JPS6299329A - 皮膚用抗炎症組成物 - Google Patents
皮膚用抗炎症組成物Info
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- JPS6299329A JPS6299329A JP23716485A JP23716485A JPS6299329A JP S6299329 A JPS6299329 A JP S6299329A JP 23716485 A JP23716485 A JP 23716485A JP 23716485 A JP23716485 A JP 23716485A JP S6299329 A JPS6299329 A JP S6299329A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［発明の分野］
本発明はある種のサリチルアニリドを含む２級アミド化
合物を含有する皮膚用抗炎症組成物に係る。
合物を含有する皮膚用抗炎症組成物に係る。
［先行技術］
パネイチュア（ Ｎ ａｔｕｒｅ）” 、 ２２２，
２７５ ： １９６９ ；パジエイ・メト・ケム（
Ｊ 、 Ｍｅｄ． Ｃｔ＋ｅｍ． ） ” 。
２７５ ： １９６９ ；パジエイ・メト・ケム（
Ｊ 、 Ｍｅｄ． Ｃｔ＋ｅｍ． ） ” 。
月， ９７３（１９７１） ； ”ジェイ・メト・ダム
２′．暴。
２′．暴。
１１７１（１９７１） ；“ジェイ・メト・ケム”、１
５。
５。
５５１ （１９７２） ； ’“ジェイ・メト・ケム”
、１５。
、１５。
８４８ （１９７２）及び゛ジエイ・メト・ケム”、
１６。
１６。
４９３ （１９７３）に、抗炎症活性を有する種々の
アミド化合物が報告されている。
アミド化合物が報告されている。
日本特許公開、特開昭５６−１６１３２２号は抗細菌活
性を有する組成物を開示しており、この組成物は歯垢に
関連する微生物の生長を制御２１１１するのに特に阿 ［上式中、Ｚは置換基を含めて６〜３０個の炭素原子を
有する置換フェニル環であり、Ｒは置換基を含めて２〜
３０個の炭素原子を有する置換あるいは未置換のアルキ
ル又はフェニル基であり、Ｍは一ＣＮ．−Ｆ．ＮＯ
、−Ｈ．低級アルキルあるいは低級ハロアルキルから選
択される基である．］の化合物を含む新規な５−アシル
−サリチルアニリドを含有している。
性を有する組成物を開示しており、この組成物は歯垢に
関連する微生物の生長を制御２１１１するのに特に阿 ［上式中、Ｚは置換基を含めて６〜３０個の炭素原子を
有する置換フェニル環であり、Ｒは置換基を含めて２〜
３０個の炭素原子を有する置換あるいは未置換のアルキ
ル又はフェニル基であり、Ｍは一ＣＮ．−Ｆ．ＮＯ
、−Ｈ．低級アルキルあるいは低級ハロアルキルから選
択される基である．］の化合物を含む新規な５−アシル
−サリチルアニリドを含有している。
日本特許公開、特開昭５７ー１１２３６０号にはＲ−Ｃ
＝Ｏ−基をＲ基に置き換えた類似の抗炎症組成物が記載
されている。
＝Ｏ−基をＲ基に置き換えた類似の抗炎症組成物が記載
されている。
［本発明の組成物］
本発明の皮膚用抗炎症組成物は下記式■より置換された
フェニル、即ち式 −であって、Ｒ４は −ＣＨＣ０ＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３゜ −ＣＯＯＣＨ、−ＣＨＣＯＯＣＨ３゜ −ＣＨＣ００Ｃト＋、−Ｎｏ、、あるいは−ｃｘ ｘ
ｘ ｒアリ、Ｘ 、Ｘ 及び×３はハロゲン
原子であり、それ等は全て異なるハロゲン原子であって
もよく、２つ以上のハロゲン原子が同一のものでもよく
、Ｒ５はＨ，アルギル、シクロアルキルあるいはそれ等
の不飽和等何物、総数約２４までの炭素原子を含むアリ
ールあるいはへテロアリールであり、Ｘは一〇−〇−あ
るいはフェニル環にアルギル基を結合する共有結合であ
り、Ｙは−０１−１あるいは一００Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２で
ある１の化合物を含有する。Ｒ３がＲ４により置換され
たベンゼン環の場合、Ｒ４は好ましくはバラ−Ｎｏ２．
メタ−ＣＯＯＣ２Ｈ５又はメタあるいはパラ−ＣＦ３で
ある。
フェニル、即ち式 −であって、Ｒ４は −ＣＨＣ０ＯＨ，−ＣＯＯＣＨ３゜ −ＣＯＯＣＨ、−ＣＨＣＯＯＣＨ３゜ −ＣＨＣ００Ｃト＋、−Ｎｏ、、あるいは−ｃｘ ｘ
ｘ ｒアリ、Ｘ 、Ｘ 及び×３はハロゲン
原子であり、それ等は全て異なるハロゲン原子であって
もよく、２つ以上のハロゲン原子が同一のものでもよく
、Ｒ５はＨ，アルギル、シクロアルキルあるいはそれ等
の不飽和等何物、総数約２４までの炭素原子を含むアリ
ールあるいはへテロアリールであり、Ｘは一〇−〇−あ
るいはフェニル環にアルギル基を結合する共有結合であ
り、Ｙは−０１−１あるいは一００Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２で
ある１の化合物を含有する。Ｒ３がＲ４により置換され
たベンゼン環の場合、Ｒ４は好ましくはバラ−Ｎｏ２．
メタ−ＣＯＯＣ２Ｈ５又はメタあるいはパラ−ＣＦ３で
ある。
本発明の皮膚用抗炎症組成物は、一種以上の式Ｉの化合
物を調剤上許容し得る担体ベヒクル中に含有し、相体ベ
ヒクルは石油ゼリー、ラノリン。
物を調剤上許容し得る担体ベヒクル中に含有し、相体ベ
ヒクルは石油ゼリー、ラノリン。
パラフィンワックス、アルカノール及びそれ等の混合物
、並びに下記する実施例に挙げるその他の同等のベヒク
ルとし得る。ベヒクルとして軟膏。
、並びに下記する実施例に挙げるその他の同等のベヒク
ルとし得る。ベヒクルとして軟膏。
スティック、カプセル、タブレット、注射液あるいは懸
濁液、その他の溶液、シャンプー、石鹸。
濁液、その他の溶液、シャンプー、石鹸。
クリーム、水、エアロゾル基材、医療用パッド。
医療用プラスター、医療用包帯、医療用ガービ。
医療用の生理用及び非生理用のタンポンを選択し得る。
式■の化合物を適当な担体と組み合わせて、点耳液、目
薬１点＾液、肛門用及び腟用座薬、浣腸剤、潅注液及び
リニメント、ゲル、ローション等とすることができる。
薬１点＾液、肛門用及び腟用座薬、浣腸剤、潅注液及び
リニメント、ゲル、ローション等とすることができる。
本発明の組成物は例えば耳。
目、榔１ロ、肛門、腟その他あらゆる患部器官あるいは
孔に適用し得るものである。
孔に適用し得るものである。
式■を有する化合物を例えば軟膏、スティックシャンプ
ー、石けん、クリーム、水あるいはその他の溶液、エア
ゾールベース、薬用パッド、薬用プラスター、薬用バン
テージ、薬用包帯（ｄｒｅｓ−ｓｉｎａｓ）、リニメン
ト剤、ゲルやローションの形態で皮膚に局所適用すると
