KR20010012189A - 동맥경화증의 예방ㆍ치료제 - Google Patents

동맥경화증의 예방ㆍ치료제 Download PDF

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KR20010012189A
KR20010012189A KR19997010138A KR19997010138A KR20010012189A KR 20010012189 A KR20010012189 A KR 20010012189A KR 19997010138 A KR19997010138 A KR 19997010138A KR 19997010138 A KR19997010138 A KR 19997010138A KR 20010012189 A KR20010012189 A KR 20010012189A
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진시오사무
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나가야마 오사무
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Abstract

하기의 일반식 (1):
(식중, R1은 수소원자, 아실기를 나타내며, R2는 저급알킬기를 나타내며, R3는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, 그리고 R4, R5및 R6는 수소원자, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 또는 아릴기를 나타내거나, 또는 R2와 R4가 산소원자와 함께 푸란환 또는 디히드로푸란환을 형성할 수 있고, R5와 R6이 함께 시클로알킬기, 또는 시클로알킬기의 환상의 1개 이상의 임의의 메틸렌이 산소원자, 황원자 또는 알킬치환 질소원자로 치환된 복소환기를 형성할 수 있다.) 로 표시되는 화합물, 가능한 광학활성체, 또는 의약으로서 허용되는 그들의 염을 유효성분으로서 함유하는 동맥경화증의 예방ㆍ치료제가 개시되어 있다.

Description

동맥경화증의 예방ㆍ치료제{PREVENTIVES/REMEDIES FOR ARTERIOSCLEROSIS}
동맥경화증 및 황색 종증의 발증, 진전에 있어서, 저비중 리포단백질(LDL) 의 산화적 변성이 원인의 하나로서 중요한 것으로 알려져 있다 (Steinberg, D., Parthasarathy, S., Carew, T. E., Khoo, J. C. ＆ Witztum, J. L. Beyond Cholesterol; Modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N. Engl. J. Med. 320; 915-924, 1989). 그러나, 항산화제인 프로브콜은 임상시험에 있어서 동맥경화에 대한 치료효과를 나타내지 않는다는 사실이 명확해지고 있다 (Walldius,G., Erikson, U., Olsson, A., Bergstrand, L., Hadell, K., Johansson, J., Kaijser, L., Lassvik, C., Molgaard, J., Nilsson, S., Elinder, L. S., Stenport, G. ＆ Holme, I. The effect of probucol on femoral atherosclerosis: the Probucol Quantitative Regression Swedish Trial (PQRST). Am. J. Cardiol. 84, 875-883, 1994).
지금까지, 동맥경화증의 치료에 관해서는, 고지혈증치료제인 HMGCoA 환원효소저해제가 동맥경화증의 진전을 억제하는 것으로 보고되어 있다 (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 344, 1383-1389, 1994.). 그러나, 고지혈증치료제에 의한 치료는 고지혈증환자로 한정되어 있고, 또 가족성 고지혈증환자의 동맥경화증에는 유효하지 못하다. 고지혈증치료제는, LDL 을 감소시킴으로써 산화변성을 받는 LDL 의 양을 감소시키고, 결과적으로 항동맥경화작용을 나타내는 것으로 생각된다.
한편, LDL 의 산화를 직접적으로 막을 수 있는 항산화물질이 동맥경화증의 예방ㆍ치료제로서 기대되고 있으나, 상술한 프로브콜을 포함하여 임상적으로 충분한 효과를 갖는 약제는 아직 발견되지 않고 있는 것이 현상황이다.
본 발명은 임상적으로 충분한 효과를 갖는 신규한 동맥경화증의 예방ㆍ치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 동맥경화증 또는 황색 종증의 예방ㆍ치료제에 관한 것이며, 더욱 상세하게는, 2,6-디-t-부틸페놀 유도체를 유효성분으로 하는 동맥경화증 또는 황색 종증의 예방ㆍ치료제에 관한 것이다.
