JPS5980687A - オキサジノベンゾチアジン−６，６−ジオキシドの新規誘導体、その製造方法及びその利用としての薬剤 - Google Patents
オキサジノベンゾチアジン−６，６−ジオキシドの新規誘導体、その製造方法及びその利用としての薬剤Info
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- JPS5980687A JPS5980687A JP58107610A JP10761083A JPS5980687A JP S5980687 A JPS5980687 A JP S5980687A JP 58107610 A JP58107610 A JP 58107610A JP 10761083 A JP10761083 A JP 10761083A JP S5980687 A JPS5980687 A JP S5980687A
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- C07D513/04—Ortho-condensed systems
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、オキサジノベンゾチアジン−６−〇−ジオキ
シドの新規誘導体、その誘導体の製造方法及び薬剤とし
て該誘導体の利用に関する。
シドの新規誘導体、その誘導体の製造方法及び薬剤とし
て該誘導体の利用に関する。
本発明の目的物である新規誘導体は、一般式Ｉに相当づ
る。
る。
この式中、
Ｒは、直鎖又は分枝状のＣ１，ｖＣ４の低級アルキル基
、特に、メチル及びエチル基を表わしており、×は、酸
素原子又はイオウ原子を表わしている。
、特に、メチル及びエチル基を表わしており、×は、酸
素原子又はイオウ原子を表わしている。
１−１ｅｔ は、単環又は二環式で不飽和の複素環を表
わしており、該複素環は、オキサジン環の窒素原子と前
記複素環とのリンク（ｌｉｎｋ） に対し、オルソ位
置に窒素のへテロ原子を含有しているものである。前述
の複素環は、窒素、酸素及びイオウがら選ばれた、一ま
たは二の付加された使のへテロ原子を含有するものであ
り、さらに、一または二のメチル基によって置換したも
のである。
わしており、該複素環は、オキサジン環の窒素原子と前
記複素環とのリンク（ｌｉｎｋ） に対し、オルソ位
置に窒素のへテロ原子を含有しているものである。前述
の複素環は、窒素、酸素及びイオウがら選ばれた、一ま
たは二の付加された使のへテロ原子を含有するものであ
り、さらに、一または二のメチル基によって置換したも
のである。
この誘導体の一般式上における複素環基Ｈｅｔは、特に
五又は六員環を含む不飽和複素単環基からなる。以下の
基すなわち、２−ピリジル基、２−（４−メチル−ピリ
ジル）基、２−（６−メチルピリジル）基、２−ピリミ
ジニル基、５−メチル−３−イソオキサシリル基、２−
チアゾリル基、４−メチル−２−チアゾリル基、５−メ
チル−２−チアゾリル基、４，５−ジメチル−２−チア
ゾリル基、３−イソオキサシリル基、５−イソオキサシ
リル基及び５−メチル−１，３，４チアジアゾリル基が
、このタイプの基）ｌｅｔ の特有の例として挙げられ
る。
五又は六員環を含む不飽和複素単環基からなる。以下の
基すなわち、２−ピリジル基、２−（４−メチル−ピリ
ジル）基、２−（６−メチルピリジル）基、２−ピリミ
ジニル基、５−メチル−３−イソオキサシリル基、２−
チアゾリル基、４−メチル−２−チアゾリル基、５−メ
チル−２−チアゾリル基、４，５−ジメチル−２−チア
ゾリル基、３−イソオキサシリル基、５−イソオキサシ
リル基及び５−メチル−１，３，４チアジアゾリル基が
、このタイプの基）ｌｅｔ の特有の例として挙げられ
る。
しかしながら、複素環基Ｈｅｔ は、また、２−ベンゾ
チアゾリル基のような、不飽和複素二環基からなってい
てもよい。
チアゾリル基のような、不飽和複素二環基からなってい
てもよい。
本発明は、また、上で明らかにした一般式上に相当する
誘導体の製造のためのプロセスに関する。
誘導体の製造のためのプロセスに関する。
本発明によれば、該一般式■に相当する該誘導体は、一
般式 ［この式中、 “ Ｒ及びＲ１は独立して、直鎖又は分枝状のＣ７〜
Ｃ７の低級アルキル基、特に、メチル基及びエチル基を
表わすコ に相当する２−アルキル−４−ヒドロキシ−２日−１，
２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシド−３−アルキ
ルーカルポキシレ−１−を、元の場所で製造され、一般
式ロゴ ［Ｎｅｔ−Ｎ＝Ｃ−０］ （ＩＩＩユ）（式中
、Ｈｅｔ は一般式■に関して、上で定義されたのと同
様である。）に相当する中間化合物と反応させることに
よって製造される。
般式 ［この式中、 “ Ｒ及びＲ１は独立して、直鎖又は分枝状のＣ７〜
Ｃ７の低級アルキル基、特に、メチル基及びエチル基を
表わすコ に相当する２−アルキル−４−ヒドロキシ−２日−１，
２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシド−３−アルキ
ルーカルポキシレ−１−を、元の場所で製造され、一般
式ロゴ ［Ｎｅｔ−Ｎ＝Ｃ−０］ （ＩＩＩユ）（式中
、Ｈｅｔ は一般式■に関して、上で定義されたのと同
様である。）に相当する中間化合物と反応させることに
よって製造される。
この反応は、融解により、或は、例えば、ジエチレング
リコールジメチルエーテル及びその他同類のもの、メチ
ルナフタリンのような芳香族炭化水素又は、テトラリン
若しくは、デカリンのような他の炭化水素といった、高
沸点を有する、種々の不活性な溶媒中で遂行することが
できる。
リコールジメチルエーテル及びその他同類のもの、メチ
ルナフタリンのような芳香族炭化水素又は、テトラリン
若しくは、デカリンのような他の炭化水素といった、高
沸点を有する、種々の不活性な溶媒中で遂行することが
できる。
前記一般式ローに相当づる中間的化合物は、特に、一般
式■ １ Ｈｅｔ−ＮＨ−Ｃ−０−Ｒ（ＴＶＩ 乙 （式中、）−１ｅｔ は、一般式１に関して上で定義さ
れたのと同様であり、そして、Ｒえ は、フェニル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、又はｔｅｒｔ−ブチル基を表わす。）に相当するウ
レタン誘導体の熱分解により、該反応媒体中で、本来の
場所で有利に製造される。
式■ １ Ｈｅｔ−ＮＨ−Ｃ−０−Ｒ（ＴＶＩ 乙 （式中、）−１ｅｔ は、一般式１に関して上で定義さ
れたのと同様であり、そして、Ｒえ は、フェニル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、又はｔｅｒｔ−ブチル基を表わす。）に相当するウ
レタン誘導体の熱分解により、該反応媒体中で、本来の
場所で有利に製造される。
Ｘがイオウ原子を表わす一般式上に相当するオキサジノ
ベンゾチアジン−６，６−ジオキシド誘導体は、Ｘが酸
素原子を表わす一般式上のオキサジノベンゾチアジン−
６，６−ジオキシドＬｔ １体に対応するものから、チ
アジョン（ｔｈｉａｔ １ｏｎ）他剤、すなわち、７Ｃ
−０の二重結合を、Ｃ−Ｓの二重結合によって置換する
能力のある薬剤であり、例えば、ｔＳ、及び２．４−ビ
ス−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−
１，３，２゜４−ジチアジフォスフエタンから選ばれる
。それらのすぐれた抗炎症及び鎮痛剤活性並びにそれら
の非常に低い毒性を考慮して、一般式Ｉに相当する１！
導体は、人又は動物の治療に使用できる薬剤として有用
である。したがって、本発明は、また、有効成分として
該誘導体を含有する薬剤組成物のみならず、薬剤として
、これらの誘導体の使用に関する。
ベンゾチアジン−６，６−ジオキシド誘導体は、Ｘが酸
素原子を表わす一般式上のオキサジノベンゾチアジン−
６，６−ジオキシドＬｔ １体に対応するものから、チ
アジョン（ｔｈｉａｔ １ｏｎ）他剤、すなわち、７Ｃ
−０の二重結合を、Ｃ−Ｓの二重結合によって置換する
能力のある薬剤であり、例えば、ｔＳ、及び２．４−ビ
ス−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−
