JPS6112692A - 抗炎症性オキシカムの製法 - Google Patents
抗炎症性オキシカムの製法Info
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- JPS6112692A JPS6112692A JP60133935A JP13393585A JPS6112692A JP S6112692 A JPS6112692 A JP S6112692A JP 60133935 A JP60133935 A JP 60133935A JP 13393585 A JP13393585 A JP 13393585A JP S6112692 A JPS6112692 A JP S6112692A
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- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D513/14—Ortho-condensed systems
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は非ステロイド系抗炎症鎮痛性オキシカムに誘導
される有効な経口前駆薬である式の新規のオキサジノ（
５，６−Ｃ）１．２−ベンゾチアジン６．６−ジオキシ
ドとオキサジノ［５゜６−ｃ］１．２−チェノチアジン
６．６−ジオキシドζこ関する。
される有効な経口前駆薬である式の新規のオキサジノ（
５，６−Ｃ）１．２−ベンゾチアジン６．６−ジオキシ
ドとオキサジノ［５゜６−ｃ］１．２−チェノチアジン
６．６−ジオキシドζこ関する。
従遂Ｊ運叉歪
関連したオキシカムとそれらの抗炎症鎮痛剤としての有
効性は米国特許第３，５９１，５８４ ； ３，７８７
．３２４；３，８２２，２５８；４，１８０，６６２と
４．３７６，７６８号に開示されている。米国特許第４
．３０９，４２７号は特に局所投与に有効な抗炎症剤で
あるピロキシカムのエステル誘導体、Ｎ−（２−ピリジ
ル）−４−ビトロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシ
ドとそのＮ−（６−メチル−２−ピリジル）同族体を開
示している。ジャーナル・オプ・メディカル・ケミスト
リー（Ｊ 、Ｍｅｄ。
効性は米国特許第３，５９１，５８４ ； ３，７８７
．３２４；３，８２２，２５８；４，１８０，６６２と
４．３７６，７６８号に開示されている。米国特許第４
．３０９，４２７号は特に局所投与に有効な抗炎症剤で
あるピロキシカムのエステル誘導体、Ｎ−（２−ピリジ
ル）−４−ビトロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１−ジオキシ
ドとそのＮ−（６−メチル−２−ピリジル）同族体を開
示している。ジャーナル・オプ・メディカル・ケミスト
リー（Ｊ 、Ｍｅｄ。
鉦ｕｎ、）、 １６ 、４４〜４８（１９７３）は中位
の抗炎症活性を有するＮ−フェニル−４−アセトキシ−
２−メチル−２Ｂ−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシアミド１．１−ジオキシドおよびその４−ビトロ
キシ化合物が顕著な活性を有することを開示している。
の抗炎症活性を有するＮ−フェニル−４−アセトキシ−
２−メチル−２Ｂ−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキシアミド１．１−ジオキシドおよびその４−ビトロ
キシ化合物が顕著な活性を有することを開示している。
米国特許第３，９２３，８０１号は抗炎症性を有する５
−メチル−３−アリール−２Ｈ，５Ｈ−１゜３−オキサ
ジノ（５，６−Ｃ’）１，２−ベンゾチアジン−２、４
（３１１）−ジオン６．６−ジオキシド（式中３−アリ
ール基はフェニルと置換フェニルから選択される。）を
開示している。この文献の化合物は適当な２−メチル−
４−ビトロキシ−２Ｈ−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアニリド１．１−ジオキシドをエチルクロロホルメイ
トのようなりロロホルミツクエステルとアルカリ金属塩
基存在下で反応させ、生じた中間体（ｍ）（式中Ａｒｕ
フェニルまたは置換フェニルであり、Ｍ＋はアルカリ金
属カチオンである。）を環化させるため酸と接触させて
製造した。
−メチル−３−アリール−２Ｈ，５Ｈ−１゜３−オキサ
ジノ（５，６−Ｃ’）１，２−ベンゾチアジン−２、４
（３１１）−ジオン６．６−ジオキシド（式中３−アリ
ール基はフェニルと置換フェニルから選択される。）を
開示している。この文献の化合物は適当な２−メチル−
４−ビトロキシ−２Ｈ−ベンゾチアジン−３−カルボキ
シアニリド１．１−ジオキシドをエチルクロロホルメイ
トのようなりロロホルミツクエステルとアルカリ金属塩
