KR860000059B1

KR860000059B1 - 2-치환된-페닐-5-메틸티아졸리딘-4-온의 제조방법

Info

Publication number: KR860000059B1
Application number: KR1019810003807A
Authority: KR
Inventors: 가와사끼 다까오; 오사까 요시아끼; 고마쯔 가쯔미; 야마구찌 유끼하루; 오노 사이찌
Original assignee: 구레하 가가꾸고교 가부시끼가이샤; 스가노 요리쓰구
Priority date: 1980-10-09
Filing date: 1981-10-08
Publication date: 1986-02-06
Also published as: HU182756B; DE3171323D1; ES8303372A1; MX9015A; JPS5764683A; US4434172A; EP0050002A1; ES506702A0; CA1167448A; EP0050002B1; JPS6052747B2; MX7117E

Abstract

내용 없음.

Description

2-치환된-페닐-5-메틸티아졸리딘-4-온의 제조방법

본 발명은 항소화성 궤양작용을 갖는 신규 화합물인 다음 일반식(Ⅰ)의 2-치환된-페닐-5-메틸티아졸리딘-4-온의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R¹은 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기이며, n은 1 내지 3의 정수이다.

본 발명은 신규화합물, 이의 제조방법 및 항소화성 궤양약물로서의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 항소화성 궤양약물로서 유용한 3-치환된-페닐-5-메틸티아졸리딘-4-온의 신규 화합물에 관한 것이다.

원래, 소화성 궤양은 위액중의 염산 및 펩신과 같은 공격인자의 작용으로 인해 위점막이나 장점막의 약화된 부위이다. 소화성 궤양의 경증은 입원치료 후 3 내지 4개월이 지나면 치료할 수 있으나, 중증은 기관의 출혈 및 천공이 수반되어 만성이 된다.

소화성 궤양의 병인으로서 신체적 및/또는 정신적 긴장에서 기인한 자율신경계 및 점막출혈에 있어서의 이상이 고려되었으나, 내장 자체가 신경 및 호르몬에 의한 복잡한 통제를 받기 때문에 소화성 궤양의 병인만을 설명하기는 실제로 불가능하다.

이제까지 항소화성 궤양약물로서 탄산수소나트륨, 알미늄염 및 마그네슘염 등이 상기에 언급한 공격인자로서의 산을 중화시키는 목적으로 오랫동안 사용되어 왔다.

그러나, 이들 약물은 일시적으로 산을 중화시켜서 통증을 약화시킬 뿐이며, 궤양의 실질적인 치료를 촉진하지는 못한다.

최근, 수많은 종류의 항궤양약물이 궤양의 가능한 원인에 근거하여 개발되었는데 이에는 자율신경 억제약물, 즉 손상된 조직을 치료하고 혈류를 개선하는 약물인 소위 항콜린 약물이 포함된다. 그러나, 현상황에서는 이들중 어느것도 유효성이나 부작용면에서 만족스럽다고 말할수는 없다.

예를들어, 항소화성 궤양약물로 상품화된 카벤옥솔론은 궤양치료에 대한 우수한 촉진효과 때문에 널리 사용되어 왔다. 그러나, 이것은 계속 복용할 경우 고혈압 및 근작용의 약화를 야기시키는 알도스테론 유사부작용을 가지고 있다. 그외에도, 위에서 언급한 항콜린 약물은 부교감신경 차단에서 기인하는 산동(散瞳)및 갈증 등의 부작용을 나타내며, 이들의 궤양치료 촉진효과는 낮은것으로 보고되어 왔다.

일반적으로 소화성 궤양치료에는 오랜 시간이 걸리므로 항소화성 궤양약물의 투여기간은 평균 100 내지 150일에 달하며, 어떤 경우에는 1 내지 2년으로 연장된다. 따라서, 항소화성 궤양약물은 궤양치료시 상당히 안정할 뿐 아니라 상당히 효과적이어야 한다.

본 발명의 목적은 항소화성 궤양작용에 있어서 우수하고 약물학적으로 안정한 항소화성 궤양약물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 항소화성 궤양약물로 유용한 화합물을 제공하는 것이다.