１，３，２゜４−ジチアジフォスフエタンから選ばれる
。それらのすぐれた抗炎症及び鎮痛剤活性並びにそれら
の非常に低い毒性を考慮して、一般式Ｉに相当する１！
導体は、人又は動物の治療に使用できる薬剤として有用
である。したがって、本発明は、また、有効成分として
該誘導体を含有する薬剤組成物のみならず、薬剤として
、これらの誘導体の使用に関する。
一般式Ｉに相当する若干の誘導体の製造は、次に、わか
り易く、非制限的な例によって、説明される。
り易く、非制限的な例によって、説明される。
例１
５−エチル−３−（２−ピリジル）−２Ｈ，５Ｈ−１，
３−オｔ−”ｊ−シ／ ［５，６−Ｃコ ［１，２コベ
ンゾチアジン−２，４−［３Ｈ］ジオン−６゜６−ジオ
キシドの製造。
３−オｔ−”ｊ−シ／ ［５，６−Ｃコ ［１，２コベ
ンゾチアジン−２，４−［３Ｈ］ジオン−６゜６−ジオ
キシドの製造。
４．４０ （０，０１５モル）の２−エチル−４−ヒド
ロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオ
キシド−３−カルボン酸エチル（ｅｔｈｙｌ Ｃａｒｂ
ｏｘｙｌａｔｅ）と４０ｍ１のジエチレングリコールジ
メチルエーテル中の３，５Ω（０，０１６モル）の２−
フェノキシカルボニルアミノビリジンを、窒素雰囲気、
１６１℃の温度における還流下で、３０分間加熱する。
ロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオ
キシド−３−カルボン酸エチル（ｅｔｈｙｌ Ｃａｒｂ
ｏｘｙｌａｔｅ）と４０ｍ１のジエチレングリコールジ
メチルエーテル中の３，５Ω（０，０１６モル）の２−
フェノキシカルボニルアミノビリジンを、窒素雰囲気、
１６１℃の温度における還流下で、３０分間加熱する。
該混合物を周囲の濃度に冷却し、該内容物を１５０ｍ１
の水に注ぐ。得られる沈ｉｎをろ過し、水で洗浄する。
の水に注ぐ。得られる沈ｉｎをろ過し、水で洗浄する。
アセＩ−ンで再結晶の後、３．０Ｑ（５４％）の５−エ
チル−３−（２−ピリジル）−２１−（、５Ｈ−１，３
−、ｔキサジ／ ［５，６−Ｃ］ ［１，２］ベンゾ
チアジン−２，４−（３Ｈ＞ジオン−６゜６−ジオキシ
ドが得られ、次の式に一致した。
チル−３−（２−ピリジル）−２１−（、５Ｈ−１，３
−、ｔキサジ／ ［５，６−Ｃ］ ［１，２］ベンゾ
チアジン−２，４−（３Ｈ＞ジオン−６゜６−ジオキシ
ドが得られ、次の式に一致した。
融点：２６８〜２７０℃
スペクトル分析データ
ＩＲ（ＫＢｒ）、１１８５ ： １３５５ ： １４１
５ ； １６３５ ；１７０５ ； １７９５ ｃｍ’ ’ＨＮＭＲ，δ、 ［ＤＭＳＯ（ｄｃ）： １．０
８ （ｔ 、３Ｈ） ： ３．７５ （Ｑ−２
Ｈ） ７．４３ （ｅ、 ２Ｈ）７．８６ （
ｅ、 ５１−１＞、 ８．４ （ｄ、 ＩＨ）
。
５ ； １６３５ ；１７０５ ； １７９５ ｃｍ’ ’ＨＮＭＲ，δ、 ［ＤＭＳＯ（ｄｃ）： １．０
８ （ｔ 、３Ｈ） ： ３．７５ （Ｑ−２
Ｈ） ７．４３ （ｅ、 ２Ｈ）７．８６ （
ｅ、 ５１−１＞、 ８．４ （ｄ、 ＩＨ）
。
例２
５−メチル−３−（２−ピリジル）−２Ｈ，５Ｈ−１，
３−オキサジノ［５，６−Ｃ］ ［１，２］ベンゾチア
ジン−２，４−（３）−１ンジオンー６゜６−ジオキシ
ドの製造。
３−オキサジノ［５，６−Ｃ］ ［１，２］ベンゾチア
ジン−２，４−（３）−１ンジオンー６゜６−ジオキシ
ドの製造。
変法Ａ
１４．１ｇ（０，０５モル）の２−メチル−４−ヒドロ
キシ−２Ｈ−１，，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオ
キシド−３−カルボン酸エチルと１１．８ｇ（０，０５
５モル）の２−フェノキシカルボニルアミノビリジンを
、穿Ｍ雰囲気下２１０℃の温度において、シリコン浴中
で融解するまで加熱する。融解物を、減圧下（２５ｍｍ
ＨＱ＞に１０分間維持して、フェノールを蒸留する。残
留物（ｒｅｓｉｄｕｅ）をアセトンに溶解して、この溶
液から、式： に一致する、 ５−メチル−３−（２−ピリジル）−２８，５１−１−
１，３−オキサジノ［５，６−Ｃ］ ［１，２３ベン
ゾチアジン−２，４−＜３８）ジオン−６゜６−ジオキ
シド１２．ＩＣ＋（６８％）を晶出させる。
キシ−２Ｈ−１，，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオ
キシド−３−カルボン酸エチルと１１．８ｇ（０，０５
５モル）の２−フェノキシカルボニルアミノビリジンを
、穿Ｍ雰囲気下２１０℃の温度において、シリコン浴中
で融解するまで加熱する。融解物を、減圧下（２５ｍｍ
ＨＱ＞に１０分間維持して、フェノールを蒸留する。残
留物（ｒｅｓｉｄｕｅ）をアセトンに溶解して、この溶
液から、式： に一致する、 ５−メチル−３−（２−ピリジル）−２８，５１−１−
１，３−オキサジノ［５，６−Ｃ］ ［１，２３ベン
ゾチアジン−２，４−＜３８）ジオン−６゜６−ジオキ
シド１２．ＩＣ＋（６８％）を晶出させる。
融点：２５９〜２６１℃
スペクトル分析データ
ＩＲ（ＫＢｒ） ： １１８５ ； １３５５ ； １
４１０ ； １６４０；１７１０ ； １７９０ ｃ
ｍ−′ ’ＨＮＭＲ，δ ［ＤＭＳＯ（ｄ、）］ ： ３．０
２（ｓ 、３ト＋） ： ７．５２ （ｅ、
２Ｈ） ： ７．９２（３，５Ｈ） ：
８．５２（ｄ 、 Ｉ Ｈ） 変法Ｂ ５０ｍ１の１−メチルナフタリン中で２．７ ａ （０
，０１モル）の２−メチル−４−ヒドロキシ−２）−１
−１゜２−ベンゾチアジン−１，１−ジスキシド−３−
カルボン酸メチルと２．１ ａ （０，０１１モル）
の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルレボ二ルアミノビリジン
を、窒素雰囲気下で１５分間、２００℃に加熱する。こ
の反応混合物を冷却し、石油エーテルで沈殿させる。ア
セトン中で再結晶後、融点２５７〜２５９℃の５−メチ
ル−３（２−ピリジル）−２Ｈ，５Ｈ−１，３−オキサ
ジノ［５，５−Ｃ］ ［１，２］ベンゾチアジン２．４
− ＜３８）ジオン−６，６−ジオキシドが得られる。
４１０ ； １６４０；１７１０ ； １７９０ ｃ
ｍ−′ ’ＨＮＭＲ，δ ［ＤＭＳＯ（ｄ、）］ ： ３．０
２（ｓ 、３ト＋） ： ７．５２ （ｅ、
２Ｈ） ： ７．９２（３，５Ｈ） ：
８．５２（ｄ 、 Ｉ Ｈ） 変法Ｂ ５０ｍ１の１−メチルナフタリン中で２．７ ａ （０
，０１モル）の２−メチル−４−ヒドロキシ−２）−１
−１゜２−ベンゾチアジン−１，１−ジスキシド−３−
カルボン酸メチルと２．１ ａ （０，０１１モル）
の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルレボ二ルアミノビリジン
を、窒素雰囲気下で１５分間、２００℃に加熱する。こ
の反応混合物を冷却し、石油エーテルで沈殿させる。ア
セトン中で再結晶後、融点２５７〜２５９℃の５−メチ
ル−３（２−ピリジル）−２Ｈ，５Ｈ−１，３−オキサ
ジノ［５，５−Ｃ］ ［１，２］ベンゾチアジン２．４
− ＜３８）ジオン−６，６−ジオキシドが得られる。
スペクトル分析データ
ＩＲ（ＫＢｒ） ： １１８５ ； １−３５５ ；
１４１０ ： １６４０：１７１０ ； １７９０ ｃ
ｍ−１ １８ＮＭＲ，δ［ＤＭＳＯ（ｄ、） ］ ： ３．０２
（ｓ 、 ３ Ｈ）： ７．５２ （３，２Ｈ）：
７．９２（ｅ、５Ｈ）： ８．５２（ｄ、ＩＨ） 例３ ５−メチル−３−（２−ピリジル）−２８，５Ｈ−１，
３−オキサジノ［５，６−Ｃコ ［１，２コベンゾチア
ジン−２（３Ｈ）チオン−４−オン−６，６−ジオキシ
ドのｔｊ造。
１４１０ ： １６４０：１７１０ ； １７９０ ｃ
ｍ−１ １８ＮＭＲ，δ［ＤＭＳＯ（ｄ、） ］ ： ３．０２
（ｓ 、 ３ Ｈ）： ７．５２ （３，２Ｈ）：
７．９２（ｅ、５Ｈ）： ８．５２（ｄ、ＩＨ） 例３ ５−メチル−３−（２−ピリジル）−２８，５Ｈ−１，
３−オキサジノ［５，６−Ｃコ ［１，２コベンゾチア
ジン−２（３Ｈ）チオン−４−オン−６，６−ジオキシ
ドのｔｊ造。
８０ｍ１のキシレン中で、８．ＩＧ （０，０２モル）
の２゜４−ビス−（４−メトキシフェニール）−２，４
