JP2766309B2 - ピリジニウム誘導体 - Google Patents
ピリジニウム誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗潰瘍作用を有するピリジニウム誘導体に
関する。
関する。
胃・十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍の成因としては、
酸・ペプシンなどの攻撃因子と、粘膜抵抗、粘液、血
流、十二指腸制御などの防制因子とがバランスを崩すこ
とによって、自己消化が起こり潰瘍が生じるものと説明
されている。
酸・ペプシンなどの攻撃因子と、粘膜抵抗、粘液、血
流、十二指腸制御などの防制因子とがバランスを崩すこ
とによって、自己消化が起こり潰瘍が生じるものと説明
されている。
消化性潰瘍の治療は内科的治療が原則であり、種々の
薬物療法が試みられている。現在、最も使用されている
抗潰瘍剤としては、ヒスタミンH2受容体拮抗作用に基づ
くシメチジン（cimetidine）、ラニチジン（ranitidin
e）などを挙げることができる。しかしながら、これら
の薬剤は、副作用として抗アンドロゲン作用、肝臓の代
謝酵素活性阻害作用などが報告されている。
薬物療法が試みられている。現在、最も使用されている
抗潰瘍剤としては、ヒスタミンH2受容体拮抗作用に基づ
くシメチジン（cimetidine）、ラニチジン（ranitidin
e）などを挙げることができる。しかしながら、これら
の薬剤は、副作用として抗アンドロゲン作用、肝臓の代
謝酵素活性阻害作用などが報告されている。
このような状況の中で最近、胃壁細胞に特異的に依存
するH+−K+ATPaseという酵素の阻害剤が優れた酸分秘抑
制剤となりうることが示唆されている。
するH+−K+ATPaseという酵素の阻害剤が優れた酸分秘抑
制剤となりうることが示唆されている。
この面から種々の化合物が提案されているが、これら
の化合物は構造的にはベンズイミダゾール系誘導体であ
る。
の化合物は構造的にはベンズイミダゾール系誘導体であ
る。
本発明者等は、従来のベンズイミダゾール系誘導体よ
り優れた抗潰瘍作用を有する化合物を長期にわたって探
索した結果、優れた抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾ
ール系化合物を見出し、すでに特許出願を行った（特願
昭62−286668号）。
り優れた抗潰瘍作用を有する化合物を長期にわたって探
索した結果、優れた抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾ
ール系化合物を見出し、すでに特許出願を行った（特願
昭62−286668号）。
その後、上記特許出願を行った化合物について更に代
謝的な面から鋭意研究を行ってきたところ、その変換生
成物とも考えられるピリジニウム誘導体が、上記の特許
出願した化合物に劣らない優れた抗潰瘍作用を有してい
ることを見出した。
謝的な面から鋭意研究を行ってきたところ、その変換生
成物とも考えられるピリジニウム誘導体が、上記の特許
出願した化合物に劣らない優れた抗潰瘍作用を有してい
ることを見出した。
本発明は上記の知見に基づいて完成したものである。
本発明の目的化合物は、次の一般式（Ｉ）で表される
ピリジニウム誘導体及びその薬理学的に許容できる塩で
ある。
ピリジニウム誘導体及びその薬理学的に許容できる塩で
ある。
〔式中、R1,R2は同一又は相異なる水素原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化された低級アル
キル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基
又はハロゲン原子を意味する。
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化された低級アル
キル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基
又はハロゲン原子を意味する。
R3,R4はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を意味
する。
する。
ｍは２〜10の整数を意味する。
Ｚは式−OR5（式中、R5は水素原子、低級アルキル
基、アリール基又はアリールアルキル基を意味する）で
示される基、又は式−Ｏ−（CH2）ｎ−Ｏ−R6（式中、
ｎは１〜３の整数を意味する。R6は水素原子、低級アル
キル基、アリール基又はアリールアルキル基を意味す
る）で示される基を意味する。
基、アリール基又はアリールアルキル基を意味する）で
示される基、又は式−Ｏ−（CH2）ｎ−Ｏ−R6（式中、
ｎは１〜３の整数を意味する。R6は水素原子、低級アル
キル基、アリール基又はアリールアルキル基を意味す
る）で示される基を意味する。
Ｒは置換基を有してもよい有機残基を意味する。〕 従って、本発明の目的は、消化性潰瘍剤として有効な
新規なピリジニウム誘導体、その製造方法、及びそれを
含有する新規な消化性潰瘍剤を提供するにある。
新規なピリジニウム誘導体、その製造方法、及びそれを
含有する新規な消化性潰瘍剤を提供するにある。
本発明化合物（Ｉ）における上記の定義において、
R1,R2,R3,R4,R5,R6の定義にみられる低級アルキル基と
は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イ
ソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、tert−
ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソアミ
ル、ｎ−ヘキシルなどの基をあげることができるが、最
も好ましい例はメチル基、エチル基である。
R1,R2,R3,R4,R5,R6の定義にみられる低級アルキル基と
は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イ
ソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、tert−
ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソアミ
ル、ｎ−ヘキシルなどの基をあげることができるが、最
も好ましい例はメチル基、エチル基である。
また、R1,R2の定義にみられる「低級アルコキシ基」
「ハロゲン化された低級アルキル基」「低級アルコキシ
カルボニル基」は、上記の低級アルキル基から誘導され
る基を意味するが、最も好ましい基はメチル基、エチル
基、プロピル基から誘導される基である。具体的には、
例えば「低級アルコキシ基」としてはメトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基が、「低級アルコキシカルボニル
基」としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基をあげることができる。また、「ハロゲン化された
低級アルキル基」としては、例えばトリフルオロメチル
基などが好ましい。
「ハロゲン化された低級アルキル基」「低級アルコキシ
カルボニル基」は、上記の低級アルキル基から誘導され
る基を意味するが、最も好ましい基はメチル基、エチル
基、プロピル基から誘導される基である。具体的には、
例えば「低級アルコキシ基」としてはメトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基が、「低級アルコキシカルボニル
基」としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基をあげることができる。また、「ハロゲン化された
低級アルキル基」としては、例えばトリフルオロメチル
基などが好ましい。
R1,R2の定義にみられるハロゲン原子とは、塩素、臭
素、ヨウ素、フッ素を意味する。
素、ヨウ素、フッ素を意味する。
特にR1,R2については、水素原子、メチル基などの低
級アルキル基、メトキシ基などの低級アルコキシ基及び
トリフルオロメチル基などが好ましいが、更にいえば、
片方が低級アルキル基、低級アルコキシ基であり、片方
が水素原子である場合、並びにいずれも水素原子である
場合が好ましい。
級アルキル基、メトキシ基などの低級アルコキシ基及び
トリフルオロメチル基などが好ましいが、更にいえば、
片方が低級アルキル基、低級アルコキシ基であり、片方
が水素原子である場合、並びにいずれも水素原子である
場合が好ましい。
R5,R6の定義においてアリール基とは、フェニル基、
トリル基、キシリル基、ナフチル基などをいい、メトキ
シ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基、水酸基、ハ
ロゲンなどで置換されていてもよい。
トリル基、キシリル基、ナフチル基などをいい、メトキ
シ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基、水酸基、ハ
ロゲンなどで置換されていてもよい。
また、R5,R6の定義においてアリールアルキル基と
は、例えばベンジル基、フェネチル基などを意味する。
は、例えばベンジル基、フェネチル基などを意味する。
ｍは２〜10の整数を意味するが、ｍ＝３である場合が
好ましい。
好ましい。
Ｒは置換基を有してもよい有機残基を意味するが、具
体的には例えば、置換基を有してもよい低級アルキル
基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル
基、アルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール
アルキル基などがあげられる。
体的には例えば、置換基を有してもよい低級アルキル
基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル
基、アルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール
アルキル基などがあげられる。
低級アルキル基とは、上述のR1,R2,R3,R4,R5,R6の定
義における低級アルキル基と同様の意味を有する。即
ち、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イ
ソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、tert−
ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソアミ
ル、ｎ−ヘキシルなどの基をあげることができるが、最
も好ましい例はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基などである。
義における低級アルキル基と同様の意味を有する。即
ち、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イ
ソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、tert−
ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソアミ
ル、ｎ−ヘキシルなどの基をあげることができるが、最
も好ましい例はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基などである。
アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル
基、トリル基などが、アリールアルキル基としてはフェ
ネチル基、ベンジル基などが好ましい。アルケニル基と
しては炭素数３〜６を有する基が望ましい。
基、トリル基などが、アリールアルキル基としてはフェ
ネチル基、ベンジル基などが好ましい。アルケニル基と
しては炭素数３〜６を有する基が望ましい。
ヘテロアリール基としては、５〜６員環の１〜４個の
同一又は相異なる硫黄原子、窒素原子、酸素原子を含む
ものがあげられる。これらはお互いに縮合して縮合異項
環を形成してもよいし、またベンゼン環と縮合してもよ
い。好ましい例をあげれば、ピリジル基、ピリミジル
基、ピラジル基、ピペリジル基、ピラゾリル基、チアゾ
リル基、オキサゾリル基、イミダゾリジニル基、ベンゾ
チアゾリル基などをあげることができる。
同一又は相異なる硫黄原子、窒素原子、酸素原子を含む
ものがあげられる。これらはお互いに縮合して縮合異項
環を形成してもよいし、またベンゼン環と縮合してもよ
い。好ましい例をあげれば、ピリジル基、ピリミジル
基、ピラジル基、ピペリジル基、ピラゾリル基、チアゾ
リル基、オキサゾリル基、イミダゾリジニル基、ベンゾ
チアゾリル基などをあげることができる。
これらの有機残基は、低級アルキル基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、低級アルコキシ基などで置
換されていてもよい。
子、トリフルオロメチル基、低級アルコキシ基などで置
換されていてもよい。
次に本発明化合物の代表的な製造方法について以下に
示す。
示す。
（上記式中、R1,R2,R3,R4,m.R及びＺは前記の意味を有
し、X-は製薬的に許容できるアニオンを意味する。） 即ち、一般式（II）又は（III）で表される化合物
を、好ましくは酸の存在下で一般式Ｒ−SH（IV）で表さ
れる化合物又は反応条件下において式Ｒ−Ｓ−で表され
る基を生じうる化合物（Ｖ）を反応させることにより、
目的物質である化合物（Ｉ）を得ることができる。
し、X-は製薬的に許容できるアニオンを意味する。） 即ち、一般式（II）又は（III）で表される化合物
を、好ましくは酸の存在下で一般式Ｒ−SH（IV）で表さ
れる化合物又は反応条件下において式Ｒ−Ｓ−で表され
る基を生じうる化合物（Ｖ）を反応させることにより、
目的物質である化合物（Ｉ）を得ることができる。
本反応は、−40℃〜100℃の温度、好ましくは室温
で、数分〜数時間反応させることにより製造することが
できる。
で、数分〜数時間反応させることにより製造することが
できる。
本反応に用いる酸としては、例えばテトラフルオロ硼
酸、ヘキサフルオロ燐酸、塩酸、過塩素酸、メタンスル
ホン酸などであり、これらは通常１当量〜３当量を使用
する。この際用いられる溶媒としては、エーテル、テト
ラヒドロフラン、メチルアルコール、エチルアルコー
ル、水、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドあるいはこれらの混合物をあげることができる。
酸、ヘキサフルオロ燐酸、塩酸、過塩素酸、メタンスル
ホン酸などであり、これらは通常１当量〜３当量を使用
する。この際用いられる溶媒としては、エーテル、テト
ラヒドロフラン、メチルアルコール、エチルアルコー
ル、水、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドあるいはこれらの混合物をあげることができる。
出発物質として用いる化合物（III）は、例えば次の
ような方法で製造することができる。
ような方法で製造することができる。
即ち、一般式（II）で表されるピリジン誘導体を、酸
の存在下に常法により加熱反応せしめて化合物（III）
を得ることができる。この際用いられる酸としては、例
えばテトラフルオロ硼酸、ヘキサフルオロ燐酸、硫酸、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、メタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸などをあげることができ
る。酸は１当量〜３当量を使用することが好ましい結果
を与える。
の存在下に常法により加熱反応せしめて化合物（III）
を得ることができる。この際用いられる酸としては、例
えばテトラフルオロ硼酸、ヘキサフルオロ燐酸、硫酸、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、メタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸などをあげることができ
る。酸は１当量〜３当量を使用することが好ましい結果
を与える。
通常、反応に用いられる溶媒としては、エーテル、テ
トラヒドロフランなどのエーテル類、メチルアルコー
ル、エチルアルコールなどのアルコール類、水、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれ
らの混合物をあげることができる。反応温度は−40℃か
ら約100℃であるが、好ましくは約30〜50℃である。反
応時間は数分から数時間である。
トラヒドロフランなどのエーテル類、メチルアルコー
ル、エチルアルコールなどのアルコール類、水、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれ
らの混合物をあげることができる。反応温度は−40℃か
ら約100℃であるが、好ましくは約30〜50℃である。反
応時間は数分から数時間である。
また、本反応において出発物質として用いられるピリ
ジン誘導体（II）は、例えば特願昭62−286668号に記載
の方法により製造することができる。
ジン誘導体（II）は、例えば特願昭62−286668号に記載
の方法により製造することができる。
即ち、以下の製造方法A,Bに示すような方法で製造で
きる。
きる。
即ち、一般式（VI）で表される化合物と、一般式（VI
I）で表されるハロゲン化合物若しくはスルホナート化
合物とを反応させることにより、化合物（VIII）を得る
ことができる。
I）で表されるハロゲン化合物若しくはスルホナート化
合物とを反応させることにより、化合物（VIII）を得る
ことができる。
Ｙの定義において、ハロゲンとは、例えば塩素、臭
素、ヨウ素などを意味し、各種スルホニルオキシ基と
は、例えばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニ
ルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼ
ンスルホニルオキシ基、トシルオキシ基などの芳香族ス
ルホニルオキシ基などを挙げることができる。
素、ヨウ素などを意味し、各種スルホニルオキシ基と
は、例えばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニ
ルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼ
ンスルホニルオキシ基、トシルオキシ基などの芳香族ス
ルホニルオキシ基などを挙げることができる。
本反応は脱酸剤の存在下に行うことが好ましい結果を
与える。脱酸剤としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウムなどのようなアルカリ金
属の炭酸塩又は炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどの水酸化アルカリ、ピリジン、トリエチル
アミンのような有機アミン類などが挙げられる。反応に
用いられる溶媒としては、メチルアルコール、エチルア
ルコールの如きアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド及びこれらと水との混合物などを挙げることができ
る。
与える。脱酸剤としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウムなどのようなアルカリ金
属の炭酸塩又は炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどの水酸化アルカリ、ピリジン、トリエチル
アミンのような有機アミン類などが挙げられる。反応に
用いられる溶媒としては、メチルアルコール、エチルア
ルコールの如きアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド及びこれらと水との混合物などを挙げることができ
る。
反応温度は−40℃乃至溶媒の沸点であるが、好ましく
は約０〜60℃である。
は約０〜60℃である。
そして得られた化合物（VIII）を酸化反応を付すこと
により、本発明の出発物質であるピリジン誘導体（II）
を容易に得ることができる。
により、本発明の出発物質であるピリジン誘導体（II）
を容易に得ることができる。
酸化反応は、例えば過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロロ
過安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウ
ムなどの酸化剤を用いて常法によって行うことができ
る。反応の際用いられる溶媒としては、通常ジクロロメ
タン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、メタノー
ル、エタノールなどから選択された溶媒が用いられる。
過安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウ
ムなどの酸化剤を用いて常法によって行うことができ
る。反応の際用いられる溶媒としては、通常ジクロロメ
タン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、メタノー
ル、エタノールなどから選択された溶媒が用いられる。
反応温度は約−70℃乃至溶媒の沸点の範囲であるが、
好ましくは−60〜25℃である。
好ましくは−60〜25℃である。
（式中、R1,R2,R3,R4,m,Zは前記の意味を有し、Halはハ
ロゲン原子を意味する） 即ち、一般式（IX）で表されるハロゲン化合物を、一
般式Ｚ−Ｈ（Ｘ）で表されるアルコール類、チオール
類、アミン類と反応させ、一般式（VIII）で表される化
合物を得、前記と同様酸化せしめて化合物（II）を得る
ことができる。本反応も脱酸剤の存在下に行うことが好
適である。脱酸剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウムなどのようなアルカリ金属の炭酸塩或いは炭酸水素
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化
アルカリ、又はトリエチルアミンなどを挙げることがで
きる。反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケ
トンのようなケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン
などのベンゼン系溶媒、更にアセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐
酸トリアミドなどが用いられる。反応温度としては、氷
冷下乃至溶媒沸点までの温度で行う。
ロゲン原子を意味する） 即ち、一般式（IX）で表されるハロゲン化合物を、一
般式Ｚ−Ｈ（Ｘ）で表されるアルコール類、チオール
類、アミン類と反応させ、一般式（VIII）で表される化
合物を得、前記と同様酸化せしめて化合物（II）を得る
ことができる。本反応も脱酸剤の存在下に行うことが好
適である。脱酸剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウムなどのようなアルカリ金属の炭酸塩或いは炭酸水素
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化
アルカリ、又はトリエチルアミンなどを挙げることがで
きる。反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケ
トンのようなケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン
などのベンゼン系溶媒、更にアセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐
酸トリアミドなどが用いられる。反応温度としては、氷
冷下乃至溶媒沸点までの温度で行う。
次に本発明の効果を具体的に詳述するため、本発明化
合物の代表的化合物についての薬理実験例を示す。
合物の代表的化合物についての薬理実験例を示す。
薬理実験例 H+−K+−ATPase活性阻害作用 （１） H+−K+−ATPaseの調整 新鮮な豚の胃粘膜の胃底腺部よりサッコマニ（Saccom
ani）らの方法〔Biochem.and Biophys.Acta,464,313（1
977）〕の変法にて調整した。
ani）らの方法〔Biochem.and Biophys.Acta,464,313（1
977）〕の変法にて調整した。
（２） H+−K+ATPase活性の測定 種々の濃度の本発明化合物と、H+−K+ATPase、10μｇ
蛋白質/mlと共に、pH7.40の40mM Tris・HCl緩衝液中で3
7℃、30分インキュベートした。15mM KCl添加10分後、3
mMのMgCl2とATPでATPでATPase反応を開始し、10分後放
出された無機燐酸をYoda and Hokinの方法（Biochem.Bi
ophys.Res.,com.,40,880,1970）に準じて測定した。
蛋白質/mlと共に、pH7.40の40mM Tris・HCl緩衝液中で3
7℃、30分インキュベートした。15mM KCl添加10分後、3
mMのMgCl2とATPでATPでATPase反応を開始し、10分後放
出された無機燐酸をYoda and Hokinの方法（Biochem.Bi
ophys.Res.,com.,40,880,1970）に準じて測定した。
被験化合物として２−〔２−（エチルジチオメチル）
−４−（３−メトキシ）プロポキシ−３−メチル−１−
ピリジニオ）ベンズイミダゾリド（実施例１の化合物）
を選択し、これをメタノールに溶解し使用した。
−４−（３−メトキシ）プロポキシ−３−メチル−１−
ピリジニオ）ベンズイミダゾリド（実施例１の化合物）
を選択し、これをメタノールに溶解し使用した。
阻害効果は溶媒のみ添加した対照群の測定値より被験
化合物における測定値の差を求め、これを対照群での測
定値の百分率で求めた。
化合物における測定値の差を求め、これを対照群での測
定値の百分率で求めた。
上記被験化合物のIC50（Ｍ）は＞１×10-5であった。
上記の薬理実験例から明らかな如く、本発明化合物
は、強力なH+−K+ATPase活性阻害作用を有している。
は、強力なH+−K+ATPase活性阻害作用を有している。
従って本発明化合物は、強力なH+−K+ATPase活性阻害
作用に基づく優れた胃酸分秘抑制作用を有し、ヒト又は
動物の消化性潰瘍の治療・予防剤として有用である。
作用に基づく優れた胃酸分秘抑制作用を有し、ヒト又は
動物の消化性潰瘍の治療・予防剤として有用である。
本発明化合物を消化性潰瘍の治療・予防剤として投与
する場合、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤など
として経口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、
外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与
量は症状の程度、年令、潰瘍の種類などにより著しく異
なるが、通常１日当たり約0.01〜200mg/kg、好ましくは
0.05〜50mg/kg、更に好ましくは0.1〜10mg/kgを１日１
〜数回に分けて投与する。
する場合、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤など
として経口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、
外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与
量は症状の程度、年令、潰瘍の種類などにより著しく異
なるが、通常１日当たり約0.01〜200mg/kg、好ましくは
0.05〜50mg/kg、更に好ましくは0.1〜10mg/kgを１日１
〜数回に分けて投与する。
製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法により製造
する。
する。
即ち、経口用固形製剤を調整する場合は、主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ
ェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊
剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セル
ロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン
酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色
剤としては医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの
錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により
適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ
ェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊
剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セル
ロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン
酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色
剤としては医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの
錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により
適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調整
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこれらに限
定されることがないことは言うまでもない。
定されることがないことは言うまでもない。
実施例 １ ２−〔２−（エチルジチオメチル）−４−（３−メトキ
シ）プロポキシ−３−メチル−１−ピリジニオ〕ベンズ
イミダゾリド 方法 ａ） ２−〔４−（３−メトキシ）−プロポキシ−３−メチ
ルピリジン−２−イル〕メチルスルフィニル−1H−ベン
ズイミダゾール ナトリウム塩1.0g、アセトン20ml、エ
チルメルカプタン0.2ml、1N塩酸6mlの混合物を室温で２
時間攪拌したのち溶媒を除き、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのち溶媒を留去することにより、目的化合
物0.91gを黄色針状晶として得た。
シ）プロポキシ−３−メチル−１−ピリジニオ〕ベンズ
イミダゾリド 方法 ａ） ２−〔４−（３−メトキシ）−プロポキシ−３−メチ
ルピリジン−２−イル〕メチルスルフィニル−1H−ベン
ズイミダゾール ナトリウム塩1.0g、アセトン20ml、エ
チルメルカプタン0.2ml、1N塩酸6mlの混合物を室温で２
時間攪拌したのち溶媒を除き、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのち溶媒を留去することにより、目的化合
物0.91gを黄色針状晶として得た。
方法 ｂ） ３−（３−メトキシ）プロポキシ−４−メチル−5H−
ピリド〔１′.2′:4.5〕〔1.2.4〕チアジアジノ〔2.3−
ａ〕ベンズイミダゾール−13−イウム テトラフルオロ
ボレート0.20g、アセトニトリル2ml、エチルメルカプタ
ンン29mg、1N塩酸0.1mlの混合物を室温で５分間攪拌し
た。反応液を濃縮したのち飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで
乾燥したのち溶媒を留去することにより、目的化合物
（アモルファス）0.15gを黄色結晶として得た。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.00（3H,t,J＝8.1Hz）,2.13（2H,m）,2.28（2H,m）,
2.20（3H,s）,3.35（3H,s）,3.53（2H,t,J＝5.4Hz）,4.
24（2H,t,J＝5.4Hz）,4.82（2H,s）,6.71（1H,d,J＝7.2
Hz）,6.90〜7.16（2H,m）,7.48〜7.72（2H,m）,8.68（1
H,d,J＝7.2Hz） 実施例 ２ ２−〔２−（エチルジチオメチル）−４−（３−ヒドロ
キシ）プロポキシ−３−メチル−１−ピリジニオ〕ベン
ズイミダゾリド 実施例1a、1bと同様にして目的物（アモルファス）を
得た。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.00（3H,t,J＝8.1Hz）,1.90〜2.45（4H,m）,2.37（3
H,s）,3.80（2H,t,J＝5.4Hz）,4.29（2H,t,J＝5.4Hz）,
4.74（2H,s）,6.90（1H,d,J＝7.2Hz）,6.98〜7.20（2H,
m）,7.46〜7.70（2H,m）,8.70（1H,d,J＝7.2Hz）
ピリド〔１′.2′:4.5〕〔1.2.4〕チアジアジノ〔2.3−
ａ〕ベンズイミダゾール−13−イウム テトラフルオロ
ボレート0.20g、アセトニトリル2ml、エチルメルカプタ
ンン29mg、1N塩酸0.1mlの混合物を室温で５分間攪拌し
た。反応液を濃縮したのち飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで
乾燥したのち溶媒を留去することにより、目的化合物
（アモルファス）0.15gを黄色結晶として得た。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.00（3H,t,J＝8.1Hz）,2.13（2H,m）,2.28（2H,m）,
2.20（3H,s）,3.35（3H,s）,3.53（2H,t,J＝5.4Hz）,4.
24（2H,t,J＝5.4Hz）,4.82（2H,s）,6.71（1H,d,J＝7.2
Hz）,6.90〜7.16（2H,m）,7.48〜7.72（2H,m）,8.68（1
H,d,J＝7.2Hz） 実施例 ２ ２−〔２−（エチルジチオメチル）−４−（３−ヒドロ
キシ）プロポキシ−３−メチル−１−ピリジニオ〕ベン
ズイミダゾリド 実施例1a、1bと同様にして目的物（アモルファス）を
得た。1 H−NMR（90MHz,CDCl3）δ； 1.00（3H,t,J＝8.1Hz）,1.90〜2.45（4H,m）,2.37（3
H,s）,3.80（2H,t,J＝5.4Hz）,4.29（2H,t,J＝5.4Hz）,
4.74（2H,s）,6.90（1H,d,J＝7.2Hz）,6.98〜7.20（2H,
m）,7.46〜7.70（2H,m）,8.70（1H,d,J＝7.2Hz）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 野本 誠一郎 茨城県牛久市刈谷町１―134―２ (72)発明者 沖田 真 茨城県つくば市松代４―９―14 ガーデ ンハウス手代木201号 (72)発明者 下村 直之 茨城県つくば市天久保２―23―５ メゾ ン学園207 (72)発明者 金子 敏彦 茨城県つくば市春日４―18―４ 相馬マ ンション203 (72)発明者 藤本 昌俊 茨城県つくば市東光台２―５―４ (72)発明者 村上 学 茨城県つくば市東光台１―６―８ (72)発明者 桶谷 清 茨城県つくば市東光台１―９―16 (72)発明者 藤崎 秀明 茨木県つくば市梅園２―24―２ (72)発明者 柴田 寿 茨城県土浦市荒川沖110―８ 湯原マン ション205 (72)発明者 若林 庸夫 茨城県水戸市元吉田町368 (56)参考文献 特開 昭61−115080（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−205077（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/04 235 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 〔式中、R1,R2は同一又は相異なる水素原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化された低級アル
キル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基
又はハロゲン原子を意味する。 R3,R4はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を意味す
る。 ｍは２〜10の整数を意味する。 Ｚは式−OR5（式中、R5は水素原子、低級アルキル基、
アリール基又はアリールアルキル基を意味する）で示さ
れる基、又は式−Ｏ−（CH2）ｎ−Ｏ−R6（式中、ｎは
１〜３の整数を意味する。R6は水素原子、低級アルキル
基、アリール基又はアリールアルキル基を意味する）で
示される基を意味する。 Ｒは置換基を有してもよい有機残基を意味する。〕 で表されるピリジニウム誘導体又はその薬理学的に許容
できる塩。 - 【請求項２】Ｒが低級アルキル基である請求項１記載の
ピリジニウム誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11549588 | 1988-05-12 | ||
| JP63-115495 | 1988-05-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0249781A JPH0249781A (ja) | 1990-02-20 |
| JP2766309B2 true JP2766309B2 (ja) | 1998-06-18 |
Family
ID=14663923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11913389A Expired - Lifetime JP2766309B2 (ja) | 1988-05-12 | 1989-05-12 | ピリジニウム誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2766309B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992009595A1 (de) * | 1990-11-29 | 1992-06-11 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue und bekannte disulfide und ihre verwendung |
-
1989
- 1989-05-12 JP JP11913389A patent/JP2766309B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0249781A (ja) | 1990-02-20 |
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