、皮膚の炎症が軽減する。
ー、石けん、クリーム、水あるいはその他の溶液、エア
ゾールベース、薬用パッド、薬用プラスター、薬用バン
テージ、薬用包帯（ｄｒｅｓ−ｓｉｎａｓ）、リニメン
ト剤、ゲルやローションの形態で皮膚に局所適用すると
、皮膚の炎症が軽減する。
皮膚炎症は、湿疹、乾前、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎
、アレルギー刊皮膚炎、ルックあるいは市ガシあるいは
イラクサ（ｓｔｒｎｇｉｎｇ ｎｅｔｔ１８）による反
応の如き各種皮膚疾患により起こりうる。また、皮膚炎
症は、紫外線あるいは他の電磁放射線によって引き起こ
される組織損傷例えば日焼け、昆虫等による刺傷、熱傷
によっても起こる。
、アレルギー刊皮膚炎、ルックあるいは市ガシあるいは
イラクサ（ｓｔｒｎｇｉｎｇ ｎｅｔｔ１８）による反
応の如き各種皮膚疾患により起こりうる。また、皮膚炎
症は、紫外線あるいは他の電磁放射線によって引き起こ
される組織損傷例えば日焼け、昆虫等による刺傷、熱傷
によっても起こる。
本発明の抗炎症組成物は式■を有する下記化合物の１種
もしくはそれ以上を含むことが好ましい。
もしくはそれ以上を含むことが好ましい。
（ａ）ｎ＝８．Ｘ、＝−Ｃ＝Ｏ−、Ｙ＝ｔ＝ドロキシ。
−１テ３−バラニトロフェニルの化合物（これをＡＮ−
１０と呼称する）； （ｂ）ｎ＝６．Ｘ＝−Ｃ＝０−、Ｙ＝ヒドメキシ。
１０と呼称する）； （ｂ）ｎ＝６．Ｘ＝−Ｃ＝０−、Ｙ＝ヒドメキシ。
−Ｒ３＝パラトリフルオロメチルフェニルの化合物（こ
れをＡＰＣＦ３−８と呼称する）：（ｃ）ｎ＝６．Ｘ＝
−Ｃ＝〇−、Ｙ＝ヒドロキシ。
れをＡＰＣＦ３−８と呼称する）：（ｃ）ｎ＝６．Ｘ＝
−Ｃ＝〇−、Ｙ＝ヒドロキシ。
−Ｒ３＝メタトリフルオロメチルフェニルの化合物（こ
れをＡＭＣＦ３−８と呼称する）；（ｄ）ｎ＝５．ｘ＝
共有結合、Ｙ＝ヒドロキシ。
れをＡＭＣＦ３−８と呼称する）；（ｄ）ｎ＝５．ｘ＝
共有結合、Ｙ＝ヒドロキシ。
−Ｒ３−パラニトロフェニルの化合物（これを５ＡＮ−
６と呼称する）； （ｅｌ ｎ＝３．Ｘ−共有結合、Ｙ−ヒドロキシ。
６と呼称する）； （ｅｌ ｎ＝３．Ｘ−共有結合、Ｙ−ヒドロキシ。
−Ｒ３＝メタトリフルオロメチルフェニルの化合物（こ
れをＳ−４−Ｆと呼称する）；ｍ ｎ＝７．Ｘ−−Ｃ＝
Ｏ−、Ｙ−ヒドロキシ。
れをＳ−４−Ｆと呼称する）；ｍ ｎ＝７．Ｘ−−Ｃ＝
Ｏ−、Ｙ−ヒドロキシ。
−Ｒ３＝メタカルボエトキシフェニルの化合物（これを
ＡＣＢＸＥ−９と呼称する）；（ａ）ｎ＝８．Ｘ＝−Ｃ
＝Ｏ−、Ｙ＝ヒドロキシ。
ＡＣＢＸＥ−９と呼称する）；（ａ）ｎ＝８．Ｘ＝−Ｃ
＝Ｏ−、Ｙ＝ヒドロキシ。
−Ｒ３−ベンゾチアゾール−２−イルの化合物（これを
ＡＢＣ−４と呼称する）； （ｈｌ ｎ＝１４． Ｘ＝−Ｃ＝Ｏ−、Ｙ−ヒドロキシ
。
ＡＢＣ−４と呼称する）； （ｈｌ ｎ＝１４． Ｘ＝−Ｃ＝Ｏ−、Ｙ−ヒドロキシ
。
−Ｒ３＝チアゾール−２−イルの化合物（これをＲＶ
−１９と呼称する）； （ｉ）ｎ＝８．Ｘ＝−Ｃ＝Ｏ−。
−１９と呼称する）； （ｉ）ｎ＝８．Ｘ＝−Ｃ＝Ｏ−。
Ｙ＝ＣＨ＝Ｃｌ−１−ＣＯＯ−、−Ｒ３＝バラニトロフ
ェニルの化合物くこれをアクリロイルΔＮ−１０と呼称
する）： 許容されうる担体ベヒクル中の式■を有する第２アミド
の含有間は極めて少序で十分有効であり、多くの場合担
体ベヒクル１ｄあたり約０．１〜の濃度で十分である。
ェニルの化合物くこれをアクリロイルΔＮ−１０と呼称
する）： 許容されうる担体ベヒクル中の式■を有する第２アミド
の含有間は極めて少序で十分有効であり、多くの場合担
体ベヒクル１ｄあたり約０．１〜の濃度で十分である。
式■を有する第２アミドを局所適用するどき、接触時間
は極めて短かく（例えば１０秒）でも十分である。必要
に応じて、接触時間を約２４時間まで延ばしてもよい。
は極めて短かく（例えば１０秒）でも十分である。必要
に応じて、接触時間を約２４時間まで延ばしてもよい。
また必要に応じて、局所適用を所要回数繰り返してもよ
い。
い。
式■のサリチルアミドは公知であり、文献にも記載され
ている。サリチルアミドの代表的な合成法（ただしこれ
に限定されるつもりはないが）は日本特許公報５６−１
６１３２２号に開示されているので、詳細な記載は省略
する。この化合物の一般的な製法は、低級アルキル（Ｒ
ａ）サリチル酸エステルと塩化アシル（ＲｘＣｏＣ１）
とをルイス酸の存在下で反応させて５−アシルサリチル
酸のエステルを形成し、次いでこの５−７シルサリヂル
酸ニスデルを加水分解し、得られた遊離酸を置換アミン
またはアニリン１−ＩＮ−Ｒ３と反応させて５−アシル
サリチルアミドを形成することからなる。本明細書中で
使用する°°低級アルキル″なる用語は、炭素数１〜４
のアルキルを指す。ＡＰＣＦ３−８およびＡＭＣＦ３−
８の場合Ｒはｎ−０７である。Ａ Ｎ −１０１７）場
合にはｎ−０９である。ＡＣＢＸＥ−９，ＡＢＣ−４，
ＢよヒＲＶ−１９＋７）ＩＵ合ニハ夫々ｎ−Ｃ，ｎ−Ｃ
およびｎ−Ｃｌ３である。
ている。サリチルアミドの代表的な合成法（ただしこれ
に限定されるつもりはないが）は日本特許公報５６−１
６１３２２号に開示されているので、詳細な記載は省略
する。この化合物の一般的な製法は、低級アルキル（Ｒ
ａ）サリチル酸エステルと塩化アシル（ＲｘＣｏＣ１）
とをルイス酸の存在下で反応させて５−アシルサリチル
酸のエステルを形成し、次いでこの５−７シルサリヂル
酸ニスデルを加水分解し、得られた遊離酸を置換アミン
またはアニリン１−ＩＮ−Ｒ３と反応させて５−アシル
サリチルアミドを形成することからなる。本明細書中で
使用する°°低級アルキル″なる用語は、炭素数１〜４
のアルキルを指す。ＡＰＣＦ３−８およびＡＭＣＦ３−
８の場合Ｒはｎ−０７である。Ａ Ｎ −１０１７）場
合にはｎ−０９である。ＡＣＢＸＥ−９，ＡＢＣ−４，
ＢよヒＲＶ−１９＋７）ＩＵ合ニハ夫々ｎ−Ｃ，ｎ−Ｃ
およびｎ−Ｃｌ３である。
ＳＡＮ−６Ｆ３よびＳ−４−Ｆの場合には、酸塩化物Ｒ
ｘ−Ｃｏ−Ｃ１を晋通の塩化アルキルＲＣＲで置換する
ことによりフリーデルタラフトアシル化工程をフリーデ
ルクラフトアルキル化工稈ｒ：置換する。フリーデルク
ラフトアルキル化の初期工程を経由して製造されるＳ−
４−Ｆおよび５ＡＮ−６の場合、Ｒは夫々Ｃ４およびＣ
６× である。Ｒ３は置換ベンゼン環またはデアゾールもしく
はベンゾチアゾール環である。置換ベンゼン環の場合、
バラ位をＮＯ２で、メタ位を一〇〇〇Ｃ２Ｈ５で、パラ
もしくはメタ位を−ＣＦ で置換し１ｑる。Ｒ３が上
記した２種のへテロ環連結Ｍ（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ
）の一つの場合には、第２アミド窒素原子はへテロ環連
結基のＮ ｏ、 ２炭素原子を介して連結されている。
ｘ−Ｃｏ−Ｃ１を晋通の塩化アルキルＲＣＲで置換する
ことによりフリーデルタラフトアシル化工程をフリーデ
ルクラフトアルキル化工稈ｒ：置換する。フリーデルク
ラフトアルキル化の初期工程を経由して製造されるＳ−
４−Ｆおよび５ＡＮ−６の場合、Ｒは夫々Ｃ４およびＣ
６× である。Ｒ３は置換ベンゼン環またはデアゾールもしく
はベンゾチアゾール環である。置換ベンゼン環の場合、
バラ位をＮＯ２で、メタ位を一〇〇〇Ｃ２Ｈ５で、パラ
もしくはメタ位を−ＣＦ で置換し１ｑる。Ｒ３が上
記した２種のへテロ環連結Ｍ（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ
）の一つの場合には、第２アミド窒素原子はへテロ環連
結基のＮ ｏ、 ２炭素原子を介して連結されている。
上記したようにアクリロイルＡ Ｎ −１０は、Ａ Ｎ
−１０の２−ヒドロキシ基がＣＨ２＝ＣＨ−Ｃｏｏｌ
で置換されたＡ Ｎ −１０のアクリル酸誘導体である
。前記買換は、フェノール類のエステル化に通常利用さ
れている方法でＡ Ｎ −１０をエステル化することに
より行なわれる。即ち、ピリジンあるいは他の塩基中で
ＡＮ−１０をアクリロイルを用いてエステル化するとエ
ステル化生成物の７クリロイルＡ Ｎ −１０が得られ
る。
−１０の２−ヒドロキシ基がＣＨ２＝ＣＨ−Ｃｏｏｌ
で置換されたＡ Ｎ −１０のアクリル酸誘導体である
。前記買換は、フェノール類のエステル化に通常利用さ
れている方法でＡ Ｎ −１０をエステル化することに
より行なわれる。即ち、ピリジンあるいは他の塩基中で
ＡＮ−１０をアクリロイルを用いてエステル化するとエ
ステル化生成物の７クリロイルＡ Ｎ −１０が得られ
る。
一般的な方法として、５−アシルもしくは５−アルキル
サリチル酸前駆体を、収率が最適で、副反応が少なく、
反応条件が面倒でなくかつ反応時間を短かくしてフリー
デルクラフトアシル化反応またはアルキル化反応を行う
のに適当であると一般に考えられている媒体もしくは反
応溶媒中で製造する。好ましい反応溶媒は二硫化炭素で
ある。
サリチル酸前駆体を、収率が最適で、副反応が少なく、
反応条件が面倒でなくかつ反応時間を短かくしてフリー
デルクラフトアシル化反応またはアルキル化反応を行う
のに適当であると一般に考えられている媒体もしくは反
応溶媒中で製造する。好ましい反応溶媒は二硫化炭素で
ある。
無水塩化アルミニウムまたは他のルイス酸を最初に二硫
化炭素に加え、混合物を例えば氷で冷却する。次いで、
アルキルサリチル酸エステル（例えばサリチル酸メチル
）とハロゲン化アシル（例えば塩化物、あるいはハロゲ
ン化アルキル）とを二硫化炭素あるいは他の溶媒中に含
む溶液を徐々に加える。温度は約１０℃以下に維持する
。約２４時間を要して反応完了侵、反応生成物を氷水に
注ぎ、混合物をエーテルの如き適当な溶媒で抽出する。
化炭素に加え、混合物を例えば氷で冷却する。次いで、
アルキルサリチル酸エステル（例えばサリチル酸メチル
）とハロゲン化アシル（例えば塩化物、あるいはハロゲ
ン化アルキル）とを二硫化炭素あるいは他の溶媒中に含
む溶液を徐々に加える。温度は約１０℃以下に維持する
。約２４時間を要して反応完了侵、反応生成物を氷水に
注ぎ、混合物をエーテルの如き適当な溶媒で抽出する。
エーテルまたは他の抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。その後、エーテルまたは他の溶媒を
真空蒸発させる。得られた固体残漬をエタノールの如き
適当な溶媒に溶かし、アルカリ金属水酸化物溶液（例え
ば２Ｎ−ＮａＯＨ溶液）で処理する。約８０〜１２０°
に例えば水浴上で加熱後、物質（ＩＩＩａＳＳ）を冷却
し、適当な酸例えばＨＯｆｆでｐＨ約１に酸性化すると
生成物が沈殿する。エタノールを用いて再結晶すると、
初期のフリーデルクラフト反応物質が酸ハロゲン化物ま
たはハロゲン化アルキルによって精製された５−アシル
サリチル酸または５−アルキルサリチル酸が得られる。
リウムで乾燥する。その後、エーテルまたは他の溶媒を
真空蒸発させる。得られた固体残漬をエタノールの如き
適当な溶媒に溶かし、アルカリ金属水酸化物溶液（例え
ば２Ｎ−ＮａＯＨ溶液）で処理する。約８０〜１２０°
に例えば水浴上で加熱後、物質（ＩＩＩａＳＳ）を冷却
し、適当な酸例えばＨＯｆｆでｐＨ約１に酸性化すると
生成物が沈殿する。エタノールを用いて再結晶すると、
初期のフリーデルクラフト反応物質が酸ハロゲン化物ま
たはハロゲン化アルキルによって精製された５−アシル
サリチル酸または５−アルキルサリチル酸が得られる。
５−アシルもしくは５−アルキルサリチル酸を適当な置
換アニリンまたは他のアミン（例えばＡ Ｎ −１０の
場合にはｐ−ニトロアニリン）とクロロベンゼンの如き
適当な反応溶媒中で反応させる。
換アニリンまたは他のアミン（例えばＡ Ｎ −１０の
場合にはｐ−ニトロアニリン）とクロロベンゼンの如き
適当な反応溶媒中で反応させる。
望ましくは、５−アシルもしくは５〜アルキルサリチル
酸を予め、溶媒中で適当な温度（例えば約り５℃〜約８
０℃）でトリ塩化リンと反応させる。反応時間は通常約
１〜約５時間である。次いで、溶液を冷却し、適当な置
換アニリンまたはへテロ環アミン例えばｐ−ニトロアニ
リンを添加し、溶液を再び前記した如く適当な温度（例
えば約り５℃〜約８０℃）に約１〜約５時間加熱し、反
応が完結するまで例えば約２４時間環流させる。続いて
、溶媒を真空下で除去し、残渣を適当な溶媒例えばエタ
ノールと水との混合物を用いて再結晶することにより精
製する。得られた生成物は、本発明で使用するアミド化
合物である。
酸を予め、溶媒中で適当な温度（例えば約り５℃〜約８
０℃）でトリ塩化リンと反応させる。反応時間は通常約
１〜約５時間である。次いで、溶液を冷却し、適当な置
換アニリンまたはへテロ環アミン例えばｐ−ニトロアニ
リンを添加し、溶液を再び前記した如く適当な温度（例
えば約り５℃〜約８０℃）に約１〜約５時間加熱し、反
応が完結するまで例えば約２４時間環流させる。続いて
、溶媒を真空下で除去し、残渣を適当な溶媒例えばエタ
ノールと水との混合物を用いて再結晶することにより精
製する。得られた生成物は、本発明で使用するアミド化
合物である。
５− ｎ〜デカノイルサリチル酸および前記酸からＡ
Ｎ −１０の合成方法は夫々日本特許公報第５６−１６
１３２２号の実施例１および２に詳細に記載されている
。
Ｎ −１０の合成方法は夫々日本特許公報第５６−１６
１３２２号の実施例１および２に詳細に記載されている
。
日本特許公報第５６−１６１３２２号の実施例３には、
