KR830002289B1 - 메틸-또는 메톡시-치환 2-히드록시 벤조산 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 소염제, 진통제 및 항균제로서 유용한 다음 일반식(I)의 메틸 또는 메톡시-치환 2-히드록시 벤조산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식에서
R'는 신나모일잔기(즉 3-페닐-2-프로페노일)을 나타내고 R''는 CH3또는 OCH3를 나타낸다.
일반식(I)의 화합물은 탁월한 소염, 진통 및 항균작용을 나타내는데 이때 독성이 매우 낮고 국소 내성이 우수하며 통상의 약물보다 궤양유발성이 현저히 낮다. 또한 본 발명에서는 일반식(I)의 화합물 하나 이상을 주 유효성분으로서 함유하는 소염제, 진통제 및 항균제 조성물도 제공한다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 다음과 같이 제조한다.
(a) 메틸-또는 메톡시-2-히드록시 벤조산을 산촉매 존재하에 신나밀 알콜(3-페닐-2-프로펜-1-올)과 반응시키거나
(b) 신남산(즉3-페닐-2-프로페논산)의 활성화 유도체를 메틸-또는 메톡시-2-히드록시벤조산과 반응시켜 제조하며 그 반응도식은 다음과 같다.
상기 반응식에서
R' 및 R''는 상기에서와 같고 X는 할로겐, 알콕시잔기, 또는 3-페닐-2-프로페닐 그룹과 혼합무수물을 형성하는 잔기를 나타낸다. 반응(a)는 무수인산으로 촉매화시키는 반면, 반응(b)에서는 3-페닐-2-프로페노일 클로라이드를 사용한다.
다음의 실시예는 본 발명의 공정을 기술하였으나 이것으로 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 기술된 화합물의 구조는 분석적 및 분광학적 데이타로 확인하였다.
[실시예 1]
3-페닐-2-프로페닐2-히드록시-5-메틸 벤조에이트
40.251g의 3-페닐-2-프로펜-1-을(0.3몰)과 4.9g의 무수인산(0.05몰)을 15.24g의 2-히드록시-5-메틸벤조산(0.1몰)에 가한다. 이 혼합물을 교반하면서 95내지 100℃로 24시간동안 가열한다. 이 혼합물을 냉각시키고 200ml의 에테르에 녹인다.
에테르 용액을 인산이 제거될 때까지 물로 추출하고 50ml의 10% 탄산칼륨 용액으로 추출한다. 이 알칼리성 수용액을 2N HCl로 산성화한다. 고체침전물을 여과하고 60 내지 70℃로 가열시킨 물로 세척한다.
조생성물을 60% 메탄올로 결정화하여 24g(수율 89.4%)의 3-페닐-2-프로페닐 2-히록시-5-메틸벤조 에이트를 수득한다. 융점 : 178.5내지 179℃ 기술된 화합물이 구조는 분석적 및 분광학적 데이타로 확인하였다.
[실시예 2]
3-페닐-2-프로 페닐 2-히드록시-4-메틸 벤조에이트
실시예 1의 방법으로 15.24g의 2-히드록시-4-메틸벤조산(0.1몰), 40.251g의 3-페닐-2-프로펜-1-을(0.3몰) 및 4.9g의 무수인산(0.05몰)로부터 23.9g(수율 89%)의 3-페닐-2-프로페닐 2-히드록시-4-메틸벤조 에이트를 수득한다. 융점 : 196내지 196.5℃.
[실시예 3]
3-페닐-2-프로페닐 2-히드록시-3-메틸 벤조 에이트
실시예 1의 방법으로, 15.24g의 2-히드록시-3-메틸 벤조산(0.1몰), 40.251g의 3-페닐-2-프로펜-1-올(0.3몰) 및 4.9g의 무수인산(0.05몰)으로부터 23.9g(수율 89%)의 3-페닐-2-프로페닐 2-히드록시-3-메틸 벤조 에이트를 수득한다. 융점 : 154내지 154.5℃.
[실시예 4]
2-(3-페닐-2-프로페노일록시)-5-메틸 벤조산
20.82g의 SOCl2(0.175몰)을 14.815g(0.1몰)의3-페닐-2-프로페노산에 가하고 이 혼합물을 환류하에서 8시간동안 가열한다. 과량의 SOCl2를 감압하에서 직류한다. 잔사를250ml의 무수 벤젠에 취하고 15.24g의 2-히드록시-5-메틸 벤조산(0.1몰)을 250ml의 무수 벤젠에 현탁시킨 현탁액을 가한다.