−ジチオキラー１．３．２．４−ジチアジホスフエタン
及び３．６ｇ（０，０１モル）の５−メチル−３−（２
−ピリジル）−２８，５Ｈ−１，３−オキサジノ［５，
６−Ｃ］ ［１，２コペンゾチアジン＝２．４−（３
）１）ジオン−６，６−ジオキシドを、環流下で１４０
℃に３６時間の間維持する。該混合物を、固定相として
シリカゲルを含有するカラムによるクロマトグラフィー
にかけて、最初キシレンで溶離し、つぎに、クロロホル
ムで溶離する。
の２゜４−ビス−（４−メトキシフェニール）−２，４
−ジチオキラー１．３．２．４−ジチアジホスフエタン
及び３．６ｇ（０，０１モル）の５−メチル−３−（２
−ピリジル）−２８，５Ｈ−１，３−オキサジノ［５，
６−Ｃ］ ［１，２コペンゾチアジン＝２．４−（３
）１）ジオン−６，６−ジオキシドを、環流下で１４０
℃に３６時間の間維持する。該混合物を、固定相として
シリカゲルを含有するカラムによるクロマトグラフィー
にかけて、最初キシレンで溶離し、つぎに、クロロホル
ムで溶離する。
１．４０ （３，８％）の次の式に一致する５−メチル
−３−（２−ピリジル）−２８，５Ｈ−１，３−オキサ
ジノ［５，６−Ｃ］ ［１，２］ベンゾチアジン−２
（３旧−チオン−４−オン−６，６−ジオキシドがクロ
ロホルム溶液から回収される。
−３−（２−ピリジル）−２８，５Ｈ−１，３−オキサ
ジノ［５，６−Ｃ］ ［１，２］ベンゾチアジン−２
（３旧−チオン−４−オン−６，６−ジオキシドがクロ
ロホルム溶液から回収される。
アセトン中での再結晶によって得られる誘導体は、２６
９〜２７１℃の融点を有づる。
９〜２７１℃の融点を有づる。
スペクトル分析データ
ＩＲ（ＫＢｒ） ： １１９０ ： １３２０ ； １
３５５ ： １４００：１６４０ ： １７１２ ｃｒ
ｎ−１ ’Ｉ−Ｉ ＮＭＲ、δ ［ＤＭＳＯ（ｄ ６）
コ ： ３．０５ （ｓ、 ３１−１ ）
： ｔ、５４ （ｅ、 ２ｌ−１） ： ７．９２
（ｅ、 ５Ｈ）：８．４８（ｄ、ＩＨ） 例４ ５−メチル−３−［３−（５−メチルイソオキサゾール
）］−２）１．５８−１．３−オキサジノ［５，６−Ｃ
］ ［１，２コペンゾチアジン−２゜４− （３Ｈ）
ジオン−６，６−ジオキシドの製造。
３５５ ： １４００：１６４０ ： １７１２ ｃｒ
ｎ−１ ’Ｉ−Ｉ ＮＭＲ、δ ［ＤＭＳＯ（ｄ ６）
コ ： ３．０５ （ｓ、 ３１−１ ）
： ｔ、５４ （ｅ、 ２ｌ−１） ： ７．９２
（ｅ、 ５Ｈ）：８．４８（ｄ、ＩＨ） 例４ ５−メチル−３−［３−（５−メチルイソオキサゾール
）］−２）１．５８−１．３−オキサジノ［５，６−Ｃ
］ ［１，２コペンゾチアジン−２゜４− （３Ｈ）
ジオン−６，６−ジオキシドの製造。
４０ｍ１（７）１−メチ）ＬｔｔＶり’）ン中Ｆ ２．
８ａ （０，０１モル）の２−メチル−４−ヒドロキシ
−２Ｈ−１゜２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシド
−３−カルボン酸エチル及び３．４ａ （０，０１１モ
ル）の３−フェノキシ−カルボニルアミノ−５−メチル
イソオキサゾールを窒素雰囲気下で、１５分の間、２０
０℃に加熱する。この混合物を冷却し、石油エーテルで
沈殿させる。それを、次いで、アセトン中で再結晶させ
て、２．２ｑ（６１％）の、次の式に相当する、５−メ
チル−３−［３−（５−メチル−イソオキサシリル）］
−２Ｈ，５）−１−１，３−ｎキサジノ［５，６−Ｃ］
［１，２］ベンゾチアジン−２，４−（３Ｈ）ジオ
ン−６，６−ジＡキシドが得られる。
８ａ （０，０１モル）の２−メチル−４−ヒドロキシ
−２Ｈ−１゜２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシド
−３−カルボン酸エチル及び３．４ａ （０，０１１モ
ル）の３−フェノキシ−カルボニルアミノ−５−メチル
イソオキサゾールを窒素雰囲気下で、１５分の間、２０
０℃に加熱する。この混合物を冷却し、石油エーテルで
沈殿させる。それを、次いで、アセトン中で再結晶させ
て、２．２ｑ（６１％）の、次の式に相当する、５−メ
チル−３−［３−（５−メチル−イソオキサシリル）］
−２Ｈ，５）−１−１，３−ｎキサジノ［５，６−Ｃ］
［１，２］ベンゾチアジン−２，４−（３Ｈ）ジオ
ン−６，６−ジＡキシドが得られる。
Ｏ
融点：２６８〜３６９℃
スペクトル分析データ
ＪＲ（ＫＢｒ） ： １１８５ ： １３６０ ： １
４００ ： １６４０：１７１５ ： １７（３８ｃｍ
−’ ’ＨＮＭＲ，δ、 ［ＤＭＳＯ（ｄ６＞ ］ ：
２．５ （ｓ 、 ３）１） ： ３．０８ （ｓ
、３Ｈ） ： ６．４４ （ｓ、 ＩＨ）： ７．
９８ （ｅ、 ４Ｈ）。
４００ ： １６４０：１７１５ ： １７（３８ｃｍ
−’ ’ＨＮＭＲ，δ、 ［ＤＭＳＯ（ｄ６＞ ］ ：
２．５ （ｓ 、 ３）１） ： ３．０８ （ｓ
、３Ｈ） ： ６．４４ （ｓ、 ＩＨ）： ７．
９８ （ｅ、 ４Ｈ）。
例 ５
５−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２８゜５Ｈ−
１，３−オキサジノ［５，６−Ｃ］ ［１゜２ノペン
ゾチアジン−２，４−（３Ｈンジオンー６．６−ジオキ
シドの製造。
１，３−オキサジノ［５，６−Ｃ］ ［１゜２ノペン
ゾチアジン−２，４−（３Ｈンジオンー６．６−ジオキ
シドの製造。
３０ｍ１のジエチレングリコールジメチルエーテル中で
、２．８０（０，０１モル）の２−メチル−４−ヒドロ
キシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１゜１−ジオキ
シド−３−カルボン酸エチル及び２，４Ｑ（０，０１１
モル）の２−フェノキシカルボニルアミノピリミジンを
、窒素雰囲気下、３０分の間、環流下１６１℃に加熱す
る。この混合物を、周囲の濃度まで冷却して、１００ｍ
１の水に注ぐ。得られる沈殿物をろ過し、水で洗浄し、
沸騰するアセトンで攪伴し、再度ろ過する。１．８ ｇ
（５０％） の次の式に一致する、５−メチル−３−（
２−ピリミジニル）−２８，５１−１−１，３−オキサ
ジノ［５゜６−Ｃ］ ［１，２］ベンゾチアジン−２，
４−（３Ｈ）ジオン−６，６−ジオキシドが１９られる
。
、２．８０（０，０１モル）の２−メチル−４−ヒドロ
キシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１゜１−ジオキ
シド−３−カルボン酸エチル及び２，４Ｑ（０，０１１
モル）の２−フェノキシカルボニルアミノピリミジンを
、窒素雰囲気下、３０分の間、環流下１６１℃に加熱す
る。この混合物を、周囲の濃度まで冷却して、１００ｍ
１の水に注ぐ。得られる沈殿物をろ過し、水で洗浄し、
沸騰するアセトンで攪伴し、再度ろ過する。１．８ ｇ
（５０％） の次の式に一致する、５−メチル−３−（
２−ピリミジニル）−２８，５１−１−１，３−オキサ
ジノ［５゜６−Ｃ］ ［１，２］ベンゾチアジン−２，
４−（３Ｈ）ジオン−６，６−ジオキシドが１９られる
。
融点＝２８２〜２８４℃
スペクトル分析データ
ＩＲ（ＫＢｒ） ： １１８０ ： １３５５ ： １
４００ ： １６３２：１７１０ ： １７８７ ｃ
ｍ−’ ’ＨＮＭＲ，δ、 ［ＤＭＳＯ（（ｊ、）］ ： ３
．０５ ： （ｓ 。
４００ ： １６３２：１７１０ ： １７８７ ｃ
ｍ−’ ’ＨＮＭＲ，δ、 ［ＤＭＳＯ（（ｊ、）］ ： ３
．０５ ： （ｓ 。
３Ｈ）： ７．９３ （ｅ、５Ｈ）： ８．９５（ｄ
、２Ｈ）例 ６ ５−メチル−３−［２−（４−メチルビリジル）］−２
８，５Ｈ−１，３−オキサジノ［５，６−Ｃ］［１，２
］ベンゾチアジン−２，４−（３Ｈ）ジオン−６，６−
ジオキシドの製造。
、２Ｈ）例 ６ ５−メチル−３−［２−（４−メチルビリジル）］−２
８，５Ｈ−１，３−オキサジノ［５，６−Ｃ］［１，２
］ベンゾチアジン−２，４−（３Ｈ）ジオン−６，６−
ジオキシドの製造。
２．７ ａ （０，０１モル）の２−メチル−４−ヒド
ロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオ
キシド−３−カルボン酸メチル及び２３ｇ（０，０１１
モル）の２− ｔｅｒｔ −７トキシカルボニルアミノ
ー４−メチルピリジンを、窒素雰囲気下で、シリコン浴
