fenil)-2-metil-propanona rendimento de 70,0$, p.e. 135-138°C/22 mmHg l-(4-propil-fenil)-2-metil-propanona rendimento de 66,1$ p.e. 145-148°0/17 mmHg

1—(4-isopropil-fenil)-2-metil-propanona rendimento de 90,5$, p.e. 13O-134°C/15 mmHg l-(4-amil-fenil)-2-metil-propanona rendimento de 94,0$, p.e. 125-128°0/4 mmHg

l-,(4-octil-f enil)-2-metil-propanona rendimento de 84,6%, p.e. 16O-163°C/5 mmHg

1—(4-decil-fenil)-2-metil-propanona rendimento de 91,0% l-(4-dodecil-fenil)-2-metil-propanona rendimento de 88,8% l-(4_tetradeoil-fenil)-2-metil-propanona rendimento de 93,7% l-(4-hexadecil-fenil)-2-metil-propanona rendimento de 94,3%, p.e. 29-30°C l-(4-octadecil-fenil)-2-metil-propanona rendimento de 88,7%, p.f. 38-39°C l-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propanona rendimento de 87,4%, p.e. 145-148°C/16 mmHg

1-/74-(metil-tio)fenil7-2-metil-propanona rendimento de 46,9%, p.e. 120-121°C /2 mmHg l-(5-indanil)-2-metil-propanona rendimento 73,9%, p.e. 113-115°C /4 mmHg l-(4-ciclo-hexil-fenil)-2-metil-propanona rendimento de 84,1%, p.e. 143-145°C / 2 mmHg

1-(5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftil)-2-metil-propanona rendimento de 43,0% l-(4-t-butil-fenil)-2-metil-propanona rendimento de 64,0%, p.e. 137-140°0 / 17 mmHg

Exemplo 4 de Referência

A uma solução de 3,0 g (19,7 mmol) de l-(4-fluoro-fenil) propanona e de 3,9 g (19,7 mmol) de 1-iodo-pentano em 20 ml de dimetil-formamida adicionou-se 0,95 g (23,6 mmol) de hidreto de sódio (-teor: 60% p/p) e agitou-se a mistura a 60°C durante 30 minutos. Diluiu-se a mistura de reacção com água e extraíu-se com éter isopropílico. Lavaram-se os extractos, lavaram-se e concentrou-se e fez-se a cromatografia do resíduo resultante numa coluna de gel de sílica, sendo a eluição efectuada com éter isopropílico/hexano (5:95 v/v) para proporcionar 3,1 g (rendimento: 70,8%) de l~(4-fluoro-fenil)-2-metil-heptanona).

De acordo com procedimento idêntico ao anterior preparou-se l-(4-fluoro-fenil)-2-benzil-propanona (rendimento: 52,3%).

Exemplo 5 de Referência

A uma solução de brometo de isopropil-magnésio preparada a partir de 7,9 g (45,4 mmol) de 2-bromo-propano, de 1,47 g de magnésio e de 60 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se gota a gota uma solução de 10,0 g (57,4 mmol) de 4-trifluoro-metil-benzaldeído em 10 ml de tetra-hidrofurano a 0°C com agitação.

Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante mais uma hora, e adicionou-se água à mistura de reacção de modo que esta foi interrompida. Extraíu-se a mistura de reacção com acetato de etilo e lavaram-se os extractos com água, secaram-se e concentrou-se. Fez-se a cromatografia do resíduo numa coluna de gel de sílica, efeotuaram-se a eluição com hexano/éter isopropílico (2: 1 v/v) para proporcionar 5,0 g (rendimento: 39,9%) de l-(4-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-propanol.

De acordo com procedimento idêntico ao anterior, prepararam-se os compostos seguintes:

1-(2~fluoro-fenil)-2-metil-propanol rendimento de 17,7% l-(3-fluoro-fenil)-2-metil-propanol rendimento de 20,6% l-(2-naftil)-2-metil-propanol rendimento de 41,3%

Exemplo 6 de Referência

Em 20 ml de acetona dissolveu-se 5,7 g de 1-(4-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-propanol obtido no exemplo 5 de referência, adicionando-se gota a gota reagente de Jones até não desaparecer a cor vermelha da solução, provocada pelo reagente de Jones. Diluiu-se a mistura de reacção com água e extraíu-se com éter isopropílico» Lavaram-se os extractos com água, secaram-se e concentrou-se.

Fez-se a cromatografia do resíduo numa coluna de gel de sílica, sendo a eluição efectuada com hexano /éter isopropílico (9:1 v/v) para proporcionar 2,75 g (rendimento: 75,0%) de l-(4-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-propanona.

De acordo com procedimentos idêntico ao anterior prepararam-se os compostos seguintes:

l-(2-fluoro-fenil)-2-metil,propanona, rendimento de 84,0 % l-(2-naftil)-2-metil-propanona, rendimento de 71,7% l-(5-fluoro-fenil)-2-metil-propanona, rendimento de 66,5%

Exemplo 7 de Referência

A uma solução de 3,0 g (11,6 mmol) de l-bromo-2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-benzeno em 30 ml de tetra-hidrofurano, que se arrefeceu para -78°C, adicionou-se gota a gota 7,25 ml (11,6 mmol) de uma solução 1,6 M de n-butil-lítio-n-hexano com agitação. Depois de se agitar à mesma temperatura durante 20 minutos adicionou-se à mistura de reacção uma solução de 1,64 g (11,0 mmol) de 3-isobutiril-piridina em 5 ml de tetra-hidrofurano.

Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante uma hora, depois adicionou-se água e extraíu-se a mistura com acetato de etilo. Os extractos foram extraídos novamente com ácido clorídrico 2N e a camada aquosa obtida tornou-se fracamente alcalina com hidrogeno-carbonato de sódio. Seguiu-se a extracção com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos, secaram-se e concentrou-se. A cristalização do resíduo a partir de acetato de etilo/éter isopropílico proporcionou 2,93 g de l-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trime til)-l-(3-piridil)-2-metil-propano1.

De acordo com procedimentos idêntico | ao anterior prepararam-se os compostos seguintes:

2.5- dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil-3(piridil)-ciclo-hexil-metanol, rendimento de 88%, p.f. 134-135°0.

2.5- dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-(3-piridinil)-ciclo-pentil· -metanol, rendimento de 80%, p.f. 126-127°C

1-(1,4-dimetoxi-3-metil-2-naftil)-l-(3-piridil)-2-metil-propanol, rendimento de 80%, p.f. 130-13l°0

1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-l-(2-piridil)-2-metil-propanol, rendimento de 89%, p.f. 99-100^oC.

Exemplo 8 da Referência

A uma solução de 3,0 g (11,6 mmol) de l-bromo-2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-benzeno em 30 ml de tetra-hidrofurano, que se arrefeceu para -78°C, adicionou-se gota a gota 7,25 ml (11,6 mmol) de uma solução 1,6 M de n-butil-lítio-n-hexano com agitação. Depois de se agitar à mesma temperatura durante 20 minutos, adicionou-se gota a gota à mistura de reacção uma solução de 1,9 g (11,4 mmol) de l-(4-fluoro-fenil)-2-metil-propano em 5 tal de tetra-hidrofurano.

Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante mais uma hora, e adicionaram-se água à mistura de reacção. Seguiu-se a extracção com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos com água, secaram-se e conoentrou-se.

A cristalização do resíduo resultante proporcionou 3,7 g (rendimento: 92,3%) de l-(4-fluoro-fenil)—1—(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-metil-propanol apresentando p.f. 129-13O°O.

De acordo com procedimento idêntico ao anterior prepararam-se os compostos seguintes:

l-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-l-fenil-2-metil-propanol rendimento de 90,8%, p.f. 9O-91°C l-(l,4-dimetoxi-3-metil-2-naftil)-1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-propanol rendimento de 81%, um óleo l-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-l-(4-bromo-fenil)-2-metil-propanol rendimento de 75%, p.f. 157-158°C

l-(i,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-l-(4-cloro-fenil)-2-metil-propanol rendimento de 70/, p.f. 149-150°C

4-bromo-fenil-2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil-ciolo-hexil-metanol rendimento de 85/, p.f. 1JO-131°C

1-(4-fluoro-fenil)-1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-metil-heptanol.

rendimento de 83/, uma mistura de diastereoisómeros

1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-f en il)-1-(4-fluoro-fenil)-2-metil-3-fenil-propanol rendimento de 87/, uma mistura de diastereoisómeros l-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-1-(4-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-propanol rendimento de 89/, p.f. 154-155°C l-(2-fluoro-fenil)-l-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-metil-propanol rendimento de 68,4/, p.f. 84-85°C

1_(j_fluoro-fenil)-1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-metil-propano1 rendimento de 88,1/, p.f. 83-84°C l—(4—metil—fenil)—l—(2,5-dimetoxi-3.4,6-trimetil-fenil)-2-metil-propanol rendimento de 63,1/, pf. 153-154°C l-(4-etil-íenil)-1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-metil-propanol rendimento de 60,6/, pf. 132-133°C

l-(4-propil-f enil) -l-( 2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-f enil) -2-metil-propanol rendimento de 70,0%, pf. 94-95°C

1—(4—isopropil—fenil)-l-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-metil-propanol rendimento de 81,7%, p.f. 127-128°C l-(4-amil-fenil)-l-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-metil-propano1 rendimento de 78,9%, p.f. 86-87°C l-(4-ootil-fenil)-l-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-metil-propano1 rendimento de 68,9%, p.f. 6O-61°C

1—(4-decil-fenil)-l-(2,5-dimetil-3,4,6-trimetil-fenil)-2-meti1-propano1 rendimento de 88,5%, pf. 71-72°C

1-(4-dodeoil-fenil)-1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-metil-propanol.

rendimento de 83,7%, pf. 51-52°C l-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-l-(4-tetradecil-fenil)-2-metil-propanol rendimento de 88,4%, pf. 54-55°C l-(4-hexadecil-fenil)-l-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-metil-propanol rendimento de 86,0%, pf. 64-65°C l_(4_octadecil-fenil)-1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-metil-propanol rendimento de 83,2%, pf. 69-7O°C

1-(4-metoxi-fenil)-l-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-metil-propanol rendimento de 62,5%, p.f. 156-157°C l-(4-t-butil-fenil)-l-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-metil-propanol rendimento de 64,0 %, p.f. 146-147°C

1-(3-metoxi-fenil)-1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-metil-propano1 rendimento de 69,8%, pf. 119-120°C l-Z'4 -metil-tio)fenil/-l-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-metil-propanol rendimento de £1,0%, pf. 124-125°C l-(2,4-d metil-fenil)-l-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-metil-propanol rendimento de 56,3%, um óleo l-(3,4-dimetil-fenil)-1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-metil-propanol rendimento de 51,6%, pf. 169-17O°O

1-(5-indanil)-l-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-metil-propanol rendimento de 85,4%, pf. 108-109°C l-/“6-(1,2,3,4-tetra-hidro-naftil7-l-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-metil-propanol rendimento de 77,1%, pf. 117-118°C l-(4-ciclo-hexil-fenil)-1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)--2-metil-propanol rendimento de 75,1%, pf. 119-12O°O

