KR20010042182A

KR20010042182A - 바르비투르산 유도체 및 이를 함유하는 뼈 및 연골 질환의예방 및 치료제

Info

Publication number: KR20010042182A
Application number: KR1020007010669A
Authority: KR
Inventors: 구니까주 사까이; 유스께 사또
Original assignee: 장-끌로드 비에이으포스; 훽스트 마리온 로우셀
Priority date: 1998-03-27
Filing date: 1999-03-23
Publication date: 2001-05-25
Also published as: HUP0101505A2; ZA200004473B; SK14032000A3; CA2324584A1; NO20004798D0; EA200000992A1; EP1064269A1; US6498164B1; JPH11279157A; PL343433A1; WO1999050252A3; CN1295565A; WO1999050252A2; AU759249B2; HUP0101505A3; BR9909139A; IL138433A0; TR200002785T2; NZ506616A; NO20004798L

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 바르비투르산 유도체에 관한 것이다.

〈화학식 I〉

상기 식 중, R 또는 R¹은 독립적으로 수소 원자, C₁-C₁₅의 치환되거나 비치환된 알킬기 또는 알케닐기, 치환되거나 비치환된 아릴메틸기, 또는 치환되거나 비치환된 아릴기를 나타내고, R²는 C₁-C₁₅의 치환되거나 비치환된 알킬기 또는 알케닐기, 치환되거나 비치환된 아릴메틸기, 또는 치환되거나 비치환된 아릴기를 나타낸다.

본 발명의 바르비투르산 유도체는 골흡수에 대한 강한 억제 활성이 있으며 뼈 및 연골에 영향을 미치는 질환에 대한 예방 및 치료제로서 유용하다.

Description

바르비투르산 유도체 및 이를 함유하는 뼈 및 연골 질환의 예방 및 치료제 {Barbituric Acid Derivative and Preventive and Therapeutic Agent for Bone and Cartilage Containing the Same}

본 발명은 신규의 바르비투르산 유도체, 및 이를 사용하여 악성 고칼슘혈증, 골파제트병 및 골다공증과 같은 용골성 질환, 골관절염, 대퇴골두의 괴사, 및 무릎, 어깨 및 관절에서 발생하는 관절 류머티스과 같이 연골의 변성 및 괴사가 있는 질환의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다.

일본은 점차적으로 고령화 사회로 옮겨가고 있으며, 따라서 골다공증과 같은 골흡수 질환이 큰 사회적 문제로 대두되고 있다. 골흡수 질환은 골흡수의 비정상적인 항진에 의해 야기되는 골질환, 예컨대 골수종 및 림프종에 의해 야기되는 악성 고칼슘혈증, 국소적인 골흡수에 의한 골파제트병, 및 노화 및 폐경과 같은 많은 인자들에 의해 야기되는 골다공증이다. 비록, 현재, 여성 호르몬, 칼시토닌, 활성화된 비타민 D3, 부갑상선 호르몬, 비스포스포네이트, 및 이프리플라본 등이 치료에 사용되고 있지만, 이들 약제는 각각 어느 정도의 결함을 가지고 있어서 대증요법으로 남아있다.

한편, 골관절염, 대퇴골두의 괴사 및 관절 류머티스는 기계적 응력, 노화, 염증과 같은 다양한 인자에 의한 연골하골 및 관절 연골의 괴사 및 변성에 의해 야기되는 연골 및 뼈의 결손 질환이다. 뼈의 결손은 관절의 변형 및 통증을 통해 삶의 질을 크게 저하시킨다. 질환으로 인한 연골의 결손을 효과적으로 억제하거나 복구하는 약제는 사실상 존재하지 않았다.

바르비투르산 유도체는 의약, 농약 및 많은 다른 목적에 사용되는 일군의 화합물이며 많은 유도체들이 공지되어 있다.

예를 들면, 항암 약물 (WO9116315), 전자 사진용 감광 재료 (일본 특허 공개 제179361/91 및 111852/91 참조), 구충제 (EP 192180 참조), 살충제 (EP 455300, DE 3903404, 및 GB 1339748), 제초제 (US 4797147 및 일본 특허 공개 제154275/75) 및 살균제 (EP 517660)가 있다.

본 발명자들은 본 발명자들이 알고 있는 한 이전에는 알려져 있지 않는, 본 발명에 관련된 일련의 화합물의 구조 및 강력한 골흡수 억제 작용을 처음으로 밝혀냈다.

본 발명자들은 이전에 폴리히드록시페놀의 유도체들 중에서 강한 골흡수 억제 작용을 나타내는 물질들을 발견하였다 (일본 특허 출원 제137991/97). 추가의 연구 및 이들 화합물의 구조-활성 관계의 분석 결과, 본 발명자들은 신규 바르비투르산 유도체의 강력한 활성을 발견하여 마침내 본 발명을 완성하였다.