본 발명자들은, 이러한 과제를 해결할 목적으로 예의 연구를 거듭한 결과, 일반식 (1):
(식중, R1은 수소원자, 아실기 또는 아릴알콕시카르보닐기를 나타내며,
R2는 저급알킬기를 나타내고,
R3는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, 그리고
R4, R5및 R6는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 알키닐기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴알킬기를 나타내거나, 또는,
R2와 R4가 산소원자와 함께 푸란환 또는 디히드로푸란환을 형성할 수도 있고,
R5와 R6이 함께 시클로알킬기, 또는 시클로알킬기의 환상의 1개 이상의 임의의 메틸렌이 산소원자, 황원자 또는 알킬치환 질소원자로 치환된 복소환기를 형성할 수 있다. 단, R2와 R4가 산소원자와 함께 푸란환을 형성할 경우에는 R6는 존재하지 않는다.) 로 표시되는 화합물이, 토끼 동맥경화모델 및 마우스 동맥경화모델에 대한 강한 동맥경화억제작용, 및 마우스황색종 모델에 대한 강한 황색종 억제작용을 갖는다는 것을 발견하고 본 발명을 완성시키게 되었다.
일반식(1) 으로 표시되는 화합물은, 일본 공개특허공보 평 6-206842 호중에 개시되어 있고, 동맥경화증이나 심근경색 등의 치료제로서 유용한 점 및, 동맥경화증을 비롯하여 심근경색, 뇌졸중 등의 허혈성 장기장해에 유효한 항산화제인 것이 기재되어 있듯이, 항산화작용에 관한 데이터는 개시되어 있으나, 동물 모델로의 시험예는 없다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
일반식 (1) 으로 표시되는 화합물의 R1의 정의에 있어서, 아실기로서는 탄소수 1∼10 의 아실기가 바람직하고, 구체적으로는 아세틸기, 포르밀기, 프로피오닐기 및 벤조일기를 들 수 있다. 또, 아릴알콕시카르보닐기로서는 아릴알콕시기의 탄소수가 7∼11 의 아릴알콕시카르보닐기가 바람직하고, 구체적으로는, 벤질옥시카르보닐기를 들 수 있다.
R1은 바람직하게는 수소원자 또는 아실기이며, 더욱 바람직하게는 수소원자이다. R1이 아실기일때는 아세틸기가 바람직하다.
R2및 R3에 있어서의 저급알킬기란 탄소수 1∼6 의 직쇄 또는 분지쇄상인 알킬기를 나타내며, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기 및 t-부틸기를 들 수 있다.
R3은 바람직하게는 수소원자이다.
R4, R5및 R6의 알킬기로서는 바람직하게는 탄소수 1∼20, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼10 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, i-아밀기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기 및 데실기를 들 수 있다. 알케닐기는 바람직하게는 탄소수 2∼20, 보다 바람직하게는 탄소수 2∼10 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기이며, 예컨대, 비닐기, 아릴기, 부테닐기, 펜테닐기, 게라닐기(geranyl) 및 파르네실기(farnesyl)를 들 수 있다. 알키닐기는 탄소수 2∼20, 바람직하게는 탄소수 2∼10 의 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기를 나타내며, 예컨대 에티닐기, 프로피닐기 및 부티닐기를 들 수 있다. 아릴기로서는 탄소수 6∼20, 더욱 바람직하게는 탄소수 6∼10 인 기가 바람직하며, 예컨대 페닐기, 트릴기, 크실릴기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 및 페난트릴기를 들 수 있다. 아릴알킬기란 알킬기에 방향족탄화수소가 치환한 1 가의 치환기를 의미하며, 탄소수 7∼20, 바람직하게는 탄소수 7∼11 의 아릴알킬기가 바람직하고, 예컨대 벤질기 및 페네틸기를 들 수 있다.
이들 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기 및 아릴알킬기는, 할로겐원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 탄소수 6∼10 의 아릴옥시기, 수산기, 아미노기, 니트로기 및 트리플루오로메틸기 등의 1 종 이상의 기에 의하여 치환될 수 있다. 구체적인 할로겐원자로서는 염소, 브롬, 요오드 및 불소를 들 수 있고, 저급알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, s-부틸기 및 t-부틸기를 들 수 있고, 알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, s-부톡시기 및 t-부톡시기를 들 수 있고, 그리고 아릴옥시기로서는 페녹시기, 3,5-디-t-부틸-4-히드록시-2-메틸페녹시기 및 나프톡시기를 들 수 있다.
