KR910002824B1 - 피리딘유도체 및 그것을 함유하는 궤양치료제 - Google Patents

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나오유끼 시모무라
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마사또시 후지모또
마나부 무라까미
기요시 오께다니
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히사시 시바따
쯔네오 와까바야시
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에자이 가부시끼가이샤
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Description

피리딘유도체 및 그것을 함유하는 궤양치료제
본 발명은 우수한 항궤양작용을 가지는 피리딘유도체에 관한 것이다.
위 또는 십이지장궤양같은 소화성궤양의 발생원인에 대해 일반적으로 받아들여지는 이론은 산 또는 펩신같은 공격인자와 점막저항, 점액, 혈류 또는 십이지장의 제어같은 방어인자 사이의 균형의 붕괴가 궤양을 발생시키는 자기소화를 유발한다는 것이다.
원칙적으로, 소화성궤양은 내과적으로 치료되고 다양한 약물치료법이 시도되어 왔었다. 현재 가장 흔히 사용되는 항궤양제의 실례로는 히스타민-H2수용체 길항작용에 기인하는 시메티딘(cimetidine)과 라니티딘(ranitidine)이 있다. 그러나, 이들 약제는 항안드로겐작용, 또는 긴장의 대사효소활성 저해작용과 같은 부작용을 유발하는 것으로 보고되어 있다.
이런 상황하에서 최근, 위벽세포에 특이적으로 존재하는 ATPase라 불리는 효소에 대한 저해제가 우수한 산분비 억제제로서 작용할 수 있다는 것이 제시되었다. 그것들중에서 현재 가장 주목받는 공지 화합물은 다음의 구조식으로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체인 오메프라졸이다(일본극 특개소 54-141783호 공보 참조) :
Figure kpo00001
그후, 항궤양작용을 가지는 다양한 벤즈이미다졸 화합물이 제안되었다. 그러한 화합물의 실례는 일본국 특개소 59-18277호 및 61-24589호 공보에 기재되어 있다.
상기 상황의 견지에서, 본 발명자들은 오메프라졸과 같은 종래 공지의 벤즈이미다졸 화합물의 그것보다 월등한 안정성 및 항궤양작용을 가지는 화합물을 발견하고자 광범위하고 집중적인 조사 및 연구를 계속하여 왔다.
본 발명의 목적화합물은 다음의 일반식으로 표시되는 피리딘유도체 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염이다.
Figure kpo00002
상기식에서 동일 또는 상이한 R1, R2는 각 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐화된 저급일킬기 또는 할로겐원자이며, 동일 또는 상이한 각 R3, R4는 각 수소원자 또는 저급알킬기이고, X는 식 -S-로 표시되는 기, 식
Figure kpo00003
로 표시되는 기, 또는
Figure kpo00004
식 로 표시되는 기이며, n은 1 내지 6의 정수이고, 단, n이 1인 경우에 R3및 R4는 동시에 수소원자가 아니다.
본 발명자들은 상술된 목적을 달성하기 위하여 조사 및 연구를 계속하였다. 그결과로서, 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 피리딘유도체 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염이 월등한 안정성 및 항궤양작용을 나타내는 것을 발견하였고 그로써 발명을 완성하였다.
그러므로, 본 발명의 목적은 소화성 궤양에 대한 치료제로서 유효하게 작용할 수 있는 신규의 피리딘유도체 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 상기 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로서 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 일반식(Ⅰ)로 표시된 바와 같이 피리딘 고리의 4-위치에 주목하여 본 발명을 완성하였다. 4-위치의 치환기는 알콕시알콕시기, 즉[-O-(CH2)2-O-(CH2)n-H]이다. 이기에서 제1알콕시기의 탄소원자수는 1 내지 6(즉, n은 1 내지 6의 정수이다)이고, 한편 제2알콕시기의 탄소원자수는 항상 2이다.
본 발명의 화합물은 지금까지 개시되지 않았고 그러므로 신규화합물이다. 구체적으로 예를 들면, 상술된 일본국 특개소 549-18277호 및 54-49910호 공보는 피리딘 고리의 4-위치에 메톡시에톡시기를 가지는 화합물을 개시하고 있다. 그러나, 구체적으로 개시된 화합물은 단지 ①피리딘 고리의 3- 및 5-위치 둘다에 부착된 수소원자를 가지는 것들, ②벤즈이미다졸 고리의 페닐고리가 시클로알킬기로 치환되어 있는 것들, 및 ③피리딘 고리의 3- 및 5-위치 둘다에 부착된 수소원자를 가지고 벤즈이미다졸 고리의 4-, 5-, 및 6-위치가 각각 메틸기로 치환되어 있는 것들이므로 본 발명 화합물과는 상이하다.
나아가, 일본국 특개소 61-24589호 공보에는 단지 피리딘 고리의 4-위치가 벤질옥시알콕시기로 치환되어 있는 화합물만을 구체적으로 개시하고 있으므로 이 화합물은 또한 본 발명 화합물과는 상이하다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)중의 R1, R2, R3및 R4의 상기 정의에 사용된 용어 "저급알킬기"는 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 분지상 알킬기를 의미하는 것으로 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 이소아밀, 및 n-헥실기들이 있다. 가장 바람직한 것을 메틸 및 에틸기이다.
R1및 R2의 정의에 사용된 용어 "저급알콕시기"는 1 내지 6의 탄소원자를 가지는 상술된 저급알킬기로부터 유도된 기를 의미한다. 그것의 가장 바람직한 것은 메톡시기 및 에톡시기이다.
용어 "할로겐원자"는 염소, 브롬, 요오드 및 불소를 의미한다.
나아가, 용어 "할로겐화된 저급알킬기"는 수소원자가 하나 또는 그이상의 상술된 할로겐원자로 치환된 상술된 저급알킬기를 포함하는 기를 의미한다. 그것의 가장 바람직한 실례는 트리플루오로메틸기이다.
본 발명의 피리딘 화합물은 식중의 R3및 R4에 대해서는 저급알킬을, X에 대해서는 -SO-를 가지고 그런후 식중의 R3및 R4중의 하나에 대해서는 저급알킬을, X에 대해서는 -SO-를 가지는 것이 바람직하다.
약리학적으로 허용가능한 염의 실례로는 염산염, 브롬화수소염, 황산염, 및 인산염같은 무기산염; 아세트산염, 말레인산염, 주석산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 및 톨루엔술폰산염 같은 유기산염; 및 아르기닌, 아스파라긴산, 및 글루탐산같은 아미노산의 염이 있다.