中で融解するように１６０℃に加熱される。融解は５分
の間続けられる。残留物を、アセトンに溶解して、これ
から式； に相当する５−メチル−３−［２−（４−メチルビリジ
ル）コー２８．５Ｈ−１，３−オキサジノ［５，６−Ｃ
］ ［１，２］ベンゾチアジン−２゜４− （３Ｈ）
ジオン−６，６−ジオキシド２，３Ｑ（６２％）を晶出
させる。
ロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオ
キシド−３−カルボン酸メチル及び２３ｇ（０，０１１
モル）の２− ｔｅｒｔ −７トキシカルボニルアミノ
ー４−メチルピリジンを、窒素雰囲気下で、シリコン浴
中で融解するように１６０℃に加熱される。融解は５分
の間続けられる。残留物を、アセトンに溶解して、これ
から式； に相当する５−メチル−３−［２−（４−メチルビリジ
ル）コー２８．５Ｈ−１，３−オキサジノ［５，６−Ｃ
］ ［１，２］ベンゾチアジン−２゜４− （３Ｈ）
ジオン−６，６−ジオキシド２，３Ｑ（６２％）を晶出
させる。
融点：２５９〜２６１℃
スペクトル分析データ
ＩＲ（ＫＢｒ）： １１９５ ： １３６０ ： １４
１５ ： １６４０：１７２０ ： １７９５ ｃｍ−
’ ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ（ｄ、）］ ： ２．４
２ （４３。
１５ ： １６４０：１７２０ ： １７９５ ｃｍ−
’ ’ＨＮＭＲ，δ、［ＤＭＳＯ（ｄ、）］ ： ２．４
２ （４３。
３Ｈ） ： ３．１ （ｓ、 ３Ｈ）
： ７．４ （ｅ、 ２Ｈ）
ニア、９８ （ｅ、 ４Ｈ） 二 ８．４
（ｄ、 １Ｈ）例 ７ ５−メチル−３−［２−（６−メチルビリジル）〕−２
Ｈ，５Ｈ−１，３−オキサジノ［５，６−、Ｃ］［１，
２］ベンゾチアジン−２，４−（３Ｈ）ジオン−６，６
−ジオキシドの１１７造。
： ７．４ （ｅ、 ２Ｈ）
ニア、９８ （ｅ、 ４Ｈ） 二 ８．４
（ｄ、 １Ｈ）例 ７ ５−メチル−３−［２−（６−メチルビリジル）〕−２
Ｈ，５Ｈ−１，３−オキサジノ［５，６−、Ｃ］［１，
２］ベンゾチアジン−２，４−（３Ｈ）ジオン−６，６
−ジオキシドの１１７造。
２．８ ａ （０，０１モル）の２−メチル−４−ヒド
ロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオ
キシド−３−カルボン酸エチル及び２．３ｇ（０，０１
１モル）の２− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−６−メチルビリジンを、窒素雰囲気下にて、シリコン
浴中で１６０℃に加熱し融解させる。
ロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオ
キシド−３−カルボン酸エチル及び２．３ｇ（０，０１
１モル）の２− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−６−メチルビリジンを、窒素雰囲気下にて、シリコン
浴中で１６０℃に加熱し融解させる。
融解は５時間継続させる。残留物を、アセトンに溶解し
、 に相当する５−メチル−３−［２−（６−メチルピリジ
ル）］−］２８，５Ｈ−１．３−オキサジノ５．６−Ｃ
］ ［１，２］ベンゾチアジン−２゜４− （３Ｈ）
ジＡンー６．６−ジオキシドを１．５ｇ（４１％） を
晶出させる。
、 に相当する５−メチル−３−［２−（６−メチルピリジ
ル）］−］２８，５Ｈ−１．３−オキサジノ５．６−Ｃ
］ ［１，２］ベンゾチアジン−２゜４− （３Ｈ）
ジＡンー６．６−ジオキシドを１．５ｇ（４１％） を
晶出させる。
融点：２４８〜２５０℃
スペクトル分析データ
ＩＲ（ＫＢｒ） ： １１９０ ： １３６０ ： １
４１０ ： １６４０：１７１５ ： １７９０ ａｍ
−’ ’ＨＮＭＲ，δ、 ［ＤＭＳＯ（ｄＧ）］： ２．４３
（ｓ 、 ３Ｈ）： ３．０ （ｓ、３Ｈ）ニー７
．４ （ｅ、２Ｈ） ニア、９７ （ｅ 、 ５
Ｈ）。
４１０ ： １６４０：１７１５ ： １７９０ ａｍ
−’ ’ＨＮＭＲ，δ、 ［ＤＭＳＯ（ｄＧ）］： ２．４３
（ｓ 、 ３Ｈ）： ３．０ （ｓ、３Ｈ）ニー７
．４ （ｅ、２Ｈ） ニア、９７ （ｅ 、 ５
Ｈ）。
抗炎症活性（カラゲーニンにより、生じる水腫（浮腫）
の制御） 「ウィンター（Ｗｉｎｔｅｒ）により開発された方法Ｊ
（ウィンター、シー、ニー（Ｗｉｎｔｅｒ、 Ｃ，Ａ
、） 、リスレイ、イー 、ｘ （Ｒｉｓｌｅｙ、 Ｅ
、Ａ）及びナス、ジー、ダブリュー（Ｎｕｓｓ、Ｇ、Ｗ
、 ）、Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、 Ｅｘｐ、 Ｂｉｏｌ、
Ｍｅｄ、、１１ 、５５４−５４０（１９６２））。
の制御） 「ウィンター（Ｗｉｎｔｅｒ）により開発された方法Ｊ
（ウィンター、シー、ニー（Ｗｉｎｔｅｒ、 Ｃ，Ａ
、） 、リスレイ、イー 、ｘ （Ｒｉｓｌｅｙ、 Ｅ
、Ａ）及びナス、ジー、ダブリュー（Ｎｕｓｓ、Ｇ、Ｗ
、 ）、Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、 Ｅｘｐ、 Ｂｉｏｌ、
Ｍｅｄ、、１１ 、５５４−５４０（１９６２））。
スプラグ−ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ −Ｄａｗｌｅｙ
） ＨＣ／ ＣＥＹ種（８ｔａｒ＋ｎ）の雄のラット
の９０〜１００ｇの重さのあるものが使用される。生理
漿液［ＰＩ＋ｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｒｕｍ（Ｎ
ａｃｌ Ｏ，９７０月に懸濁させた１％カラゲーニン懸
濁液の０．１「η１ を、各動物の右足にサブブランタ
ール注入（Ｓｕｂｐｌａｎｔａｒ ＋ｎｊｅｃｔ＋ｏｎ
）の１時間前に、該製品を、５％のアラビアゴムに懸濁
させ、食道探針を使用する経口法（Ｏｒａｌ １ｅｔｌ
ｌｏｄ）によって、投与する。対照動物（Ｃｏｎｔｒｏ
ｌ ａｎｉｍａｌ）には、５％アラビアゴムが与えられ
、その全量は、各ケースにつき、１０ｍ１／ｋｇに達す
るものである。
） ＨＣ／ ＣＥＹ種（８ｔａｒ＋ｎ）の雄のラット
の９０〜１００ｇの重さのあるものが使用される。生理
漿液［ＰＩ＋ｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｒｕｍ（Ｎ
ａｃｌ Ｏ，９７０月に懸濁させた１％カラゲーニン懸
濁液の０．１「η１ を、各動物の右足にサブブランタ
ール注入（Ｓｕｂｐｌａｎｔａｒ ＋ｎｊｅｃｔ＋ｏｎ
）の１時間前に、該製品を、５％のアラビアゴムに懸濁
させ、食道探針を使用する経口法（Ｏｒａｌ １ｅｔｌ
ｌｏｄ）によって、投与する。対照動物（Ｃｏｎｔｒｏ
ｌ ａｎｉｍａｌ）には、５％アラビアゴムが与えられ
、その全量は、各ケースにつき、１０ｍ１／ｋｇに達す
るものである。
水銀層容積計を使用して、（カラグーニン）の注入（時
間Ｏ）直前に、夫々の足の容量を測定し、ついてこの注
入の、３時間及び５時間後に測定する。
間Ｏ）直前に、夫々の足の容量を測定し、ついてこの注
入の、３時間及び５時間後に測定する。
炎症指数は、該カラゲーニンの注入の、３時間後（Ｉ３
）及び５時間後（Ｉ５）の動物について次の式により計
算される。
）及び５時間後（Ｉ５）の動物について次の式により計
算される。
ここで、ＶＯ＝時ｒｉ！ｌ零（カラゲーニン）の投与直
前における足の容積 ｖ３−カラグーニンの注入後３時間の足の容積 ｖ５−カラゲーニンの注入後５時間後の足の容ｆＩ４ 平均の炎症指数は、３時間後（Ｉｔ、）及び５Ｈ間後（
Ｉｔ、）の対照試験バッチについて計算される。
前における足の容積 ｖ３−カラグーニンの注入後３時間の足の容積 ｖ５−カラゲーニンの注入後５時間後の足の容ｆＩ４ 平均の炎症指数は、３時間後（Ｉｔ、）及び５Ｈ間後（
Ｉｔ、）の対照試験バッチについて計算される。
該水腫（浮腫）の抑制の百分率は、式によって、各動物
について計算される。
について計算される。
ここで、
Ａ３＝３時間後の水腫（浮腫）の抑制の百分率による抗
炎症活性 Ａ３−５時間後の水腫（浮腫）の抑制の百分率による抗
炎症活性 該抗炎症活性は、該投与量の対数に比例する。
炎症活性 Ａ３−５時間後の水腫（浮腫）の抑制の百分率による抗