바람직하게는 R2와 R4가 산소원자와 함께 푸란환 또는 디히드로푸란환을 형성하고, 각각 일반식 (1) 의 벤젠환과 함께 벤조푸란환 및 디히드로벤조푸란환 등을 형성하는 것이다. R2와 R4가 산소원자와 함께 디히드로벤조푸란환을 형성하는 것이 특히 바람직하며, R2와 R4가 산소원자와 함께 푸란환을 형성하는 경우에는 R6은 존재하지 않는다.
R5및 R6이 형성하는 시클로알킬기로서는 탄소수 3∼8 의 시클로알킬기가 바람직하며, 예컨대 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 및 시클로옥틸기를 들 수 있다. 시클로알킬기의 환상의 1개 이상의 임의의 메틸렌이 산소원자, 황원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬치환질소원자로 치환된 복소환기로서는, 예컨대 테트라히드로티오피라닐기, N-메틸피페리딜기 및 테트라히드로피라닐기를 들 수 있다. 산소원자로 치환된 복소환기가 바람직하며, 테트라히드로피라닐기가 특히 바람직하다.
이상과 같은 치환기를 갖는 일반식 (1) 의 화합물중, 특히 바람직한 화합물로서는,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란,
4,6-디-t-부틸-2,2-디메틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-프로필-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-옥틸벤조푸란,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-옥틸-2,3-디히드로벤조푸란,
2,4,6-트리-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
4,6-디-t-부틸-2,2-디-i-프로필-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
4,6-디-t-부틸-2,2-디페닐-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
4,6-디-t-부틸-2,2-디벤질-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
4,6-디-t-부틸-2-클로로메틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로펜탄,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헥산,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로옥탄,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-4'-테트라히드로피란,
5-히드록시-4,6-디-t-부틸-2,2-디메틸-7-프로필-2,3-디히드로벤조푸란,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시벤조푸란,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸벤조푸란,
2,4,6-트리-t-부틸-5-히드록시벤조푸란,
2,6-디-t-부틸-3-메틸-4-프로필옥시페놀,
4-아릴옥시-2,6-디-t-부틸-3-메틸페놀,
1,3-비스(3,5-디-t-부틸-4-히드록시-2-메틸페녹시)프로판,
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-펜틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-옥틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-헵틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-헥실-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
2,2-디-i-아밀-4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4,8,12-트리메틸트리데카-3(E),7(E),11-트리에틸)-2,3-디히드로벤조푸란,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-메틸-2-(4',8',12'-트리메틸트리데실)-2,3-디히드로벤조푸란,
4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2-(5-히드록시-4-메틸-3(E)-펜테닐)-2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란을 들 수 있다.
본 발명에 이용되는 일반식 (1) 으로 표시되는 화합물은, 예컨대 일본 공개특허공보 평 6-206842 호에 기재된 방법에 따라서 합성할 수 있다.
본 발명의 동맥경화증 또는 황색 종증의 예방ㆍ치료제는, 유효성분인 일반식 (1) 로 표시되는 화합물에, 생리적으로 무해한 고체 또는 액체의 제제담체를 배합한 다양한 의약조성물로서 사용할 수 있다. 이 의약조성물은 투여방법에 따른 각종 제제형태로 조제되어 사용된다. 제제형태로서는 정제, 과립제, 환제, 캅셀제, 수제, 시럽제, 현탁제, 유탁제 또는 주사제를 들 수 있다. 제제담체로서는, 통상 사용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 피복제, 용해보조제, 유화제, 현탁화제, 안정화제 또는 용제를 사용할 수 있다.
본 발명의 일반식 (1) 로 표시되는 화합물 및 위에 서술한 의약조성물은, 경구투여, 정맥주사 등의 비경구투여, 서방성제제에 의한 서방성 투여 또는 국소투여 카테텔 등에 의한 국소투여에 의하여 사용할 수 있다.