^— 1-(1-naftil)-1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-metil-propanol rendimento de 52,6%, pf. 134-135°0 l-(2-naftil)-l-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)-2-metil-propanol rendimento de 64,9%, p.f. 13O-131°C l-/~4-(dimetil-amino)fenil7-2,5-dimetoxi-3,4, 6-trimetil-fenil-2-meti1-propanol rendimento de 51,6%, pf. 169-17O°C ι

Exemplo 9 da Referência

Em 20 ml de ácido acético dissolveu-se 1,3 g (3,5 mmol) de 2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)(3-piridil)-ciclo-hexil-metanol, a que se adicionou 1,3 ml de ácido sulfúrico concentrado, seguindo-se o aquecimento a 80°C durante uma hora. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, neutralizou-se a mistura de reacção com hidrogeno-carbonato de sódio e extraíu-se com acetato de etilo.

Lavaram-se os .ext^actos com água, la| varam-se e concentrou-se. A cristalização do resíduo a partir de éter isopropílico/hexano proporcionou :.1,2 g (rendimento: 97%) de 3-/~(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil)ciclo-hexilideno-metil7piridina, pf. 144-145°C.

Exemplo 10 de Referência

Em 100 ml de dimetil-formamida dissolveu-se 13,6 g (48,2 mmol) de 5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil -3-fenil-2,3-di-hidroxibenzofurano, obtido no exemplo 6, a que se adicionou 2,3 g (58 mmol) de hidreto de sódio (teor: 60% p/p) em pequenas porções a 0°G com agitação.

• Depois de se agitar durante 30 minutos — adicionou-se à mistura de reacção 7,5 g (53,0 mmol) de iodeto

de metilo e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adieionou-se água à mistura de reacção, seguiu-se a extracção com éter isopropílico. Os extractos lavaram-se oom água, secaram-se e concentraram-se.

A cristalização do resíduo a partir de hexano/éter isopropílico proporcionou 13,5 g (rendimento 94,6%) de 5-metoxi-2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2,3-di-hidrobenzofurano, p.f. 100-101°C.

De acordo com procedimento idêntico ao anterior preparau-se 3-(4-bromo-fenil)-5-metoxi-metiloxi-2,2,4,6,7-pentameti1-2,3-di-hidrobenzofurano, utilizando éter clorometlico como agente de alquilação. Rendimento de 95,1%

Exemplo 11 Referência

Em 25 ml (41,6 mmol) de cloreto de metileno,dissolveu-se 12,3 g (41,6 mmol) de 5-metoxi-2,2,4,6,7-pentametil-3-fenil-2£ -di-hidrobenzofurano, obtido no Exemplo 10 de Referência, e 5,0 g (45,8 mmol) de éter metílico de 1,1-dioloro-metilo, a que se adicionou |ota a gota 13,5 ml (123 mmol) de tetracloreto de titânio, com agitação e arrefecimento, seguindo-se o refluxo durante 2 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, verteu-se a mistura de reacção em gelo/água.

Separou-se a camada orgânica e lavou-se com água e com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, por esta ordem, e depois secou-se e concentrou-se.

A recristalização do resíduo a partir de éter isopropílico/hexano proporcionou 10,0 g (rendimento: 74,3%) de 3-(4-formil-fenil)-5-metoxi-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidro-benzofurano, p.f. 108-109°C.

Exemplo 12 de Referência

Em 5 ml de etanol dissolveu-se 1,0 g (3,1 mmol) de 3-(4-£ormil-fenil)-5-metoxi-2, 2,4, 6, 7-pontametil-2, 3-di-hidrobenzofurano, obtido no Exemplo 11 de Referência, a que se adicionou 58,4 mg (1,55 mmol) de boro-hidreto de sódio sob agitação e arrefecimento. Depois de se agitar durante 30 minutos diluiu-se com água a mistura de reacção e extraíu-se com éter isopropílico. Lavaram-se os extractos com água, secaram-se e concentraram-se.

A cristalização do resíduo a partir de éter isopropílico proporcionou 0,82 g (rendimento: 81,5)9 de 3-_J/”4-hidroximetil)fenil7-5-metoxi-2, 2,4, 6, 7-pentametil-2, 3-di-hidrobenzofurano, p.f. 65-66°C.

Exemplo 13 de Referência

Sm 40 ml de éter isopropílico dissolveu-se 4,0 g (12,3 mmol) de 3-/“4-(hidroxi-metil) fenil7-5-metoxi-2, 2,4, 6, 7~pentametil-2, 3-di-hidrobenzofurano obtido no Exemplo 12 de Referência, a gue se adicionou gota a gota 2,2 g de tribrometo de fósforo, sob agitação e arrefecimento. D_epois de se agitar durante 30 minutos lavou-se a mistura de reacção com água e com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio, por esta ordem, e depois secou-se e concentrou-se.

A recristalização do resíduo a partir de Hexano proporcionou 3,0 g (rendimento: 62,9%) de 3-/~4- (bromo-metil) fenil7-5-metoxi-2, 2,4, 6, 7-pentametil-2, 3-di-hidrobenzoburano, pf. 97-98°c.

Exemplo 14 de Referencia

A 10 ml de dimetil-sulfóxido adicionou-se 1,1 g (2,8 mmol) de 3-/”4-(bromo-meti.¹. )-f^Qil7’-·5-m2toxi-2, 2,4, 6, 7-pentametil-2, 3-di-hidrobenzofurano obtido no Exem- 39 pio 13 de Referencia e 206 mg (4,2 mmol) de cianeto de sódio, e agitou-se a 80°C durante 1 hora. Diluiu-se com água a mistu ra de reacção e extcaíu-se com éter isopropílico. Concentrou-se o extracto sob pressão reduzida.