平均体重２６５ｇの白色雌ラット１６匹に対して行なつ
たＡＮ−１０の毒性テストが記載されている。
平均体重２６５ｇの白色雌ラット１６匹に対して行なつ
たＡＮ−１０の毒性テストが記載されている。
前記実施例３では、Ａ Ｎ −１０の１同経口投与での
ＬＤ５ｏはオスポーン−メンデル（Ｏｓｂｏｒｎｅ−Ｍ
ｅｎｄｅｌ）白色ラットにおいＴ ２０００ｒＩ＃ｇ／
Ｋｇ以上であるとの結論を得ている。
ＬＤ５ｏはオスポーン−メンデル（Ｏｓｂｏｒｎｅ−Ｍ
ｅｎｄｅｌ）白色ラットにおいＴ ２０００ｒＩ＃ｇ／
Ｋｇ以上であるとの結論を得ている。
本発明における他の好ましい化合物、即ちＡＰＣＦ３−
８．ＡＭＣＦ３−８．８ＡＮ−６゜８−４−Ｆ、ＡＣＢ
ＸＥ−９，ＡＢＣ−４おＪ：びＲＶ −１９の合成方法
は本質的に、Ａ Ｎ −１０に対する合成方法を各反応
物質を適当に置換させればよい。バテイスタ、ニー・ジ
ｘ −（３ａｔｉｓｔａ、 ＡＪ）、”サリチルアニリ
ド；デザイン、合成およびデンタル ブラークー形成微
生物の抑ｆｌｉｎｔ剤としてのイン・ごトロ評価（Ｓ
ａｌｉｃｙｌａｎｉｌｉｄｅｓ ；Ｄｅｓｉｑｎ 、
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、 ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｔｒ。
８．ＡＭＣＦ３−８．８ＡＮ−６゜８−４−Ｆ、ＡＣＢ
ＸＥ−９，ＡＢＣ−４おＪ：びＲＶ −１９の合成方法
は本質的に、Ａ Ｎ −１０に対する合成方法を各反応
物質を適当に置換させればよい。バテイスタ、ニー・ジ
ｘ −（３ａｔｉｓｔａ、 ＡＪ）、”サリチルアニリ
ド；デザイン、合成およびデンタル ブラークー形成微
生物の抑ｆｌｉｎｔ剤としてのイン・ごトロ評価（Ｓ
ａｌｉｃｙｌａｎｉｌｉｄｅｓ ；Ｄｅｓｉｑｎ 、
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、 ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｔｒ。
Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ｏｆ ［）ｅｎｔａｌＰ １ａｑｕｅ−Ｆ ａｒｍｉ
ｎｇ Ｍ ｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ” 、バッ
フアローのニューヨーク州立大学の博士論文を参照され
たい。アクリロイルＡＮ−１０は前記したように、Ａ
Ｎ −＋ｏのフェノール性−〇Ｈ基をピリジン中、塩化
アクリロイルを用いてエステル化することによりＡ Ｎ
−１０から製造される。
ｏｆ ［）ｅｎｔａｌＰ １ａｑｕｅ−Ｆ ａｒｍｉ
ｎｇ Ｍ ｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ” 、バッ
フアローのニューヨーク州立大学の博士論文を参照され
たい。アクリロイルＡＮ−１０は前記したように、Ａ
Ｎ −＋ｏのフェノール性−〇Ｈ基をピリジン中、塩化
アクリロイルを用いてエステル化することによりＡ Ｎ
−１０から製造される。
他の合成方法は、日本特許出願用８４−２４９４４１号
および第８４−２４９４４２号明ＩＩに記載されている
。
および第８４−２４９４４２号明ＩＩに記載されている
。
実施例及び効果
以下の実施例で百分重分は重量による。
実施例１．２＆３および 較 ４
１群５匹の雄性異系交配無毛マウスの耳に、公知の二価
カルシウムイオノホア（１ｏｎｏｐｈｏｒｅ） （抗生
物質Ａ −２３１８７）４．Ｏｎ ｌ１ｏｌのアセトン
溶液（全容量１０成）を局所投与して炎症を誘発する。
カルシウムイオノホア（１ｏｎｏｐｈｏｒｅ） （抗生
物質Ａ −２３１８７）４．Ｏｎ ｌ１ｏｌのアセトン
溶液（全容量１０成）を局所投与して炎症を誘発する。
この抗生物質はストレプトマイセス カルトロイシス（
３ｔｒｅｐｔｏｎ＋ｙｃｅｓ ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉ
ｓ）に由来し、イオノホア活性（１ｏｎｏｐｈｏｒｉｃ
ａｃｔｉｖｉｔｙ）を示す化合物の公知の群の１員で
ある。たとえば、プレスマン（Ｐｒｅｓｓｍａｎ Ｂ、
Ｇ、 ） 、 ｒイｔ ／ ホ７Ｑ）生物学的応用
（Ｂ １ｏｌｏａｉｃａｌ Ａ ｐｐｌｉｃａ口ｏｎｓ
ｏｆｌ ｏｎｏｐｈｏｒｅｓＮ 、アンニュアル レ
ビュー オブバイオケミストリー（Ａ ｎｎ、 Ｒｅｖ
、 Ｂ ｉｏｃｈｅｍ、 ）。
３ｔｒｅｐｔｏｎ＋ｙｃｅｓ ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉ
ｓ）に由来し、イオノホア活性（１ｏｎｏｐｈｏｒｉｃ
ａｃｔｉｖｉｔｙ）を示す化合物の公知の群の１員で
ある。たとえば、プレスマン（Ｐｒｅｓｓｍａｎ Ｂ、
Ｇ、 ） 、 ｒイｔ ／ ホ７Ｑ）生物学的応用
（Ｂ １ｏｌｏａｉｃａｌ Ａ ｐｐｌｉｃａ口ｏｎｓ
ｏｆｌ ｏｎｏｐｈｏｒｅｓＮ 、アンニュアル レ
ビュー オブバイオケミストリー（Ａ ｎｎ、 Ｒｅｖ
、 Ｂ ｉｏｃｈｅｍ、 ）。
第４５巻、第５０１頁（１９７６年）参照。この化合物
は、これをマウス背部に局所投与するインビボの腫瘍助
長研究において白血球湿潤、紅斑（皮膚の発赤）、浮腫
、上皮肥大とそれに続く上皮過形成を伴なう皮膚の刺激
を引き起こす潜在能を有することがわかっている。マル
クス（Ｍａｒｋｓ、 Ｆ ） 、フルシュデンベルガー
（Ｆ ｕｒｓｔｅｎｂｅｒｇｅｒ、 Ｇ ）およびコラ
ナツツキイ（Ｋｏｗｎａｔｚｋｉ、 Ｅ） 、 ｒ二
価カチオンイオノホアＡ −２３１８７と腫瘍助長剤１
２−０−テトラデカノイルホルボル−１３−アセテート
によるマウス上皮のインビボ プロスタグランジンＥ−
媒介マイトジエン刺＠ （ｐ ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉ
ｎＥ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ＭｉｔＯＱＱｎｉＣＳｔｉｍ
ｕｌａｔｉｏｎ ０ｒｆｖｌ ｏｕｓｅ Ｅ ｐｉｄ
ｅｒｍｉｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｙ ｄｉｖａｌｅ
ｎｔｃａｔｉｏｎ １ｏｎｏｐｈｏｒｅ Ａ−２３
１８７ａｎｄ ｂｙ ｔｕａ＋ｏｒｐｒｏｍｏｔｅ
ｒ １２− ０−ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｙｌ
ｏｈｏｒｂｏｌ−１３−ａｃｅｔａｔｅ）Ｊ 、キャン
サー リサーチ（（：、 ａｎｃｅｒＲｅｓ、 ）、第
４１巻、第６９６頁（１９８１年）参照）。