따라서 본 발명의 목적은 신규의 유용한 바르비투르산 유도체, 그의 염 및 용매화물, 및 이들 화합물을 사용하여 뼈 및 연골에 영향을 미치는 다양한 질환을 예방 및 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 주제는 하기 화학식 I로 표시되는 바르비투르산 유도체, 그의 염 또는 그의 용매화물이다.

상기 식 중, R 또는 R¹은 각각 독립적으로 수소 원자, C₁-C₁₅의 치환되거나 비치환된 알킬기 또는 알케닐기, 치환되거나 비치환된 아릴메틸기, 또는 치환되거나 비치환된 아릴기를 나타내고,

R²는 C₁-C₁₅의 치환되거나 비치환된 알킬기 또는 알케닐기, 치환되거나 비치환된 아릴메틸기, 또는 치환되거나 비치환된 아릴기를 나타낸다.

본 발명은 상기 화학식 I로 나타낸 바르비투르산 유도체, 그의 염 또는 1종 이상의 화합물을 함유하는 그의 용매화물, 및 약품 제조에 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물에 관한 것으로, 바람직하게는 의약 조성물은 뼈 및 연골에 영향을 미치는 질환에 대한 예방 및 치료제이다.

또한 본 발명은 뼈 및 연골에 영향을 미치는 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제조하는 데 사용되는, 상기 화학식 I의 바르비투르산 유도체, 그의 염 또는 1종 이상의 화합물을 함유하는 그의 용매화물의 용도에 관한 것이다.

또한 본 발명은 뼈 및 연골에 영향을 미치는 질환에 대한 예방 및 치료를 위하여 상기 화학식 I로 나타낸 바르비투르산 유도체, 그의 염 또는 1종 이상의 화합물을 함유하는 그의 용매화물 유효량을 투여하여 뼈 및 연골에 영향을 미치는 질환을 예방 및 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 상기 화학식 I로 나타낸 화합물에서, 알킬기는 1 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 10개, 보다 바람직하게는 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 알케닐기는 2 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개, 보다 바람직하게는 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소기, 바람직하게는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 탄화수소기이다.

본 발명의 상기 화학식 I로 나타낸 화합물에서, 아릴기는 6 내지 30개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 20, 보다 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭, 폴리시클릭 또는 축합 고리 아릴기이거나; 본 발명의 아릴기는 한 고리가 5 내지 20원, 바람직하게는 5 내지 10원, 보다 바람직하게는 5 내지 7원이며 방향족 고리 중에 1개 이상의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자가 있는 모노시클릭, 폴리시클릭 또는 축합 고리 헤테로시클릭 방향족 기이고, 포화 또는 불포화 탄화수소기로 이루어진 고리와 축합될 수 있다.

본 발명의 상기 화학식 I로 나타낸 화합물에서, 아릴메틸기는 상기 아릴기의 치환에 의해 만들어진 메틸기로 예시된다.

본 발명의 상기 화학식 I에서, 알킬기, 알케닐기, 아릴메틸기, 또는 아릴기는 본 발명의 의약 목적상 활성을 억제하지 않는 치환기에 의해 치환될 수 있다.

생체 내에서 생리학적 활성을 나타내기 위하여 본 발명의 상기 화학식 I로 나타낸 화합물은 생체 내에서 활성 물질의 생산을 가능하게 하는 보호기에 의해 보호될 수 있다.

본 발명의 상기 화학식 I에서 상기 알킬기, 알케닐기, 아릴메틸기, 또는 아릴기의 치환기는 이들 기의 상호 치환이 가능할 때 이들 기의 상호 치환에 의해 제조된 기일 수 있다. 예로는 알킬기로 치환된 아릴기, 알킬기로 치환된 아릴메틸기, 아릴기로 치환된 알킬기, 및 아릴기로 치환된 알케닐기가 있다.

다른 치환기들의 예로는 히드록실기, 아미노기, 상기 알킬기를 갖는 알콕시기, 알킬티오기, 모노- 또는 디알킬아미노기, 염소, 브롬 및 불소와 같은 할로겐 원자, 메틸렌디옥시기 및 2,2-디메틸메틸렌디옥시기와 같은 알킬렌디옥시기, 시아노기 및 니트로기가 있다.

바람직한 치환기는 저급 알킬기, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 및 t-부틸기, 아릴기, 예를 들면 페닐기 및 나프틸기, 저급 알콕시기, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 및 n-프로폭시기, 디-저급 알킬아미노기, 예를 들면 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 및 디프로필아미노기, 할로겐 원자, 예를 들면 요오드, 브롬, 염소, 및 불소, 알킬렌디옥시기, 예를 들면 메틸렌디옥시기, 2,2-디메틸메틸렌디옥시기, 히드록실기, 아미노기, 시아노기 및 니트로기 등이다.