Fez-se a cromatografia do resíduo numa coluna de gel de sílica, sendo a eluição feita com hexano/ /éter isopropílico (8:2 v/v) para proporcionar 0,9 g (rendimento: 95,0 %) de 3-^4-(ciano-metil) fenil7-5-metoxi-2, 2,4, 6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano.

Exemplo 15 de Referência ml de dimetil-formamida dissolveu-se 0,56 g (6,8 mmol) de tiofenol, a que se adicionou 240 mg (6 mmol) de hidreto de sódio (teor: 60% p/p), sob agitação e arrefecimento. Adicionou-se à mistura uma solução de 0,56 g (1,45 mmol) de 3-/~4-(bromo-metil) fenil7-5-metoxi-2, 2,4, 6, 7· -pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano, obtido no Exemplo 13 de Referência, em 5 ml de dimetil-formamida, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos.

Diluiu-se a mistura de reacção com água e extraiu-se com éter isopropílico. Os extractos obtidos secaram-se e concentrou-se.

A cristalização do resíduo a partir de hexano-éter isopropílico proporcionou 1,28 g (rendimento: 60, 9%) de 3-/~4- (fenil-tio-metil) fenil7-5-metoxi-2, 2,4, 6, 7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano, p.f. 91-92°C

D_e acordo com procedimento idêntico ao anterior, obteve-se 3-£4-(piperidino-metil)fenilT-5-metoxi-2, 2,4, 6, 7-pentametil-2, 3-di-hidrobenzofurano.

Rendimento: 56,3%.

Exemplo 16 de Referência

Durante 1 hora agitou-se a 60°C uma mistura de 2,0 g de 3-(4-formil-fenil)-5-metoxi-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano, obtido no Exemplo 11 de Referência, de 2,82 g (6,17 mmol) de brometo de 5-carboxi-pentil-trifenil-fosfónio, e 543 mg (13,6 mmol) de hidreto de sódio, de 3 ml de d imetil-sulfóxido e de 5 ml de tetra-hidrofurano.

Diluiu-se cora água a mistura de reacção, neutralizou-se com ácido clorídrico 11T e extraíu-se com acetato de etilo. Os extractos lavaram-se com água, secaram-se e concentrou-se. Fez-se a cromatografia do resíduo numa coluna de gel de sílica sendo a eluição efectuada com éter isopropílico para proporcionar 2,4 g (rendimento; 92,1%) de 3-/~4- (6-carboxí-hex-l-enil) fenil7-5-metoxi-2, 2,4, 6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano (uma mistura das formas E- e Z-).

E_xemplo 17 de Referência

A 10 ml de dimetil-fbrmamida adieionou-se 1,0 g (3,1 mmol) de 3-(4-formil-fenil)-5-mctoxi-2, 2,4, 6, 7-pentametil-2, 3-di-hidrobenzofurano, obtido no Exemplo 11 de Referência, 0, 7 g (3,1 mmol) de fosfeno-acetato de trietilo e 0,15 g (3,75 mmol) de hidreto de sócio (teor: 60% p/p), que se agitou durante 30 minutos.

Diluiu-se a mistura de reacção com água e extraíu-se com acetato de etilo. Os extractos lavaram-se com água, secaram-se e concentrou-se.

A cristalização do resíduo a partir de hexano proporcionou O,7 gramas (rendimento: 57,1%) de 34:-££2- (etoxi-carbonil)etenil7fenil7-5-metoxi-2, 2,4, 6, 7-pehtametil- 2, 3-di-hiclrobenzofurano.

Exemplo 18 de Referência

Fez-se a hidrogenação cie 2,5 g (5,92 mmol) de 3-/~4-(6-carboxi-hex-l-enil)fenil7-5-metoxi-2, 2,4, 6, 7-pentametil~2, 3-di-hidrobenzofurano, obtido no Exemplo 16 de Referência, utilizando como catalisador paládio em carvão a 5%, em 20 ml de ácido acético. Depois de se filtrar o catalisador evaporou-se o filtrado obtido.

A recristalização do reíduo a partir de éter isopropílico/hexano proporcionou 2,4 g (rendimento: 95, 5%) de 3-/~4- (6-carboxi-hexil) fcnil7-5-metoxi-2, 2, 4, 6, 7-pentametil-2, 3-di-bidrobenzofurano, p.f. 88-89 C.

De acordo com processo idêntico ao anterior preparou-se 3-/“4-/^-2- (etoxi-carbonil)etil/fenil7-5-metoxi-2, 2,4, 6, 7-pentametil-2, 3-di-hidrobenzof urano a partir de 3-/ 4-/ 2- (etoxi-carbonil)etenil/fenil7-5-metoxi-2, 2,4, 6, 7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano.

Rendimento: 90,0%.

Exemplo 19 de Referência

Em 10 ml de tetra-hidrofurano dissolveu-se 1,6 g (3,95 mmol) de 3- (4-brorno-fenil)-5-metoxi-metiloxi-2, 2,4, 6, 7-pentametil-2,3-di-hidrob: nzofurano, obtido no Exemplo 10 de Referência, a gue se adicionou 2,5 ml de uma solução 1, 6 M de n-butil-lítio-hexano (teor de n-butil-lítios :4,00 mmol) a -78°C

Verteou-se a solução de reacção em gelo seco que se esmagou a acidificou fracamsnte com ácido clorídrico IN, depois extraíu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos, secaram-se e concentrou-se.