基存在下で反応させ、生じた中間体（ｍ）（式中Ａｒｕ
フェニルまたは置換フェニルであり、Ｍ＋はアルカリ金
属カチオンである。）を環化させるため酸と接触させて
製造した。
発明が解決しようとする問題点
本発明は式
（ｍｌ
（式中Ｒは２−ピリジル、６−クロロ−２−ピリジル、
６−メチル−２−ピリジルまたは５−メトキシイソキサ
ゾール−３−イルである。）の抗炎症鎮痛オキシカムの
環状前駆薬を提供する。
６−メチル−２−ピリジルまたは５−メトキシイソキサ
ゾール−３−イルである。）の抗炎症鎮痛オキシカムの
環状前駆薬を提供する。
不発明の前駆薬はエノール酸ではないので、エノール酸
であるもとのオ苓シカムと比較すると胃刺激は弱い。
であるもとのオ苓シカムと比較すると胃刺激は弱い。
“前駆薬”なる用語は、投与、吸収に続いて、生体内で
加水分解のような代謝経路を経て薬を放出する薬の前駆
体となる化合物を指す。
加水分解のような代謝経路を経て薬を放出する薬の前駆
体となる化合物を指す。
本発明は医薬用担体と式（Ｉ）または（…）の化合物か
ら成る人間を含めた温血動物への投与に好適な抗炎症組
成物、および抗炎症有効量の式（Ｉ）またＦｉ（１）の
化合物を投与することからなる処理を必要とする温血動
物中の炎症状態を処理する方法をも成し遂げている。
ら成る人間を含めた温血動物への投与に好適な抗炎症組
成物、および抗炎症有効量の式（Ｉ）またＦｉ（１）の
化合物を投与することからなる処理を必要とする温血動
物中の炎症状態を処理する方法をも成し遂げている。
通常の投与経路の全てが本発明の化合物ζこ有効である
が、好適な投与経路は経口である。胃腸吸収の後、本化
合物は生体内で加水分解され、相当する式（５）または
（Ｖ）ｔたはその塩（Ｖ） （式中Ｒは式■の化合物で前述したようなものである。
が、好適な投与経路は経口である。胃腸吸収の後、本化
合物は生体内で加水分解され、相当する式（５）または
（Ｖ）ｔたはその塩（Ｖ） （式中Ｒは式■の化合物で前述したようなものである。
）になる。本発明の前駆薬はエノール酸ではないので、
胃腸管の酸性オキシム化合物への被爆は最小となる。更
に胃腸併発症が酸性非ステロイド系抗炎症薬の主要な副
反応として注目されている。デル・ファペロ、′サイド
イフエクツ・オブ・ドラッグズアニュアル７”ＣＤｅｌ
Ｆａτｅｒａ 。
胃腸管の酸性オキシム化合物への被爆は最小となる。更
に胃腸併発症が酸性非ステロイド系抗炎症薬の主要な副
反応として注目されている。デル・ファペロ、′サイド
イフエクツ・オブ・ドラッグズアニュアル７”ＣＤｅｌ
Ｆａτｅｒａ 。
５ｉｄｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ａｎｒ
ｎｔ、ａｌ ７″′）−およびデュークス（Ｄｕｋｅｓ
）およびエリｘ（Ｅｌｉｓ）編、エクサ−ブタ・メゾ
イカ、アムステルダム（Ｅｘｃｅｒｐｔａ Ｍｅｄ、ｉ
ｃａ、Ａｒｎｓｔｅｒｄａｍ） 、 １９８３ ＋ｐ、
１０４〜１０５参照。よって、本発明の化合物（１）
と（Ｉｆ）は、もとのエノール酸よりも明確な利点を持
つ。
ｎｔ、ａｌ ７″′）−およびデュークス（Ｄｕｋｅｓ
）およびエリｘ（Ｅｌｉｓ）編、エクサ−ブタ・メゾ
イカ、アムステルダム（Ｅｘｃｅｒｐｔａ Ｍｅｄ、ｉ
ｃａ、Ａｒｎｓｔｅｒｄａｍ） 、 １９８３ ＋ｐ、
１０４〜１０５参照。よって、本発明の化合物（１）
と（Ｉｆ）は、もとのエノール酸よりも明確な利点を持
つ。
本発明は式ＱＶ）’Ｊたけ（■の適切なオキシムと少な
くとも当モル量の式Ｒ’ＣＯＣｌの環化剤と１〜２モル
当量の酸結合剤とを反応不活性溶媒中−７０〜５０℃の
温度で反応させることにより式（ＤＥたけ（ＩＩ）の有
用な前駆薬の新規の製造方法をも提供する。
くとも当モル量の式Ｒ’ＣＯＣｌの環化剤と１〜２モル
当量の酸結合剤とを反応不活性溶媒中−７０〜５０℃の
温度で反応させることにより式（ＤＥたけ（ＩＩ）の有
用な前駆薬の新規の製造方法をも提供する。
ホスゲン（Ｒ’ＣＯＣｌ！、Ｒ′はＣＩ！である。）が
最も好適な環化剤であるが、Ｒ１が（ＣＩ−Ｃ４）アル
コキシ、フェノキシ、ベンジロキシまたはトリクロロメ
トキシのような他の試薬も有効である。特に好適な酸結
合剤はトリエチルアミンであり、特に好適な溶媒は塩化
メチレンである。
最も好適な環化剤であるが、Ｒ１が（ＣＩ−Ｃ４）アル
コキシ、フェノキシ、ベンジロキシまたはトリクロロメ
トキシのような他の試薬も有効である。特に好適な酸結
合剤はトリエチルアミンであり、特に好適な溶媒は塩化
メチレンである。
問題を解決するための手段
式（Ｉ）または（Ｉ［）の前駆薬の新規の製造方法は出
発物質として式（５）または（■の適当なオキシカムを
用いて実施し、環化は穏やかな条件下、単一工程で実施
する。対照的に、米国特許第３，９２３，８０１＝−号
に開示されている方法は数工程と数種の試薬を必要とす
る。
発物質として式（５）または（■の適当なオキシカムを