또, 본 발명에 따라서, 동맥경화증 또는 황색 종증의 예방 또는 치료에 필요한 일반식 (1) 로 표시되는 화합물의 실제 투여량은, 환자의 연령, 증상의 중증도, 투여경로 등에 의존하며, 일반적으로 허용되는 유효한 일일 용량은 성인에 대하여, 예를들면, 1∼1000㎎ 이며, 바람직하게는 100∼300㎎ 이다. 이와같은 용량을 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 1일 1 회 ∼ 3 회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
이하에, 실시예를 들어, 본 발명을 더욱 설명하겠으나, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-펜틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란
표기의 화합물을 일본 공개특허공보 평 6-206842호에 기재된 방법에 따라서 합성한다.
시험예 1: 생체 내 (in vivo) 동맥경화모델에 대한 작용 (1)
생체 내 동맥경화모델에 대한 작용을 평가하기 위하여, Watanabe Heritable Hyperlipidemic (WHHL) 토끼에 대한 실시예 1 의 화합물의 동맥경화 억제효과를 검토한다.
구체적으로는, 1 군당 5 마리로 이루어지는 WHHL 토끼 (Kb1: 수컷, 2∼3 개월령) 4 군을 1 주간 순화시킨 후, 그중의 3 군에 각각 1% 의 프로브콜, 0.2% 및 0.5% 의 실시예 1 의 화합물을 함유한 통상 사육식을 6 개월간 1 일 1 회의 제한급이 (40g/㎏) 에 의하여 부여하였다. 남은 1 군에게는 프로브콜 및 실시예 1 의 화합물중 어느것도 함유하지 않는 통상 사육식을 동일하게 부여하여 이것을 대조군으로 하였다.
동맥경화병변의 측정은, 화합물의 투여를 6 개월간 행한 후에, 채취한 대동맥샘플을 열어 내면의 사진을 제작하고, 대동맥을 연속된 3 개의 부위 (궁부, 흉부, 복부)로 분할하고, 각각의 부위별로 동맥경화병변인 백색의 지방침착면적 및 전체면적을 화상해석에 의하여 측정하였다. 측정결과는 궁부와 대동맥 전체에 대하여, 지방침착면적의 전면적에 대한 비율 (퍼센트) 로 평가한다. 평가에 이용한 개체수는 각군 4 마리 혹은 5 마리였다.
동맥경화병변이 가장 진행되고 있는 흉부만의 결과와 대동맥 전체의 결과를 표 1 에 나타내었다.
WHHL 토끼 대동맥의 동맥경화병변에 대한 억제효과
투여량 대조군 프로브콜 1% 실시예 화합물1
0.5% 0.2%
예수(例數) 4 5 5 5
궁부병변(%)전체병변(%) 76.7±2.673.1±4.6 53.9±5.6*25.2±2.6** 52.6±7.4*37.4±5.7* 65.7±3.744.3±6.8**
평균±표준편차 *; P 〈 0.05 **; P 〈 0.01
표 1 에 나타나듯이, 실시예 1 의 화합물은, WHHL 토끼가 나타내는 동맥경화에 대하여 강한 억제효과를 나타내었다. 또, 그 동맥경화 억제작용은, 프로브콜의 1/2 용량에 있어서 조차도, 프로브콜과 동등하였다.
시험예 2: 생체 내 동맥경화모델에 대한 작용 (2)
생체 내 동맥경화모델에 대한 작용을 평가하기 위하여, LDL 수용체 결손 마우스에 대한 실시예 1 의 화합물의 동맥경화억제작용을 검토하였다.
구체적으로는, 1 군당 5∼10 마리로 이루어지는 LDL 수용체 결손 마우스 (CSK: 자ㆍ웅, 6주령) 4 군을 1 주간 순화시킨 후, 그중 2 군에 각각 0.5% 의 프로브콜 및 실시예 1 의 화합물을 함유한 고지방식 (콜레스테롤 함량 1.25%) 을 13 주간 자유롭게 섭취시켰다. 남은 2 군중 1 군에는 프로브콜 및 실시예 1 의 화합물중 어느 것도 함유하지 않은 고지방식을 동일하게 부여하여 이것을 대조군으로 하고, 다른 1군에게는 프로브콜 및 실시예 1 의 화합물중 어느것도 함유하지 않고 또 고지방군이 안닌 정상식을 동일하게 부여하였다.