본 발명의 상기 화학식 I로 나타낸 화합물 중의 아릴기로는 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기, 피리딜기, 퀴놀릴기, 티에닐기, 및 피롤릴기를 예로 들 수 있다.

치환된 알킬기 또는 치환된 알케닐기의 치환기는 바람직하게는 이들 기의 수소 원자를 다른 원자단으로 치환시켜 유도체를 제조하는 데 있어서 수소 원자를 대신하여 도입된 원자단으로 규정된다. 치환기는 히드록실기, 알콕시기, 요오드, 브롬, 염소, 불소, 아미노기, 시아노기 및 니트로기일 수 있다. 치환된 아릴메틸기의 치환기는 바람직하게는 수소 원자가 메틸기로 치환되어 있는 방향족 화합물의 벤젠 고리에서 1개의 수소 원자를 제거하여 형성된 잔기에 다른 원자단을 치환시켜 유도체가 제조될 때, 수소 원자를 대신하여 도입된 원자단이다. 이들 치환기의 예로는 히드록실기, 알콕시기, 요오드, 브롬, 염소, 불소, 아미노기, 시아노기 및 니트로기를 들 수 있다. 아릴기를 치환시키기 위한 치환기의 예로는 바람직하게는, 방향족 화합물의 벤젠 고리로부터 1개의 수소 원자를 제거하여 제조된 잔기가 히드록실기, 알콕시기, 요오드, 브롬, 염소, 불소, 아미노기, 시아노기 및 니트로기 등에 의해 치환되어 있는 것을 들 수 있다.

상기 화학식 I에 나타낸 바르비투르산 유도체에서 치환기 R 및 R¹의 치환되거나 비치환된 알킬기의 예로는 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데카닐, 운데카닐, 도데실, 트리데실, 테트라데실 또는 펜타데실기 등을 들 수 있고, 그들의 이성질체 외에 이들 기가 상기 치환기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 것이 바람직하다.

상기 화학식 I에 나타낸 바르비투르산 유도체에서 치환기 R 및 R¹의 치환되거나 비치환된 알케닐기의 예로는 바람직하게는, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐 또는 펜타데세닐기 등을 들 수 있고, 그들의 이성질체 외에 이들 기가 상기 치환기에 의해 치환되거나 또는 비치환된 것이 바람직하다.

상기 화학식 I에 나타낸 바르비투르산 유도체에서 치환기 R 및 R¹의 치환되거나 비치환된 아릴메틸기의 예로는 바람직하게는, 페닐메틸, 나프틸메틸, 안트라세닐메틸, 피리딜메틸, 퀴놀릴메틸, 티에닐메틸, 또는 피롤릴메틸기 등; 또한 상기 치환기에 의해 이들 기가 치환된 것을 들 수 있으며, 바람직하게는 이들 기가 상기 치환기, 예를 들면 히드록실기, 알콕시기, 요오드, 브롬, 염소, 불소, 아미노기, 시아노기 또는 니트로기 등에 의해 치환되거나 비치환된 것 등을 예로 들 수 있다.

상기 화학식 I로 나타낸 바르비투르산 유도체에서 치환기 R²의 치환되거나 비치환된 알킬기의 예로는 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데카닐, 운데카닐, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 또는 펜타데실기 등을 들 수 있고, 그들의 이성질체 외에 이들 기가 상기 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 것이 바람직하다.

상기 화학식 I로 나타낸 바르비투르산 유도체에서 치환기 R²의 치환되거나 비치환된 알케닐기의 예로는 바람직하게는, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐, 운데세닐, 도데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐 또는 펜타데세닐기 등을 들 수 있고, 그들의 이성질체 외에 이들 기가 상기 치환기에 의해 치환되거나 비치환된 것이 바람직하다.

상기 화학식 I로 나타낸 바르비투르산 유도체에서 치환기 R²의 치환되거나 비치환된 아릴메틸기의 예로는 바람직하게는, 페닐메틸, 나프틸메틸, 안트라세닐메틸, 피리딜메틸, 퀴놀릴메틸, 티에닐메틸, 또는 피롤릴메틸기 등; 또한 이들 기가 상기 치환기에 의해 치환된 것을 들 수 있으며, 바람직하게는 상기 치환기, 예를 들면 히드록실기, 알콕시기, 요오드, 브롬, 염소, 불소, 아미노기, 시아노기 또는 니트로기 등에 의해 이들 기가 치환되거나 비치환된 것 등을 예로 들 수 있다.

상기 화학식 I로 나타낸 바르비투르산 유도체에서 치환기 R²의 치환되거나 비치환된 아릴기의 예로는 바람직하게는, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 또는 피롤릴기 등을 들 수 있고, 또한 상기 치환기에 의해 이들 기가 치환되거나 비치환된 것이 바람직하다.