나아가, 어떤 화합물은 Na, K, Ca, 또는 Mg염 같은 금속염의 형태이고, 이들 금속염은 또한 약리학적으로 허용가능한 염의 범주내에 있다.
구체적으로 예를 들어, 약리학적으로 허용가능한 염은 다음의 것을 포함한다.
Figure kpo00005
나아가, 본 발명 화합물은 수화물을 형성하거나 또는 입체 이성체로 구성될 수 있다. 이들은 물론, 본 발명의 범주내에 있다.
[제조방법]
본 발명 화합물은 다양한 제조방법에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 제조방법을 이하에 기술하기로 한다.
[제조방법 A]
Figure kpo00006
상기식에서 R1, R2, R3, R4및 n은 상기 정의된 바와 같으며 Y는 할로겐원자 또는 다양한 술포닐옥시기중의 하나이다.
목적물질의 하나인 화합물(Ⅰ')은 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 할로겐화합물 또는 술폰산염화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Y의 정의에 있어서, 용어 "할로겐원자"는 예를 들어 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 용어 "다양한 술포닐옥시기"는 예를 들어, 메틸술포닐옥시 또는 에틸술포닐옥시기 같은 알킬술포닐옥시기, 및 벤젠술포닐옥시 또는 토실옥시기와 같은 방향족 술포닐옥시기를 의미한다.
본 반응은 탈산제의 존재하에 수행될때 양호한 결과를 제공한다. 탈산제의 실례로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 및 중탄산나트륨같은 알칼리금속의 탄산염 및 중탄산염; 수산화나트륨 및 수산화칼륨 같은 수산화알칼리; 피리딘 및 트리에틸아민 같은 유기아민이 있다. 반응에 사용되는 용매의 실례로는 메틸 및 에틸알코올 같은 알코올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 및 그것들과 물과의 혼합물이 있다.
반응온도는 -40℃에서 용매의 비등점까지에 있으며 바람직하게는 약 0 내지 60℃이다. 목적물질의 하나인 술포닐유도체(Ⅰ")은 그렇게 얻어진 화합물(Ⅰ')을 추가로 산화시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다.
산화는 예를 들어 과산화수소, 과아세트산, m-클로로과벤조산, 차아염소산나트륨, 또는 아브롬산나트륨 같은 산화제를 사용하여 상법에 따라 수행될 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 통상 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 메탄올, 에탄올등중에서 선택된다. 반응온도는 약 -70℃ 내지 용매의 비등점내에 있으며 바람직하게는 -60 내지 25℃이다.
목적물질이 술폰화합물, 즉, [식(Ⅰ)중에서 X가 식
Figure kpo00007
으로 표시되는 기인 경우]에 의해 표시되는 화합물인 경우, 그것은 예를 들어, 다음방법에 의해 제조될 수 있다 :
Figure kpo00008
상기식에서 R1, R2, R3, R4및 n은 상기 정의된 바와 같다.
구체적으로, 목적물질중의 하나인 일반식(Ⅰ"')에 의하여 표시되는 술폰화합물은 목적물질중의 또하나인 일반식(Ⅰ')으로 표시되는 티오에테르 유도체를 산화시킴으로써 제조될 수 있다.
보다 구체적으로, 목적물질의 하나인 술폰화합물(Ⅰ"')은 화합물(Ⅰ')을 벤젠, 톨루엔, 및 크실렌 같은 방향족 탄화수소, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 사염화탄소 같은 할로겐화된 탄화수소, 물, 메탄올 및 에탄올 같은 알코올, 아세트산에틸, 아세톤 및 아세트산중에서 선택된 용매에 용해시키고, 결과로 생성된 용액에 빙냉하에서 또는 실온에서 적어도 2당량의 산화제, 예컨대 과산화수소, 과아세트산, m-클로로과아세트산, 차아염소산나트륨, 또는 m-과요오드산 나트륨을 첨가하여 반응시키는 것으로 이루어지는 제조방법에 의하여 제조될 수 있다.
술폰화합물(Ⅰ"')은 또한 상술된 방법에 의하여 제조된 술폭시드화합물(Ⅰ'')을 클로로포름같은 용매에 용해시키고, 생성된 용액에 m-클로로로과벤조산 같은 산화제를 첨가하여 반응시키는 것으로 이루어지는 또하나의 제조방법에 의하여 제조될 수 있다.
[제조방법 B]
Figure kpo00009
상기식에서 R1, R2, R3, R4및 n은 상기 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐원자이다.
구체적으로, 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 목적물질은 일반식(Ⅳ)로 표시되는 할로겐 화합물을 일반식(Ⅴ)로 표시되는 알코올과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 본 반응에 대해서도 또한, 반응은 탈산제의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 탈산제의 실례로는 탄산칼륨 및 탄산나트륨 같은 알킬리금속의 탄산염 및 중탄산염, 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 수산화알칼리, 및 트리에틸아민이 있다. 반응에 사용된 용매의 실례로는 테트라히드로푸란 및 디옥산 같은 에테르, 아세톤 및 메틸에틸케톤 같은 케톤, 벤젠, 톨루엔, 및 크실렌 같은 벤젠계 용매, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 및 헥사메틸인산 트리아미드가 있다. 반응은 반응시스템을 얼음으로 냉각하면서 또는 용매의 비등점까지의 온도에서 수행된다.
제조방법 A에 관련해 상술된 바와 같이 그렇게 얻어진 화합물(Ⅰ')은 목적물질의 하나이고 적당한 산화제로 산화될 수 있어서 일반식(Ⅰ'')으로 표시되는 술포닐유도체를 얻을 수 있다.
[출발물질의 제조방법]
[1] 제조방법 A에서 출발물질로서 사용되는 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물은 예를 들어 다음의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00010
상기식에서 Y, n, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같고, Hal은 할로겐원자이다.
[제1단계]
일반식(Ⅷ)로 표시되는 알콕시 유도체는 4-클로로-2,3-디메틸피리딘 1-옥시드 같은 4-할로게노피리딘 옥시드 유도체(Ⅵ)을 염기의 존재하에 일반식(Ⅶ)로 표시되는 알코올 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
염기의 실례로는 수소화나트륨 및 수소화칼륨같은 수소화알칼리금속, 금속나트륨같은 알칼리금속, 나트륨 메톡시드같은 나트륨 알코올레이트, 및 수산화나트륨 및 수산화칼륨같은 수산화 알칼리가 있다. 이 반응은 무용매 또는 예를 들어 테트라히드로푸란 및 디옥산같은 에테르, 아세톤 및 메틸에틸케톤같은 케톤, 벤젠, 톨루엔, 및 크실렌 같은 벤젠계 용매, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 및 헥사메틸 인산트리아미드중에서 선택된 용매중에서 수행된다.