동맥경과병변의 측정은, 화합물의 투여를 13주간 행한 후에, 섭취한 대동맥 궁부샘플의 횡단 절편을 Sudan Ⅳ 염색하고, 광학현미경하에서 화상해석에 의하여 동맥경화 병변부위의 면적을 측정하였다. 염색한 궁부 대동맥 절편은, 개체별로 동맥경화 병변부위의 면적의 평균치를 산출하였다. 평가에 이용한 개체수는 암컷 정상식군이 5마리, 다른 군은 7∼9마리였다.
동맥경화병변면적의 결과를 표 2 에 나타내었다.
LDL 수용체 결손 마우스의 동맥경화병변에 대한 억제효과
대조군 프로브콜 실시예 화합물1 정상식 사육
예수 (수컷) (암컷) 89 87 78 85
동맥경화병변(㎟) 수컷 암컷 0.306±0.0330.270±0.042 0.376±0.0450.245±0.024 0.185±0.027*0.192±0.031 0.004±0.002**0.001±0.001**
평균±표준편차 *; P 〈 0.05 **; P 〈 0.01
표 2 에 나타나듯이, 실시예 1 의 화합물은, LDL 수용체 결손 마우스가 나타내는 동맥경화에 대하여 강한 억제효과를 나타내었다. 또, 그 동맥경화억제효과는 항산화제인 프로브콜에는 인정되지 않았다.
시험예 3: 생체 내 동맥경화모델에 대한 작용 (3)
생체 내 동맥경화 모델에 대한 작용을 평가하기 위하여, LDL 수용체·아포리포단백질E 더블헤테로 결손 (LDL 수용체 ApoE 헤테로 결손) 마우스에 대한 실시예 1 의 화합물의 동맥경화억제효과를 검토하였다.
구체적으로는, 1 군당 5∼10 마리로 이루어지는 LDL 수용체 ApoE 헤테로 결손 마우스 (CSK: 암컷, 6주령) 4 군을 1 주간 순화시킨 후, 그중 2 군에 각각 0.5% 의 프로브콜 및 실시예 1 의 화합물을 함유한 고지방식 (콜레스테롤 함량 1.25%) 을 6 개월간 자유롭게 섭취시켰다. 남은 2 군중 1 군에게는 프로브콜 및 실시예 1 의 화합물중 어느것도 함유하지 않는 고지방식을 동일하게 부여하여, 이것을 대조군으로 하고, 다른 1 군에게는 프로브콜 및 실시예 1 의 화합물중 어느것도 함유하지 않고 또 고지방이 아닌 정상식을 동일하게 부여하였다.
동맥경화병변의 측정은, 화합물의 투여를 6 개월간 행한 후, 섭취한 대동맥 궁부 샘플의 횡단절편을 Sudan Ⅳ 염색하고, 광학현미경하에서 화상해석에 의하여 동맥경화병변부위의 면적을 측정하였다. 염색한 대동맥 절편은, 개체별로 동맥경화병변부위의 면적의 평균치를 산출하였다. 평가에 이용한 개체수는 정상식군 2 마리, 다른 군은 5∼6 마리였다.
동맥경화병변면적의 결과를 표 3 에 나타내었다.
LDL 수용체 ApoE 헤테로 결손 마우스 동맥경화병변에 대한 억제효과
대조군 프로브콜 실시예 화합물1 정상식 사육
예수 5 6 5 2
맥경화병변(㎟) 0.464±0.082 0.451±0.052 0.150±0.017** 0.000±0.000**
평균±표준편차 **; P 〈 0.01
표 3 에 나타나듯이, 실시예 1 의 화합물은, LDL 수용체 ApoE 헤테로 결손 마우스가 나타내는 동맥경화에 대하여 강한 억제효과를 나타내었다. 또, 그 동맥경화억제효과는 항산화제인 프로브콜에는 인정되지 않았다.