用いて実施し、環化は穏やかな条件下、単一工程で実施
する。対照的に、米国特許第３，９２３，８０１＝−号
に開示されている方法は数工程と数種の試薬を必要とす
る。
通常、本発明の工程は適切なオキシム（２）または（■
を１〜２モル当量の酸結合剤と出発物質潤または（Ｖ）
に対して少なくとも当モル量の式ＲＩＣＯＣ１（式中Ｒ
１はＣ／、（Ｃ，〜Ｃ４、）アルコキシ、フェノキシ、
ベンジロキシまたはトリクロロメトキシである。）の環
化剤と反応不活性溶媒中−７０〜５０℃の温度で反応さ
せることにより実施する。
を１〜２モル当量の酸結合剤と出発物質潤または（Ｖ）
に対して少なくとも当モル量の式ＲＩＣＯＣ１（式中Ｒ
１はＣ／、（Ｃ，〜Ｃ４、）アルコキシ、フェノキシ、
ベンジロキシまたはトリクロロメトキシである。）の環
化剤と反応不活性溶媒中−７０〜５０℃の温度で反応さ
せることにより実施する。
本発明の方法での使用ｔこ好適な反応不活性有機溶媒の
例としてはインタン、ヘキサン、ヘプタンのような非環
状炭化水素やシフｏ ＜ ｙタン、シクロヘキサンのよ
うな環状炭化水素やベンゼン、トルエン、キシレンのよ
うな芳香族炭化水素や塩化メチレン、１ｔ２−ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジブロモ
エタンのようなハロゲン化炭化水素やエチルまたはイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテ
ルや酢酸エチル、アセトニトリヘジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
例としてはインタン、ヘキサン、ヘプタンのような非環
状炭化水素やシフｏ ＜ ｙタン、シクロヘキサンのよ
うな環状炭化水素やベンゼン、トルエン、キシレンのよ
うな芳香族炭化水素や塩化メチレン、１ｔ２−ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジブロモ
エタンのようなハロゲン化炭化水素やエチルまたはイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテ
ルや酢酸エチル、アセトニトリヘジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
特に好適な溶媒はトルエン、塩化メチレン、エチルエー
テル、テトラヒドロフラン酢酸エチルであり、塩化メチ
レンは経済性および有効性の理由から特（こ好適である
。
テル、テトラヒドロフラン酢酸エチルであり、塩化メチ
レンは経済性および有効性の理由から特（こ好適である
。
本発明の工程での使用に好適な酸結合剤は反応中に形成
される塩化水素とは結合するが、用いる条件下で試薬Ｒ
’Ｃ０ＣＩＩや化合物ＯＶ）や（Ｖ）との望まない副産
物を形成しないような塩基性化合物である。
される塩化水素とは結合するが、用いる条件下で試薬Ｒ
’Ｃ０ＣＩＩや化合物ＯＶ）や（Ｖ）との望まない副産
物を形成しないような塩基性化合物である。
好適な酸結合剤の例としては炭素数３〜３０のトリアル
キルアミン、炭素数８〜３０のジアルキルアリルアミン
やアルキルジアリルアミン、炭素数９〜３０のアラルキ
ルジアルキルアミン、炭素数６〜２５のＮ−アルキル複
素環アミンのような３級アミンやアルカリ金属、アルカ
リ土類の炭酸塩、重炭酸塩や、アルカリ土類酸化物、水
酸化物が挙げられる。特に好適な酸結合剤は重炭酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、カルシウムオキシド、Ｎ。
キルアミン、炭素数８〜３０のジアルキルアリルアミン
やアルキルジアリルアミン、炭素数９〜３０のアラルキ
ルジアルキルアミン、炭素数６〜２５のＮ−アルキル複
素環アミンのような３級アミンやアルカリ金属、アルカ
リ土類の炭酸塩、重炭酸塩や、アルカリ土類酸化物、水
酸化物が挙げられる。特に好適な酸結合剤は重炭酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、カルシウムオキシド、Ｎ。
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メ
チルピペリジンである。最も好適なのはトリエチルアミ
ンである。
チルピペリジンである。最も好適なのはトリエチルアミ
ンである。
理論的には、環化剤Ｒ”ＣＯＣｌと式α）や（■の出発
物質はそれぞれ式（１）や（Ｉｆ）の希望の生成物を形
成するには当モル量必要である。しかし実際には、反応
完了を確実にし、望まない副産物の形成を最小ｌこする
ため、通常過剰モルの環化剤が使用される。
物質はそれぞれ式（１）や（Ｉｆ）の希望の生成物を形
成するには当モル量必要である。しかし実際には、反応
完了を確実にし、望まない副産物の形成を最小ｌこする
ため、通常過剰モルの環化剤が使用される。
典型的には、約１〜１０倍の過剰モルが、良好な結果を