이 혼합물을 환류하에서 약 35시간 동안 가열하고 냉각시킨 후 5% 탄산칼륨 수용액으로 추출한다. 분리된 알칼리성 용액을 2N HC로 산성화한다. 고체 침전물을 여과하고 60 내지 70℃로 가열시킨 물로 세척한다.
조생성물을 먼저 빙초산으로 결정한 후 이어서 60% 메탄올로 결정화 시켜 23g의 2-(3-페닐-2-프로페노일옥시)-5-메틸벤조산(수율 81.74%)을 수득한다. 융점 : 161.5내지 162℃.
[실시에 5]
2-(3-페닐-2-프로페노일옥시)-4-메틸 벤조산
실시예 4의 방법으로, 14.815g(0.1몰)의 3-페닐-2-프로페노산 및 20.82g의 SOCl2(0.175몰)과 뒤이어 15.24g의 2-히드록시-4-메틸 벤조산(0.1몰)으로부터 22.4g의 2-(3-페닐-2-프로페노일옥시)-4-메틸 벤조산(수율 81.1%)을 수득한다. 융점 : 156.5내지 157℃.
[실시예 6]
2-(3-페닐-2-프로페노일옥시)-3-메틸 벤조산
실시예 4의 방법을 사용하여, 14.815g(0.1몰)의 3-페닐-2-프로페노산 및 20.82g의 SOCl2(0.175몰)과 뒤이어 15.24g의 2-히드록시-3-메틸 벤조산(0.1몰)으로부터 23.1g의 2-(3-페닐-2-프로페노일옥시)-3-메틸벤조산(수율 81.8%)을 수득한다. 융점 : 141내지 141.5℃.
[실시예 7]
3-페닐-2-프로페닐-2-히드록시-3-메톡시 벤조 에이트
실시예 1의 방법을 사용하여, 16.814g(0.1몰)의 4-히드록시-3-메톡시 벤조산, 40.251g의 3-페닐-2-프로펜-1-올(0.3몰) 및 4.9g의 무수인산(0.05몰)으로부터 26.838 g(수율 90%)의 3-페닐-2-프로페닐-2-히드록시-3-메톡시벤조 에이트를 수득한다. 융점 : 187내지 188℃.
2-(3-페닐-2-프로페노일옥시)-5-메틸 벤조산(실시예 4 참조)을 사용하여(편리상 AF'으로 나타냄)
다음의 실험을 행하여 본 발명의 화합물이 고도의 활성을 나타내며 부작용이 없음을 설명한다.
1. 급성독성
스위스 생쥐와 위스타 쥐에게 본 발명 화합물을 경구 및 복강내 투여하여 급성독성을 시험한다. 본 물질을 5% 아라비아 고무와 혼합하여 두가지의 투여 형태로 만든다. 두가지 방법으로 투여한 용량은 20ml/kg(생쥐)와 5ml/kg(쥐)였다.
mg/kg로 나타낸 LD50값은 처치한지 7일째 되는 날 적절한 분석법에 의해 계산한다. 그 결과를 다음 표 1에 나타내었다.
[표 1]
mg/kg로 나타낸 LD50값 및 이의 95% 확실성 한계(괄호속에 나타냄)
2. 쥐에서 근유내주사 했을때의 아급성독성
이 시험은 60 및 120mg/kg/1일 용량의 약물을 사용하여 25일 동안 계속 시험한다. 쥐의 컨디션은 항상 우수했으며 컨디션이나 체중에 큰변화가 없었다.
3.국소내성 시험
토끼눈의 결막낭에 AF1의 0.5용액을 떨어뜨렸을때 자극 감응이나 기타의 국소조직에 대한 손상이 나타나지 않았다. 또한 본 화합물을 60 내지 120mg/kg/1일 용량으로 쥐에게, 준만성적 처리로 25일간 계속근육내 투여했을 때 약물이 투여된 조직에 거시적 변화가 없었으며 기타의 좋지 못한 국소적 현상도 관찰되지 않았다.
4. 소염작용
4. 1캐라진에 의한 부종
쥐의 발 뒤꿈치에 캐라진을 주사하여 유도한 부종을 억제하는 것으로써, AF1의 소염작용을 기지의 약물(탄데릴
: Tanderil)과 비교, 평가한다. 그 방법은 윈터(Winter) 방법에 의한다.
시험 물질을 체중 165±15g의 위스타 쥐에게 경구로 투여한다.