본 발명의 상기 화학식 I로 나타낸 화합물 중 바람직한 화합물은 구체적으로 다음과 같이 예시된다:

1,3-디벤질-5-(3-메틸-1-옥소부틸)바르비투르산 (화합물 번호 1),

1,3-디벤질-5-(페닐아세틸)바르비투르산 (화합물 번호 2),

1,3-디벤질-5-(2-티에닐아세틸)바르비투르산 (화합물 번호 3),

1,3-비스(3-메틸부틸)-5-(3-메틸-1-옥소부틸)바르비투르산 (화합물 번호 4),

1-벤질-3-(3-메틸부틸)-5-(3-메틸-1-옥소부틸)바르비투르산,

1-벤질-3-(3-메틸부틸)-5-(페닐아세틸)바르비투르산,

1-벤질-3-(3-메틸부틸)-5-(2-티에닐아세틸)바르비투르산,

1,3-비스(3-메틸-2-부테닐)-5-(3-메틸-1-옥소부틸)바르비투르산,

1,3-비스(3-메틸-2-부테닐)-5-(페닐아세틸)바르비투르산,

1,3-비스(3-메틸-2-부테닐)-5-(2-티에닐아세틸)바르비투르산,

1-벤질-3-(3-메틸-2-부테닐)-5-(3-메틸-1-옥소부틸)바르비투르산,

1-벤질-3-(3-메틸-2-부테닐)-5-(페닐아세틸)바르비투르산,

1-벤질-3-(3-메틸-2-부테닐)-5-(2-티에닐아세틸)바르비투르산,

1-(3-메틸-2-부테닐)-3-(3-메틸부틸)-5-(3-메틸-1-옥소부틸)바르비투르산,

1-(3-메틸-2-부테닐)-3-(3-메틸부틸)-5-(페닐아세틸)바르비투르산,

1-(3-메틸-2-부테닐)-3-(3-메틸부틸)-5-(2-티에닐아세틸)바르비투르산.

본 발명의 화학식 I로 나타낸 화합물은 통상적인 합성 방법에 의해 합성될 수 있다. 예를 들면, 하기 반응식 1에서 합성은 하기 화학식 II로 표시되는 바르비투르산 유도체와 하기 화학식 III으로 표시되는 아실화제의 축합 반응에 의해 용이하게 행해질 수 있다.

사용하는 아실화제는 아실 할라이드, 산 무수물 또는 카르복실산 등을 예로 들 수 있다. 이들 반응에 사용하는 축합제는 적용되는 반응에 따라 개별적으로 선택된다는 것이 당업자에게 공지되어 있다. 아실화제 (III)가 아실 할라이드 또는 산 무수물일 때, 친핵 반응이 없는 염기, 바람직하게는 3급 아민이 축합제로 사용된다. 예로는 피리딘 및 퀴놀린 등의 방향족 아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 N-메틸-피롤리딘 등의 3급 아민, 및 N,N-디메틸아닐린 등의 아랄킬 아민을 들 수 있다. 반응에 사용하는 용매는 아닐린을 들 수 있지만, 이것으로 제한되지는 않는다. 반응에 사용하는 용매는 아실화제 및 3급 아민 모두에 불활성인 것을 들 수 있지만, 이것으로 제한되지는 않는다. 피리딘 및 트리에틸아민 등이 때때로 용매와 함께 축합제로 사용된다 (J. Org. Chem. 45: 4606, 1980; EP 455300; 일본 특허 출원 공개 제102358/91; 일본 특허 출원 공개 제111852/92 참조).

아실화제 (III)이 유리 카르복실산일 때, 축합제로서 예를 들면 염화옥시인산이 사용된다 (GB 1339748 참조).

상기 반응식에서 아실화시킬 바르비투르산 유도체 (II)의 몇 가지 제조 방법이 있다. 이들 방법은 당업자에 의해 용이하게 고안된다. 예를 들면, 제조는 아래에 나타낸 반응식 2에 따라 수행할 수 있다.

예로는, 우레아 유도체 (IV)와 말론산 유도체 (V) (Y 및 Z는 염소 또는 브롬 등의 할로겐 원자 또는 히드록실기이거나, 또는 카르보닐기와 함께 에스테르기를 형성함)의 축합에 의한 방법 및 카르보디이미드 유도체 (VI)와 말론산 (V')의 축합에 의한 방법을 들 수 있다 (EP 455300 참조).

우레아 유도체 (IV) 및 카르보디이미드 유도체 (VI) 등은 재료로서 일반적으로 공지되어 있는 화합물이고, 그들의 제법은 하기하는 참고 문헌에 상세하게 기재되어 있다 (참고문헌: S.R. Sandler and W. Karo, Chapter 6/Ureas, Chapter 9/Carbodiimides, Academic Press, 1986).

상기한 방법에 따라 제조된 바르비투르산 유도체의 골흡수 억제 활성을 소와 (pit) 형성 분석 방법으로 시험하였다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 1 x 10^-5M의 농도일 때 골흡수에 대한 우수한 억제 비율을 나타냈다.

그러므로, 이들 화합물은 골흡수에 대한 강한 억제 활성을 갖는다. 본 발명의 화학식 I로 나타낸 바르비투르산 유도체, 그의 염, 또는 그의 용매화물은 뼈 및 연골 질환의 예방 및 치료적 처리를 위한 의약제의 유효 성분으로 유용하다. 본 발명은 1종 이상의 화합물을 유효 성분으로 함유하는 의약 조성물, 조성물을 사용하여 골흡수의 억제 작용에 관한 각종 질환을 예방 및 치료하는 방법, 및 의약 조성물을 제조하는 데 사용되는 이들 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명은 약제 제조를 위하여 유효 성분으로 허용되는 상기 화학식 I로 나타낸 1종 이상의 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물, 보호된 물질 (예를 들면, 생체 내에서 활성 약제로 되는 전구 약물)을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 의약 조성물은 약제 제조에 허용되는 각종 담체를 함유하는 의약 조성물이다. 본 발명의 의약 조성물은 골흡수를 억제하는 활성이 있고, 뼈 및 연골에 영향을 미치는 질환에 대한 예방 및 치료제로 유용하다.

본 발명의 뼈 및 연골에 영향을 미치는 질환으로는 악성 고칼슘혈증, 골파제트병 및 골다공증 등의 골흡수증; 골관절염, 대퇴골두의 괴사, 및 무릎, 어깨 및 힙 관절에서 발생되는 관절 류머티스 등 연골의 변성 및 괴사가 수반되는 질환을 들 수 있다.

본 발명의 유효 성분으로서의 임상학적 투여량은 일반적으로 성인 개인 당 1일에 본 발명의 화합물 0.01 g - 2 g (약 0.15 mg - 30 mg/kg/일), 바람직하게는 성인 개인 당 1일에 0.1 - 2 g (약 1.5 mg - 30 mg/kg/일), 및 더욱 바람직하게는 성인 개인 당 1일에 0.1 - 1 g (약 1.5 mg - 15 mg/kg/일) 범위이고, 투여 방법, 질환 단계 및 환자의 상태에 따라 변할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물에 대한 가능한 투여 방법은 정맥내, 근육내, 경구 및 직장내 투여이고, 정맥내 투여에서는 통상적인 정맥내 주사 외에 정맥내 점적법이 적용될 수 있다.

본 발명의 화합물을 함유하는 의약 조성물에 대한 약제 제조 방법의 예로는 통상적인 부형제 및 통상적인 첨가제를 사용하는 통상적인 방법을 들 수 있다.

주사용 제제는 예를 들면 주사용 분말 제제일 수 있다. 이 경우, 의약제는 1종 이상의 적절한 수용성 부형제, 예를 들면 만니톨, 슈크로스, 락토스, 말토스, 글루코스, 프럭토스 등을 물에 첨가하여 용해시키고, 바이알 또는 앰풀에 나눈 다음, 동결 건조시키고 최종 제제를 위하여 기밀 포장함으로써 제조된다. 경구 투여를 위한 제제에서는, 종래의 정제, 캡슐, 과립, 미세 과립 및 분말 외에, 장용피 약제가 제조될 수 있다.

장용피 약제를 제조하는 데 있어서, 정제, 과립 또는 미세과립은 첨가제, 예를 들면 만니톨, 슈크로스, 락토스, 말토스, 전분, 실리카 무수물, 인산칼슘 등의 윤활제, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 아라비아검 등의 결합제, 및 칼슘 카르복시메틸셀룰로스 등의 붕해제를 첨가한 후, 1종 이상의 장용 기제, 예를 들면 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세틸 숙시네이트, 폴리비닐 알콜 프탈레이트, 스티렌, 말렌산 무수물의 공중합체, 메틸아크릴레이트 및 메틸아크릴레이트의 공중합체로 코팅시키고, 필요할 경우 착색제, 예를 들면 산화티탄을 첨가하여 제제를 제조함으로써 제조될 수 있다. 캡슐 제제는 캡슐 중에 이렇게 제조된 장용 과립 또는 미세 과립을 충전시킴으로써 제조될 수 있다. 한편, 통상적인 방법에 의해 제조된 캡슐을 상기 장용 기제로 코팅시켜 장용성으로 만들고 상기 장용 기제를 단독으로 또는 젤라틴과 함께 혼합하여 제조된 캡슐을 사용하여 장용 캡슐로 제조하는 것이 가능하다.

좌약의 경우, 모노글리세리드 지방산 및 디글리세리드 지방산을 다양한 비율로 혼합시켜 제조한 후 용해된 반합성된 기제를 카카오 버터 또는 트리글리세리드 지방산에 첨가한 후 부드럽게 혼련하고 금형 내에 부어 좌약을 형성시킴으로써 제조될 수 있다.

이제 본 발명을, 어떤 의미에서든 본 발명의 영역을 제한하지 않는 하기하는 참고예, 실시예 및 시험예를 참고로 하여 보다 상세하게 살명하고자 한다.

〈참고예 1〉

N,N'-디벤질우레아의 제조

우레아 5.84 g (9.72 mmol) 및 벤질아민 25.0 g (23.3 mmol, 2.4 당량)의 혼합물을 150 ℃ 내지 155 ℃에서 5 시간 동안 공기 냉각기와 접촉시켜 가열시켰다. 가열 동안, 무색 액체 반응 혼합물로부터 암모니아 기체 발생이 관찰되었다. 냉각에 의해, 상온 부근에서 고화되었다. 반응 생성물을 에탄올-벤젠 (1:1 혼합물)으로부터 재결정화시켜 정제하여 N.N'-디벤질우레아 14.0 g을 백색 미세 침상물로서 (59.9 % 수율) 얻었다.

NMR (DMSO-CDCl₃) δ 4.33 (2H, d, J=5.8 Hz), 6.02 (1H, bt), 7.19-7.32 (5H, m).

〈참고예 2〉

N,N'-비스(3-메틸부틸)우레아의 제조

우레아 0.601 g (10.0 mmol) 및 3-메틸부틸아민 5.0 mL (약 6 당량)의 혼합물을 150 ℃에서 24 시간 동안 환류 냉각기와 접촉시켜 가열시키고, 그 동안, 더 많은 3-메틸부틸아민 2.5 mL를 첨가하였다. 과량의 아민을 감압 하에 제거하고 상온으로 냉각되도록 하여 무색 고상물을 얻었다. 에틸-에테르로부터 재결정화시켜 정제하여 N.N'-비스(3-메틸부틸)우레아 1.29 g을 백색 플레이트로서 (64.5 % 수율) 얻었다.

NMR (CDCl₃) δ 0.91 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.38 (21H, q. J=7.2 Hz), 1.63 (1H, m), 3.15 (2H, t, J=7.3 Hz).

〈참고예 3〉

1,3-디벤질바르비투르산의 제조

아세트산 무수물 50.0 mL (530 mmol, 10.6 당량) 중의 N,N'-디벤질우레아 12.02 g (50.0 mmol) 및 말론산 5.20 g (50.0 mmol)의 혼합물을 70 ℃ 내지 75 ℃에서 질소 대기 하에서 14 시간 동안 가열시켰다. 이어서, 휘발성 물질들을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 2M 수산화나트륨 250 mL 및 에테르 200 mL의 층들 사이에 분배시켰다. 알칼리 수성 층을 분리시키고, 에테르로 세척 후, 빙수욕 중에서 냉각 하에 진한 염산 (pH 2-3)으로 중화시켰다. 중화된 수용액을 클로로포름으로 추출시키고, 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하여 1,3-디벤질바르비투르산 14.7 g을 담황색 결정질 분말로서 (95.6% 수율) 얻었다.

NMR (CDCl₃) δ 3.60 (1H, s), 5.00 (2H, s), 7.22-7.45 (5H, m).

〈참고예 4〉

1,3-비스(3-메틸부틸)바르비투르산의 제조

아세트산 무수물 6.4 mL (68 mmol, 11 당량) 중의 N,N'-비스(3-메틸부틸)우레아 1.28 g (6.39 mmol) 및 말론산 665 mg (6.39 mmol)의 혼합물을 70 ℃ 내지 75 ℃에서 질소 대기 하에서 4 시간 동안 가열시켰다. 이어서, 휘발성 물질들을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 2M 수산화나트륨 50 mL 및 에테르 60 mL의 층들 사이에 분배시켰다. 알칼리 수성 층을 분리시키고, 에테르로 세척 후, 진한 염산 (pH 2-3)으로 중화시켰다. 중화된 수용액을 디클로로메탄으로 추출시키고, 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압 하에 용매를 제거하여 오렌지색 고상물 1.22 g을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에테르 용출)로 정제시켜 1,3-비스(3-메틸부틸)바르비투르산 954 mg을 담황색 결정으로서 (95.6% 수율) 얻었다.

NMR (CDCl₃) δ 0.95 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.48 (2H, q, J=7.8 Hz), 1.62 (1H, m), 3.65 (1H, s), 3.87 (2H, t, J=7.8 Hz).