A cristalização do resíduo a partir de hexano proporcionou 0,55 g (rendimento: 38,7%) de 3-(4-carboxi-fenil)-5-metoxi-metiloxi-2, 2, 4, 6, 7-pantametil-2, 3-di-hidrobenzofurano, pf. 152-153°C.

Exemplo 1

Durante uma hora fez-se o refluxo de uma solução de 1,0 g (3,04 m.ol) de 1- (2, 5-dimetoxi-3,4, 6-trimetil-fenil)-l-(3-piridil)-2-metil-propanol obtido no Exemplo 7 cie Referência em 4 ml de ácido bromídrico a 47% p/p. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, neutralizou-se a mistura de reacção com hidrogeno-carbcnato de sódio e extraíu-se com acetato d& etilo. Os extractos lavaram-se com água, secaram-se e concentrou-se. A adição de éter isopropilico ao resíduo proporcionou 0,8 g (rendimentos 83% de 5-hidroxi-2, 2,4, 6, 7-pentametil-3- (3-piridil)-2, 3-di-hid.robenzofurano na forma de cristais.

A_s constantes fisico-químicas inclusive as do espectro REN apresentam-se na Tabela 5.

De modo idêntico ao do exemplo 5, os compostos esp ecíficos dos Exemplos 2 a 5 foram preparados a partir do derivado do álcool fenetílico obtido no Exemplo 7 de referência. A_s constantes físico-químicas, inclusive as do espectro RMN apresentam-se na tabela 5.

Exemplo 2

Durante 18 horas fez-se o refluxo de uma suspensão de 3, 2 g (9,2 mmol) de 1- (4-fluoro-fenil)-1-(2,5-dimeto íi-3_r4, 6-trimetil-fenil)-2-metil-propanol, obtido no exemplo 8 de Referência, em 15 ml de ácid.o bromídrico a 47% p/p, numa atmosfera de argon. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, diluiu-se com água a mistura de reacção e extraíu-se com éter isopropilico. Os extractos lavaram-se com água, secaram-se e evaporou-se para remover o solvente.

Fez-se a cromatografia do resíduo numa coluna de gel de sílica, sendo a eluição efectuada com hexano- 43 -

-éter isopropílico (2: 1 p/p), e o produto obtido recristalizou a partir de hexano para proporcdonar 2,2g (rendimentos 74,8%) de 5-bidroxi-3- (4-fluoro-fenil)-2, 2,4, 6, 7-pcntaruetil-

2, 3-di-hidrobenzofurano.

Ag constantes físico-químicas inclusive as do espectro RMN apresentam-se na T_abela 5.

De modo idêntico ao do Exemplo 5 prepararam-se os compostos específicos dos Exemplos 6 a 23 a partir de derivados de álcool fenetílico obtidos nos Exemplos 6 e 8 de Referência.

Exemplo 3

Durante 1 hora fez-se o refluxo de uma solução de 0,5 gramas de 3-2f(2,5-dimetoxi~3,4,6-trimetil-feniD-ciclo-hexilideno-metilZ-pirddina, obtida no exemplo 9 de referência, em 4 ml de ácido bromídrico a 47- p/p. Depois de arrefecer para a temperatura ambiente, neutralizou-se a mistura de reacção com hidrogeno-carbonato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos com água, secaram-se e evaporou-se.

Adicionou-se éter isopropílico ao resíduo para proporcionar 0,4 g (rendimento: 87,5%) de 5-hídroxi-4,6,7-trimetil-3-(3-piridil)-3H-benzofurano-2-espiro-ciclo-hexano, p. f. 186-187°C.

A.s constantes físico-químicas apresentam-se na T_abela 5.

De acordo com um processo idêntico ao do

Exemplo 1, obteve-se o composto específico anterior, a partir de 2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetil-fenil-(3-piridil)ciclo-hexil-metanol.

Rendimento 88%.

M»Mb <·

De anterior obtiveram-se os forme indicado na Tabela

100 MHz utilizando CDClg acordo com procedimento idêntico ao compostos dos Exemplos 24 a 39, con5. Os espectros RíJI mediram-se a como solvente, salvo quando especificado de outra forma

Os símbolos da Tabela 5 possuem as si gnificações seguintes

2-Py: 2-piridilo, 3-Py: 3-piridilo, Ph: fenilo, Me: metilo. Et: etilo, Pr: propilo, iPr: isopropilo, Am: amilo. Ocí octilo, Bz: benzilo, tBu: terc-butilo, Ind: indanilo, H^Nap 1,2,3,4-4H-naftilo, Cyh: ciclo-hexilo, Nap: naftilo, Ρθο: decilo, Dod: dodecilo, Tetd: tetradecilo, Hexd: hexadecilo, Octd: ocfcadecilo.

Tabela

-

04 co

co

! w—i CO

. 1 . r— co—<

co co

j —< 04 CO

CD

7—H

/O

P

cd

t—

j

cd

í

co

LíC

•^c4

GO

(

co

i

co

1

CD

cn

X—4

co

1 CT3

—

co

*

—

1

cu

GO

CO

CO

i co

CD

_4

co

1 —.

—

I .-—>

1

e

|·Η c

o -pz-x

cd

LO

i θ

• oC

1 co

co

i

co

ω

(D<y

cn

CO

; cn>

c--

co

&

bi

i

i

1

i

i

í

; o .

c* .

m

>Λ

>>

I dd

;

CE

u—

;

——

‘T’

CO

co

i

1 1

j

t

o

z—\

'

D«

—M

4-

|

•l·

-r—»

I

CE

Φ

Φ

1 <Ί·>

i c

Z\

c

=ê

CM

GO

03

1

õ

CO

;

i 1 i

« r*D

O

,

'

I

i

J-*:

i

M

—

i

<··»

Η

1 *1'

' o

! 1

I

•

1

CE

o

11

i -Ϊ

e

i

õ

i

X

c

xr

LO

i cc

i t>-

oc

Cx2

'ZZ

|

I

l

s-\	o—	i 1 OxJ	! 1	CT3
	LQ	! OJ	I ί ^-4		cc
	co	i OC	|CC _	LO	V—<
CL	lo	: v—		cc
e		1—.