もたらす。
もたらす。
本発明の方法は反応不活性溶媒中の出発オキシカム■）
や（■と酸結合剤の溶液に環化剤を添加することにより
充分に進行するが、添加順を逆に、すなわち出発オキシ
ムと酸結合剤の溶液を希望の温度に保持した環化剤に添
加する方が好ましい。
や（■と酸結合剤の溶液に環化剤を添加することにより
充分に進行するが、添加順を逆に、すなわち出発オキシ
ムと酸結合剤の溶液を希望の温度に保持した環化剤に添
加する方が好ましい。
上述したように、好適な反応温度は一７０〜５０℃の範
囲である。特に好適な温度は一３０〜５０℃の範囲で最
も好適なのは０〜２５℃の範囲である。
囲である。特に好適な温度は一３０〜５０℃の範囲で最
も好適なのは０〜２５℃の範囲である。
本発明の方法の祠やかな条件下、希望の生成物は約３０
分から４時間という短時間に容易に形成され、当事者に
良く知られた標準的方法で単離精製される。例えば、希
望の生成物を反応混合物のＥ過で得て、不純物を除去す
るため溶媒で集めた固型物を洗浄する。粗製物は再結晶
やカラムクロマトグラフィーにより容易に精製される。
分から４時間という短時間に容易に形成され、当事者に
良く知られた標準的方法で単離精製される。例えば、希
望の生成物を反応混合物のＥ過で得て、不純物を除去す
るため溶媒で集めた固型物を洗浄する。粗製物は再結晶
やカラムクロマトグラフィーにより容易に精製される。
式（Ｄと（１）の環状前駆薬はエノール性酸素がエステ
ル化されているので酸性ではない。しかし、本発明の化
合物（ＩＩ）とＲＥこ塩基性窒素原子を持つ式（１）の
化合物は酸付加塩を形成することができ、医薬として好
適な酸との塩が不発明中に包含されている。このような
酸の例としては塩酸、ベンゼンスルホンｅ、ｐ −）ル
エンスルホンｅ、２−ナフタレンスルホン酸、柔化水素
酸、リン酸が挙げられる。
ル化されているので酸性ではない。しかし、本発明の化
合物（ＩＩ）とＲＥこ塩基性窒素原子を持つ式（１）の
化合物は酸付加塩を形成することができ、医薬として好
適な酸との塩が不発明中に包含されている。このような
酸の例としては塩酸、ベンゼンスルホンｅ、ｐ −）ル
エンスルホンｅ、２−ナフタレンスルホン酸、柔化水素
酸、リン酸が挙げられる。
本発明の方法の出発物質として必要な式（ロ））や（■
のオキシカムは当事者に良く知られた方法で得られる６
例えば上述したオキシカムの引用文献参照。
のオキシカムは当事者に良く知られた方法で得られる６
例えば上述したオキシカムの引用文献参照。
本発明中で必要となる式Ｒ”ＣＯＣｌの環化剤や他の試
薬や溶媒は商業的に入手できる。
薬や溶媒は商業的に入手できる。
作用
式（Ｉ）と（ＩＩ）の環状前駆薬はもとのオキシカムの
評価に以前使用されたり、上述の引用文献や他の文献に
記述されたようなラット後装乳腫試験、ラットアジュバ
ント誘発関節炎試験、マウスのフェニルベンゾキノン誘
発苦悶試験において多様の投与量を経口投与することに
よる既知の方法に従ってその抗炎症活性を評価する。例
えばシーエイライ７ ｐ −（Ｃ０Ａ、Ｗｉｎｔｅｒ）
、′プログレス・イン−ドラッグ・リサーチ″（” Ｐ
ｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈ”）
、イー・シャツカーＣＥ、Ｊｕｃｋｅｒ）編、ピルクハ
ウザー・フエラーク、バーゼル（Ｂ １ｒｋｈｎｖ、−
５ｅｒ Ｖｇｒｌａｇ、Ｅａｓｅｌ） 、第１０巻、１
９６６゜Ｈ，１３９〜１９２参照。
評価に以前使用されたり、上述の引用文献や他の文献に
記述されたようなラット後装乳腫試験、ラットアジュバ
ント誘発関節炎試験、マウスのフェニルベンゾキノン誘
発苦悶試験において多様の投与量を経口投与することに
よる既知の方法に従ってその抗炎症活性を評価する。例
えばシーエイライ７ ｐ −（Ｃ０Ａ、Ｗｉｎｔｅｒ）
、′プログレス・イン−ドラッグ・リサーチ″（” Ｐ
ｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈ”）
、イー・シャツカーＣＥ、Ｊｕｃｋｅｒ）編、ピルクハ
ウザー・フエラーク、バーゼル（Ｂ １ｒｋｈｎｖ、−
５ｅｒ Ｖｇｒｌａｇ、Ｅａｓｅｌ） 、第１０巻、１
９６６゜Ｈ，１３９〜１９２参照。
式（ト）と（ｖ）のもとのオキシカムと比べて、式（Ｉ
）と（１） ノ新ｆｉの前駆薬ティー、ジエイ、カーテ
ィ（Ｔ。
）と（１） ノ新ｆｉの前駆薬ティー、ジエイ、カーテ
ィ（Ｔ。
Ｊ、Ｃａｒｔ／）ら、プロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓ
ｔａ−Ｌ垣三払ジ）し主、５１〜５９（１９８０）の方
法を修正した試験においてアラキドン酸からのプロスタ
グランジン合成の阻害に著しく低下した活性しか持たな
いことが見いだされた。修正した手順で、ジャクシック
（Ｊａｋｓ ｃｈｉｋ）ら、同上（囮、）１６．７３３