〈실시예 1〉

1,3-디벤질-5-(3-메틸-1-옥소부틸)바르비투르산 (화합물 번호 1)의 합성

질소 대기 하에서 무수 디클로로메탄 2.0 mL 중의 1,3-디벤질 바르비투르산 265 mg의 용액에, 피리딘 1.0 mL (12 mmol)를 첨가하고, 0 ℃에서 교반시켰다. 디클로로메탄 1.0 mL 중의 이소발레릴 클로라이드 104 mg (0.858 mmol, 1.00 당량)를 용액에 20분 동안 서서히 첨가한 다음 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 디클로로메탄 50 mL를 첨가하고, 유기 층을 2 M 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물 351 mg을 감압 하에서 용매를 제거한 후에 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄으로 용출)로 정제시켰다. 이것으로 1,3-디벤질-5-(3-메틸-1-옥소부틸)바르비투르산 299 mg을 처음에는 무색 점성 오일로서 얻었고, 2일 내에 이것은 백색 플레이트로 (88.7% 수율) 변하였다.

NMR (CDCl₃) δ 1.10 (6H, d, J=6.6 Hz), 2.20 (1H, m), 3.04 (2H, d, J=6.8 Hz), 5.10 (2H, s), 5.11 (2H, s), 7.23-7.47 (10H, m).

〈실시예 2〉

1,3-디벤질-5-(페닐아세틸)바르비투르산 (화합물 번호 2)의 합성

질소 대기 하에서 무수 디클로로메탄 2.0 mL 중의 1,3-디벤질 바르비투르산 192 mg (0.623 mmol)에 피리딘 1.0 mL (12 mmol)을 가하고 0℃에서 교반하였다. 디클로로메탄 1.0 mL 중의 페닐아세틸 클로라이드 96 mg (0.623 mmol, 1.00 당량)을 20분에 걸쳐 그 용액에 서서히 가한 후, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 40 mL를 가하고 2 M 염산과 포화 소금물로 유기층을 세척하고, 황산 나트륨에서 건조하였다. 감압하에 용매를 제거하고 칼럼 크로마토래피 (실리카 겔, 디클로로메탄으로 용출)함으로써 조생성물 273 mg을 정제하였다. 1,3-디벤질-5-(페닐아세틸)바르비투르산 236 mg을 처음에는 무색 점성 오일로 얻었으나 이것은 점차 백색 플레이트로 변하였다 (88.7% 수율).

NMR (CDCl₃) δ 4.51 (2H, s), 5.09 (2H, s), 5.12 (2H, s), 7.25-7.60 (15H, m).

〈실시예 3〉

1,3-디벤질-5-(2-티에닐아세틸)바르비투르산 (화합물 번호 3)의 합성

질소 대기 하에서 무수 디클로로메탄 2.0 mL 중의 1,3-디벤질 바르비투르산 154 mg의 용액에, 피리딘 1.0 mL (12 mmol)를 첨가하고, 0 ℃에서 교반시켰다. 디클로로메탄 1.0 mL 중의 2-티에닐아세틸 클로라이드 80 mg (0.50 mmol, 1.00 당량)를 용액에 20분 동안 서서히 첨가한 다음 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 에테르 50 mL를 첨가하고, 유기 층을 2 M 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물 216 mg을 감압 하에서 용매를 제거한 후에 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄으로 용출)로 정제시켰다. 이것으로 1,3-디벤질-5-(2-티에닐아세틸)바르비투르산 153 mg을 황색 점성 오일로서 (56.9% 수율) 얻었다.

NMR (CDCl₃) δ 4.68 (2H, s), 5.09 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J=3.5, 5.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J=1.1, 3.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J=1.1, 5.3 Hz), 7.23-7.50 (10H, m).

〈실시예 4〉

1,3-비스(3-메틸부틸)-5-(3-메틸-1-옥소부틸)바르비투르산 (화합물 번호 4)의 합성

질소 대기 하에서 무수 디클로로메탄 3.0 mL 중의 1,3-비스(3-메틸부틸)-5-(3-메틸-1-옥소부틸)바르비투르산 268 mg (1.00 mmol)의 용액에, 피리딘 0.81 mL (0.79 g, 10 mmol, 10 당량)를 첨가하고, 0 ℃에서 교반시켰다. 디클로로메탄 1.5 mL 중의 이소발레릴 클로라이드 121 mg (1.00 mmol, 1.00 당량)를 용액에 20분 동안 서서히 첨가한 다음 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 디클로로메탄 40 mL를 첨가하고, 유기 층을 2 M 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물 383 mg을 감압 하에서 용매를 제거한 후에 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄으로 용출)로 정제시켰다. 이것으로 1,3-비스(3-메틸부틸)-5-(3-메틸-1-옥소부틸)바르비투르산 278 mg을 백색 플레이트로 (79.0% 수율) 얻었다.

NMR (CDCl₃) δ 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.02 (12H, d, J=6.6 Hz), 1.52 (2H, m), 1.64 (2H, m), 2.20 (1H, m), 3.04 (2H, d, J=7.1 Hz), 3.91 (4H, m).