2. 17(610,4.07(111),4. 10(111)

6.87(210,7.22(211)

CM		O '1 O	lo	_cj	o
		o		ί ·~“	o	o
	d	-T=	cc	1	xs	ΞΞ
			'
			o	i	O-3	cC
X	c	O		i	Ι·· (
Cd	25

- 49 ♦

I

	3=	3Ξ		ΞΞ	ΞΞ
co	GO	co	co	co	co	CO
ο	O	v_/	<_/	U^z	<_z	U_z
CO	r—-	CO	cz>	CX>	co	co
LO	LO	cc	CZD	LO	LO	©o
—	co	“=	—	—	CO	CO

	O —< -ττ C~-	1	—	C—	• '— ’— ”=r i	CO -—1 CO ·ςτ	• | co -	— co
z~\		i				1
$>	CO	i	b—			ίο.	LO
<z	oc		<Z>			ί c*—
•	1	, CO	V—<		í	ί '	I
Q.	—<	: o			O	oo
	OO	• ~-·			I	t>-
! ε		i			1
•H 0 o	xr	OO			1 1 0	lO	CO
	.,_ ,	GO			1 CO	CC	CD
<V >-	cn	oo			ί CO	b—	OO	1
								1
		_O
	G»	Q-			| Cu	-£=	-XC
	1				1 !	CU	z~\
m ·	u	ί u.			ί Ξ3	*	1
CB	CL-	1 CU			27?	e	<u
1	·—1
		—ΤΓ*					^r
M-
C2	e	Φ			1 <D	O	Φ
1 ¢0 .					!
	o	-s
							1
94
--V-*	o	05					o
					1
CS	Φ	Φ			1	Φ	<u
	lies
	Ob	O				co	co
X o CE 525.	V—(	CO			CO	co	co

lo	i	1	H
CC	iC		! ! -ÍT·
tr—		CC	cC

	-C-*	R	ί -=r 1		1 '’ξτ·
	-*			1
		<υ	<·>	O	C3	O
	η
	d	ο	e	O		z X
	sv					1
		Q	c>	O	C	o
1
	ω		j		O X
				i-*í
		*^Γ	LO	1 CO í	r—	co
X	ο	03	CM	CM	CM	CM
ω	3K

►

I

Exemplo 40

A uma solução de 0,5 g (1,66 mmol) de

3- (4-fluoro-fenil)-5-hid.roxi-2, 2,4, 6, 7-pentametil-2,3-d.i-hidrobenzofurano, obtido no Exemplo 7, em 5 ml de dimetil-formamida adicionou-se 80 mg (20 mmol) de hidreto de sódio (teorx 60% p/p), e agitou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura de reacção 156 mg (20 mmol) de cloreto de acetilo, e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos.

Adicionou-se água à mistura de reacção. seguiu-se a extracção com éter isopropílico. Os extractos lavaram-se com água, secaram-se e evaporou-se. A recristalização do resíduo obtido a partir de hexano proporcionou 0,4 g (rendimento; 70,2%) de 5-acetoxi-3-(4-fluoro-fenil)-2, 2,4, 6, 7-pentametil-2,3-di-hidroxifurano, pf. 86-87°C.

RMN ( ê ppm) CDC1₃

1.00(3%), 1.50(3%), 1.67(3H), 2.07(3%), 2.17(3%), 2.27(3%), 4.13(1H), 6,93(4%).

Por um processo idêntico ao anterior prepararam-se os compostos dos exemplos 41 a 45, conforme indicado na Tabela 6.

Os espectros RbN mediram-se a 90 ;--Hz utilizando CDCl^ como solvente, salvo quando especificado de outro modo.

Os símbolos na Tabela 6 possuem as significações seguintes.

iPr: isopropilo, Cyh: ciclo-hexilo, Non: nonilo. Ph: fenilo, Nicoty: nicotinilo.

bela

	-cr	; Lrt -
X	ο	-cr	i 1
ti	53Ξ		I 1

Exemplo 46

Durante duas horas deixou-se repousar à temperatura ambiente uma solução de 1,0 g (3,5 mmol) de 5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-3-(3-piridil)-2,3-di-hidrobenzofurano, obtido no Exemplo 1, em 3 ml de iodeto de metilo. Os cristais que se precipitaram filtraram-se e lavaram-se como éter isopropílico para proporcionar 1,4 g (rendimento: 94$) de iodeto de 5“hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-3-(l-metil-3-piridinio)-2,3-di-hidrobenzofurano, na forma de cristais brutos.