（１９７８）の方法で作製されたラット好塩基性白血
球（ＲＢＬ−１）の培養をマウス線錠芽細胞ＣＭＣ５−
５）やウサギ滑液細胞培養の代りに実施する。このよう
に、本発明の化合物自身は抗炎症剤としては比較的活性
ではないが、それらは生体内において加水分解を受けて
活性な抗炎症化合物を生成する。化合物（１１と（ＩＩ
）はエノール酸ではなく、前駆薬が胃を過ぎた後に加水
分解が起こることが知られているので、もとのエノール
オキシカムの経口投与で生じる胃への刺激を著しく減少
するであろう。
ｔａ−Ｌ垣三払ジ）し主、５１〜５９（１９８０）の方
法を修正した試験においてアラキドン酸からのプロスタ
グランジン合成の阻害に著しく低下した活性しか持たな
いことが見いだされた。修正した手順で、ジャクシック
（Ｊａｋｓ ｃｈｉｋ）ら、同上（囮、）１６．７３３
（１９７８）の方法で作製されたラット好塩基性白血
球（ＲＢＬ−１）の培養をマウス線錠芽細胞ＣＭＣ５−
５）やウサギ滑液細胞培養の代りに実施する。このよう
に、本発明の化合物自身は抗炎症剤としては比較的活性
ではないが、それらは生体内において加水分解を受けて
活性な抗炎症化合物を生成する。化合物（１１と（ＩＩ
）はエノール酸ではなく、前駆薬が胃を過ぎた後に加水
分解が起こることが知られているので、もとのエノール
オキシカムの経口投与で生じる胃への刺激を著しく減少
するであろう。
モル数を基礎にして、誘導される既知オキシカムと同レ
ベル、同頻度で、本発明のオキシカム前駆薬は一般に投
与される。しかし、炎症制御により高い投与量が必要で
ある場合、本発明の化合物の非エノール性がより高い経
口投与を許容するであろう。
ベル、同頻度で、本発明のオキシカム前駆薬は一般に投
与される。しかし、炎症制御により高い投与量が必要で
ある場合、本発明の化合物の非エノール性がより高い経
口投与を許容するであろう。
一般に処置を受ける被験者の体重や状態および選択した
投与経路により必然的に変化が生ずるのであるが、本発
明の化合物は経口、非経口または局所経路経由のいずれ
かにおいて、１日当り約１１０１ｎから１０００１ｎｇ
の範囲の投与量で投与される。しかし、体重１ｋｇおよ
び１日当り約０．１６■から約１６■の範囲の投与レベ
ルを用いるのが最も望ましい。それにもかかわらず、調
剤処方の型式や投与を実施する時間や間隔と同様に、処
置を受ける動物の種類や前述薬物への個々の感受性によ
り変化が生ずるであろう。ある場合をこけ、前述の範囲
の下限以下の投与量がより適切になりうるし、他の場合
には、高い投与レベルを一日中投与するためいくつかの
より少い投与ｉｆこ分割して有害な副作用を避けてより
高い投与を実施しうる。
投与経路により必然的に変化が生ずるのであるが、本発
明の化合物は経口、非経口または局所経路経由のいずれ
かにおいて、１日当り約１１０１ｎから１０００１ｎｇ
の範囲の投与量で投与される。しかし、体重１ｋｇおよ
び１日当り約０．１６■から約１６■の範囲の投与レベ
ルを用いるのが最も望ましい。それにもかかわらず、調
剤処方の型式や投与を実施する時間や間隔と同様に、処
置を受ける動物の種類や前述薬物への個々の感受性によ
り変化が生ずるであろう。ある場合をこけ、前述の範囲
の下限以下の投与量がより適切になりうるし、他の場合
には、高い投与レベルを一日中投与するためいくつかの
より少い投与ｉｆこ分割して有害な副作用を避けてより
高い投与を実施しうる。
本発明の前駆薬は上述の引用文献中ｌこ記述されたよう
な既知オキシカムと同様の方法で処方したり、同様の経
路で投与することもある。好適な投与経路は、本発明の
化合物の非エノール性という特別な利点より、経口であ
る。
な既知オキシカムと同様の方法で処方したり、同様の経
路で投与することもある。好適な投与経路は、本発明の
化合物の非エノール性という特別な利点より、経口であ
る。
実施例
本発明を以下の実施例に例示するが、これらの実施例の
特定の詳細には限定されない。
特定の詳細には限定されない。
実施例
５−メチル−３−（２−ピリジル）２Ｈ，５Ｈ−１，３
−オキサジノ［５，６−ｃ、）１．２−ベンゾチアジン
−２、４−Ｃ３Ｂ）−ジオン６．６−ジオキシド；ｌ）
、Ｒ＝２−ピリジル） ５、０１ （１５ｍｍｏｌｅ）のＮ−（２−ピリジル）
４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド１．１−ジオキシド（ピ
ロキシカム）の乾燥塩化メチレン（１００ｒＬｌ）溶液
に２．５ ｍｌ （１６，５ｒｒｗｎｏｌｇ）のトリエ
チルアミンを室温で添加した。生じた溶液を５、０ ｇ
（５０ｍｍｏｌｅ）のホスゲンの塩化メチＬ／７（８Ｏ
Ｎ）の水冷溶液に窒素範囲気下、滴加した。
−オキサジノ［５，６−ｃ、）１．２−ベンゾチアジン
−２、４−Ｃ３Ｂ）−ジオン６．６−ジオキシド；ｌ）
、Ｒ＝２−ピリジル） ５、０１ （１５ｍｍｏｌｅ）のＮ−（２−ピリジル）