〈시험 1〉

(1) 세포의 제조

생후 11-12일된 ICR 생쥐 (Charles River)를 에테르 마취를 통해 안락사시키고, 즉시 70% 에탄올 중에 담궈 소독하였다. 이어서, 생쥐의 대퇴골 및 정강이를 제거하여, 5% FBS (Irving Scientific Corp.), 페니실린 100 U/mL 및 스트렙토마이신 100 g/mL를 함유하는 -MEM 배지 (Flow Labs Corp.) 중에서 잘랐다. 피펫으로 얻은 상징액을 수거하여, 배지 용액으로 세척시키고, 5% FBS 및 -MEM 배지를 함유하는 용액 중에 현탁시켜 파골세포를 함유하는 골세포를 얻었다. 골세포 현탁 용액의 상징액을 정치후 3분에 취하여 메쉬 (Cell Strainer, 70 m, Falcon Corp.)를 통과시켰다. 여액을 1 107 세포/mL의 농도로 조절하여 소와 형성 분석에 사용하였다.

(2) 소와 형성 분석에 의한 시험

상아 조각을 정밀 저속 커터 (Buehler Corp.)를 사용하여 150 m 두께의 슬라이스로 절단하고, 천공하여 직경 6 mm의 원통형 홀을 만들었다. 상아 조각을 70% 에탄올 중에 담그고, 5분 동안 2회 초음파처리하고, 멸균된 PBS로 3회 및 배지로 2회 세척하였다. 상아 조각을 96-소와 배지 플레이트 (Falcon Corp.)의 소와 중에 넣고, 2 x 10^-5M의 농도로 조절된 본 발명의 화합물을 함유하는 배지 100 μL를 각 소와에 붓고, 앞에서 제조한 골세포 1 x 10⁷/mL를 함유하는 배지 100 μL를 각 소와에 붓고 (화합물의 최종 농도는 1 x 10^-5M), 마지막으로 37 ℃ 및 10% CO₂하에 3일 동안 인큐베이터 중에서 배양을 행하였다. 이어서 상아 조각 상의 세포를 2M 수산화나트륨 용액으로 제거하고, 물 및 메탄올로 세척시켜 쿠마씨 브릴리언트 블루로 흡수강을 염색시키고 현미경 하에서 흡수강의 수를 계수하였다. 골흡수의 억제 속도를, 용액 중의 rPTH (1 x 10^-8M) 존재하에 화합물을 첨가하지 않은 경우 흡수강을 0%라 하고 흡수강이 없는 경우를 100%라 한 것을 기초하여 계산하였다. 동일한 실험에서 골세포를 현탁시킨 용액 중의 각종 세포의 비율에서의 및 또한 사용된 동물 무리의 수에서의 차이 때문에 실험군 중에서 흡수강 수가 변화되는 양호한 결과가 발생되었다.

표 1은 결과를 나타낸다. 결과에 의해 명백하게 보여지는 바와 같이, 본 발명의 화합물이 두드러진 골흡수 억제율을 나타내고, 골흡수를 억제하는 작용을 갖는 물질로서 유용하다.

첨가된 화합물 번호	화합물의 농도 (M)	흡수강의 수 (평균 ±SD)	화합물을 첨가하지 않았을 때 흡수강의 수 (평균 ±SD)	억제율 (%)
1	1 x 10^-5	1.0 ±0.5	224.0 ±20.0	99.2
2	1 x 10^-5	2.2 ±0.6	224.0 ±20.0	99.0
3	1 x 10^-5	7.0 ±1.7	179.6 ±34.4	96.7
4	1 x 10^-5	21.1 ±4.3	224.0 ±20.0	90.6

Claims

하기 화학식 I로 표시되는 바르비투르산 유도체, 그의 염 또는 그의 용매화물.

〈화학식 I〉

상기 식 중, R 또는 R¹은 각각 독립적으로 수소 원자, C₁-C₁₅의 치환되거나 비치환된 알킬기 또는 알케닐기, 치환되거나 비치환된 아릴메틸기, 또는 치환되거나 비치환된 아릴기를 나타내고,

R²는 C₁-C₁₅의 치환되거나 비치환된 알킬기 또는 알케닐기, 치환되거나 비치환된 아릴메틸기, 또는 치환되거나 비치환된 아릴기를 나타낸다.
제1항에 있어서, 상기 R 및 R¹이 각각 벤질기인 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물.
제1항에 있어서, 상기 R 및 R¹이 각각 3-메틸부틸기인 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R²가 2-메틸프로필기인 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R²가 벤질기인 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R²가 2-티에닐메틸기인 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물.
1종 이상의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 바르비투르산 유도체, 그의 염 또는 그의 용매화물 및 제약학상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
제7항에 있어서, 뼈 및 연골에 영향을 미치는 질환의 예방 또는 치료용 약제인 의약 조성물.
뼈 및 연골에 영향을 미치는 질환을 예방하거나 치료하는 의약 조성물을 제조하는 데 사용되는, 1종 이상의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 바르비투르산, 그의 염 또는 그의 용매화물의 용도.