FI96860B

FI96860B - Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi

Info

Publication number: FI96860B
Application number: FI882590A
Authority: FI
Inventors: Seiichiro Nomoto; Makoto Okita; Shuhei Miyazawa; Naoyuki Shimomura; Shigeru Souda; Norihiro Ueda; Katsuya Tagami; Toshihiko Kaneko; Masatoshi Fujimoto; Manabu Murakami; Kiyoshi Oketani; Hideaki Fujisaki; Hisashi Shibata; Tsuneo Wakabayashi
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1987-06-17
Filing date: 1988-06-01
Publication date: 1996-05-31
Also published as: FI96860C; HUT47099A; EP0295603A1; DE3855549D1; HU198922B; PH25910A; NO882626D0; DE3855549T2; KR890000467A; NO882626L; DK170559B1; FI882590A; EP0295603B1; DK328188A; KR910002824B1; CA1339559C; DK328188D0; FI882590A0; US5708013A; ATE143014T1

Description

96860

ANALOGIAMENETELMÄ LÄÄKEAINEENA KÄYTETTÄVÄN PYRIDIINIJOHDANNAISEN VALMISTAMISEKSI

Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää valmistaa pyri-diinijohdannaista ja sen farmaseuttisesti aktiivista suolaa, jolla on erinomainen haavaumienvastainen vaikutus.

Tekniikan taso

Yleisesti hyväksytty teoria itsesulatushaavaumien, kuten maha-tai pohjukaissuolihaavauman, esiintymisestä on se, että häiriö hyökkäävien tekijöiden, kuten hapon tai pepsiinin, ja suojäävien tekijöiden, kuten limakalvon resistenssin, liman, verenvirtauksen tai pohjukaissuolen säätelyn, välillä aiheuttaa itsesulatuksen, joka puolestaan aikaansaa haavauman.

Periaatteessa itsesulatushaavauma on hoidettava sisäisesti ja sitä varten on koetettu erilaisia lääketieteellisiä hoitoja. Esimerkkejä haavaumanvastaisista aineista, jotka nykyään ovat suosituimpia, ovat simetidiini ja ranitidiini johtuen hista-miini-H2-reseptoriantagonismista. Näiden lääkkeiden on kuitenkin esitetty aiheuttavan sivuvaikutuksia, kuten antiandro-geenistä vaikutusta tai maksan aineenvaihdunnan entsymaattista aktiivisuutta inhiboivaa vaikutusta.

Näissä olosuhteissa on viime vuosina ehdotettu, että inhibiittorit entsyymille, jota kutsutaan ATPaasiksi, ja joka on erityisesti läsnä vatsan seinämillä, voivat toimia erinomaisena hapon erityksen inhibiittorina. Näiden joukossa tunnettu yhdiste, joka nykyään on erityisesti esillä, on omepratsoli, joka on bentsimidatsolijohdannainen, jota esittää seuraava rakennekaava (katso japanilainen kuulutusjulkaisu nro 141783 /1979) : QCH3

ca,o a YY

V^irA t A-J1

A As-CHi N

H

2 96860

Sen jälkeen on ehdotettu erilaisia bentsimidatsoliyhdisteitä, joilla on haavaumanvastainen vaikutus. Esimerkkejä näistä yhdisteistä ovat ne, jotka on kuvattu japanilaisessa kuulutus-julkaisussa nro 18277/1984 ja nro 24589/1986.

Edelläolevan tilanteen huomioonottaen ovat tämän keksinnön tekijät jatkaneet laajoja ja intensiivisiä tutkimuksia löytääkseen yhdisteen, jonka haavaumanvastainen vaikutus ja turvallisuus on parempi verrattuna tunnettujen bentsimidatso-liyhdisteiden, kuten omepratsolin, vastaaviin ominaisuuksiin.

Keksinnön yhteenveto Tämän keksinnön kohteena on analogiamenetelmä valmistaa lääkeaineena käytettävää pyridiinijohdannaista ja sen farmakologisesti sopivaa suolaa, jota esittää seuraava yleiskaava (I):

0-(CHs)3-0-(CH,)a-H

"jDOi

Rs/ · H

jossa R1 ja R2 voivat olla samat tai erilaiset ja ovat kukin vetyatomi, C^-Cg alkyyliryhmä, C^-Cg alkoksiryhmä, halogenoitu Cj^-Cg alkyyliryhmä tai halogeeniatomi ja n on kokonaisluku 1-4 ja jolle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä on esitetty patenttivaatimuksissa.

Tämän keksinnön tekijät ovat jatkaneet etsintöjä ja tehneet tutkimuksia edellä kuvatun päämäärän saavuttamiseksi.

Tuloksena tästä on selvinnyt, että pyridiinijohdannaisella tai sen farmakologisesti sopivalla suolalla, jota esittää yleiskaava (I), on erinomainen turvallisuus ja haavaumanvastainen vaikutus, mikä sitten johti tämän keksinnön tekemiseen.