４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキシアミド１．１−ジオキシド（ピ
ロキシカム）の乾燥塩化メチレン（１００ｒＬｌ）溶液
に２．５ ｍｌ （１６，５ｒｒｗｎｏｌｇ）のトリエ
チルアミンを室温で添加した。生じた溶液を５、０ ｇ
（５０ｍｍｏｌｅ）のホスゲンの塩化メチＬ／７（８Ｏ
Ｎ）の水冷溶液に窒素範囲気下、滴加した。
添加終了後、混合物を０℃で１時間、次いで室温で１５
分間撹拌した。沈殿した固型物を濾過で集め、塩化メチ
ン／、酢酸エチル、水、ヘキサンの順で洗浄した。洗浄
した固型物を空気中で乾燥すると、シリカゲル薄°層ク
ロマトグラフ、イー（ＲｆＯ，４、塩化） ｆ Ｌ／
７ ／酢酸エチル、８０／２０ ）による決定で均一な
生成物が３−Ｏｇ（５６％）得られた。試料はアセト／
で再結晶した、Ｍ、Ｐ、２６３〜２６５℃。
分間撹拌した。沈殿した固型物を濾過で集め、塩化メチ
ン／、酢酸エチル、水、ヘキサンの順で洗浄した。洗浄
した固型物を空気中で乾燥すると、シリカゲル薄°層ク
ロマトグラフ、イー（ＲｆＯ，４、塩化） ｆ Ｌ／
７ ／酢酸エチル、８０／２０ ）による決定で均一な
生成物が３−Ｏｇ（５６％）得られた。試料はアセト／
で再結晶した、Ｍ、Ｐ、２６３〜２６５℃。
マスクぜクトル（高分解能） Ｍ／ｅ ： Ｍ十３５７
．０３５９ （理論値３５７．０４１０ ）。
．０３５９ （理論値３５７．０４１０ ）。
赤外ｘ＜クト＃ＣＫＢｒ）ａｍ−’ ：１７１０と１７
９００２５０ ＭＨｚ ”ＨＮＭＲＣＣＤＣｌ５ ）
、７）ｐｒｒＬ （デルタ）：３．３２（８１３Ｈ）、
７．２〜８．１ （ｍ 、 ８ Ｈ）。
９００２５０ ＭＨｚ ”ＨＮＭＲＣＣＤＣｌ５ ）
、７）ｐｒｒＬ （デルタ）：３．３２（８１３Ｈ）、
７．２〜８．１ （ｍ 、 ８ Ｈ）。
Ｃ，６Ｈ，、Ｎ、０１ＩＳの元素分析：実測値：Ｃ，５
３，７８；ｆｆ、３．１０；＃、１１．７６計算値：Ｃ
，５３，６６；Ｈ，３，２６；Ｎ、１１．７４゜米 生
成物が塩化メチレンや酢酸エチルという溶媒やその混合
液（こいくらか溶解するので、かなりの量の生成物がそ
れらの溶媒による洗浄で失われた。
３，７８；ｆｆ、３．１０；＃、１１．７６計算値：Ｃ
，５３，６６；Ｈ，３，２６；Ｎ、１１．７４゜米 生
成物が塩化メチレンや酢酸エチルという溶媒やその混合
液（こいくらか溶解するので、かなりの量の生成物がそ
れらの溶媒による洗浄で失われた。
Claims (9)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは２−ピリジルである。）の化合物。
- （２）特許請求の範囲第１項記載の化合物の抗炎症有効
量を処置を必要とする温血動物へ投与することから成る
温血動物における炎症状態の処置方法。 - （３）特許請求の範囲第１項記載の化合物と医薬用担体
とから成る抗炎症組成物。 - （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは２−ピリジルである。）の化合物の製造方法
であつて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を少なくとも等モル量の式Ｒ＾１ＣＯＣｌ（式
中Ｒ＾１はＣｌ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ、フェ
ノキシ、ベンジルオキシまたはトリクロロメトキシであ
る。）の化合物と１〜２モル当量の酸結合剤と反応不活
性有機溶媒中−７０〜５０℃の温度で反応させることか
らなる方法。 - （５）Ｒ＾１がＣｌで、前記温度が−３０〜５０℃であ
る特許請求の範囲第４項記載の方法。 - （６）前記酸結合剤がトリエチルアミンである特許請求
の範囲第４項記載の方法。 - （７）前記溶媒が塩化メチレンである請求の範囲第４項
記載の方法。 - （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは２−ピリジルである。）の化合物を塩化メチ
レン中、０〜２５℃の温度でホスゲンと反応させる特許
請求の範囲第４項記載の方法。 - （９）酸結合剤としてトリエチルアミンを用い、過剰モ
ルのホスゲンを用いる特許請求の範囲第８項の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US623251 | 1984-06-21 | ||
| US06/623,251 US4656265A (en) | 1984-06-21 | 1984-06-21 | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6112692A true JPS6112692A (ja) | 1986-01-21 |
| JPH03874B2 JPH03874B2 (ja) | 1991-01-09 |
Family