A recristalização dos cristais brutos a partir de etanol/acetato de etilo proporcionou o composto específico cujo ponto de fusão é de 168-169°C RMN ( í> ppm) CDCl^

1.00(3H), 1.47(3H), 1.77(3H), 2.08(3H), 2.10(3H), 4.40(3H), 4.5O(1H), 7.5O(1H), 8.00(2H), 8.90(2H)

Exemplo 47

De acordo com um procedimento idêntico ao do exemplo 46, preparou-se 0,3 g (rendimento: 74$) de 3-(4-fluoro-fenil)-2,2,4,6,7-pentametil-5-nicotiniloxi-2,3-di-hidrobenzofurano, a partir de 0,38 g (0,74 mmol) de 3-(4-fluoro-fenil)-2,2,4,6,7-ρθηtametil-5-nicotiniloxi-2,3-di-hidrobenzofurano, pf. 227-230°C

RMN ( ê> ppm) CDC1₅

1.00(3H), 1.5O(3H), l,70(3H), 2,07(3H), 2.17(3H), 4.4O(1H), 4.50(3H), 7,10(4H), 8.37(1H), 9.25(2H), 9.88(1H)

Exemplo 48

Durante 3 horas fez-se o refluxo de uma solução de 3,0 g de (9,3 mmol) de 3-(4-formil-fenil)-5-metoxi-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano em 30

ml de ácido bromídrico a 48% p/p. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, diluiu-se com água a mistura de reacção e extraíu-se com éter isopropílico, Os extractos lava ram-se com água e com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio, por esta ordem e depois secou-se e concentrou-se.

A cristalização do resíduo a partir de hexano/éter isopropílico proporcionou 1,4 g (rendimento; 48,8%) de 3-(4-formil-fenil)-5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano. As constantes físicas-químicas apresentam-se na Tabela 7.

De acordo com a mesma desmetilação e desmetoxilação de modo idêntico ao anterior, prepararam-se os compostos dos exemplos 49, 53, 54 e 55.

Submetendo o nitrilo ou o éster a hidrólise simultaneamente segundo o processo anteriormente descrito, prepararam-se os compostos dos exemplos 50, 51 e 52,

Os espectros RMN mediram-se a 90 MHz utilizando CDCl^ como solvente, salvo quando especificado de outro modo.

Os símbolos na Tabela 7 possuem as significações seguintes.

Ph: fenilo, Pipe: piperidino.

Tabela

I

Exemplo 56

A uma solução de 1,0 g (3,2 mmol) de 3-(4-formil-fenil)-5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentameti1-2, 3-di-hidrobenzofurano obtido no Exemplo 48, em 15 ml de etanol, adicionou-se 121 mg (3,2 inmol) de boro-hidreto de sódio. Seguiu-se a agitação a 0°C durante 30 minutos. Diluiu-se com água a mistura de reacção e extraiu-se com acetato de etilo. Os extractos lavaram-se com água, secaram-se e concentrou-se.

A cristalização do resíduo a partir de éter isopropílico/hexano proporcionou 0,6 g (rendimento: 59,6%) de 5-hidroxi-3-/4-(hidroxi-metil)fenil7-2,2,4,6,7-pen tametil-2,3-di-hidrobenzofurano, pf. 135-136°C

RMN ( S Ppm) CDClj 1.00(3H), 1.50(3H), 1.80(3H), 2.00(lH, 2.20(6H). 4.10(lH), 4.15(1H). 4.63(2H), 6.95(2H), 7.25(2H)

Exemplo 57

A uma solução de 1,5 g (4,25 mmol) de ácido 4-(5-hidroxi~ -2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)-cinâmico obtido no Exemplo 51, em 10 ml de etanol, adicionou-se 0,1 ml de ácido sulfúrico e fez-se o refluxo da solução durante 5 h oras.

Depois de arrefecer diluiu-se com água a mistura de reacção e extraiu-se com acetato de etilo. Os extractos lavaram-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secaram-se e concentrou-se. A adição ao resíduo de éter isopropílico/hexano proporcionou 1,2 g (rendimento; 73,9%) de 4-(5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)-cinamato de etilo, p.f. 119-120°C.

RMN ( á ppm) CHC1₅

1.00(3H), 1.3O(3H), 1.47(3H), 1.80(3H), 2.Γ7(6Η), 4.12(1H), 4.25(2H), 6.37(1H), 6.95(2H), 7,40(2H), 7.65(2H)

Exemplo 58

A uma solução de 2,0 g (6,16 mmol) de 5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-isopropil)-2,3-di-hidrobenzofurano, obtido no Exemplo 20, em 10 ml de éter dibutílico adicionou-se 740 mg (7,4 mmol) de ácido succínico e 0.1 ml de ácido sulfúrico concentrado. Agitou-se tudo a 80°C durante 1 hora. Depois de arrefecer lavou-se com água a mistura de reacção secou-se e concentrou-se. 0 resíduo resultante purificou-se por cromatografia em gel de sílica (eluição com éter isopropílico). A adição de éter isopropílico/hexano ao concentrado resultante, proporcionou 629 mg (rendimento; 23,7%) de ácido 3-/~3-(4-isopropil-fenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-di-hidrobenzofurano-5-il-oxi-carbonil7“Propiónico, pf. 141-142%

Exemplo 59

A uma solução de 1,0 g (3,53 mmol) de

5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-3-(3-piridil)-2,3-di-hidrobenzofurano, obtido no Exemplo 1, em 10 ml de etanol, adicionou-se 0,5 ml de ácido clorídrico concentrado. Concentrou-se a mistura de reacção. Adicionou-se ao resíduo uma pequena quantidade de acetato de etilo. Os cristais resultantes recolheram-se por filtração, lavaram-se com acetato de etilo, para proporcionar 1,02 g (rendimento; 90,5% contendo um equivalente molar de acetato de etilo como solvente de cristalização) de cloridrato de 5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentame til-3-(3-piridil)-2,3-di-hidrobenzofurano, pf. 202-205%.

Por um processo idêntico ao anterior preparou-se cloridrato de 5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-dimetil-amino-fenil)-2,3-di-hidrobenzofurano (rendi mento -r .63 -

de 93,6/, p.f. 225-228°0) a partir do correspondente composto livre obtido no Exemplo 39.