반응은 반응시스템을 얼음으로 냉각하면서 또는 용매의 비등점까지의 온도에서 적당하게 수행된다.
[제2단계]
제1단계에서 제조된 일반식(Ⅷ)로 표시되는 알콕시유도체는 무수아세트산중에서 약 60 내지 100℃로 가열되어 일반식(Ⅸ)로 표시되는 아세톡시메틸피리딘유도체가 얻어진다.
[제3단계]
제2단계에서 제조된 아세톡시메틸피리딘유도체(Ⅸ)는 이 단계에서 가수분해되어 일반식(Ⅹ)으로 표시되는 2-히드록시메틸피리딘유도체가 얻어진다.
가수분해는 통상 알칼리를 사용하여 수행된다.
[제4단계]
일반식(Ⅲ)으로 표시되는 2-할로게노메틸피리딘은 제3단계에서 제조된 2-히드록시메틸피리딘유도체(Ⅹ)를 예를 들어 염화티오닐 같은 염소화제로 할로겐화 시킴으로써 제조될 수 있다. 이 경우에, 예를 들면, 클로로포름, 디클로로메탄등이 용매로서 사용된다. 나아가, 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 술포닐옥시유도체는 2-히드록시메틸피리딘유도체(Ⅹ)를 예를 들어 염화메탄술포닐같은 활성 염화술포닐로 술포닐화시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매의 실례로는 클로로포름, 디클로로메탄, 에테르, 테트라히드로푸란, 피리딘, 및 벤젠이 있다.
[2] 상기 방법에서, 일반식(Ⅷ)로 표시되는 화합물은 또한 다음 방법에 의하여 제조될 수 있다;
Figure kpo00011
상기식에서 R3, R4및 n은 상기 정의된 바와 같으며, Hal은 할로겐원자이다.
[제1단계]
일반식(Ⅵ)로 표시되는 화합물(그중 Hal은 염소원자같은 할로겐원자이다)은 상법에 따라 일반식(XI)로 표시되는 화합물로 축합반응되어 일반식(XII)로 표시되는 화합물이 얻어진다.
이 반응은 염기, 예를 들면 수소화나트륨 또는 수소화칼륨같은 수소화알칼리금속, 금속나트륨같은 알칼리금속, 및 수산화나트륨 또는 수산화칼륨같은 수산화알칼리의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다.
나아가, 이 반응은 무용매 또는 용매로서 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르, 아세톤같은 메틸에틸케톤같은 케톤, 벤젠, 톨루엔, 또는 크실렌 같은 벤젠계 용매, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 또는 헥사메틸인산 트리아미드중에서 수행된다. 반응은 반응시스템을 얼음으로 냉각시키면서 또는 사용된 용매의 비등점까지의 온도에서 적당하게 수행된다.
[제2단계]
이 단계는 상기 형성된 알콕시유도체(XII)을 화합물(XⅢ)으로 제조하기 위하여 환원하는 것으로 이루어진다. 구체적으로, 환원제(XⅢ)는 예를 들어, 무수아세트산/아세트산 혼합물중에서 10% 팔라듐-탄소로 이루어지는 촉매의 존재하에 알콕시유도체(XII)의 수소화로써 제조될 수 있다.
[제3단계]
일반식(XⅣ)로 표시되는 2-할로게노에틸유도체는 상기 형성된 화합물(XⅢ)을 예를 들어 염화티오닐 같은 할로겐화제로 할로겐화함으로써 제조될 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매의 실례로는 클로로포름과 디클로로메탄이 있다.
[제4단계]
일반식(XV)로 표시되는 화합물은 상기 형성된 화합물(XⅣ)를 식(Ⅴ)로 표시되는 알코올과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 제조방법 B에서의 반응과 같이 이 반응 또한 탈산제의 존재하에 수행될때 양호한 결과를 제공한다.
[제5단계]
N-옥시화합물(Ⅷ)은 상기 형성된 화합물(XV)를 예를 들어 과산화수소, 과아세트산, 또는 m-클로로과벤조산같은 산화제로 산화시킴으로써 제조될 수 있다.
[3] 제조방법 A에서, 출발물질로서 사용되는 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물은 또한 다음방법에 의하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00012
상기식에서, R3, R4, n 및 Hal 은 상술된 바와 같다. 일반식(Ⅲ')으로 표시되는 할로게노메틸피리딘유도체는 일반식(Ⅹ)으로 표시되는 화합물을 예를 들어 염화티오닐 같은 염화제로 실온내지 0℃에서 할로겐화함으로써 제조될 수 있다. 이 반응에 사용된 용매의 실례로는 클로로포름과 디클로로메탄이 있다.
[4] 제조방법 B의 출발물질인 화합물(Ⅳ)는 예를 들어 다음 방법에 의하여 제조될 수 있다;
Figure kpo00013
상기식에서 Hal은 할로겐원자이고 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
[제1단계]
일반식(XⅢ)로 표시되는 화합물은 이 단계에서 아세틸화된 화합물(XⅥ)으로 전환된다. 구체적으로, 화합물은 예를 들어 무수아세트산 또는 염화아세틸로 아세틸화된다.
[제2단계]
그렇게하여 형성된 아세틸화된 화합물은 산 또는 염기의 존재하에 가수분해되어 디올화합물(XⅦ)이 얻어진다.
[제3단계]
디올화합물(XⅦ)은 예를 들어 염화티오닐같은 할로겐화제로 할로겐화되어 일반식(XⅧ)로 표시되는 디할로겐화된 화합물이 얻어진다. 이 반응에 사용된 용매의 실례로는 클로로포름과 디클로로메탄이 있다.
[제4단계]
그렇게하여 형성된 디할로겐화된 화합물(XⅧ)은 이단계에서 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물과 반응하여 일반식(Ⅳ)로 표시되는 술피드유도체가 얻어진다.
이 반응은 탄산칼륨, 탄산나트륨, 및 중탄산나트륨과 같은 알칼리금속의 탄산염 및 중탄산염과 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 수산화알칼리중에서 선택된 탈산제의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 이 반응에 사용된 용매의 실례로는 에탄올 및 메탄올같은 알코올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 및 그것들과 물과의 혼합물이 있다. 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점까지이며, 약 40 내지 60℃인 것이 바람직하다.
[5] 제조방법 B에서 출발물질로서 사용된 화합물(Ⅳ)는 또한 다음의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
Figure kpo00014
상기식에서 Hal은 할로겐원자이고 다른 기호는 상기 정의된 바와 같다.