앞서 언급한 일반식(Ⅰ)의 2-치화된-페닐-5-메틸티아졸리딘-4-온은 항소화성 궤양작용이 우수하며, 이는 약물학적으로 안정된 화합물이다.

본 발명에 따르면 2-치환된 페닐-5-메틸티아졸리딘-4-온(이후 본 발명 화합물이라고 함)에는 다음 화합물이 포함된다 :

2-(2,3,4-트리메톡시페닐)-5-메틸티아졸리딘-4-온, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5-메틸티아졸리딘-4-온, 2-(2,3-디메톡시페닐)-5-메틸티아졸리딘-4-온, 2-(2,4-디메톡시페닐)-5-메틸티아졸리딘-4-온, 2-(2,5-디메톡시페닐)-5-메틸티아졸리딘-4-온, 2-(2,6-디메톡시페닐)-5-메틸티아졸리딘-4-온, 2-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸티아졸리딘-4-온, 2-(3,5-디메톡시페닐)-5-메틸티아졸리딘-4-온, 2-(2-메톡시페닐)-5-메틸티아졸리딘-4-온, 2-(3-메톡시페닐)-5-메틸티아졸리딘-4-온 및 2-(4-메톡시페닐)-5-메틸티아졸리딘-4-온.

본 발명 화합물의 융점, 외관 및 원소분석 조성을 다음 표 1에 기재한다.

[표 1]

주 : 원소분석 조성중 괄호안 숫자는 각 화합물의 분자식에 근거한 이론치를 나타낸다.

본 발명의 화합물은 다음 두 방법(1) 및 (2)중 하나로 제조할 수 있다 :

(1) 다음 일반식(Ⅱ)의 알데히드를 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 불활성 용매중에서 2-메르캅토프로피온산 또는 그의 에스테르 및 암모늄 화합물과 반응시키는 방법.

동몰량 또는 소과량의 2-메르캅토프로피온산 또는 그의 에스테르를 사용하는 것이 바람직하다. 암모늄화합물(탄산암모늄이 바람직하다)은 암모니아로서 소과량의 양으로 사용한다. 반응은 50 내지 150℃ 에서, 통상적으로 용매의 비등점에서 1 내지 10시간 동안 행할 수 있다.

방법(1)은 다음과 같이 요약할 수 있다 :

상기식에서,

R¹은 탄소수 1 내지 3의 알킬기를 나타내고, R³는 하이드록실기 또는 탄소수 1 내지 2의 알콕시기를 나타내며, n은 1 내지 3의 정수이다.

(2) 일반식 (2)의 알데히드를 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 불활성 용매중에서 2-메르캅토프로피온아미드와 반응시키는 방법. 동몰량 또는 소과량의 2-메르캅토프로피온아미드를 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 50 내지 150℃ 에서, 통상적으로 용매의 비등점에서 1 내지 3시간 동안 행할 수 있다.

한편, 본 발명에서 사용하는 출발물질인 2-메르캅토프로피온산, 이의 메틸에스테르 및 에틸에스테르와 일반식(Ⅱ)의 알데히드는 문헌〔참조 : Chemical Abstract Service, Registry Handbook-Common names, 1981 및 1982〕에 공지되어 있으며, 일반식(Ⅱ)의 알데히드의 예는 다음과 같다 :