ID=24497355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60133935A Granted JPS6112692A (ja) | 1984-06-21 | 1985-06-19 | 抗炎症性オキシカムの製法 |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4656265A (ja) |
| JP (1) | JPS6112692A (ja) |
| KR (1) | KR870000627B1 (ja) |
| AT (1) | AT393269B (ja) |
| AU (1) | AU556117B2 (ja) |
| BE (1) | BE902682A (ja) |
| CA (1) | CA1234813A (ja) |
| CH (1) | CH664157A5 (ja) |
| DE (1) | DE3521722A1 (ja) |
| DK (1) | DK171110B1 (ja) |
| EG (1) | EG17534A (ja) |
| ES (1) | ES8609333A1 (ja) |
| FI (1) | FI852461L (ja) |
| FR (1) | FR2566408B1 (ja) |
| GB (1) | GB2160523B (ja) |
| GR (1) | GR851489B (ja) |
| HU (1) | HU196214B (ja) |
| IE (1) | IE58135B1 (ja) |
| IL (1) | IL75566A (ja) |
| IT (1) | IT1190373B (ja) |
| LU (1) | LU85961A1 (ja) |
| NL (1) | NL193192C (ja) |
| NO (1) | NO171727C (ja) |
| NZ (1) | NZ212476A (ja) |
| PH (1) | PH20816A (ja) |
| PL (1) | PL146350B1 (ja) |
| PT (1) | PT80664B (ja) |
| SE (1) | SE456995B (ja) |
| ZA (1) | ZA854649B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
| FR2597103B1 (fr) * | 1986-04-15 | 1988-12-16 | Provesan Sa | Procede de preparation de derives d'oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde |
| WO1990011763A1 (en) * | 1989-04-06 | 1990-10-18 | Pfizer Inc. | N-ALKENYLBENZO[b]THIENO[3,2-b]OXAZIN-2,4-DIONES |
| US9666805B2 (en) * | 2014-11-25 | 2017-05-30 | Northwestern University | Bithiophene sulfonamide-based molecular and polymeric semiconductors |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3923801A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-02 | Mcneilab Inc | Oxazinobenzothiazine 6,6-dioxides |
| JPS5980687A (ja) * | 1982-06-15 | 1984-05-10 | ラボラトリオス デル ドル エステベ エス アー | オキサジノベンゾチアジン−６，６−ジオキシドの新規誘導体、その製造方法及びその利用としての薬剤 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3492298A (en) * | 1968-02-21 | 1970-01-27 | Mcneilab Inc | Oxazino-benzothiazine-6,6-dioxides |
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| JPS5714589A (en) * | 1980-06-27 | 1982-01-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Benzothiazine derivative, its preparation and drug composition |
| US4309427A (en) * | 1981-01-15 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