구체적으로, 할로겐화된 화합물인 화합물(Ⅳ)는 화합물(Ⅰ"")을 상법에 따라 할로겐화함으로써 제조될 수 있다. 할로겐화는 예를 들어 염화티오닐같은 염소화제를 사용하여 수행된다. 이 반응에 사용되는 용매의 바람직한 실례로는 클로로포름과 디클로로메탄이 있다. 실온에서 80℃까지의 반응온도가 양호한 결과를 제공한다.
본 발명의 효과를 다음의 약리실험예와 관련하여 보다 상세히 기술하기로 한다.
[약리실험예]
H+-K+ATPase 활성 저해작용
(1) H+-K+ATPase의 제조
신선한 돼지의 위점막의 위저선부로부터 사코마니등의 방법(Biochem. and Biophys. Acta, 464, 313(1977))을 변용하여 H+-K+ATPase를 제조하였다.
(2) H+K+ATPase 활성의 측정
본 발명의 화합물을 다양한 농도로 7.40의 pH값을 가지는 40mM Tris-HCl중의 H+K+ATPase 및 10㎍/㎖의 단백질과 함께 37℃에서 30분동안 항온반응시켰다. 15mM의 KCl을 거기에 첨가하였다. 첨가후 10분후에 3mM의 MgCl2와 ATP의 첨가로 ATPase 반응을 개시하였다. 반응개시 10분후에 방출된 무기인산의 양을 요오다 및 호킨의 방법(Biochem. Biophys. Res., Com., 40, 880(1970))을 따라 측정하였다.
시험화합물을 사용에 앞서 메탄올에 용해시켰다.
저해효과를 다음과 같이 측정하였다. 시험화합물의 측정치를 대조군의 측정치로부터 감하여 그들간의 측정치의 차이를 측정하였다. 저해효과를 대조군의 측정치에 상대적인 차이의 백분율로서 계산하였다. 표에서, 저해효과는 IC50으로 표시하였다.
(3) 결과를 표 1에 제시하였다.
표 1에서, Bu는 부틸기를 나타내며, Et는 에틸기, 그리고 Me는 메틸기를 나타낸다.
[표 1a]
Figure kpo00015
[표 1b]
Figure kpo00016
상기 실험예로부터 본 발명 화합물은 강력한 H+-K+ATPase 활성 저해작용을 나타내는 것을 알 수 있다. 본 발명 화합물은 H+-K+ATPase활성 저해작용에 관련되는 다른 벤즈이미다졸화합물 보다 뛰어나며 그 작용은 현재 가장 주목을 받고 있는 오메프라졸의 그것보다 훨씬 월등하다(일본국 특개소 54-14783호 참조).
나아가, 본 발명 화합물은 선행 기술의 항으로 기재된 일본국 특개소 59-18277 및 61-24589 각 공보에 기재되지 않은 신규의 화합물이며 또한 그것은 소화성궤양에 대한 치료제로서 작용할 수 있는 것을 특징으로 한다. 이들 서류는 그 특징에 대해서는 결코 제안하지 않는다. 구체적으로 본 발명 화합물의 특징은 본 발명 화합물의 장성상태까지의 위산분비의 회복능력이 오메프라졸같은 종래 화합물의 그것보다 월등하다는데 있다. 이것은 현재 소화성궤양 치료제에 요구되는 특성이다. 그러므로, 본 발명의 가치는 헤아릴 수 없이 높다.
나아가, 본 발명 화합물은 우수한 안전성을 가지며, 그것은 우수한 위산분비 저해제로서 본발명 화합물을 유용하게 한다. 이것은 또한 본 발명 화합물이 인간 및 동물의 소화성 궤양에 대한 치료 및 예방제로서 유용하다는 것이다.
본 발명 화합물이 소화성 궤양에 대한 치료 및 예방제로서 사용되는 경우 그것을 분말, 과립, 캡슐, 약용시럽등의 형태로 경구 투여되거나 또는 좌제, 주사제, 외용제 또는 점적제의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 본 발명 화합물의 투여량은 통증의 정도, 연령, 궤양의 종류등에 따라 매우 다를 것이다. 그러나, 화합물은 통상 약 0.01 내지 200㎎/㎏, 바람직하게는 0.05 내지 50㎎/㎏, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10㎎/㎏의 투여량으로 1일당 1 내지 수회로 나누어 투여된다.
제약제제는 본 발명 화합물로부터 상법에 따라 제약제제에 대한 통상의 허용담체를 사용하여 제조된다.
구체적으로, 경구투여용 고형제제가 제조되는 경우, 주성분은 부형제와, 그리고 필요하다면, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 착색제, 교정약등과 함께 혼합된 후, 이어서 정제, 피복정제, 과립제, 분말제, 및 캡슐제로 제조된다.
부형제의 실례로는 락토오스, 옥수수전분, 수크로오스, 글루코오스, 소르비톨, 결정셀룰로오스, 및 이산화규소가 있다. 결합제의 실례로는 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아라비아고무, 트라가칸스(tragacanth), 젤라틴, 쉘락(shellac), 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 및 폴리비닐피롤리돈이 있다. 붕괴제의 실례로는 전분, 한천, 젤라틴분말, 결정셀룰로오스, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린, 및 펙틴이 있다. 윤활제의 실례로는 스테아린산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 및 수소화된 식물유지가 있다. 어떤 착색제이든 약제에의 첨가가 공인된 것이면 착색제로서 사용될 수 있다. 교정약의 실례로는 카카오분말, 멘톨, 방향산, 박하유, 보르네올, 및 계피분말등이 있다. 이들 정제 및 과립제에 당피복, 젤라틴피복, 그리고 필요하다면 적당한 다른 피복이 적용될 수 있음은 물론이다.
주사제가 제조되는 경우, pH 조정제, 완충제, 안정화제, 가용화제등이 주요성분에 첨가되고, 이어서 상법에 따라 피하주사, 근육내주사, 및 정맥내주사에 대한 주사제로 된다.
[실시예]
본 발명의 실시예를 기술하기로 한다. 본 발명의 발명이 이들에게만 한정되는 것이 아님은 말할것도 없다.
실시예에서, 용어 "제조예"는 본 발명의 목적물질의 제조에 사용된 출발물질의 제조를 의미한다.