2-메톡시벤즈알데히드; 3-메톡시벤즈알데히드; 4-메톡시벤즈알데히드; 2-에톡시벤즈알데히드; 3-에톡시벤즈알데히드; 4-에톡시벤즈알데히드; 2-프로폭시벤즈알데히드; 3-프로폭시벤즈알데히드; 4-프로폭시벤즈알데히드; 2,3-디메톡시벤즈알데히드; 2,4-디메톡시벤즈알데히드; 2,5-디메톡시벤즈알데히드; 2-6-디메톡시벤즈알데히드; 3,4-디메톡시벤즈알데히드; 3,5-디메톡시벤즈알데히드; 2,3-디에톡시벤즈알데히드; 2,4-디에톡시벤즈알데히드; 2,5-디에톡시벤즈알데히드; 3,4-디에톡시벤즈알데히드; 2,6-디프로폭시벤즈알데히드; 3,4-디프로폭시벤즈알데히드; 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드; 2,3,5-트리메톡시벤즈알데히드; 2,4,5-트리메톡시벤즈알데히드; 2,4,6-트리메톡시벤즈알데히드; 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드; 3,4,5-트리메톡시벤즈〔C¹⁴〕알데히드; 2,3,4-트리-에톡시벤즈알데히드; 2,4,6-트리에톡시벤즈알데히드 및 2,4,6-트리프로폭시벤즈알데히드.

어느 방법을 택하든간에 반응이 끝난 후, 반응혼합물 냉각시키면 목적하는 생성물이 결정으로 분리되며, 결정을 여과해서 모으고, 통상적으로 재결정화에 사용하는 용매(예를들면, 벤젠, 메탄올 또는 에탄올)를 사용하여 재결정화로 정제한다.

다음 부분에서 본 화합물의 약물학적 및 동물학적 성질을 설명한다.

항소화성 궤양약물의 개발시 중요한 문제점은 이의 선별시스템이다. 이때가지 항소화성 궤양약물의 평가는 종종 유문결찰, 아스피린 또는 인도메타신으로 인한 궤양과 같은 급성 궤양에 대한 예방적 효과에 준해서 행하여 왔다. 그러나, 이러한 궤양 형태에 의한 평가결과가 인체궤양에 대한 치료효과를 어느정도 반영하느냐는 완전히 설명하지 못했다.

본 발명의 발명자는 이러한 상황을 고려하여 각각 인체의 소화성 궤양과 아주 유사하다고 생각되는, 아세트산으로 인한 십이지장 궤양(Okabe, 1971 참조)을 인공적으로 형성시킨 쥐에게 본 발명의 화합물 및 시판용 항소화성 궤양약물을 경구투여함으로써 상기에서 언급한 평가방법에 소화성 궤양치료를 촉진시키는 효과를 추가하였다.

본 발명 화합물의 항소화성 궤양효과

(1) 유문결찰로 인한 소화성 궤양에 대한 효과

체중이 180 내지 200g인 숫쥐 여섯그룹(그룹당 10마리)을 샤이 등의 방법〔참조 : Gastroenterology, 5, p43(1945)〕에 따라 48시간 동안 굶긴 후, 에테르 마취하에 유문을 결찰시킨다.

결찰직후, 생리식염수 수용액중에 현탁시킨 본 발명의 각 화합물을 각각의 쥐에게 복강내 투여한다. 이때 대조군은 생리식염수 수용액으로 주사한다. 그후, 물도 주지않고 15시간 동안 굶긴 후, 쥐를 에테르로 마취시키고 위를 떼어내서 부검용 현미경으로 검사한다. 이렇게하여 형성된 궤양의 길이와 넓이를 측정하고, 이를 적(積 : mm²)으로 나타낸다. 적의 총합은 궤양지수로 나타낸다. 표 2에 그 결과를 나타낸다.

[표 2]

주 1)

2) 양성대조군 : 게파르네이트=3,7-디메틸-2,6-옥타디에닐; 5, 9, 13-트리메틸-4, 8, 12-테트라데카트리에노에이트

표 2에 나타난 바와같이, 본 발명의 화합물은 체중 kg당 100mg의 용량으로 복강내 투여한 경우, 83 내지 91%의 소화성 궤양의 발생억제율을 나타내는 반면, 시판용 항소화성 궤양약물인 게파르네이트는 동일용량 수준에서 단지 약 12%의 억제율을 나타냈다.