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES

   - lê

   Processo para a preparação de um composto de fórmula em que

   R é um grupo alquilo inferior, R° é hidrogénio ou um grupo

   1
2. 2 acile, R e R são grupos alquilo inferior que podem opcio1 2 nalmente ser substituídos ou em que R e R se combinam para formar um grupo butadienileno que pode opcionalmente ser
3. 3
4. 4 substituido, R e R são hidrogénio ou grupos alquilo que

   3 4podem opcionalmente ser substituídos ou em que R e R se combinam para formar um grupo polimetileno, e B³ é um alquilo inferior, um grupo heterociclico ou aromático que pode opcionalmente ser substituido, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável caracterizado por se submeter um composto da fórmula

   - 64 4 em que

   X é hidrogénio ou um grupo protector de hidzoxi, ou um de

   Y e Z é hidroxi e o outro é hidrogénio, ou Y e Z combinam-se para formar uma ligação química, e os outros símbolos são como definidos anteriormente, ou um seu sal, a uma reacção de fecho de anel na presença de um catalisador ácido, e se desejado, em seguida acilar-se ou/e converter-se um grupo de R .

   -2â -

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser um grupo alquilo (C^-Cg) de cadeia linear ou ramificada.

   --

   Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por R° ser hidrogénio ou um acilo de um ácido carboxílico orgânico.

   -4ê -

   Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o grupo acilo do ácido carboxílico orgânico ser 1) um grupo alcanoilo (θχ-θιθ) l^ue Ρθύβ ser opcionalmente substituído por carboxilo, 2) um grupo ciclo-alquil-carbonilo (C^-Ογ) 3) um grupo aril-carbonilo (Cg-Gpp ou 4) um grupo hetereciclico de
5. 5 ou 6 membros contendo um grupo carbonilo-átomo de azoto.

   -5a _

   Processo de acordo com a reivindica1 2 ção 1, caracterizado por R e R serem grupos alquilo (0..-0/-)

   12xo de cadeia linear ou ramificada, ou R e R combinarem-se para formar um grupo butadeinileno.

   -6s -

   Processo de acordo com a reivindicação

   1, caracterizado por R e R serem grupos alquilo que podem ser opcionalmente substituídos, ou R e R combinarem-se para formar um grupo polimetileno.

   Processo de acordo com a reivindicação
6. 6, caracterizado por R^J e R serem grupos alquilo(Ο^-Ο^) de cadeia linear ou ramificada que podem ser opcionalmente / x 34 substituídos por grupos arilo (Cg-C^^) ou R e R combinarem-se para formar um grupo butileno ou pentileno.

   - 8& Processo de acordo com a reivindicação

   1, caracterizado por R^ ser um grupo heterociolico de 5 ou 6 membros contendo um átomo de azoto que pode opcionalmente . tornar-se quaternário, ou um grupo arilo que pode

   1 opcionalmente substituir-se por 1) um grupo alquilo (Cq“6g) -66 - de cadeia linear ou ramificada que é além disso substituída por carboxi, hidroxi, halogéneo, feniltio ou piperidinilo, sendo o número de substituintes de la 3, 2) um grupo ciclo-al quilo (Cpj-Cg), 3) um grupo alquenilo (Cg-C^) que pode ser além disso substituido por carboxi, 4) hidroxi, 5) halogéneo, 6) formilo, 7) carboxi, 8) um grupo dialquil-amino ou 9) um grupo alquil-tio (C^-C^), sendo o n2 de substituintes de 1 a 3, e o referido grupo arilo pode ser opcionalmente condensado com um grupo ciclo-alquilo (Ο^-Οθ).

   - 9^ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser metilo, R° ser hidrogénio, 1 2 um grupo alcanoilo ou nicotinoílo; R e R serem metilo ou R¹ e R² combinarem-se para formar butadienileno, 3 4 3 4

   R ser metilo; R ser metilo, pentilo, ou benzilo ou R e R combinarem-se para formar butileno ou pentileno; e R^ ser 1) fenilo que pode ser substituído por um grupo alquilo (C^-C^q) de cadeia linear ou ramificada, halogéneo, hidroxi ou tri-fluoro-metilo, sendo o número dos substituintes de 1 a 3 ou 2) 2- ou 3-piridilo.

   - 10 s Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção de fecho do anel ser conduzida a uma temperatura compreendida entre cerca de 60 a 160°C durante cerca de 0,5 a 72 horas.

   - 11« Processo de acordo com a reivindicação *

   1, caracterizado por se obter 5-hidroxi-2,2,4,6,7-penta-metil-3-(4-isopropil-fenil)-2,3-di-hldro-benzofurano.

   — 12b «w

   Processo de acordo com a reivindicação

   1, caracterizado por se obter 5“hidroxi-2,2,4,6,7-penta-metil-3-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidr o-benzofurano.

   - 13 a Proceaso de acordo oom a reivindicação

   1, caracterizado por ae obter 5-hidroxi-2,2,4,o,7-penta-metil-3-ΖΓ* 4-(2-carboxi-etenil)fenil/-2,3-di~hidro-benzofurano.

   - 14 â .

   Processo de acordo com a reivindicação

   1, caracterizado por se obter 5-hidroxi-2,2,4,6,7-penta-metil-3-(5,6,7 *8-tetra-h idrο-2-naft il)-2,3-di-hidro-benzofuranc.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ae obter 5-hidroxi-2,2,4,o,7-pecta-metil-3-(4-octil-fenil)-2,3-di-hidro-benzofurano.

   A requerente declara que os primeiros pedidos desta paténte foram apresentados no Japão em 27 de Dezembro de 1986 e em 18 de Setembro de 1987» sob os n®s 313380/1986 e 235491/1987.