여러가지 그룹의 쥐에서의 부종억제율(%)을, 대조군을 100으로 하여 평균 퍼센트 증가로 계산한다.
그 결과를 표 2에 나타내었다.
[표 2]
캐라진에 의한 부종
4.2 카을린에 의한 부종
쥐의양 발 뒤꿈치를 경골족 근골족 근골의 관절 반경을 측정하는, 다음 문헌 [참조, Conbon 과 Coll의 Arch. Int. Pharmacodyn. 99 : 474, 1954]에 기술된 시험에 의하여 AF1의 부종 억제 활성을 조사하였다. 5마리씩으로 구성된 대조군과 처치군에게 두 가지의 분리된 실험을 한다. 각 쥐의 양발 뒤꿈치 관절에 0.2ml의 멸균 10% 카올린 현탁액을 주사한다.
카올린을 주사한 한시간 후에 관절의 직경을 측정하고 5일동안 24시간마다 계속 측정한다. 카올린을 주사한 1시간 후에 AF1100/mg/kg을 복강내 투여하고 전 시험기간동안 같읕 날에 동시에 투여한다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
카올린에 의한 부종. 카올린에 의해 유도된 부종에 대한 AF1의 효과.
5. 진통작용
다음 문헌에 기술된 방법에 의해 본 화합물의 진통 작용을 생쥐에서 시험하고 탄데릴R(T)과 비교한다. [참조 : Ben Bassat와 coll (Arch. Int. Pharmacodyn, 124, 434, 1954)].
결과는 표 4에 나타내었다.
[표 4]
생쥐를 사용한 본 화합물과 탄데릴R의 진통 작용.
6. 궤양 유발성
본 화합물의 궤양 유발성은 기타 공지의 소염제와 비교하여 위스타 암쥐에게 실험하여 평가한다.
체중 150 내지 180g의 쥐를 처치전 24시간 동안 단식시켜 시험에 사용한다. 본 화합물을 LD50용량의 2/5에 해당하는 용량을 경구투여한다.
이 동물들을 처치한 4시간 후에 죽여서 위에 궤양이 있는가의 여부를 검사한다. 결과는 표 5에 나타내었다.
[표 5]
궤양 유발성
AF1을 200mg/kg/1일의 용량으로 5일간 계속 투여한 마우스에게서도 위 또는 십이지장에 아무런 이상을 발견할 수 없었다.
7. 시험관내 항균작용
본 화합물의 살균 작용은 호흡기의 병리학에 관한 그람 음성군 및 그람 양성군 계열에 대한 최소 억제농도(CMI)를 측정함으로써 평가한다.
배지는 디프코(Difco) 영양 육즙을 사용하며 각 시험 농도당 8개의 시료를 사용한다. 대조시약으로서 구아이아콜(Guaiacol)을 사용한다.
그 결과를 다음 표 6에 나타내었다.
[표 6]
다음 미생물에 대한 최소 억제농도(mcg/ml)
화합물
구아이아콜 33,000 33,000 16,600 33,000 33,000
AF116,000 9,150 4,300 16,600 3,150
본 발명의 화합물들은 다양한 약제 제제로써 치료에 사용될 수 있다. 그예는 다음과 같으며, 각 경우 2-(3-메틸-2-프로페노일옥시)-5-메틸 벤조산(AF1)을 사용하였다.
Claims (1)
- 신남산(즉 3-페닐-2-프로페노산)의 활성화 유도체를 메틸-또는 메톡시-2-히드록시 벤조산과 반응시켜, 다음 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
상기 일반식에서 R'는 신나모일 잔기(즉 3-페닐-2-프로페노일)을 나타내고 R''는 CH3기 또는 OCH3기를 나타낸다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019800003191A KR830002289B1 (ko) | 1980-08-13 | 1980-08-13 | 메틸-또는 메톡시-치환 2-히드록시 벤조산 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019800003191A KR830002289B1 (ko) | 1980-08-13 | 1980-08-13 | 메틸-또는 메톡시-치환 2-히드록시 벤조산 유도체의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR830003394A KR830003394A (ko) | 1983-06-20 |
| KR830002289B1 true KR830002289B1 (ko) | 1983-10-21 |
Family
ID=19217410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019800003191A KR830002289B1 (ko) | 1980-08-13 | 1980-08-13 | 메틸-또는 메톡시-치환 2-히드록시 벤조산 유도체의 제조방법 |
Country Status (1)
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1980
- 1980-08-13 KR KR1019800003191A patent/KR830002289B1/ko active
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| KR830003394A (ko) | 1983-06-20 |
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