[제조예 1]
4-{(2-에톡시)에톡시}-2,3-디메틸피리딘 1-옥시드
Figure kpo00017
4-클로로-2,3-디메틸피리딘 1-옥시드 6.3g과 2-에톡시에탄올 7.2g을 100㎖의 디메틸술폭시드에 용해시켰다. 수소화나트륨(60%) 3.2g을 거기에 일부씩 실온에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 40℃에서 1시간동안 교반하였다. 디메틸술폭시드를 증류제거하고, 이어서 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제함으로써 7.1g의 4-{(2-에톡시)에톡시}-2,3-디메틸피리딘 1-옥시드를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.23(t, J=7.0㎐, 3H), 2.21(s, 3H), 2.53(s, 3H), 3.59(q, J=7.0㎐, 2H), 3.80(t, J=4.6㎐, 2H), 4.16(t, J=4.6㎐, 2H), 6.42(d, J=7.5㎐, 1H), 8.39(d, J=7.5㎐, 1H).
[제조예 2]
4-{(2-에톡시)-에톡시}-2-히드록시메틸-3-메틸피리딘
Figure kpo00018
7.0g의 4-{(2-에톡시)-에톡시}-2,3-디메틸피리딘 1-옥시드를 50㎖의 무수 아세트산에 용해시켰다. 생성되는 용액을 90℃에서 2시간동안 교반하였다 그런후 무수아세트산을 증류제거하였다. 60㎖의 에탄올과 4.0g의 수산화나트륨을 잔류물에 첨가하고, 이어서 40℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고 여과물로부터 에탄올을 증류제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 이어서 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 클로로포름을 증류제거함으로써 6.1g의 4-{(2-에톡시)-에톡시}-2-히드록시메틸-3-메틸피리딘을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.24(t, J=7.0㎐, 3H), 2.06(s, 3H), 3.61(q, J=7.0㎐, 2H), 3.81(t, J=4.8㎐, 2H), 4.18(t, J=4.8㎐, 2H), 4.64(s, 2H), 6.71(d, J=6.1㎐, 1H), 8.28(d, J=6.1㎐, 1H).
[제조예 3]
2-클로로메틸-4-{(2-에톡시)에톡시)}-3-메틸피리딘
Figure kpo00019
1.5g의 4-{(2-에톡시)에톡시}-2-히드록시메틸-3-메틸피리딘을 20㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 거기에 2.5g의 염화티오닐을 0℃에서 적가하였다. 그후, 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응이 완료된후, 디클로로메탄과 과잉 염화티오닐을 증류제거하였다. 중탄산나트륨의 포화수용액 30㎖을 잔류물에 첨가하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 디클로로메탄을 증류제거함으로써 1.55g의 2-클로로메틸-4-{(2-에톡시)-에톡시}-3-메틸피리딘을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.24(t, J=7.0㎐, 3H), 2.29(s, 3H), 3.61(q, J=7.0㎐, 2H), 3.81(t, J=4.8㎐, 2H), 4.15(t, J=4.8㎐, 2H), 4.68(s, 2H), 6.72(d, J=5.7㎐, 1H), 8.28(d, J=5.7㎐, 1H).
[실시예 1]
2-[4-{(2-에톡시)에톡시}-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00020
2-클로로메틸-4-{(2-에톡시)에톡시}-3-메틸피리딘 1.6g과 2-메르캅토벤즈이미다졸 0.73g 및 수산화나트륨 0.6g의 혼합물에 40㎖의 에탄올을 첨가하였다. 그런 후 혼합물을 40℃에서 2시간동안 교반하였다.
반응혼합물을 그 자체로 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제함으로써 1.55g의 2-[4-{2-에톡시)에톡시}3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤드이미다졸을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.22(t, J=7.0㎐, 3H), 2.25(s, 3H), 3.59(q, J=7.0㎐, 2H), 3.79(t, J=4.9㎐, 2H), 4.15(t, J=4.9㎐, 2H), 4.39(s, 2H), 6.71(d, J=5.7㎐, 1H), 6.95∼7.24(m, 2H), 7.30∼7.58(m, 2H), 8.30(d, J=5.7㎐, 1H).
[실시예 2 내지 4]
상술된 바와 동일한 과정을 반복하여 다음의 화합물을 얻었다.
[실시예 2]
2-[4-{2-에톡시)에톡시}3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00021
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.23(t, J=7.0㎐, 3H), 2.25(s, 3H), 3.59(q, J=7.0㎐, 2H), 3.82(s, 3H), 3.7∼3.9(2H), 4.16(t, J=5.2㎐, 2H), 4.37(s, 2H), 6.6∼7.3(m, 4H), 8.31(d, J=5.7㎐, 1H).
[실시예 3]
2-[4-{2-에톡시)에톡시}3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-5-메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00022
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.23(t, J=7.1㎐, 3H), 2.26(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.57(q, J=7.1㎐, 2H), 3.70∼3.86(m, 2H), 4.02∼4.22(m, 2H), 4.32(s, 2H), 6.69(d, J=5.3㎐, 1H), 6.82∼7.44(m, 3H), 8.26(d, J=5.3㎐, 1H).
[실시예 4]
2-[4-{2-에톡시)에톡시}3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-5-트리플루오메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00023
1H-NMR(CDCl3) δ; 1.23(t, J=7.2㎐, 3H), 2.27(s, 3H), 3.57(q, J=7.2㎐, 2H), 3.70-3.89(m, 2H), 4.07∼4.23(m, 2H), 4.34(s, 3H), 6.72(d, J=6.3㎐, 1H), 7.15∼7.79(m, 3H), 8.27(d, J=6.3㎐, 1H).
[실시예 5]
2-[4-{2-에톡시)에톡시}3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸 나트륨염
Figure kpo00024
0.8g의 2-[4-{2-에톡시)에톡시}3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤즈이미다졸을 30㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 0.45g의 m-클로로과벤조산을 거기에 -65℃에서 첨가하였다. 첨가가 완료되고 2시간 후 거기에 0.7g의 트리에틸아민을 -30℃에서 첨가하고, 1N 수산화나트륨 수용액 30㎖을 거기에 추가로 첨가한 후 이어서 실온에서 30분동안 교반하였다. 그 결과 형성되는 층을 각각 상호분리하였다. 수층을 20㎖의 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 2M 아세트산암모늄 수용액을 수층에 첨가하여 pH값을 11로 조정하고, 이어서 디클로메탄으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축하고 진공건조시켰다. 20㎖의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고 물을 증류 제거함으로써 0.71g의 목적물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ; 1.13(t, J=7.0㎐, 3H), 2.16(s, 3H), 3.52(q, J=7.0㎐, 1H), 3.67∼3.80(m, 2H), 4.10∼4.21(m, 2H), 4.61(ABq, J=12.7㎐, Δν=18.5㎐, 2H), 6.80∼7.05(m, 3H), 7.38∼7.60(m, 2H), 8.26(d, J=5.3㎐, 1H).