시험예 4: 생체 내 황색종 모델에 대한 작용
생체 내 황색종 모델에 대한 작용을 평가하기 위하여, LDL 수용체 결손 마우스에 대한 실시예 1 의 화합물의 황색종 억제효과를 검토하였다.
구체적으로는, 1 군당 5∼10 마리로 이루어지는 LDL 수용체 결손 마우스 (CSK:자·웅, 6주령) 4 군을 1 주간 순화시킨 후, 그중의 2 군에 각각 0.5% 의 프로브콜 및 실시예 1 의 화합물을 함유한 고지방식 (콜레스테롤 함량 1.25%) 을 13 주간 자유로이 섭취시켰다. 남은 2 군중 1 군에게는 프로브콜 및 실시예 1 의 화합물중 어느것도 함유하지 않은 고지방식을 동일하게 부여하여 이것을 대조군으로 하고, 다른 1 군에게는 프로브콜 및 실시예 1 의 화합물중 어느것도 함유하지 않고 고지방이 아닌 정상식을 동일하게 부여하였다.
황색종의 측정은, 화합물의 투여를 13 주간 행한 후에, 외관을 스코어화함으로써 행한다. 황색종 스코어는, 양 앞다리의 황색종과 눈꺼풀의 황색종을 스코어화하고, 합계의 스코어로서 산출하였다. 평가에 이용한 개체수는 암컷 정상식군 5 마리, 다른 군은 7∼9 마리였다.
황색종 스코어의 결과를 표 4 에 나타내었다.
LDL 수용체 결손 마우스의 황색종에 대한 억제효과
대조군 프로브콜 실시예 화합물1 정상식 사육
예수 (수컷) (암컷) 89 87 78 85
황색종 스코어 수컷 암컷 1.13±0.242.44±0.24 3.13±0.30**3.43±0.30* 0.29±0.20**1.25±0.25** 0.0±0.0**0.0±0.0**
평균±표준편차 *; P 〈 0.05 **; P 〈 0.01
표 4 에 나타나듯이, 실시예 1 의 화합물은, LDL 수용체 결손 마우스가 나타내는 황색종에 대하여 강한 억제효과를 나타내었다. 또, 그 황색종 억제효과는 항산화제인 프로브콜에는 인정되지 않았다.
본 발명에 관련된 2,6-디-t-부틸페놀 유도체를 유효성분으로 하는 동맥경화증, 황색 종증, 황색 종증에 병발하는 신경증 및 백내장의 예방ㆍ치료제는, WHHL 토끼, LDL 수용체 결손 마우스, LDL 수용체 ApoE 헤테로 결손 마우스가 나타내는 동맥경화에 대하여 강력한 동맥경화억제작용을 나타냄과 동시에, LDL 수용체 결손 마우스에 있어서 강력한 황색종의 억제효과를 나타냄으로써, 동맥경화증, 황색 종증, 황색 종증에 병발하는 신경증 및 백내장의 예방 또는 치료예 유용하다.