は、これをマウス背部に局所投与するインビボの腫瘍助
長研究において白血球湿潤、紅斑（皮膚の発赤）、浮腫
、上皮肥大とそれに続く上皮過形成を伴なう皮膚の刺激
を引き起こす潜在能を有することがわかっている。マル
クス（Ｍａｒｋｓ、 Ｆ ） 、フルシュデンベルガー
（Ｆ ｕｒｓｔｅｎｂｅｒｇｅｒ、 Ｇ ）およびコラ
ナツツキイ（Ｋｏｗｎａｔｚｋｉ、 Ｅ） 、 ｒ二
価カチオンイオノホアＡ −２３１８７と腫瘍助長剤１
２−０−テトラデカノイルホルボル−１３−アセテート
によるマウス上皮のインビボ プロスタグランジンＥ−
媒介マイトジエン刺＠ （ｐ ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉ
ｎＥ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ＭｉｔＯＱＱｎｉＣＳｔｉｍ
ｕｌａｔｉｏｎ ０ｒｆｖｌ ｏｕｓｅ Ｅ ｐｉｄ
ｅｒｍｉｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｙ ｄｉｖａｌｅ
ｎｔｃａｔｉｏｎ １ｏｎｏｐｈｏｒｅ Ａ−２３
１８７ａｎｄ ｂｙ ｔｕａ＋ｏｒｐｒｏｍｏｔｅ
ｒ １２− ０−ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｙｌ
ｏｈｏｒｂｏｌ−１３−ａｃｅｔａｔｅ）Ｊ 、キャン
サー リサーチ（（：、 ａｎｃｅｒＲｅｓ、 ）、第
４１巻、第６９６頁（１９８１年）参照）。
各々のマウスで片耳だけを処置し、もう１方の耳はコン
トロールとして未処置のままにする。
トロールとして未処置のままにする。
Ａ −２３１８７の局所投与後４時間以内に時間と投与
けの双方に依存して処置したマウスの耳に急性炎症が生
じる。このイオノホアの投与３０分後にステロイド系（
ヒドロコルチゾン）抗炎症組成物と非ステロイド系（イ
ンドメタシン）抗炎症組成物を局所投与すると炎症が減
少する。
けの双方に依存して処置したマウスの耳に急性炎症が生
じる。このイオノホアの投与３０分後にステロイド系（
ヒドロコルチゾン）抗炎症組成物と非ステロイド系（イ
ンドメタシン）抗炎症組成物を局所投与すると炎症が減
少する。
実施例１．２および３では、イオノホアＡ−２３１８７
の局所投与３０分後に５匹の雄性異系交配無毛マウスの
種々の群の処置した耳にそれぞれ化合物ＡＮ−１０，Ａ
ＰＣＦ３’−８及びＡＭＣＦ３−８を局所投与する。特
定的には、アセトンに溶かしたカルシウムイオノホア（
Ａ−２３１８７、４，０ｎ ｍｏｌｅ、全容量ｉｏｍ＞
の局所投与３０分後、処置した雄性異系交配無毛マウス
の耳にアミド化合物１．５μ５ｏｌｅのアセトン溶液（
全容量１０１１１）を局所投与する。既に指摘したよう
に、各ケースで各マウスの１方の耳だけをテストに供し
もう１方の耳は処置しないでおくことによって各マウス
自体をそのコントロールとして利用する。イオノボア投
与４時間後に紅斑と浮腫を評価する。比較例４では３，
４°、５−トリブロモサリヂルアニリド（ＴＢＳ＞を同
様に投与する。
の局所投与３０分後に５匹の雄性異系交配無毛マウスの
種々の群の処置した耳にそれぞれ化合物ＡＮ−１０，Ａ
ＰＣＦ３’−８及びＡＭＣＦ３−８を局所投与する。特
定的には、アセトンに溶かしたカルシウムイオノホア（
Ａ−２３１８７、４，０ｎ ｍｏｌｅ、全容量ｉｏｍ＞
の局所投与３０分後、処置した雄性異系交配無毛マウス
の耳にアミド化合物１．５μ５ｏｌｅのアセトン溶液（
全容量１０１１１）を局所投与する。既に指摘したよう
に、各ケースで各マウスの１方の耳だけをテストに供し
もう１方の耳は処置しないでおくことによって各マウス
自体をそのコントロールとして利用する。イオノボア投
与４時間後に紅斑と浮腫を評価する。比較例４では３，
４°、５−トリブロモサリヂルアニリド（ＴＢＳ＞を同
様に投与する。
ＴＢＳは構造上、式Ｉで−Ｒで−Ｒ１と−Ｒ２が各々−
Ｂｒで−Ｒ３がパラ−ブロモ置換ベンゼン環である化合
物に非常に良く似ている。
Ｂｒで−Ｒ３がパラ−ブロモ置換ベンゼン環である化合
物に非常に良く似ている。
上記のテストにおけるＡＮ−１０，ＡＰＣＦ３−８、Ａ
ＭＣＦ３−８およびＴＢＳの種々の程度の有効性を下記
表１にまとめて示す。
ＭＣＦ３−８およびＴＢＳの種々の程度の有効性を下記
表１にまとめて示す。
表−」−
アミド 浮腫の減少 紅斑の減少
化合物 率（％） 率（％）
実施例Ｉ ＡＮ−１０５９５９
実施例２ ＡＰＣＦ３−８ ４８ ５７実
施例３静ＣＩ’３４ ８０ ７６比較例４
ＴＢＳ １２ ３５抗炎症活性を
テストした４種のアミド化合物の表１に掲げたデータか
ら明らかなように、ＴＢＳだけが使用した濃度で実際上
不活性であり、一方ＡＮ−１０，ＡＢＣＦ３−８および
ＡＭＣＦ３−８は全て有効な抗炎症剤である。２種の異
性体ΔＰＣＦ３−８とＡＭＣＦ３−８ （これらは−Ｃ
Ｆ３基の位置が違っている）のうち、メタ異性体の方が
活性はかなり高い。すなわちメタ異性体はバラ異性体に
比べて浮腫減少活性で約３０％以上、紅斑点減少活性で
約２０％以上高い。
施例３静ＣＩ’３４ ８０ ７６比較例４
ＴＢＳ １２ ３５抗炎症活性を
テストした４種のアミド化合物の表１に掲げたデータか
ら明らかなように、ＴＢＳだけが使用した濃度で実際上
不活性であり、一方ＡＮ−１０，ＡＢＣＦ３−８および
ＡＭＣＦ３−８は全て有効な抗炎症剤である。２種の異
性体ΔＰＣＦ３−８とＡＭＣＦ３−８ （これらは−Ｃ
Ｆ３基の位置が違っている）のうち、メタ異性体の方が
活性はかなり高い。すなわちメタ異性体はバラ異性体に
比べて浮腫減少活性で約３０％以上、紅斑点減少活性で
約２０％以上高い。
この事実は炎症減少および／または阻止プロセスにおけ
る構造／機能の関係を示唆している。また、式■のサリ
チルアミドの作用モードのＩｔｌとなる理論として、Ｔ
ＢＳが比較的有効性に劣るのはこの化合物のアルキル、
アルカノイルまたｔよ同様な−Ｒと−Ｒ２置換置換上記
定義参照）が−Ｂｒで置換されて脂質親和性が低下し、
そのため上皮透過が低下するためであるということが考
えられる。
る構造／機能の関係を示唆している。また、式■のサリ
チルアミドの作用モードのＩｔｌとなる理論として、Ｔ
ＢＳが比較的有効性に劣るのはこの化合物のアルキル、
アルカノイルまたｔよ同様な−Ｒと−Ｒ２置換置換上記
定義参照）が−Ｂｒで置換されて脂質親和性が低下し、
そのため上皮透過が低下するためであるということが考
えられる。
友１」巳辷ユＵ
若い雄の成熟無毛異系交配マウス（３ｋｈ ； ｈｒ−
１株）の耳に抗生物質Ａ −２３１８７を４ｎｍｏ＋ｃ
投与して急性炎症を誘発する。その後、同じＨにＡＮ−
１０，ＡＭＣＦ３−８．ＡＣＢＸＥ−９，アクリロイル
ＡＮ−１０，Ｓ−４−Ｆおよび５ＡＮ−６のいずれかを
投与して浮１１！（炎症）の減少程度をみる。
１株）の耳に抗生物質Ａ −２３１８７を４ｎｍｏ＋ｃ
投与して急性炎症を誘発する。その後、同じＨにＡＮ−
１０，ＡＭＣＦ３−８．ＡＣＢＸＥ−９，アクリロイル
ＡＮ−１０，Ｓ−４−Ｆおよび５ＡＮ−６のいずれかを
投与して浮１１！（炎症）の減少程度をみる。
これらの実施例で使用した方法は前に実施例で使用した
方法とは２点で異なっている。第１に、本実施例では試
験動物は種々の治療群に分け、各動物の各々の耳に同じ
処置を施こす、すなわら本実施例の試験動物は前の４つ
の実施例とは違って、 コントロールとしては使えない
。
方法とは２点で異なっている。第１に、本実施例では試
験動物は種々の治療群に分け、各動物の各々の耳に同じ
処置を施こす、すなわら本実施例の試験動物は前の４つ
の実施例とは違って、 コントロールとしては使えない
。
第２番目に、紅斑の状態は記録しないので実際のＨのｌ
ｆａを（浮腫の減少に対する）唯一のデータとして用
いる。耳の［の測定は、抗生物質Ａ−２３１８７か他の
コントロール物質を最初に投与した４時間後にＣＯ２ガ
スを使用して動物を殺して行なう。その後、耳の内面に
沿ってすぐにわかる特徴的な青線（ｒｉｄａｅ）に沿っ
て耳を切り取る。湿った状態と乾いた状態の耳の重量を
使用して存在する浮腫ずなわち炎症の程度を決定する。
ｆａを（浮腫の減少に対する）唯一のデータとして用
いる。耳の［の測定は、抗生物質Ａ−２３１８７か他の
コントロール物質を最初に投与した４時間後にＣＯ２ガ
スを使用して動物を殺して行なう。その後、耳の内面に
沿ってすぐにわかる特徴的な青線（ｒｉｄａｅ）に沿っ
て耳を切り取る。湿った状態と乾いた状態の耳の重量を
使用して存在する浮腫ずなわち炎症の程度を決定する。
研究へでは２８匹の試験動物をランダムに４つの治療群
（各群７匹）に分けて、次の耳９ａ置を行なう。
（各群７匹）に分けて、次の耳９ａ置を行なう。
Ａ群−八−２３１８７
Ｂ群−Ａ−２３１８７＋ＡＮ−１０
Ｃ群−ＡＮ−１０
Ｄ群−アセトン
各動物に対する投与処置は、指定した試験物質の溶液（
またはＤ群の動物では純粋なアセトン）１０成容量を両
方の耳の外面に、すなわち耳１つにつき試験物質２０鱈
を適用することである。それぞれの物質のアセトン溶液
中の淵庶は、抗生物質Δ−２３１８７の溶液１０成用量
がこの抗生物質を４ｎ ０ＩＯＩＱ含有するような濃度
である。Ａ Ｎ −１０の場合のアセ１ヘン溶液の対応
する聞は１，５μｍｏｌｅである。Ａ群とＢ Ｉｉｆの
動物【よ最初△−２３１８７のアセトン溶液で処置する
。Ｂ群だけの場合は抗生物質Ａ −２３１８７の７セト
ン溶液を上記の量で適用した１７２時間復に適用した耳
にＡ Ｎ −１０のアセトン溶液を１０Ｉ１１適用する
。０群の動物には耳１つにつぎ、ＡＮ、−１０のアセト
ン溶液のみを１０１１１与える。Ｄ群の動物には純粋な
アセトンを耳１つめたり１０ｄ投与する。試験動物は全
て、Ａ群とＢ群の動物ではＡ −２３１８７の投与侵、
０群とＤ群の動物では他の供試物質の投与復４時間復に
殺す。結果を下記表２にまとめて示す。
またはＤ群の動物では純粋なアセトン）１０成容量を両
方の耳の外面に、すなわち耳１つにつき試験物質２０鱈
を適用することである。それぞれの物質のアセトン溶液
中の淵庶は、抗生物質Δ−２３１８７の溶液１０成用量
がこの抗生物質を４ｎ ０ＩＯＩＱ含有するような濃度
である。Ａ Ｎ −１０の場合のアセ１ヘン溶液の対応
する聞は１，５μｍｏｌｅである。Ａ群とＢ Ｉｉｆの
動物【よ最初△−２３１８７のアセトン溶液で処置する
。Ｂ群だけの場合は抗生物質Ａ −２３１８７の７セト
ン溶液を上記の量で適用した１７２時間復に適用した耳
にＡ Ｎ −１０のアセトン溶液を１０Ｉ１１適用する
。０群の動物には耳１つにつぎ、ＡＮ、−１０のアセト
ン溶液のみを１０１１１与える。Ｄ群の動物には純粋な
アセトンを耳１つめたり１０ｄ投与する。試験動物は全
て、Ａ群とＢ群の動物ではＡ −２３１８７の投与侵、
０群とＤ群の動物では他の供試物質の投与復４時間復に
殺す。結果を下記表２にまとめて示す。
第２の研究（研究Ｂ）は、同一の便で輸送された２組の
マウス（全部で８０匹）を用いて２日間連続して行なう
。
マウス（全部で８０匹）を用いて２日間連続して行なう
。
第１の組の４０匹を５匹ずっ８グループに分けた。
１日目に６種のサリチルアミド：ＡＮ−１０゜ＡＭＣＦ
３−８．ＡＣＢＸＥ−９，アクリロイルＡＮ−１０，８
−４−Ｆ及びＳＡＮ−６を試験溶液にして５匹のｖＪ物
から成る各グループの未処置の耳に適用し、どの化合物
が炎症作用を持っているか否かを確めた。５匹の動物か
ら成る残りの２つのグループはコントロールとして使用
しそれらの４にはそれぞれ△−２３１８７及びアセトン
を適用した。試験物質及びコントロール物質のそれぞれ
の吊及び投与方法は研究Ａのところで記載したものと同
一のものである。試験した６種の化合物のどれらが認め
られる程度の炎症を誘発しないことが判った。
３−８．ＡＣＢＸＥ−９，アクリロイルＡＮ−１０，８
−４−Ｆ及びＳＡＮ−６を試験溶液にして５匹のｖＪ物
から成る各グループの未処置の耳に適用し、どの化合物
が炎症作用を持っているか否かを確めた。５匹の動物か
ら成る残りの２つのグループはコントロールとして使用
しそれらの４にはそれぞれ△−２３１８７及びアセトン
を適用した。試験物質及びコントロール物質のそれぞれ
の吊及び投与方法は研究Ａのところで記載したものと同
一のものである。試験した６種の化合物のどれらが認め
られる程度の炎症を誘発しないことが判った。
２日目に４０匹のマウスから成る第２の組をそれぞれ５
匹ずつの８つの組に更に分けて、問題の６種の化合物を
、研究Ａで記載の方法でＡ −２３１８７を用いて炎症
を起こさせであるマウスの耳にこれもまた研究Ａで記載
した方法に従ってアセトン溶液にして適用した。１日目
に実施した研究と同じように、５匹の動物から成る残り
の２つのグループをコントロールとして用いそれらの耳
にはそれぞれアセトン及びＡ −２３１８７を適用した
。
匹ずつの８つの組に更に分けて、問題の６種の化合物を
、研究Ａで記載の方法でＡ −２３１８７を用いて炎症
を起こさせであるマウスの耳にこれもまた研究Ａで記載
した方法に従ってアセトン溶液にして適用した。１日目
に実施した研究と同じように、５匹の動物から成る残り
の２つのグループをコントロールとして用いそれらの耳
にはそれぞれアセトン及びＡ −２３１８７を適用した
。
１日目と２日目に与えた各サリチルアミド化合物の量は
一定であり、試験溶液１０１１１当り１５μｌｌ１ｏｔ
であった。両日ともにＡ −２３１８７を与えてから４
１．’ｉ間俊に動物を殺しそして結果を記録した。
一定であり、試験溶液１０１１１当り１５μｌｌ１ｏｔ
であった。両日ともにＡ −２３１８７を与えてから４
１．’ｉ間俊に動物を殺しそして結果を記録した。
表２に２日目における問題の３０匹の動物名々と、ツテ
に記載したようにコン１ヘロールとして用いた残りの１
０匹の動物の試験結果をまとめた。表２は試験した６種
のサリチルアミド化合物のそれぞれにつぎ観察された浮
腫（ｅｄｅｍａ）の減少率を示している。
に記載したようにコン１ヘロールとして用いた残りの１
０匹の動物の試験結果をまとめた。表２は試験した６種
のサリチルアミド化合物のそれぞれにつぎ観察された浮
腫（ｅｄｅｍａ）の減少率を示している。
一−２
５，６ＡＮ−１０５５８１
７アクリロイルＡＮ−１０＊ ８２８ Ａ
ＭＣＦ３−８ ８１９ ＡＣＢＸ
Ｅ−９７６ １ＯＳ−４−Ｆ ７０１１
５ＡＮ−６５９ 率実験せず 上記の試験データによると試験した６種のサリチルアミ
ド化合物、Ａ Ｎ −１０，アクリロイルＡＮ−１０，
ＡＭＣＦ３−８．ＡＣＢＸＥ−９，８−４−Ｆ及び５Ａ
Ｎ−６は全て該試験条件下に於いて顕著な抗炎症効果を
示した。
ＭＣＦ３−８ ８１９ ＡＣＢＸ
Ｅ−９７６ １ＯＳ−４−Ｆ ７０１１
５ＡＮ−６５９ 率実験せず 上記の試験データによると試験した６種のサリチルアミ
ド化合物、Ａ Ｎ −１０，アクリロイルＡＮ−１０，
ＡＭＣＦ３−８．ＡＣＢＸＥ−９，８−４−Ｆ及び５Ａ
Ｎ−６は全て該試験条件下に於いて顕著な抗炎症効果を
示した。
Ａ Ｎ −１０に見られた活性レベルの違いはおそらく
１日目に試験した５匹の動物と２日目に試験した５匹の
動物の間の個体差とこの両日に於ける試験条件が同一で
なかったことによるものと思われる。このような違いは
各試験グループに於いてより多数の動物を用いること及
び出来るだけ同じ条件下で同時にこのような試験を実施
することによって減少させるかあるいはなくすことが出
来るであろう。
１日目に試験した５匹の動物と２日目に試験した５匹の
動物の間の個体差とこの両日に於ける試験条件が同一で
なかったことによるものと思われる。このような違いは
各試験グループに於いてより多数の動物を用いること及
び出来るだけ同じ条件下で同時にこのような試験を実施
することによって減少させるかあるいはなくすことが出
来るであろう。
実施例１２
ΔＮ−１０化合物を活性成分として含む軟膏を調製した
。この軟膏は以Ｆの７，１１合でそれぞれ成分を含む： 成 分 ％Ａ Ｎ
−１０１ 無水ラノリン ２ 粘性パラフィン １０ 合色石油ゼリー １００になるまで添加ＡＮ−１
０をそれと等量の式１の化合物９例えばＡＰＣＦ３−８
．ＡＭＣＦ３−８．ＡＣＢＸＥ−９，アクリロイルＡＮ
−１０，Ｓ −４−Ｆ及びＳΔＮ−６のいずれか１つ並
びにそれらの混合物と置換して、類似の軟膏を形成する
。
。この軟膏は以Ｆの７，１１合でそれぞれ成分を含む： 成 分 ％Ａ Ｎ
−１０１ 無水ラノリン ２ 粘性パラフィン １０ 合色石油ゼリー １００になるまで添加ＡＮ−１
０をそれと等量の式１の化合物９例えばＡＰＣＦ３−８
．ＡＭＣＦ３−８．ＡＣＢＸＥ−９，アクリロイルＡＮ
−１０，Ｓ −４−Ｆ及びＳΔＮ−６のいずれか１つ並
びにそれらの混合物と置換して、類似の軟膏を形成する
。
得られた軟膏を１ ｃｍ四方の罹患皮膚面積当り０．０
１〜５００埒の活性化合物を広げるのに充分な吊で皮膚
に塗布し炎症状態を治療した。
１〜５００埒の活性化合物を広げるのに充分な吊で皮膚
に塗布し炎症状態を治療した。
実施例１３
二級アミドもまた固形状態の抗炎症組成物に含有され得
る。このような形態のものは唇又は他の身体部分への適
用を意図して棒型組成物として使われてきた。このよう
な組成物は０．００１〜１０％。
る。このような形態のものは唇又は他の身体部分への適
用を意図して棒型組成物として使われてきた。このよう
な組成物は０．００１〜１０％。
好ましくは０．０１％〜５％の式■の化合物、例えばア
クリロイルＡ Ｎ −１０，及び５０％へ・９８％、好
ましくは６０％〜９０％の軟化剤から主に成っている。
クリロイルＡ Ｎ −１０，及び５０％へ・９８％、好
ましくは６０％〜９０％の軟化剤から主に成っている。
該組成物は更に本質的に１％〜２０％、好ましくは５％
〜１５％の適当な増粘剤、及び適宜乳化剤及び水を含む
ことも出来る。
〜１５％の適当な増粘剤、及び適宜乳化剤及び水を含む
ことも出来る。
式１の化合物を１種以上含む本発明に依る固形棒型組成
物は例えば以下の成分を切削し型取りして調製される： 成 分 ％ＡＰ
ＣＦ３−８ １カルナウバロ
ウ ４０ レシチン ４０ メチルセルロース １０ グリセロール ５ 水 １００になるまで添加する本実
施例で得られた固形棒を実施例１２で記載した軟膏と実
質的同じ方法で炎症を軽減すべく皮膚の上に塗布した。
物は例えば以下の成分を切削し型取りして調製される： 成 分 ％ＡＰ
ＣＦ３−８ １カルナウバロ
ウ ４０ レシチン ４０ メチルセルロース １０ グリセロール ５ 水 １００になるまで添加する本実
施例で得られた固形棒を実施例１２で記載した軟膏と実
質的同じ方法で炎症を軽減すべく皮膚の上に塗布した。
実施例１４
この例は溶液形態の皮膚用抗炎症組成物の例である。該
組成物の溶液形態は主に、０００１％〜１０％、好まし
くは０．０１％〜５％の式■の化合物、例えばＡＣＢＸ
Ｅ−９、及び適当な＠機溶媒の残部から成っている。溶
媒又は溶媒系の一部として有用な適当なｆｒ１ｍ″＃Ｊ
質は以下の通りである：プロピレングリコール、グリセ
リン、エタノール、ソルビトールニスデル類、 １，
２．６−ヘキサンドリオール、イソプロパツール、ジエ
チル酒石酸、ブタンジオール、及びそれらの混合物であ
る。このような溶媒系には水も含むことが出来る。
組成物の溶液形態は主に、０００１％〜１０％、好まし
くは０．０１％〜５％の式■の化合物、例えばＡＣＢＸ
Ｅ−９、及び適当な＠機溶媒の残部から成っている。溶
媒又は溶媒系の一部として有用な適当なｆｒ１ｍ″＃Ｊ
質は以下の通りである：プロピレングリコール、グリセ
リン、エタノール、ソルビトールニスデル類、 １，
２．６−ヘキサンドリオール、イソプロパツール、ジエ
チル酒石酸、ブタンジオール、及びそれらの混合物であ
る。このような溶媒系には水も含むことが出来る。
従って、溶液を以下の様に調製した。
成 分 ％プ
ロピレングリコール １０ グリセリン ２７ ＡＣＢＸＥ−９１ エタール ５０水
１００になるまで添加するこの溶液を実施例
１２の軟膏について記載した方法と実質的に同じ方法に
よって罹患した皮膚に適用した。
ロピレングリコール １０ グリセリン ２７ ＡＣＢＸＥ−９１ エタール ５０水