[실시예 6 내지 8]
상술된 바와 동일한 과정을 반복하여 다음 화합물을 얻었다.
[실시예6]
2-[4-{(2-에톡시)에톡시}-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸 나트륨염
Figure kpo00025
1H-NMR(DMSO-d6) δ; 1.13(t, J=7.0㎐, 3H), 2.15(s, 3H), 3.52(q, J=7.0㎐, 2H), 3.74(s, 3H), 3.61∼3.80(2H), 4.01∼4.22(m, 2H), 4.59(ABq, J=13.2㎐, Δν=22.0㎐, 2H), 6.61(dd, J=8.8㎐, 2.2㎐, 1H), 6.92(d, J=5.7㎐, 1H), 7.01(d, J=2.2㎐, 1H), 7.38(d, J=8.8㎐, 1H), 8.25(d, J=5.7㎐, 1H).
[실시예 7]
2-[{4-(2-에톡시)에톡시-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸 나트륨염
Figure kpo00026
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.12(t, J=7.03㎐, 3H), 2.16(s, 3H), 3.52(q, J=7.03㎐, 2H), 3.72(m, 2H), 4.12(m, 2H), 4.57(ABq, J=13.19㎐, Δν=15.89㎐, 2H), 6.93(d, J=5.71㎐, 1H), 7.15(dd, J=7.35㎐, 1.76㎐, 1H), 7.61(d, J=7.35㎐, 1H), 7.8(d, J=1.76㎐, 1H), 8.28(d, J=5.71㎐, 1H)
[실시예 8]
2-[{4-(2-에톡시)에톡시-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-5-메틸-1H-벤즈이미다졸 나트륨염
Figure kpo00027
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.13(t, J=7.03㎐, 3H), 2.14(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.51(q, J=7.03㎐, 2H), 3.71(m, 2H), 4.15(m, 2H), 4.57(ABq, J=13.19㎐, Δν=11.62㎐, 2H), 6.86(m, 2H), 7.36(m, 2H), 8.22(d, J=5.72㎐, 1H)
[실시예 9]
2-[4-{2-부톡시)에톡시}-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00028
1.32g의 4-{(2-부톡시)에톡시}-2-클로로메틸-3-메틸피리딘과 0.67g의 2-메르캅토벤즈이미다졸 및 0.54g의 수산화나트륨과의 혼합물에 40㎖의 에탄올을 첨가하고, 이어서 40℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 그 자체로 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제함으로써 1.66g의 목적물을 얻었다.
1H-NMR(CDCI3) δ; 0.92(t, J=7.0㎐, 3H), 1.10∼1.80(m, 4H), 2.26(s, 3H), 3.53(t, J=6.3㎐, 2H), 3.79(t, J=5.1㎐, 2H), 4.17(t, J=5.1㎐, 2H), 4.38(s, 2H), 6.74(d, J=5.7㎐, 1H), 7.00∼7.30(m, 2H), 7.30∼7.60(m, 2H), 8.32(D, J=5.7㎐, 1H)
[실시예 10 내지 13]
상술된 바와 동일한 과정을 반복하여 다음 화합물을 얻었다.
[실시예 10]
2-[4-{(2-부톡시)에톡시}-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00029
1H-NMR(CDCI3) δ; 0.91(t, J=6.6㎐, 3H), 1.10∼1.70(m, 4H), 2.24(s, 3H), 3.52(t, J=6.3㎐, 2H), 3.82(s, 3H), 3.70∼3.90(2H), 4.15(t, J=4.6㎐, 2H), 4.37(s, 2H), 6.60∼6.86(m, 2H), 7.02(d, J=2.1㎐, 1H), 7.39(d, J=8.8㎐, 1H), 8.31(d, J=5.7㎐, 1H)
[실시예 11]
2-[4-{(2-부톡시)에톡시}-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00030
1H-NMR(CDCl3) δ; 0.91(t, J=6.6㎐, 3H), 1.10∼1.70(m, 4H), 2.27(s, 3H), 3.53(t, J=6.2㎐, 2H), 3.80(t, J=4.6㎐, 2H), 4.17(t, J=4.6㎐, 2H), 4.40(s, 2H), 6.76(d, J=5.7㎐, 1H), 7.40(d, J=8.4㎐, 1H), 7.58(d, J=8.4㎐, 1H), 7.79(s, 1H), 8.32(d, J=5.7㎐, 1H)
[실시예 12]
2-[4-{(2-부톡시)에톡시}-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00031
1H-NMR(CDCl3) δ; 0.91(t, J=6.1㎐, 3H), 1.10∼1.70(m, 4H), 2.25(s, 3H), 2.33(s, 6H), 3.53(t, J=6.4㎐, 2H), 3.79(t, J=4.8㎐, 2H), 4.15(t, J=4.8㎐, 2H), 4.35(s, 2H), 6.72(d, J=5.7㎐, 1H), 7.28(s, 2H), 8.31(d, J=5.7㎐, 1H)
[실시예 13]
2-[4-{(2-부톡시)에톡시}-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-5-클로로-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00032
1H-NMR(CDCl3) δ; 0.91(t, J=6.6㎐, 3H), 1.10∼1.70(m, 4H), 2.25(s, 3H), 3.53(t, J=6.6㎐, 2H), 3.79(t, J=4.6㎐, 2H), 4.17(t, J=4.6㎐, 2H), 4.36(s, 2H), 6.75(d, J=5.7㎐, 1H), 7.11(d, J=8.3㎐, 2.2㎐, 1H), 7.2∼7.5(m, 2H), 8.30(d, J=5.7㎐, 1H)
[실시예 14]
2-[4-{(2-부톡시)에톡시}3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸 나트륨염
Figure kpo00033
1.0g의 2-[4-{(2-부톡시)에톡시}-메틸피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤조이미다졸을 40㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 거기에 0.55g의 m-클로로과벤조산을 -65℃에서 첨가하였다. 첨가가 완료되고 2시간 후, 거기에 0.8g의 트리에틸아민을 -35℃에서 첨가하고, 30㎖의 1N 수산화나트륨수용액을 추가로 첨가한 후, 이어서 실온에서 30분동안 교반하였다. 그결과로 형성되는 층을 상호 분리하였다. 그런 후, 수층을 20㎖의 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 2M 아세트산 암모늄수용액을 수층에 첨가하여 pH 값을 11로 조정하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 용매를 제거함으로써 농축하고 진공건조하였다. 20㎖의 0.1N 수산화나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고 물을 증류제거함으로써 1.0g의 목적물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ; 0.87(t, J=6.2㎐, 3H), 1.10∼1.70(m, 4H), 2.16(s, 3H), 3.46(t, J=6.2㎐, 2H), 3.5∼3.8(m, 2H), 4.0∼4.2(m, 2H), 4.63(ABq, J=13.2㎐, Δν=19.8㎐, 2H), 6.8∼7.1(m, 3H), 7.3∼7.6(m, 2H), 8.25(d, J=5.7㎐, 1H)
[실시예 15 내지 18]
상술된 바와 동일한 과정을 반복하여 다음 화합물을 얻었다.
[실시예 15]
2-[4-{(2-부톡시)에톡시}-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸 나트륨염
Figure kpo00034
1H-NMR(DMSO-d6) δ; 0.87(t, J=5.7㎐, 3H), 1.1∼1.7(m, 4H), 2.15(s, 3H), 3.46(t, J=6.2㎐, 2H), 3.72(s, 3H), 3.55∼3.75(m, 2H), 4.0∼4.2(m, 2H), 4.53(ABq, J=12.7㎐, Δν=19.9㎐, 2H), 6.57(dd, J=5.7㎐, 2.2㎐, 1H), 6.91(d, J=5.7㎐, 1H), 6.99(d, J=2.2㎐, 1H), 7.34(d, J=8.3㎐, 1H), 8.27(d, J=5.7㎐, 1H)
[실시예 16]
2-[4-{(2-부톡시)에톡시}-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸 나트륨염
Figure kpo00035
1H-NMR(DMSO-d6) δ; 0.87(t, J=5.7㎐, 3H), 1.1∼1.7(m, 4H), 2.15(s, 3H), 3.46(t, J=6.1㎐, 2H), 3.55∼3.76(m, 2H), 3.98∼4.20(m, 2H), 4.56(ABq, J=13.6㎐, Δν=17.1㎐, 2H), 6.92(d, J=5.7㎐, 1H), 7.16(d, J=8.8㎐, 1H), 7.62(d, J=8.8㎐, 1H), 7.82(s, 1H), 8.28(d, J=5.7㎐, 1H)
[실시예 17]
2-[4-{(2-부톡시)에톡시}-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐-5,6-디메틸-1H-벤즈이미다졸 나트륨
Figure kpo00036
1H-NMR(DMSO-d6) δ; 0.87(t, J=6.6㎐, 3H), 1.1∼1.7(m, 4H), 2.13(s, 3H), 2.27(s, 6H), 3.46(t, J=6.1㎐, 2H), 3.55∼3.75(m, 2H), 3.95∼4.15(m, 2H), 4.52(ABq, J=13.2㎐, Δν=18.6㎐, 2H), 6.90(d, J=5.7㎐, 1H), 7.25(s, 1H), 8.26(d, J=5.7㎐, 1H)
[실시예 18]
2-[4-{(2-부톡시)에톡시}-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐-5-클로로-1H-벤즈이미다졸 나트륨염
Figure kpo00037
1H-NMR(DMSO-d6) δ; 0.88(t, J=6.5㎐, 3H), 1.1∼1.7(m, 4H), 2.14(s, 3H), 3.46(t, J=5.7㎐, 2H), 3.55∼3.75(m, 2H), 3.95∼4.20(m, 2H), 4.54(ABq, J=13.2㎐, Δν=18.9㎐, 2H), 6.7∼6.9(m, 2H), 7.3∼7.5(m, 2H), 8.27(d, J=5.3㎐, 1H)
[실시예 19]
2-[{4-(2-부톡시)에톡시-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00038
2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸 1.50g과 2-클로로메틸-4-(2-메톡시)에톡시-3-메틸피리딘 2.37g, 수산화나트륨(95%) 0.51g, 및 에탄올 60㎖의 혼합물을 40℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 첨가가 완료된 후, 반응혼합물을 여과하고 에탄올을 여과물로부터 증류제거하였다. 그로써 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(아세트산에틸/n-헥산시스템)로 정제함으로서 2.17g의 목적물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ; 2.20(s, 3H), 3.29(s, 3H), 3.55∼3.74(m, 2H), 4.02∼4.22(m, 2H), 4.63(s, 2H), 6.86(d, J=6.2㎐, 1H), 6.92∼7.14(m, 2H), 7.22∼7.46(m, 2H), 8.13(d, J=6.2㎐, 1H)
[실시예 20]
2-[{4-(2-메톡시)에톡시-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨염
Figure kpo00039
1.00g의 2-[{4-(2-메톡시)에톡시}-3-메틸피리딘-2-일]메틸티오-1H-벤즈이미다졸을 30㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 거기에 0.54g의 m-클로로과벤조산을 -60℃에서 질소증기하에서 첨가하고, 이어서 0.5시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 0.5g의 트리에틸아민을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응혼합물의 온도를 -10℃까지 올렸다. 포화 탄산나트륨 수용액 30㎖을 거기에 첨가하고, 이어서 실온에서 0.5시간동안 교반하였다.
디클로로메탄층을 취하여, 수층을 50㎖의 디클로로메탄으로 추출함으로써 얻어진 추출물과 조합시키고 이어서 건조시켰다.
건조된 용액을 여과하고 디클로로메탄을 여과물로부터 증류 제거하였다.
그로써 얻어진 0.70g의 결정의 중량을 측정하고 20㎖의 0.1N수산화나트륨 수용액에 용해시킨 후, 이어서 에탄올을 첨가하였다.
그 결과 생성되는 혼합물을 건조상태까지 농축시키고 에테르로 세척한 후 건조시킴으로써, 0.75g의 목적물을 결정형태로 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ; 2.16(s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.60∼3.76(m, 2H), 4.08∼4.24(m, 2H), 4.55(ABq, J=12.5㎐, Δν=17.3㎐, 2H), 6.77∼6.99(m, 3H), 7.37∼7.56(m, 2H), 8.30(d, J=6.2㎐, 1H)
[실시예 21 내지 28]
상술된 바와 동일한 과정을 반복하여 다음 화합물을 얻었다.
[실시예 21]
5-메톡시-2-[{4-(2-메톡시)에톡시-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00040
1H-NMR(DMSO-d6) δ; 2.22(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.52∼3.72(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.04∼4.26(m, 2H), 4.66(s, 2H), 6.66∼7.44(m, 3H), 8.24(d, J=6.2㎐, 1H)
[실시예 22]
5-메톡시-2-[{4-(2-메톡시)에톡시-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨염
Figure kpo00041
1H-NMR(DMSO-d6) δ; 2.28(s, 3H), 3.45(s, 3H), 3.70∼3.94(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.20∼4.47(m, 2H), 4.75(ABq, J=13.4㎐, Δν=19.9㎐, 2H), 6.65∼8.04(m, 3H), 8.39(d, J=6.2㎐, 1H)
[실시예 23]
2-[{4-(2-메톡시)에톡시-3-메틸피리딘-2-일}메틸티오]-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸
1H-NMR(DMSO-d6) δ; 2.27(s, 3H), 3.36(s, 3H), 3.61∼3.80(m, 2H), 4.06∼4.28(m, 2H), 4.78(s, 2H), 6.97(d, J=5.3㎐, 1H), 7.32∼7.86(m, 3H), 8.27(d, J=5.3㎐, 1H)
[실시예 24]
2-[{4-(2-메톡시)에톡시-3-메틸피리딘-2-일}메틸술피닐]-5-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸 나트륨염
Figure kpo00043
1H-NMR(DMSO-d6) δ; 2.17(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.50∼3.84(m, 2H), 4.10∼4.26(m, 2H), 4.65(ABq, J=12.5㎐, Δν=16.2㎐, 2H), 6.95(d, J=6.2㎐, 1H), 8.18∼8.96(m, 3H), 8.28(d, J=6.2㎐, 1H)
[실시예 25]
2-{4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일}메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸 나트륨염
Figure kpo00044
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 2.26(s, 3H), 2.32(s, 3H), 3.40(s, 3H), 3.54∼3.75(m, 2H), 3.84∼4.04(m, 2H), 4.32(s, 2H), 6.94∼7.19(m, 2H), 7.30∼7.56(m, 2H), 8.16(s, 1H)
[실시예 26]
2-{4-(3-메톡시에톡시)피리딘-2-일}메틸티오-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00045
1H-NMR(CDCl3) δ; 3.37(s, 3H), 3.60∼3.78(m, 2H), 4.00∼4.18(m, 2H), 4.24(s, 2H), 6.64∼6.86(m, 2H), 6.97∼7.20(m, 2H), 7.32∼7.58(m, 2H), 8.33(d, J=5.3㎐, 1H)
[실시예 27]
2-{4-(3-메톡시에톡시)-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸 나트륨염
Figure kpo00046
1H-NMR(DMSO-d6) δ; 2.16(s, 6H), 3.25(s, 3H), 3.46∼3.64(m, 2H), 3.76∼3.94(m, 2H), 4.47(ABq, J=12.5㎐, Δν=19.5㎐, 2H), 6.68∼6.91(m, 2H), 7.26∼7.49(m, 2H), 8.11(s, 1H)
[실시예 28]
2-{4-(3-메톡시에톡시)-3,5-디메틸피리딘-2-일}메틸티오-1H-벤즈이미다졸
Figure kpo00047
1H-NMR(CDCl3) δ : 3.19(s, 3H), 3.31∼3.62(m, 2H), 3.72∼3.99(m, 2H), 4.41(ABq, J=11.6㎐, Δν=11.0㎐, 2H), 6.56∼6.96(m, 4H), 7.28∼7.51(m, 2H), 8.44(d, J=6.2㎐, 1H)

Claims (22)

  1. 하기식을 가지는 피리딘화합물과 그의 약리학적으로 허용가능한 염 :
    Figure kpo00048
    상기식에서 동일 또는 상이한 R1, R2는 각 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐화된 저급알킬기 또는 할로겐원자이며, 동일 또는 상이한 R3및 R4는 각 수소원자 또는 저급 알킬기이고, X는 식 -S-로 표시되는 기, 식
    Figure kpo00049
    로 표시되는 기, 또는 식
    Figure kpo00050
    로 표시되는 기이며, n은 1 내지 6의 정수이고, 단, n이 1인 경우에 R3및 R4는 동시에 수소원자가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R3및 R4는 저급알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3및 R4중의 하나는 저급알킬이고 다른 하나는 수소인것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3및 R4하나는 메틸이고 다른 하나는 수소인것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3및 R4는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 하나에 있어서, X는 -SO-인것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1은 메톡시, R2는 수소이며, X는 -SO-, R3는 메틸이고, R4는 수소이며, n은 2인것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약리학적 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, R1및 R2는 수소이며, X는 -SO-, R3는 메틸이고, R4는 수소이며, n은 1인것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약리학적 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, R1은 -CF3이며, R2는 수소, X는 -SO-이고, R3는 메틸, R4는 수소이며, n은 1인것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약리학적 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, R1은 메톡시이며, R2는 수소, X는 -SO-이고, R3는 메틸, R4는 수소이며, n은 1인것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약리학적 허용가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, R1은 메톡시이며, R2는 수소, X는 -SO-이고, R3는 메틸, R4는 수소이며, n은 4인것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약리학적 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, R1및 R2는 수소이고, X는 -SO-, R3는 메틸이며, R4는 수소이고, n은 2인것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약리학적 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서, R1은 -CF3이고, R2는 수소, X는 -SO-이며, R3는 메틸, R4는 수소이고, n은 2인것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약리학적 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서, R1은 메틸, R2는 수소이고, X는 -SO-고, R3는 메틸, R4는 수소이며, n은 2인것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약리학적 허용가능한 염.
  15. 제1항에 있어서, R1및 R2는 수소이며, X는 -SO-, R3는 메틸, R4는 수소이고, n은 4인것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약리학적 허용가능한 염.
  16. 제1항에 있어서, R1은 염소, R2는 수소이며, X는 -SO-이고, R3는 메틸, R4는 수소이며, n은 4인것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약리학적 허용가능한 염.
  17. 제1항에 있어서, R1은 -C3, R2는 수소이며, X는 -SO-이고, R3는 메틸, R4는 수소이며, n은 4인것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약리학적 허용가능한 염.
  18. 제1항에 있어서, R1및 R2는 메틸이고, X는 -SO-이며, R3는 메틸, R4는 수소이고, n은 4인것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약리학적 허용가능한 염.
  19. 식(Ⅱ)을 가지는 화합물을 식(Ⅲ)을 가지는 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물(그중 X는 -S-)의 제조방법.
    Figure kpo00051
    Figure kpo00052
  20. 제19항에서 정의된 바와 같은 방법으로 얻어지는 생성물을 산화시키는 것으로 이루어지는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물(그중 X는 -SO- 또는 -SO2-)의 제조방법.
  21. 식(Ⅳ)를 가지는 화합물을 식(Ⅴ)를 가지는 화합물과 반응시키는 것으로 이루어지는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물(그중 X는 -S-)의 제조방법.
    Figure kpo00053
  22. 제21항에서 정의된 바와 같은 방법으로 얻어지는 생성물을 산화시키는 것으로 이루어지는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물(그중 X는 -SO- 또는 -SO2-)의 제조방법.
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