Claims (16)

  1. 하기의 일반식 (1):
    (식중, R1은 수소원자, 아실기, 또는 아릴알콕시카르보닐기를 나타내며,
    R2는 저급알킬기를 나타내고,
    R3는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, 그리고
    R4, R5및 R6는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 알키닐기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴알킬기를 나타내거나, 또는,
    R2와 R4가 산소원자와 함께 푸란환 또는 디히드로푸란환을 형성할 수 있고,
    R5와 R6이 함께 시클로알킬기, 또는 시클로알킬기의 환상의 1개 이상의 임의의 메틸렌이 산소원자, 황원자 또는 알킬치환 질소원자로 치환된 복소환기를 형성할 수 있다. 단, R2와 R4가 산소원자와 함께 푸란환을 형성할 경우에는 R6는 존재하지 않는다.) 으로 표시되는 화합물, 가능한 그 광학활성체, 또는 의약으로서 허용되는 그들의 염을 유효성분으로 함유하는 동맥경화증의 예방ㆍ치료제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소원자, 탄소수 1∼10 의 아실기 또는 아릴알콕시기의 탄소수가 7∼11 의 아릴알콕시카르보닐기를 나타내며,
    R2가 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타내고,
    R3가 수소원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타내며, 그리고
    R4, R5및 R6는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1∼20 의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2∼20 의 알케닐기 또는 알키닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6∼20 의 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7∼20 의 아릴알킬기를 나타내거나, 또는,
    R2와 R4가 산소원자와 함께 푸란환 또는 디히드로푸란환을 형성할 수 있고,
    R5와 R6가 함께 탄소수 3∼8 의 시클로알킬기, 또는 그 시클로알킬기의 환상의 1개 이상의 임의의 메틸렌이 산소원자, 황원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬 치환 질소원자로 치환된 복소환기를 형성할 수 있는 동맥경화증의 예방ㆍ치료제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소원자를 나타내며,
    R2가 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타내고,
    R3가 수소원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타내며, 그리고
    R4, R5및 R6는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1∼10 의 알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2∼10 의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6∼10 의 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7∼11 의 아릴알킬기를 나타내거나, 또는,
    R2와 R4가 산소원자와 함께 푸란환 또는 디히드로푸란환을 형성할 수 있고,
    R5와 R6가 함께 탄소수 5∼8 의 시클로알킬기, 또는 그 시클로알킬기의 환상의 1개 이상의 임의의 메틸렌이 산소원자로 치환된 복소환기를 형성할 수 있는 동맥경화증의 예방ㆍ치료제.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 수소원자를 나타내며,
    R2와 R4가 산소원자와 함께 푸란환 또는 디히드로푸란환을 형성하고,
    R3가 수소원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타내며, 그리고
    R5및 R6는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1∼10 의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2∼10 의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6∼10 의 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7∼11 의 아릴알킬기를 나타내거나, 또는,
    R5및 R6가 함께 탄소수 5∼8 의 시클로알킬기, 또는 그 시클로알킬기의 환상의 1 개 이상의 임의의 메틸렌이 산소원자로 치환된 복소환기를 형성할 수 있는 동맥경화증의 예방ㆍ치료제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 수소원자를 나타내며,
    R2와 R4가 산소원자와 함께 디히드로푸란환을 형성하고,
    R3가 수소원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타내며, 그리고
    R5및 R6는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1∼10 의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2∼10 의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6∼10 의 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7∼11 의 아릴알킬기를 나타내거나, 또는,
    R5및 R6가 함께 탄소수 5∼8 의 시클로알킬기, 또는 그 시클로알킬기의 환상의 1 개 이상의 임의의 메틸렌이 산소원자로 치환된 복소환기를 형성할 수 있는 동맥경화증의 예방ㆍ치료제.
  6. 제 5 항에 있어서, 동맥경화증이, 관동맥경화증, 뇌동맥경화증, 신동맥경화증, 폐색성동맥경화증, 당뇨병성 동맥경화증 및 연소성(年少性) 동맥경화증으로 이루어지는 군에서 선택되는 동맥경화증의 예방ㆍ치료제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
    4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헥산,
    4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄,
    4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로옥탄,
    4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-펜틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
    4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-헥실-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
    2,2-디-i-아밀-4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란, 및 의약으로서 허용되는 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물을 유효성분으로서 함유하는 동맥경화증의 예방ㆍ치료제.
  8. 제 7 항에 있어서, 유효성분이 4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-펜틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란 또는 의약으로서 허용되는 그 염인 동맥경화증의 예방ㆍ치료제.
  9. 하기의 일반식 (1):
    (식중, R1은 수소원자, 아실기 또는 아릴알콕시카르보닐기를 나타내며,
    R2는 저급알킬기를 나타내고,
    R3는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내며, 그리고
    R4, R5및 R6는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 알키닐기, 치환기를 가질 수 있는 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴알킬기를 나타내거나, 또는,
    R2와 R4가 산소원자와 함께 푸란환 또는 디히드로푸란환을 형성할 수 있고,
    R5와 R6이 함께 시클로알킬기, 또는 시클로알킬기의 환상의 1개 이상의 임의의 메틸렌이 산소원자, 황원자 또는 알킬치환 질소원자로 치환된 복소환기를 형성할 수 있다. 단, R2와 R4가 산소원자와 함께 푸란환을 형성할 경우에는 R6는 존재하지 않는다.)