１００になるまで添加するこの溶液を実施例
１２の軟膏について記載した方法と実質的に同じ方法に
よって罹患した皮膚に適用した。
Claims (7)
- （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ｎは３〜１４の整数、Ｒ＿３はチアゾール−２
−イル、ベンゾチアゾール−２−イルあるいはＲ＿４に
より置換されたフェニルで あり、Ｒ＿４は−ＣＨ＿２Ｒ＿５、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ
、互変体対▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数
式、化学式、表等があります▼、 −ＣＨ＿２ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ＿３、 −ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５、−ＣＨ＿２ＣＯＯＣＨ＿３、−
ＣＨ＿２ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５、−ＮＯ＿２あるいは−Ｃ
Ｘ＿１Ｘ＿２Ｘ＿３であり、Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＸ＿３
はハロゲン原子であり、Ｒ＿５はＨ、アルキル、シクロ
アルキルあるいはそれ等の不飽和等価物、総数約２４ま
での炭素原子を含むアリールあるいはヘテロアリールで
あり、Ｘは−Ｃ＝Ｏ−あるいはフェニル環にアルキル基
を結合する共有結合であり、Ｙは−ＯＨあるいは−ＯＯ
Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ＿２である］の化合物を含有する皮膚用
抗炎症組成物。 - （２）式 I において、Ｒ＿３がＲ＿４により置換され
たフェニルであり、Ｒ＿４が−ＣＸ＿１Ｘ＿２Ｘ＿３で
あってＸ＿１、Ｘ＿２及びＸ＿３が同一のハロゲン原子
である特許請求の範囲第１項に記載の抗炎症組成物。 - （３）Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＸ＿３がフッ素原子である特
許請求の範囲第２項に記載の抗炎症組成物。 - （４）式 I においてＲ＿３がＲ＿４により置換された
フェニルでありＲ＿４が−ＮＯ＿２である特許請求の範
囲第１項に記載の抗炎症組成物。 - （５）式 I においてＲ＿３がＲ＿４により置換された
フェニルでありＲ＿４がメタ−ＣＦ＿３である特許請求
の範囲第１項に記載の抗炎症組成物。 - （６）式 I においてＲ＿３がＲ＿４により置換された
フェニルでありＲ＿４がパラ位置にある特許請求の範囲
第１項に記載の抗炎症組成物。 - （７）（ａ）ｎが８、Ｘが−Ｃ＝Ｏ−、Ｙがヒドロキシ
でＲ＿３がｐ−ニトロフェニル；あるいは （ｂ）ｎが６、Ｘが−Ｃ＝Ｏ−、ＹがヒドロキシでＲ＿
３がｐ−トリフルオロメチルフェニル；あるいは （ｃ）ｎが６、Ｘが−Ｃ＝Ｏ−、ＹがヒドロキシでＲ＿
３がｍ−トリフルオロメチルフェニル；あるいは （ｄ）ｎが５、Ｘが共有結合、ＹがヒドロキシでＲ＿３
がｐ−ニトロフェニル；あるいは （ｅ）ｎが３、Ｘが共有結合、ＹがヒドロキシでＲ＿３
がｍ−トリフルオロメチルフェニル；あるいは （ｆ）ｎが７、Ｘが−Ｃ＝Ｏ−、ＹがヒドロキシでＲ＿
３がｍ−カルベトキシフェニル；あるいは（ｇ）ｎが８
、Ｘが−Ｃ＝Ｏ−、ＹがヒドロキシでＲ＿３がベンゾチ
アゾール−２−イル；あるいは（ｈ）ｎが１４、Ｘが−
Ｃ＝Ｏ−、ＹがヒドロキシでＲ＿３がチアゾール−２−
イル；あるいは （ｉ）ｎが８、Ｘが−Ｃ＝Ｏ−、Ｙがアクリロイルオキ
シでＲ＿３がｐ−ニトロフェニル； あるいはその混合物である特許請求の範囲第１項に記載
の抗炎症組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23716485A JPS6299329A (ja) | 1983-08-24 | 1985-10-23 | 皮膚用抗炎症組成物 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/525,916 US4560549A (en) | 1983-08-24 | 1983-08-24 | Method of relieving pain and inflammatory conditions employing substituted salicylamides |
| JP23716485A JPS6299329A (ja) | 1983-08-24 | 1985-10-23 | 皮膚用抗炎症組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6299329A true JPS6299329A (ja) | 1987-05-08 |
Family
ID=26533084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23716485A Pending JPS6299329A (ja) | 1983-08-24 | 1985-10-23 | 皮膚用抗炎症組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6299329A (ja) |
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| US9266872B2 (en) | 2011-10-21 | 2016-02-23 | Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology | 2-hydroxyarylamide derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing same as active ingredient |
-
1985
- 1985-10-23 JP JP23716485A patent/JPS6299329A/ja active Pending
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| WO2013058613A3 (ko) * | 2011-10-21 | 2013-06-13 | 한국생명공학연구원 | 2-하이드록시아릴아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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