-
1984
- 1984-06-21 US US06/623,251 patent/US4656265A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-06-16 EG EG359/85A patent/EG17534A/xx active
- 1985-06-18 DK DK274185A patent/DK171110B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 DE DE19853521722 patent/DE3521722A1/de active Granted
- 1985-06-18 BE BE0/215207A patent/BE902682A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 GR GR851489A patent/GR851489B/el unknown
- 1985-06-18 AT AT1807/85A patent/AT393269B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-18 GB GB08515437A patent/GB2160523B/en not_active Expired
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- 1985-06-19 NZ NZ212476A patent/NZ212476A/xx unknown
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- 1985-06-19 JP JP60133935A patent/JPS6112692A/ja active Granted
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- 1985-06-20 NO NO852490A patent/NO171727C/no not_active IP Right Cessation
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- 1985-06-20 FI FI852461A patent/FI852461L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-06-20 NL NL8501776A patent/NL193192C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 PH PH32430A patent/PH20816A/en unknown
- 1985-06-20 SE SE8503109A patent/SE456995B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-20 FR FR858509408A patent/FR2566408B1/fr not_active Expired
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- 1985-06-20 ZA ZA854649A patent/ZA854649B/xx unknown
- 1985-06-20 ES ES544397A patent/ES8609333A1/es not_active Expired
- 1985-06-20 IT IT21218/85A patent/IT1190373B/it active
- 1985-06-20 KR KR1019850004372A patent/KR870000627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-06-21 PL PL1985254117A patent/PL146350B1/pl unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3923801A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-02 | Mcneilab Inc | Oxazinobenzothiazine 6,6-dioxides |
| JPS5980687A (ja) * | 1982-06-15 | 1984-05-10 | ラボラトリオス デル ドル エステベ エス アー | オキサジノベンゾチアジン−６，６−ジオキシドの新規誘導体、その製造方法及びその利用としての薬剤 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |