JP2766309B2 - ピリジニウム誘導体 - Google Patents
ピリジニウム誘導体Info
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Description
関する。
酸・ペプシンなどの攻撃因子と、粘膜抵抗、粘液、血
流、十二指腸制御などの防制因子とがバランスを崩すこ
とによって、自己消化が起こり潰瘍が生じるものと説明
されている。
薬物療法が試みられている。現在、最も使用されている
抗潰瘍剤としては、ヒスタミンH2受容体拮抗作用に基づ
くシメチジン(cimetidine)、ラニチジン(ranitidin
e)などを挙げることができる。しかしながら、これら
の薬剤は、副作用として抗アンドロゲン作用、肝臓の代
謝酵素活性阻害作用などが報告されている。
するH+−K+ATPaseという酵素の阻害剤が優れた酸分秘抑
制剤となりうることが示唆されている。
の化合物は構造的にはベンズイミダゾール系誘導体であ
る。
り優れた抗潰瘍作用を有する化合物を長期にわたって探
索した結果、優れた抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾ
ール系化合物を見出し、すでに特許出願を行った(特願
昭62−286668号)。
謝的な面から鋭意研究を行ってきたところ、その変換生
成物とも考えられるピリジニウム誘導体が、上記の特許
出願した化合物に劣らない優れた抗潰瘍作用を有してい
ることを見出した。
ピリジニウム誘導体及びその薬理学的に許容できる塩で
ある。
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化された低級アル
キル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基
又はハロゲン原子を意味する。
する。
基、アリール基又はアリールアルキル基を意味する)で
示される基、又は式−O−(CH2)n−O−R6(式中、
nは1〜3の整数を意味する。R6は水素原子、低級アル
キル基、アリール基又はアリールアルキル基を意味す
る)で示される基を意味する。
新規なピリジニウム誘導体、その製造方法、及びそれを
含有する新規な消化性潰瘍剤を提供するにある。
R1,R2,R3,R4,R5,R6の定義にみられる低級アルキル基と
は、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、
例えばメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、イ
ソプロピル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−
ブチル、n−ペンチル、1−エチルプロピル、イソアミ
ル、n−ヘキシルなどの基をあげることができるが、最
も好ましい例はメチル基、エチル基である。
「ハロゲン化された低級アルキル基」「低級アルコキシ
カルボニル基」は、上記の低級アルキル基から誘導され
る基を意味するが、最も好ましい基はメチル基、エチル
基、プロピル基から誘導される基である。具体的には、
例えば「低級アルコキシ基」としてはメトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基が、「低級アルコキシカルボニル
基」としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基をあげることができる。また、「ハロゲン化された
低級アルキル基」としては、例えばトリフルオロメチル
基などが好ましい。
素、ヨウ素、フッ素を意味する。
級アルキル基、メトキシ基などの低級アルコキシ基及び
トリフルオロメチル基などが好ましいが、更にいえば、
片方が低級アルキル基、低級アルコキシ基であり、片方
が水素原子である場合、並びにいずれも水素原子である
場合が好ましい。
トリル基、キシリル基、ナフチル基などをいい、メトキ
シ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基、水酸基、ハ
ロゲンなどで置換されていてもよい。
は、例えばベンジル基、フェネチル基などを意味する。
好ましい。
体的には例えば、置換基を有してもよい低級アルキル
基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル
基、アルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール
アルキル基などがあげられる。
義における低級アルキル基と同様の意味を有する。即
ち、炭素数1〜6の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、
例えばメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、イ
ソプロピル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−
ブチル、n−ペンチル、1−エチルプロピル、イソアミ
ル、n−ヘキシルなどの基をあげることができるが、最
も好ましい例はメチル基、エチル基、n−プロピル基、
イソプロピル基などである。
基、トリル基などが、アリールアルキル基としてはフェ
ネチル基、ベンジル基などが好ましい。アルケニル基と
しては炭素数3〜6を有する基が望ましい。
同一又は相異なる硫黄原子、窒素原子、酸素原子を含む
ものがあげられる。これらはお互いに縮合して縮合異項
環を形成してもよいし、またベンゼン環と縮合してもよ
い。好ましい例をあげれば、ピリジル基、ピリミジル
基、ピラジル基、ピペリジル基、ピラゾリル基、チアゾ
リル基、オキサゾリル基、イミダゾリジニル基、ベンゾ
チアゾリル基などをあげることができる。
子、トリフルオロメチル基、低級アルコキシ基などで置
換されていてもよい。
示す。
し、X-は製薬的に許容できるアニオンを意味する。) 即ち、一般式(II)又は(III)で表される化合物
を、好ましくは酸の存在下で一般式R−SH(IV)で表さ
れる化合物又は反応条件下において式R−S−で表され
る基を生じうる化合物(V)を反応させることにより、
目的物質である化合物(I)を得ることができる。
で、数分〜数時間反応させることにより製造することが
できる。
酸、ヘキサフルオロ燐酸、塩酸、過塩素酸、メタンスル
ホン酸などであり、これらは通常1当量〜3当量を使用
する。この際用いられる溶媒としては、エーテル、テト
ラヒドロフラン、メチルアルコール、エチルアルコー
ル、水、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドあるいはこれらの混合物をあげることができる。
ような方法で製造することができる。
の存在下に常法により加熱反応せしめて化合物(III)
を得ることができる。この際用いられる酸としては、例
えばテトラフルオロ硼酸、ヘキサフルオロ燐酸、硫酸、
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、メタンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸などをあげることができ
る。酸は1当量〜3当量を使用することが好ましい結果
を与える。
トラヒドロフランなどのエーテル類、メチルアルコー
ル、エチルアルコールなどのアルコール類、水、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれ
らの混合物をあげることができる。反応温度は−40℃か
ら約100℃であるが、好ましくは約30〜50℃である。反
応時間は数分から数時間である。
ジン誘導体(II)は、例えば特願昭62−286668号に記載
の方法により製造することができる。
きる。
I)で表されるハロゲン化合物若しくはスルホナート化
合物とを反応させることにより、化合物(VIII)を得る
ことができる。
素、ヨウ素などを意味し、各種スルホニルオキシ基と
は、例えばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニ
ルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼ
ンスルホニルオキシ基、トシルオキシ基などの芳香族ス
ルホニルオキシ基などを挙げることができる。
与える。脱酸剤としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウムなどのようなアルカリ金
属の炭酸塩又は炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどの水酸化アルカリ、ピリジン、トリエチル
アミンのような有機アミン類などが挙げられる。反応に
用いられる溶媒としては、メチルアルコール、エチルア
ルコールの如きアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド及びこれらと水との混合物などを挙げることができ
る。
は約0〜60℃である。
により、本発明の出発物質であるピリジン誘導体(II)
を容易に得ることができる。
過安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウ
ムなどの酸化剤を用いて常法によって行うことができ
る。反応の際用いられる溶媒としては、通常ジクロロメ
タン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、メタノー
ル、エタノールなどから選択された溶媒が用いられる。
好ましくは−60〜25℃である。
ロゲン原子を意味する) 即ち、一般式(IX)で表されるハロゲン化合物を、一
般式Z−H(X)で表されるアルコール類、チオール
類、アミン類と反応させ、一般式(VIII)で表される化
合物を得、前記と同様酸化せしめて化合物(II)を得る
ことができる。本反応も脱酸剤の存在下に行うことが好
適である。脱酸剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウムなどのようなアルカリ金属の炭酸塩或いは炭酸水素
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化
アルカリ、又はトリエチルアミンなどを挙げることがで
きる。反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケ
トンのようなケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン
などのベンゼン系溶媒、更にアセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐
酸トリアミドなどが用いられる。反応温度としては、氷
冷下乃至溶媒沸点までの温度で行う。
合物の代表的化合物についての薬理実験例を示す。
ani)らの方法〔Biochem.and Biophys.Acta,464,313(1
977)〕の変法にて調整した。
蛋白質/mlと共に、pH7.40の40mM Tris・HCl緩衝液中で3
7℃、30分インキュベートした。15mM KCl添加10分後、3
mMのMgCl2とATPでATPでATPase反応を開始し、10分後放
出された無機燐酸をYoda and Hokinの方法(Biochem.Bi
ophys.Res.,com.,40,880,1970)に準じて測定した。
−4−(3−メトキシ)プロポキシ−3−メチル−1−
ピリジニオ)ベンズイミダゾリド(実施例1の化合物)
を選択し、これをメタノールに溶解し使用した。
化合物における測定値の差を求め、これを対照群での測
定値の百分率で求めた。
は、強力なH+−K+ATPase活性阻害作用を有している。
作用に基づく優れた胃酸分秘抑制作用を有し、ヒト又は
動物の消化性潰瘍の治療・予防剤として有用である。
する場合、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤など
として経口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、
外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与
量は症状の程度、年令、潰瘍の種類などにより著しく異
なるが、通常1日当たり約0.01〜200mg/kg、好ましくは
0.05〜50mg/kg、更に好ましくは0.1〜10mg/kgを1日1
〜数回に分けて投与する。
する。
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ
ェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊
剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セル
ロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン
酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色
剤としては医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの
錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により
適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
定されることがないことは言うまでもない。
シ)プロポキシ−3−メチル−1−ピリジニオ〕ベンズ
イミダゾリド 方法 a) 2−〔4−(3−メトキシ)−プロポキシ−3−メチ
ルピリジン−2−イル〕メチルスルフィニル−1H−ベン
ズイミダゾール ナトリウム塩1.0g、アセトン20ml、エ
チルメルカプタン0.2ml、1N塩酸6mlの混合物を室温で2
時間攪拌したのち溶媒を除き、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥したのち溶媒を留去することにより、目的化合
物0.91gを黄色針状晶として得た。
ピリド〔1′.2′:4.5〕〔1.2.4〕チアジアジノ〔2.3−
a〕ベンズイミダゾール−13−イウム テトラフルオロ
ボレート0.20g、アセトニトリル2ml、エチルメルカプタ
ンン29mg、1N塩酸0.1mlの混合物を室温で5分間攪拌し
た。反応液を濃縮したのち飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで
乾燥したのち溶媒を留去することにより、目的化合物
(アモルファス)0.15gを黄色結晶として得た。1 H−NMR(90MHz,CDCl3)δ; 1.00(3H,t,J=8.1Hz),2.13(2H,m),2.28(2H,m),
2.20(3H,s),3.35(3H,s),3.53(2H,t,J=5.4Hz),4.
24(2H,t,J=5.4Hz),4.82(2H,s),6.71(1H,d,J=7.2
Hz),6.90〜7.16(2H,m),7.48〜7.72(2H,m),8.68(1
H,d,J=7.2Hz) 実施例 2 2−〔2−(エチルジチオメチル)−4−(3−ヒドロ
キシ)プロポキシ−3−メチル−1−ピリジニオ〕ベン
ズイミダゾリド 実施例1a、1bと同様にして目的物(アモルファス)を
得た。1 H−NMR(90MHz,CDCl3)δ; 1.00(3H,t,J=8.1Hz),1.90〜2.45(4H,m),2.37(3
H,s),3.80(2H,t,J=5.4Hz),4.29(2H,t,J=5.4Hz),
4.74(2H,s),6.90(1H,d,J=7.2Hz),6.98〜7.20(2H,
m),7.46〜7.70(2H,m),8.70(1H,d,J=7.2Hz)
Claims (2)
- 【請求項1】一般式 〔式中、R1,R2は同一又は相異なる水素原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化された低級アル
キル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基
又はハロゲン原子を意味する。 R3,R4はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を意味す
る。 mは2〜10の整数を意味する。 Zは式−OR5(式中、R5は水素原子、低級アルキル基、
アリール基又はアリールアルキル基を意味する)で示さ
れる基、又は式−O−(CH2)n−O−R6(式中、nは
1〜3の整数を意味する。R6は水素原子、低級アルキル
基、アリール基又はアリールアルキル基を意味する)で
示される基を意味する。 Rは置換基を有してもよい有機残基を意味する。〕 で表されるピリジニウム誘導体又はその薬理学的に許容
できる塩。 - 【請求項2】Rが低級アルキル基である請求項1記載の
ピリジニウム誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11549588 | 1988-05-12 | ||
JP63-115495 | 1988-05-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0249781A JPH0249781A (ja) | 1990-02-20 |
JP2766309B2 true JP2766309B2 (ja) | 1998-06-18 |
Family
ID=14663923
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11913389A Expired - Lifetime JP2766309B2 (ja) | 1988-05-12 | 1989-05-12 | ピリジニウム誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2766309B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992009595A1 (de) * | 1990-11-29 | 1992-06-11 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue und bekannte disulfide und ihre verwendung |
-
1989
- 1989-05-12 JP JP11913389A patent/JP2766309B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0249781A (ja) | 1990-02-20 |
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