    으로 표시되는 화합물, 가능한 그 광학활성체, 또는 의약으로서 허용되는 그들의 염을 유효성분으로서 함유하는 황색 종증의 예방ㆍ치료제.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R1이 수소원자, 탄소수 1∼10 의 아실기 또는 아릴알콕시기의 탄소수가 7∼11 의 아릴알콕시카르보닐기를 나타내며,
    R2가 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타내며,
    R3가 수소원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타내며, 그리고
    R4, R5및 R6는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1∼20 의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2∼20 의 알케닐기 또는 알키닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6∼20 의 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7∼20 의 아릴알킬기를 나타내거나, 또는,
    R2와 R4가 산소원자와 함께 푸란환 또는 디히드로푸란환을 형성할 수 있고,
    R5와 R6가 함께 탄소수 3∼8 의 시클로알킬기, 또는 그 시클로알킬기의 환상의 1 개 이상의 임의의 메틸렌이 산소원자, 황원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬 치환 질소원자로 치환된 복소환기를 형성할 수 있는 황색종증의 예방ㆍ치료제.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1이 수소원자를 나타내며,
    R2가 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타내고,
    R3가 수소원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타내며, 그리고
    R4, R5및 R6는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1∼10 의 알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2∼10 의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6∼10 의 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7∼11 의 아릴알킬기를 나타내거나, 또는,
    R2와 R4가 산소원자와 함께 푸란환 또는 디히드로푸란환을 형성할 수 있고,
    R5와 R6가 함께 탄소수 5∼8 의 시클로알킬기, 또는 그 시클로알킬기의 환상의 1 개 이상의 임의의 메틸렌이 산소원자로 치환된 복소환기를 형성할 수 있는 황색 종증의 예방ㆍ치료제.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R1이 수소원자를 나타내고,
    R2와 R4가 산소원자와 함께 푸란환 또는 디히드로푸란환을 형성하고, R3가 수소원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타내며, 그리고
    R5및 R6이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 치환기를 가질 수도 있는 탄소수 1∼10 의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2∼10 의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6∼10 의 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7∼11 의 아릴알킬기를 나타내거나, 또는,
    R5및 R6이 함께 탄소수 5∼8 의 시클로알킬기, 또는 그 시클로알킬기의 환상의 1 개 이상의 임의의 메틸렌이 산소원자로 치환된 복소환기를 형성할 수 있는 황색 종증의 예방ㆍ치료제.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R1이 수소원자를 나타내며,
    R2와 R4가 산소원자와 함께 디히드로푸란환을 형성하고,
    R3가 수소원자 또는 탄소수 1∼6 의 알킬기를 나타내며, 그리고
    R5및 R6이 동일하거나 상이할 수 있고, 수소원자, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1∼10 의 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2∼10 의 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 6∼10 의 아릴기, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 7∼11 의 아릴알킬기를 나타내거나, 또는,
    R5및 R6이 함께 탄소수 5∼8 의 시클로알킬기, 또는 그 시클로알킬기의 환상의 1 개 이상의 임의의 메틸렌이 산소원자로 치환된 복소환기를 형성할 수 있는 황색 종증의 예방ㆍ치료제.
  14. 제 13 항에 있어서, 황색 종증이 신경증 또는 백내장을 병발하고 있는 황색 종증의 예방ㆍ치료제.
  15. 제 14 항에 있어서,
    4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
    4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헥산,
    4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로헵탄,
    4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-2-스피로-1'-시클로옥탄,
    4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-펜틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
    4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-헥실-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란,
    2,2-디-i-아밀-4,6-디-t-부틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란, 및 의약으로서 허용되는 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물을 유효성분으로서 함유하는 황색 종증의 예방ㆍ치료제.
  16. 제 15 항에 있어서, 4,6-디-t-부틸-2,2-디-n-펜틸-5-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란 또는 의약으로서 허용되는 그 염인 황색 종증의 예방ㆍ치료제.
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