(2) 아세트산으로 인한 소화성 궤양에 대한 효과

오까베 등의 방법〔참조 : Amer. J. Dig. Dis., 16, (1977)〕에 따라 체중이 240 내지 260g인 숫쥐 여섯그룹(그룹당 15마리)을 에테르 마취하에 복부를 절개한 다음, 십이지장 유문으로부터 5 내지 7mm 거리에 있는 장막상에 금속원형 골격을 놓고 여기에 빙초산 0.06ml를 붓는다. 30초후, 아세트산을 함유하는 액체를 제거한 뒤, 골격을 제거한다. 생리식염수 수용액에 현탁시킨 시험화합물을 수술한 날로부터 제3일째부터 연속적으로 10일간 하루 3회씩 쥐에게 경구투여한다. 투여가 끝난 후, 쥐를 에테르에 마취시키고 십이지장을 떼내어 부검용 현미경하에서 관찰한다. 이렇게 형성된 궤양의 길이와 넓이를 측정하고, 그 결과(mm²로 표시)를 기록하여 궤양지수로 한다. 표 3에 그 결과를 나타낸다.

[표 3]

주 1) 양성대조군 : 게파르네이트(표 2의 주 참조)

상기에서 언급한 평가방법에 따르면 통상적으로 항궤양 약물로 사용되어 온 제산제 및 항콜린 약물에 대해 유효성은 인정되어 있지 않으며, 오직 손상조직 치료약물로 불리는 게파르네이트에서 약간의 유효성이 인정되고 있다. 반면에, 본 발명 화합물이 투여된 쥐그룹에서는 현저한 치료효과가 인정되었으며, 궤양부위의 조직학적 관찰에서 조차도 완치상태가 얻어졌다.

그런데, 상기에서 언급한 실험적 형태는 이와같이 형성된 궤양이 원래 거의 치료될 수 없기 때문에 구체적으로 상당히 평가되어 왔으며, 궤양병소의 조직병리학적 변화는 궤양소작법(참조 : Skoryna, 1958) 및 코르티손 저작법(참조 : Umehara, 1965)과 비교할때 인체의 만성궤양의 조직병리학적 변화와 아주 유사하다.

(3) 긴장성 궤양, 아스피린-궤양 및 인도메타신-궤양 등과 같은 항소화성 궤양약물을 선별하기 위해 이때까지 널리 이용한 효과적인 방법으로 평가한 결과, 본 화합물은 시판용 항소화성 궤양약물의 효과보다 우수한 효과를 나타냈다.

본 발명 화합물의 독물학적 성질

(1) 급성 독성시험

실험동물 :

생후 5주된, 체중이 20 내지 24g인 ICR-마우스(암컷)를 사용한다.

사육방법 :

그룹당 8마리의 동물을 온도가 23±1℃이고 상대습도가 60 내지 70%인 투명한 풀리케이지에 넣어둔다.

본 발명 화합물의 투여 :

본 발명 화합물중의 하나를 미세하게 분말화한 후, 분말화한 화합물을 20%의 트윈-80(Twin-80)을 함유하는 5%나트륨 카복시메틸셀룰로오즈 수용액에 현탁시킨다. 금속위관(stomach tube)을 사용하여 수성 현탁액을 강제로 경구투여한다. 용량률은 수성 현탁액중의 본 발명 화합물의 농도를 변화시킴으로써 조절한다.

본 발명 화합물로 인한 일반증세 :

고용량률로 투여하는 경우, 쥐의 운동이 불활성화 되었다. 그러나, 2 내지 3시간 후, 이들은 정상으로 되었다. 몇몇 치사경우에, 쥐의 자발적 운동은 일반적인 긴장의 감소와 함께 저하되었으며, 다시 말해서 쥐들이 사망하였다.

LD₅₀의 계산

투여후 1주일 동안 쥐의 치사율을 관찰하며, LD₅₀은 릿치필드-윌콕슨의 공식에 의해 치사율로부터 계산한다.

표 4에 결과를 나타낸다.

[표 4]

그외에, 실험동물로서 쥐와 마우스를 사용하는 급성 독성시험의 결과에 따르면, LD₅₀(정맥내)는 1.2g/kg이상이었다.

(2) 아급성 독성시험

실험동물 :

생후 5개월된, 체중이 110 내지 150g인 스프레이그-돌리쥐 암수 양성을 사용한다.

사육방법 :

각각 5마리의 암수동물을 온도가 22 내지 24℃이고 상대습도가 60 내지 70%인 금속철망 우리속에서 각각 3개월간 사육시킨다. 각 실험군은 각각 10마리의 암수로 구성된다.

본 발명 화합물의 투여 :

본 발명 화합물 번호 2인 2-(3,4-디메톡시페닐0-5-메틸티아졸리딘-4-온을 미세분말화하고, 0.4중량%의 농도로 쥐의 분말사료와 혼합한다. 이렇게 제조한 사료를 마음대로 섭취시킨다. 본 발명 화합물의 평균 섭취량은 400mg/kg/일이었다.

검사 :

각 쥐의 먹이섭취량 및 체중을 격일 및 일주에 한번씩 각각 측정한다. 글루코오즈, 프로테인, pH 및 잠복혈에 대한 뇨분석을 1달에 1번 행한다. 사육말기에 혈액시료를 검사하고, 전 동물을 희생시킨 후, 부검하여 이상 유무를 검사한다. 이들 기관을 포름알데히드로 처리하고, 파라핀 중에 착상시켜서 현미경 관찰용 헤마톡실린-에오진으로 염색된 조직의 편상 표본을 제조한다.

결과

(a) 먹이섭취량은 실험군과 대조군 사이에 유의적 차이없이 정상이었다. (b) 체중증가는 실험군과 대조군 사이에 유의적 차이없이 정상이었다. (c) 치사, (d) 뇨분석, (e) 혈액학적 검사 및 (f) 부검과 조직학적 검사에 대한 소견은 실험군 및 대조군 사이에 유의적 차이없이 정상이었다.

또한, 실험동물로서 마우스를 사용한 아급성 독성시험에 있어서, 본 발명 화합물에서 기인한 비정상적인 소견은 결코 얻어질 수가 없을 것이다.

위에서 알수 있는 바와같이, 본 발명의 화합물은 투여에 상당히 안정하며, 따라서 본 발명의 화합물은 항소화성 궤양약물로서 사람에게 사용할 수 있다.

본 화합물의 우수한 약물학적 효과 및 독성성질 이외에도 본 발명의 모든 화합물은 무색이며, 결정성이고, 이들의 대부분은 무미하거나 약간 쓸 뿐이다. 더우기, 이들은 실온에서 개방된 상태에서 저장한 후, 어떠한 변화도 나타내지 않고 극히 안정하므로, 이들의 항소화성 궤양약물로서의 적합성은 상당히 높다고 말할 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 소화성 궤양치료에 유용하며, 본 발명 화합물의 치료적 유효량을 약제학적으로 무독한 담체와 함께 함유한다. 약제학적 조성물은 단위 용량형태, 예를 들면, 정제, 당의정, 환제, 캅셀제, 산제, 과립제, 트로키제, 액제, 좌제, 주사제 등이다.

담체로서 락토스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 감자전분, 옥수수전분, 아밀로펙틴, 각종 전분, 셀룰로오즈 유도체(예를들면, 카복시메틸셀룰로오즈 및 메틸셀룰로오즈), 젤라틴, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜 왁스, 아라비아고무, 탈크, 이산화티탄, 올리브유, 낙화생유 및 참기름 등의 식물유, 파라핀유, 중성 지방염기, 에탄올, 생리식염수용액, 멸균수, 글리세롤, 착색제, 방향제, 증량제, 안정화제, 등장화제 및 완충제 등을 예로 들 수 있다.

상기에서 언급한 약제학적 조성물중 에서의 본 발명 화합물중 하나의 함량은 제제의 0.1 내지 90중량%이며, 1 내지 60중량%가 바람직하다.

본 발명 화합물의 임상적 1일 용량은 체중 60kg당 60 내지 600mg이며, 150 내지 3000mg이 바람직하다. 투여경로는 경구 또는 주사용일 수 있으며, 장기 투여환자의 경우에는 경구투여가 바람직하다.

다음은 본 발명을 보다 상세히 설명한 것이다.

그러나 이는 본 발명의 범위를 결코 한정하는 것이 아님을 이해해야 한다.

본 발명 화합물의 합성실시예 :

[실시예 1]

2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-5-메틸티아졸리딘-4-온의 합성

19.6g의 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드, 10.6g의 2-메르캅토프로피온산 및 6g의 탄산암모늄이 250ml의 벤젠에 용해되어 있는 혼합물을 딘-스타크(Dean-Stark)장치가 부착되어 있는 플라스크에 넣고 80℃에서 3시간 동안 환류시킨 다음, 증류수를 제거한다. 반응이 끝난 후, 반응혼합물을 냉각시키자마자 반응혼합물로부터 분리되어 나오는 결정체를 여과하여 모으고, 벤젠으로 재결정화하여 융점이 133 내지 134℃인 무색 침상 결정(22.2g)을 수득한다(수율 78%).

[실시예 2]

2-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸티아졸리딘-4-온의 합성

16.6g의 3,4-디메톡시벤즈알데히드, 10.6g의 2-메르캅토프로피온산 및 6g의 탄산암모늄이 250ml의 벤젠에 용해되어 있는 혼합물을 딘-스타크 장치가 부착되어 있는 반응용기내에서 80℃에서 3시간 동안 환류시킨 다음, 증류수를 제거한다. 반응혼합물을 냉각시키자마자 반응혼합물로부터 분리되어 나오는 결정체를 여과하여 모으고, 벤젠으로 재결정화하여 융점이 181 내지 152.5℃인 무색 엽상 결정(20.4g)을 수득한다(수율 81%).

[실시예 3]

2-(2-메톡시페닐)-5-메틸티아졸리딘-4-온의 합성

13.6g의 0-아니스알데히드, 13.4g의 에틸-2-메르캅토 프로피오네이트 및 6g의 탄산암모늄이 250ml의 톨루엔에 용해되어 있는 혼합물을 딘-스타크 장치가 부착되어 있는 플라스크에 넣고 110℃에서 2시간 동안 환류시킨 다음, 증류수를 제거한다. 반응혼합물을 일야 방치한 후, 분리되어 나오는 결정체를 여과하여 모으고, 벤젠으로 재결정화하여 융점이 187 내지 187.5℃인 무색 프리즘상 결정(21g)을 수득한다(수율 81%).

[실시예 4]

2-(4-메톡시페닐)-5-메틸티아졸리딘-4-온의 합성

13.6g의 p-아니스알데히드와 10.5g의 2-메르캅토프로피온산이 150ml의 벤젠에 용해되어 있는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 일야 방치한 후, 분리되어 나오는 결정체를 여과하여 모으고, 벤젠으로 재결정화하여 융점이 129 내지 130℃인 무색 미세 침상 결정(20.5g)을 수득한다(수율 92%).

약제학적 제제의 제조 :

[실시예 5]

경구투여용 과립제제의 제조 :

200g의 2-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-티아졸리딘-4-온을 미세하게 분쇄한 다음, 800g의 옥수수전분을 분쇄된 혼합물과 혼합한다. 혼합물을 잘 교반한 후, 3g의 나트륨카복시메틸셀룰로오즈가 용해되어 있는 80ml의 수용액을 이 혼합물에 가하고, 혼합물 전체를 반죽한 후, 펠레트 정제기로 압출시켜 과립형태로 만든다. 형성된 혼합물을 60 내지 80℃의 온도에서 건조시키고, 선별하여 경구투여용 과립제제를 수득한다.

Claims

일반식(Ⅱ)의 모노-디-또는 트리치환된-알데히드를 불활성 용매중, 50 내지 150℃에서 2-메르캅토프로피온산 또는 그의 에스테르 및 암모늄 화합물과 반응시켜 2-모노-, 디-, 또는-트리치환된 페닐--5-메틸티아졸리딘-4-온의 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹은 탄소수 1 내지 3의 저급알킬기를 나타내며, n은 1 내지 3의 정수이다.
제1항에 있어서, 암모늄 화합물이 탄산암모늄인 제조방법.