炎症活性 該抗炎症活性は、該投与量の対数に比例する。
２５％の水腫の容積を減少する投与量は、投与量対数−
％効果の曲線から得られる。
％効果の曲線から得られる。
到達する最大値が、５０％の水腫（浮腫）減少であると
ころから、この投与量はＥＤ ５０ として採用される
。
ころから、この投与量はＥＤ ５０ として採用される
。
次の表Ｉは、前述した例のＬ’ｔ １１体で得られる結
果を、再現する。
果を、再現する。
表Ｉ
製 品 ＥＤ−５０（ｍｏ／ｋｏ Ｐ
、０）３ＲｒｒＲ５１１闇 例 １ ＞４０
＞４０例 ２ ２．３
２．６例 ３ ＞４０
＞４０例 ４
３８ ３９例 ５
＞４０ ＞４０例 ６
＞４０ ＞４０例
７ ２０ ２
５フエニルブタシン １７
１７アセチルコリンによる引き起される痛みに関する鎮
痛活性。
、０）３ＲｒｒＲ５１１闇 例 １ ＞４０
＞４０例 ２ ２．３
２．６例 ３ ＞４０
＞４０例 ４
３８ ３９例 ５
＞４０ ＞４０例 ６
＞４０ ＞４０例
７ ２０ ２
５フエニルブタシン １７
１７アセチルコリンによる引き起される痛みに関する鎮
痛活性。
コリャー（Ｃｏｌｌｉｅｒ） により開発された方法
［コリャ＋、エツーＦ−，オー、ダブ！Ｊ ニー （Ｃ
ｏｌｌｉｅｒ、 Ｈ，Ｏ，Ｗ、）、ディニヤー、エル、
シー、 （Ｄｉｎｎｅｅｒ、 Ｌ、 Ｃ）、ジョンソン
、シー、 ニー （Ｊｏｈｎｓｏｎ、 Ｃ，Ａ） 及
びシュナイダー。
［コリャ＋、エツーＦ−，オー、ダブ！Ｊ ニー （Ｃ
ｏｌｌｉｅｒ、 Ｈ，Ｏ，Ｗ、）、ディニヤー、エル、
シー、 （Ｄｉｎｎｅｅｒ、 Ｌ、 Ｃ）、ジョンソン
、シー、 ニー （Ｊｏｈｎｓｏｎ、 Ｃ，Ａ） 及
びシュナイダー。
シー、ビー、アール（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ、 Ｃ−Ｂｒ
） Ｊ、 ｐｈａｒｍａｃ、 ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、。
） Ｊ、 ｐｈａｒｍａｃ、 ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、。
３２ ２９５−３１０ （１９６８）］。
スイス系のはつかねずみ雄で２０ないし２５Ｑの目方の
ものを使用する。該はつかねずみは、個別にかごに入れ
られる。臭化アセチルコリンの０．３２ ｍＱ ／ ｍ
ｌの溶液の０．２ ｍｌ ／ ２００の量を、各動物に
、腹腔内に差し込み投与する。したがって、アセチルコ
リン臭化物の注入量は、３．２ ｍに１／ｋｑ である
。夫々のはつかねずみによって行われる手足の伸縮又は
、捻転（Ｃｏｎｔｏｒｔ １ｏｎ）の数が、５分周期で
数えられた。５分後に、該製品を、ビヒクルとして５％
アラビアゴムを用いて投与する。
ものを使用する。該はつかねずみは、個別にかごに入れ
られる。臭化アセチルコリンの０．３２ ｍＱ ／ ｍ
ｌの溶液の０．２ ｍｌ ／ ２００の量を、各動物に
、腹腔内に差し込み投与する。したがって、アセチルコ
リン臭化物の注入量は、３．２ ｍに１／ｋｑ である
。夫々のはつかねずみによって行われる手足の伸縮又は
、捻転（Ｃｏｎｔｏｒｔ １ｏｎ）の数が、５分周期で
数えられた。５分後に、該製品を、ビヒクルとして５％
アラビアゴムを用いて投与する。
該製品の投与の４０分及び１２０分後に、アセデルコリ
ンの他の注入が行われ、５分周期で観察される捻転の数
が数えられる。４０及び１２０分後における、捻転の数
についての抑制の百分率は、次の式を用いて、各動物に
ついて計算される。
ンの他の注入が行われ、５分周期で観察される捻転の数
が数えられる。４０及び１２０分後における、捻転の数
についての抑制の百分率は、次の式を用いて、各動物に
ついて計算される。
ここで、
ＮＯ＝製品が投与される前の捻転の数
Ｎ ４０−製品の投与４０分後の捻転の数Ｎ１２０＝製
品の投与１２０分後の捻転の数である。
品の投与１２０分後の捻転の数である。
該捻転の抑制の百分率は、その投与量の対数に対し、直
接正比例する。初期のｆｉｌｌ （ＥＤ−５０＞を半分
にまで、捻転の数を減じる投与量は、投与量の対数−％
効果の曲線から得られる。
接正比例する。初期のｆｉｌｌ （ＥＤ−５０＞を半分
にまで、捻転の数を減じる投与量は、投与量の対数−％
効果の曲線から得られる。
次の表］は、前述の例の誘導体で得られた結果を再現す
るものである。
るものである。
表二
製 品 ＥＤ−５０（ｍｇ／ｋｇ Ｐ
、０）４０分 １２０分 例 １ ＞ｉｅｏ
＞１６０例 ２ １．
８ １． １例 ３
２５ 、 ２５例
４ １５４
１５４例 ５ ＞
１６０ ＞１６０例 ６
＞１６０ ＞１６０例
７ ７．５
１０フエニールブタシン ４ｏ
３５畜牛の粕受のプロスタグラシン−シン
セターゼの抑制。
、０）４０分 １２０分 例 １ ＞ｉｅｏ
＞１６０例 ２ １．
８ １． １例 ３
２５ 、 ２５例
４ １５４
１５４例 ５ ＞
１６０ ＞１６０例 ６
＞１６０ ＞１６０例
７ ７．５
１０フエニールブタシン ４ｏ
３５畜牛の粕受のプロスタグラシン−シン
セターゼの抑制。
ヨシモトにより開発された方法［ヨシモト、ニー（Ｙｏ
ｓｈｔｍｔｏ、 Ａ、 ） 、イト−、エッチ（Ｉｔｏ
、 ｔｌ、 ）及びトミタ、ケー（Ｔｏｍｉｔａ、 Ｋ
、 ） Ｊ、 Ｂ ｉｏｃｈｅｍ 、 、 ８８．４８
７（１９７０）］］プロスタグラシンーシンセターゼ
１．１４．９９．１）の活性を、アルカリ媒体中のプロ
スタグラシンＥからプロスタグラシンＢの形成による２
７８ｎｒｉｋ：おける吸収の増加を測定して確定する。
ｓｈｔｍｔｏ、 Ａ、 ） 、イト−、エッチ（Ｉｔｏ
、 ｔｌ、 ）及びトミタ、ケー（Ｔｏｍｉｔａ、 Ｋ
、 ） Ｊ、 Ｂ ｉｏｃｈｅｍ 、 、 ８８．４８
７（１９７０）］］プロスタグラシンーシンセターゼ
１．１４．９９．１）の活性を、アルカリ媒体中のプロ
スタグラシンＥからプロスタグラシンＢの形成による２
７８ｎｒｉｋ：おける吸収の増加を測定して確定する。
その培養潤度は、総ての場合において、３７±０．１℃
であった。用いられるプロセスは次のように行われる。
であった。用いられるプロセスは次のように行われる。
０．５ｍｌ の基實溶液（緩衝剤１０ｍ１中、０．６
ｍｇのアラキドン酸）及び０．５ｍｌ の緩衝剤が
、１０ｍｐの酵素を含有する１、５ ｍｌ の助因子
溶液（１）Ｈ８の０．２Ｍのｔｒｉｓ−Ｈａｔ 緩衝
剤１２ｍ１中、０．５５ｍａのハイドロキノン＋０．５
ｍａのヘモグロビン＋７．７ｍａのグルタチオン）に添
加され、該混合物は、１０分間３７℃で培養される。こ
の酵素反応を、０．２Ｍのクエン酸１．５ ｍｌの添加
により停止され、ＰＧＥ が、２ｘ５ｍｌ の酢酸エ
チルで抽出される。
ｍｇのアラキドン酸）及び０．５ｍｌ の緩衝剤が
、１０ｍｐの酵素を含有する１、５ ｍｌ の助因子
溶液（１）Ｈ８の０．２Ｍのｔｒｉｓ−Ｈａｔ 緩衝
剤１２ｍ１中、０．５５ｍａのハイドロキノン＋０．５
ｍａのヘモグロビン＋７．７ｍａのグルタチオン）に添
加され、該混合物は、１０分間３７℃で培養される。こ
の酵素反応を、０．２Ｍのクエン酸１．５ ｍｌの添加
により停止され、ＰＧＥ が、２ｘ５ｍｌ の酢酸エ
チルで抽出される。
有機層は、窒素気流中にて４０℃で蒸発される。
その残留物をメタノール２ｍｌ 及び３Ｍの水酸カリ
ウムの０．５ｍｌ に溶解する。
ウムの０．５ｍｌ に溶解する。
最終的には、２７８ｎｍの吸収を、基質溶液０．５ｍ１
の代りに緩衝剤の０．５ｍｌ を加えたブランク
について、測定する。
の代りに緩衝剤の０．５ｍｌ を加えたブランク
について、測定する。
酵素活性は反応の１０分間の間における光学密度の増加
として表わされる。
として表わされる。
プロスタグラシン−シンセターゼについての、フェニル
ブタシンにより行使された抑制と、例えば、例２に相当
する誘導体により行使された抑制は、５分間の間、該製
品と該酵素の接触を維持することにより測定される。そ
の方法は次のようである。
ブタシンにより行使された抑制と、例えば、例２に相当
する誘導体により行使された抑制は、５分間の間、該製
品と該酵素の接触を維持することにより測定される。そ
の方法は次のようである。
０．５ｍｌ のフェニルブタシンの異なる溶液、又は
、例２の誘導体の異なる溶液を、１０ｍａの酵素を含ん
でいる助因子溶液０５ｍ１ に添加し、該混合物を５
分の間３７℃に緒持し、その後、０．５ｍｌの基質溶液
を添加し、培養を、さらに１０分間同一の温度で続ける
。
、例２の誘導体の異なる溶液を、１０ｍａの酵素を含ん
でいる助因子溶液０５ｍ１ に添加し、該混合物を５
分の間３７℃に緒持し、その後、０．５ｍｌの基質溶液
を添加し、培養を、さらに１０分間同一の温度で続ける
。
次の段階は、既に述べたそれらと全く同一である。抑制
剤の有る場合と無い場合の実験についての光学的密度の
増加の関係は、抑制の百分率の値である。
剤の有る場合と無い場合の実験についての光学的密度の
増加の関係は、抑制の百分率の値である。
表ｎ＝は、フェニールブタシン及び例２のｇ ＋１体に
ついて、５０％の抑制を生じる濃度を示している。
ついて、５０％の抑制を生じる濃度を示している。
族コニ
フェニルブタシン及び例２の誘導体によるプロスタグラ
シン−シンセターゼ（１，１４，９９，１）の抑制 試験管内で 製 品 ＩＣｌＣ５０（フェニルブ
タシン ３ Ｘ １０−’を例 ２
１ ｘ １０−４急性毒カ リッチフィールド（ＬｉｔｃＭｉｅｌｄ） 及びウィ
ルコクンンＯ１ｉ １ｃｏｘｏｎ）により、＋ｙｔ＋発
された方法。［リッチフィールド、ジエ、ティー （Ｌ
ｔｔｃｈｆｉｅｌｄ、 Ｊ、 Ｔ、） 及Ｕ ’ｙ イ
ルコクソン、イー、ジェ開Ｉｃｏｘｏｎ、 Ｅ、 Ｊ、
） ｐｈａｒｍａｃｏ Ｉ。
シン−シンセターゼ（１，１４，９９，１）の抑制 試験管内で 製 品 ＩＣｌＣ５０（フェニルブ
タシン ３ Ｘ １０−’を例 ２
１ ｘ １０−４急性毒カ リッチフィールド（ＬｉｔｃＭｉｅｌｄ） 及びウィ
ルコクンンＯ１ｉ １ｃｏｘｏｎ）により、＋ｙｔ＋発
された方法。［リッチフィールド、ジエ、ティー （Ｌ
ｔｔｃｈｆｉｅｌｄ、 Ｊ、 Ｔ、） 及Ｕ ’ｙ イ
ルコクソン、イー、ジェ開Ｉｃｏｘｏｎ、 Ｅ、 Ｊ、
） ｐｈａｒｍａｃｏ Ｉ。
Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒａｐ、、９６ 、 １９−１１３
（１９４９）コ該製品は、５％のアラビアゴムにａｍ
させて経口により投与される。該投与の量は、はっかね
ずみの場合、２５ｍ１／ｋｏであり、ねずみについては
、１０ｍ１／ｋｇｒある。ソ（７） ＬＤ−５０１ｔ、
前述の方法に従ってに１算される。例２の誘導体につい
て得られた結果は、次の表■に与えられる。
（１９４９）コ該製品は、５％のアラビアゴムにａｍ
させて経口により投与される。該投与の量は、はっかね
ずみの場合、２５ｍ１／ｋｏであり、ねずみについては
、１０ｍ１／ｋｇｒある。ソ（７） ＬＤ−５０１ｔ、
前述の方法に従ってに１算される。例２の誘導体につい
て得られた結果は、次の表■に与えられる。
表Ｗ
これら良い薬効学的性質を心に留めると、本発明に従う
Ａキサジノベンゾチアジン−６，６−ジオキシｌ−″１
１体は、人間及び動物の治療、特に、抗炎症及び／又は
鎮痛剤の使用を必要とする。急性又は慢性の疾患、例え
ば、関節炎、デフォーマンス（ｄｅｆｏｒｍａｎｓ）、
骨関節炎を椎炎、急性筋肉−骨格変質及び急性の痛風の
ような軽微な病気の処理に十分な方法で使用しうる。
Ａキサジノベンゾチアジン−６，６−ジオキシｌ−″１
１体は、人間及び動物の治療、特に、抗炎症及び／又は
鎮痛剤の使用を必要とする。急性又は慢性の疾患、例え
ば、関節炎、デフォーマンス（ｄｅｆｏｒｍａｎｓ）、
骨関節炎を椎炎、急性筋肉−骨格変質及び急性の痛風の
ような軽微な病気の処理に十分な方法で使用しうる。
人間の治療において、処理される疾患の重さに依存する
。一般に、それは、−日当り約４０ないし約１００ｍａ
となる。本発明の誘導体は、例えば、錠剤、カプセル、
又は座薬の形で投与される。
。一般に、それは、−日当り約４０ないし約１００ｍａ
となる。本発明の誘導体は、例えば、錠剤、カプセル、
又は座薬の形で投与される。
本発明゛の目的の−っであるＰ！誘導体ついての三つの
特別のガレヌス製剤の形は、また、次のように、例とし
て示される。
特別のガレヌス製剤の形は、また、次のように、例とし
て示される。
カプセルの処分の例
５−メチル−３−（２−ピリジル）
−２１−１，５１−１−１，３−オキサジノ［５，６−
Ｃ］ ［１，２］ベンゾチアジン−２，４−（３Ｈ）ジ
オン−６，６− ジオキシド ・・・・・・・・・・・・・・・・ ０．
０２０ａラクト−ス ・・・・・・・・・・・・・・
０．１３６ａタ ル り ・ ・ ・ ・
・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ０．００
１６ａステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・・・
Ｏ，００１６ｇエアロシル（＾ｅｒｏｓ１１）−２ｏ
ｏ ・・・・・・・・ ｏ、Ｏｏｏ８ｇカプセルＩＩＭ
・・・・・・・ ０．０１６００錠剤の処分の例 ５−メチル−３−（２−ピリジル） −２Ｈ，５Ｈ−・１，３−オキサジノ ［５，６−Ｃ］ ［１，２コベンゾチ アジンー２．４− （３）（＞ ジオン−６，６−ジオキシド ・・・・・・・・・・
０．０２０ａアヒセル（八ｖｉｃｅｌ）ＰＨ１０２−−
・−−−−−−−０，０１６０ラクト−ス・・・・・・
・・・・・・・・・・ ０．０５５ｇブリモジュル（Ｐ
ｒｉｍｏｊｅｌ） ・・・・・・・・・・・・ ０．
００３Ｃ］ポリビニルピロリドン ・・・・・・・・・
・・・・ ０．００５に１ステアリン酸マグネシウム
・・・・・・・・・・・ ｏ、ｏｏｉｐ錠剤の重量 ・
・・・・・・・ ０．１００Ｇ座薬の処分の例 ５−メチル−３−（２−ピリジル） −２１−１，５８−１，３−オキサジノ［５，６−Ｃ］
［１，２］ベンゾチアジン−２，４−（３１−（）
ジオン −６，６−ジＡキシド ・・・・・・・・・・・・・・
０．０５００モルン ・・・・・・・・・・・・・・
・・・ １．９５０゜座薬の重量 ・・・・・・・・・
２．０ＯＯＱ特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１０７６１０
号３、補正をする者 事件との関係 特 許 出 願 人任 所
スイス国 ジュネーブ １２１１ ブレイスセント
ジエルベス １ 名 称 プロブサン ニス アー４、代理人 ５、補正命令の日付 昭和５８年９月２７日６、
補正の対象
Ｃ］ ［１，２］ベンゾチアジン−２，４−（３Ｈ）ジ
オン−６，６− ジオキシド ・・・・・・・・・・・・・・・・ ０．
０２０ａラクト−ス ・・・・・・・・・・・・・・
０．１３６ａタ ル り ・ ・ ・ ・
・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ０．００
１６ａステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・・・
Ｏ，００１６ｇエアロシル（＾ｅｒｏｓ１１）−２ｏ
ｏ ・・・・・・・・ ｏ、Ｏｏｏ８ｇカプセルＩＩＭ
・・・・・・・ ０．０１６００錠剤の処分の例 ５−メチル−３−（２−ピリジル） −２Ｈ，５Ｈ−・１，３−オキサジノ ［５，６−Ｃ］ ［１，２コベンゾチ アジンー２．４− （３）（＞ ジオン−６，６−ジオキシド ・・・・・・・・・・
０．０２０ａアヒセル（八ｖｉｃｅｌ）ＰＨ１０２−−
・−−−−−−−０，０１６０ラクト−ス・・・・・・
・・・・・・・・・・ ０．０５５ｇブリモジュル（Ｐ
ｒｉｍｏｊｅｌ） ・・・・・・・・・・・・ ０．
００３Ｃ］ポリビニルピロリドン ・・・・・・・・・
・・・・ ０．００５に１ステアリン酸マグネシウム
・・・・・・・・・・・ ｏ、ｏｏｉｐ錠剤の重量 ・
・・・・・・・ ０．１００Ｇ座薬の処分の例 ５−メチル−３−（２−ピリジル） −２１−１，５８−１，３−オキサジノ［５，６−Ｃ］
［１，２］ベンゾチアジン−２，４−（３１−（）
ジオン −６，６−ジＡキシド ・・・・・・・・・・・・・・
０．０５００モルン ・・・・・・・・・・・・・・
・・・ １．９５０゜座薬の重量 ・・・・・・・・・
２．０ＯＯＱ特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１０７６１０
号３、補正をする者 事件との関係 特 許 出 願 人任 所
スイス国 ジュネーブ １２１１ ブレイスセント
ジエルベス １ 名 称 プロブサン ニス アー４、代理人 ５、補正命令の日付 昭和５８年９月２７日６、
補正の対象
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）次の一般式■に相当するオキサジノベンゾチアジ
ン−６，６−ジオキシドの誘導体。 この式において、Ｒは、直鎖又は分枝状のＣ１ないしＣ
４Ｌ の低級アルキル基を表わしており、Ｘは、酸素原
子又はイオウ原子を表わしており、そして、ｌ−１ｓｔ
は、単環式若しくは二環式の不飽和複素環を表わして
おり、この不飽和複素環は、該複素環とオキサジン環の
窒素原子との間の結合環に関し、オルソの位置に窒素へ
テロ原子を含んでおり、また、該複素環は、窒素、酸素
及びイオウから選択される−若しくは二の他の付加的ヘ
テロ原子を含んでおり、また、−若しくは二のメチル基
によってＩｌ！ｅしうるちのである。 （２）式中Ｒが、メチル及びエチル基から選択されるこ
とを特徴とする特許請求の範囲１に従う誘導体。 （３）式中Ｈｅｔが、５及び６員を有する不飽和複素単
環基を表わすことを特徴とする特許請求の範囲１に一致
する誘導体。 （４）式中Ｈｅｔが、次の基、すなわち、２−ピリジル
Ｍ：２−＜４−メチルビリジル）基；２−（６−メチル
ビリジル）基；２−ピリミジニル基；５−メチル−３−
イソオキサシリル基：２−チアゾリル基；４−メチル−
２−チアゾリル基；５−メチル−２−チアゾリル基＝４
．５−ジメチル−２−チアゾリル基：２−ベンゾチアゾ
リル基＝３−イソキサゾリル基；５−イソキサゾリル基
及び５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル基、かう
選ばれる複素環基を表わすことを特徴とする特許請求の
範囲１に従う誘導体。 （５）次のもの、すなわち、 ５−エチル−３−（２−ピリジル） ２１−１．５１−
１−１．３−オキサジノ［５，６−Ｃ］ ［１，２］
ベンゾチアジン−２，４−（３Ｈ）ジオン−６゜６−シ
オキシド： ５−メチル−３−（２−ピリジル）−２１−１，５）１
−１．３−オキサジノ［５，５−Ｃ３［１，２コベンゾ
チアジン−２，４−（３Ｈ）ジオン−６゜６−シオキシ
ド： ５−メチル−３−（２−ピリジル）−２Ｈ，５）−１−
１，３−オキサジノ［５，，６−Ｃコ ［１，２コベン
ゾチアジン−２−（３Ｈ）チオン−４−オン−６，６−
シオキシド： ５−メチル−３−［３−（５−メチルイソオキサシリル
）］−２Ｈ，５Ｈ−１，３−オキサジノ［５，６−Ｃ］
［１，２］ベンゾチアジン−２゜４−（３Ｈ）ジオ
ン−６，６−シオキシド：５−メチル−３−（２−ピリ
ミジニル） −２８゜５）−１−１，３−オキサジノ［
５，６−Ｃ］ ［１゜２］ベンゾチアジン−２，４−（
３Ｈ）ジオン−６，６−シオキシド： ５−メチル−３−［２−（４−メチルビリジル）〕−〕
２１−１．５Ｈ−１．３−オキザジノ５．６−Ｃコ［１
，２］ベンゾチアジン−２，４（３１−１）ジオン−６
，６−シオキシド： 及び５−メチル−３−［２−（６−メチルピリジル）］
−２１」、５Ｈ−１，３−オキサジノ［５゜６−Ｃ］
［１，２］ベンゾチアジン−２，４−（３１−１＞ジオ
ン−６，６−シオキシド：の中から選ばれることを特徴
とする特許請求の範囲１に従う誘導体。 （６）次の一般式：に相当する化合物を、次の−・般式
コゴに相当する、本来の場所で（ｉｎ ５ｉｔｕ ）
Ｈ造される中間化合物と反応さぜることを包含する特許
請求の範囲１に従う一般式：に相当する誘導体の製造方
法。 υ Ｕ 式中、Ｒ及びＲ２は、独立して、直鎖又は分校状のＣ２
ＡＪＣ９の低級アルキル基を表わしており、［）１ｅ
ｔ−Ｎ−Ｃ−０フ （コロ−＝に）
式中、ｌ−１ｅｔ は、一般式Ｉに関し、特許請求の範
囲１において定義されたのと同様である。 （７）式中Ｒ及びＲがメチル及びエチル基から選択され
ている、特許請求の範囲（６）に従う製造方法。 （８）該一般式口］に相当する中間化合物が、次の一般
式■に相当するウレタン訳導体の熱分解により、本来の
場所で製造されることを特徴とプる、１ Ｈｅｔ−ＮＨ−Ｃ−Ｏ−ＲＬ（Ｔ′ｖ）特許請求の範囲
（６）に従う方法。 式中、Ｈｅｔ は、一般式Ｉに関し、特許請求の範囲（
１）において定義したのと同様であり、そして、Ｒ，は
、フェニル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチル基を表わすもの
である。 （９）ｘがイオウ原子を表わす一般式：に相当する誘導
体は、Ｘが、チアジョン（ｔｈｉａｔｉＯｎ）剤と反応
する酸素原子を表わ□している一般式：に相当する化合
物から得られるものであることを特徴とする特許請求の
範囲（６）に従う製造方法。 （１０）該チアジョン（ｔｌ＋１ａｔｉｏｎｌ剤が、Ｐ
２Ｓ５及び２゜４−ビス（４−メトキシフェニル）−２
，４−ジチオキソー１．３，２．４−ジチアジフオスフ
エタンから選択されるものであることを特徴とする特許
請求の範囲（９）に従う製造方法。 （１１）新規な薬剤としての、特許請求の範囲（１）に
従う一般式１に相当する誘導体。 （１２、特許請求の範囲（１）に従う一般式：に相当す
る、少くとも一つの誘導体の有効ｍを含有する活性素を
、調剤上許容できる支持物に加えて含有することを特徴
とする調剤上のＩＩＩ織物。 （１３）特許請求の範囲（１）に従う誘導体の有効量を
人又は動物に投与することを包含する治療方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8210409A FR2528433A1 (fr) | 1982-06-15 | 1982-06-15 | Nouveaux derives d'oxazinobenzothiazine-6,6-dioxyde, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR8210409 | 1982-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5980687A true JPS5980687A (ja) | 1984-05-10 |
| JPH0113713B2 JPH0113713B2 (ja) | 1989-03-07 |
Family
ID=9275018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58107610A Granted JPS5980687A (ja) | 1982-06-15 | 1983-06-15 | オキサジノベンゾチアジン−６，６−ジオキシドの新規誘導体、その製造方法及びその利用としての薬剤 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4563452A (ja) |
| EP (1) | EP0099770B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5980687A (ja) |
| AT (1) | ATE21700T1 (ja) |
| BR (1) | BR8303143A (ja) |
| CA (1) | CA1257589A (ja) |
| CS (1) | CS239942B2 (ja) |
| DE (1) | DE3365631D1 (ja) |
| ES (1) | ES8402842A1 (ja) |
| FR (1) | FR2528433A1 (ja) |
| GR (1) | GR78613B (ja) |
| HU (1) | HU187086B (ja) |
| MX (1) | MX157060A (ja) |
| PL (1) | PL142244B1 (ja) |
| PT (1) | PT76861B (ja) |
| RO (1) | RO86084B (ja) |
| SU (1) | SU1195910A3 (ja) |
| YU (1) | YU45135B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6112692A (ja) * | 1984-06-21 | 1986-01-21 | フアイザー・インコーポレーテツド | 抗炎症性オキシカムの製法 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2597103B1 (fr) * | 1986-04-15 | 1988-12-16 | Provesan Sa | Procede de preparation de derives d'oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde |
| US5196410A (en) * | 1986-10-31 | 1993-03-23 | Pfizer Inc. | Transdermal flux enhancing compositions |
| US5244981A (en) * | 1990-04-10 | 1993-09-14 | Permeable Technologies, Inc. | Silicone-containing contact lens polymers, oxygen permeable contact lenses and methods for making these lenses and treating patients with visual impairment |
| US5371147A (en) * | 1990-10-11 | 1994-12-06 | Permeable Technologies, Inc. | Silicone-containing acrylic star polymers, block copolymers and macromonomers |
| WO2002076463A1 (en) * | 2001-03-23 | 2002-10-03 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3492298A (en) * | 1968-02-21 | 1970-01-27 | Mcneilab Inc | Oxazino-benzothiazine-6,6-dioxides |
| US3855216A (en) * | 1973-05-29 | 1974-12-17 | Warner Lambert Co | Substituted pyrano(3,2-c)(1,2)benzothiazine 6,6-dioxides |
| US3923801A (en) * | 1974-09-23 | 1975-12-02 | Mcneilab Inc | Oxazinobenzothiazine 6,6-dioxides |
| EP0043961A1 (en) * | 1980-07-14 | 1982-01-20 | MEDIOLANUM FARMACEUTICI s.r.l. | 1,2-Benzothiazinopyrazoles having pharmacological activity |
-
1982
- 1982-06-15 FR FR8210409A patent/FR2528433A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-06-07 YU YU1264/83A patent/YU45135B/xx unknown
- 1983-06-07 MX MX197568A patent/MX157060A/es unknown
- 1983-06-08 DE DE8383401168T patent/DE3365631D1/de not_active Expired
- 1983-06-08 EP EP83401168A patent/EP0099770B1/fr not_active Expired
- 1983-06-08 AT AT83401168T patent/ATE21700T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-08 US US06/502,216 patent/US4563452A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-06-09 ES ES523120A patent/ES8402842A1/es not_active Expired
- 1983-06-10 GR GR71634A patent/GR78613B/el unknown
- 1983-06-13 RO RO111241A patent/RO86084B/ro unknown
- 1983-06-13 CA CA000430279A patent/CA1257589A/en not_active Expired
- 1983-06-14 SU SU833602726A patent/SU1195910A3/ru active
- 1983-06-14 HU HU832114A patent/HU187086B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-06-14 BR BR8303143A patent/BR8303143A/pt unknown
- 1983-06-14 PT PT76861A patent/PT76861B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-06-14 CS CS834311A patent/CS239942B2/cs unknown
- 1983-06-15 JP JP58107610A patent/JPS5980687A/ja active Granted
- 1983-06-15 PL PL1983242536A patent/PL142244B1/pl unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6112692A (ja) * | 1984-06-21 | 1986-01-21 | フアイザー・インコーポレーテツド | 抗炎症性オキシカムの製法 |
| JPH03874B2 (ja) * | 1984-06-21 | 1991-01-09 | Pfizer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL242536A1 (en) | 1984-08-13 |
| US4563452A (en) | 1986-01-07 |
| DE3365631D1 (en) | 1986-10-02 |
| GR78613B (ja) | 1984-09-27 |
| EP0099770B1 (fr) | 1986-08-27 |
| RO86084A (ro) | 1985-02-25 |
| JPH0113713B2 (ja) | 1989-03-07 |
| RO86084B (ro) | 1985-03-02 |
| SU1195910A3 (ru) | 1985-11-30 |
| MX157060A (es) | 1988-10-25 |
| ES523120A0 (es) | 1984-03-16 |
| YU45135B (en) | 1992-03-10 |
| PT76861A (fr) | 1983-07-01 |
| EP0099770A1 (fr) | 1984-02-01 |
| FR2528433A1 (fr) | 1983-12-16 |
| ES8402842A1 (es) | 1984-03-16 |
| ATE21700T1 (de) | 1986-09-15 |
| FR2528433B1 (ja) | 1984-12-28 |
| PL142244B1 (en) | 1987-10-31 |
| CS239942B2 (en) | 1986-01-16 |
| YU126483A (en) | 1986-02-28 |
| CA1257589A (en) | 1989-07-18 |
| BR8303143A (pt) | 1984-01-31 |
| HU187086B (en) | 1985-11-28 |
| PT76861B (fr) | 1985-12-16 |
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