Sen vuoksi siis on tämän keksinnön tarkoituksena tarjota käyttöön uusi pyridiinijohdannainen ja sen farmakologisesti 3 96860 sopiva suola, joka voi tehokkaasti toimia terapeuttisella aineena itsesulatus-haavaumaan. Toinen tämän keksinnön tarkoitus on tarjota käyttöön menetelmä mainitun yhdisteen tai sen farmakologisesti sopivan suolan valmistamiseen. Lisäksi tämän keksinnön tarkoituksena on tarjota käyttöön lääke, joka sisältää mainittua ainetta tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tehoaineena.

Tämän keksinnön tekijät merkitsivät muistiin edelläolevan yleiskaavan (I) esittämän pyridiinirenkaan 4-aseman ja saivat näin täydennettyä tämän keksinnön. Substituentti 4-asemassa on alkoksialkoksiryhmä, s.o. [-0-(CH2)2-0-(CH2)n-H] . Tässä ryhmässä ensimmäisen alkoksiryhmän hiiliatomien lukumäärä on 1-6 (s.o., n on kokonaisluku 1-4), kun taas toisen alkoksiryhmän hiiliatomien lukumäärä on aina 2.

Tämän keksinnön yhdistettä ei tähän mennessä ole esitetty ja sen vuoksi se on uusi yhdiste. Edellä mainitut japanilaiset kuulutusjulkaisut nro 18277/1984 ja 49910/1979 esittävät kukin esimerkiksi spesifisesti yhdisteen, jossa on pyridiinirenkaan 4-asemassa metoksietoksiryhmä. Spesifisesti on kuitenkin esitetty vain yhdisteet, joissa 1) on vetyatomit liittyneenä sekä 3- että 5-asemaan pyridiinirenkaassa, 2) joissa bentsimi-datsolirenkaan fenyylirengas on substituoitu sykloalkyyliryh-mällä, ja 3) joissa on vetyatomit liittyneenä pyridiinirenkaan sekä 3- että 5-asemaan ja joissa bentsimidatsolirenkaan 4-, 5-ja 6-asemat ovat kukin substituoitu metyyliryhmällä ja jotka sen vuoksi eroavat tämän keksinnön yhdisteestä.

4 96860

Japanilainen kuulutusjulkaisu nro 24589/1986 esittää edelleen spesifisesti vain yhdisteen, jossa pyridiinirenkaan 4-asema on substituoitu bentsyylioksialkoksiryhmällä ja sen vuoksi tämä yhdiste myöskin eroaa tämän keksinnön yhdisteestä.

Termin "C^-Cg alkyyliryhmä" käytettynä edelläolevassa tämän keksinnön yhdisteen (I) ryhmien R1 ja R2 määritelmissä on tarkoitettu merkitsevän suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja esimerkkejä näistä ovat metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, n-butyyli-, isopropyyli-, isobutyyli-, 1-metyylipropyyli-, tert.butyyli-, n-pentyyli-, 1-etyylipropyyli-, isoamyyli- ja n-heksyyliryhmät. Edullisimpia esimerkkejä ovat metyyli- ja etyyliryhmät.

Termin "Ci-Cg alkoksiryhmä" käytettynä ryhmien R1 ja R2 määritelmissä on tarkoitettu merkitsevän ryhmää, joka on johdettu edellä kuvatusta alkyyliryhmästä, jossa on 1-6 hiiliatomia. Edullisimpia esimerkkejä näistä ovat metoksi- ja etoksiryhmät.

Termin "halogeeniatomi" on tarkoitettu merkitsevän klooria, bromia, jodia ja fluoria.

Edelleen termin "halogenoitu C1-C6 alkyyliryhmä" on tarkoitettu merkitsevän ryhmää, joka sisältää edelläkuvatun C^-Cg alkyyli-ryhmän, jossa vetyatomit on substituoitu yhdellä tai useammalla edellä kuvatulla halogeeniatomilla. Edullisimpia esimerkkejä näistä on trifluorimetyyliryhmä.

Esimerkkejä farmakologisesti sopivasta suoloista ovat epäorgaanisten happojen suolat, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti ja fosfaatti; orgaanisten happojen suolat, kuten asetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bent-seenisulfonaatti ja tolueenisulfonaatti; ja aminohappojen, kuten arginiinin, asparagiinihapon ja glutamiinihapon suolat.

5 96860

Lisäksi tietyt yhdisteet ovat metallisuolojen, kuten Na-, K-, Ca- tai Mg-suolojen muodossa, ja nämä metallisuolat kuuluvat myöskin farmakologisesti sopivien suolojen piiriin.

Farmakologinen suola sisältää spesifisesti esimerkiksi seuraa-van yhdisteen: 0-(CH,),-0-(CH,),-a -h

Rj/ Na

Lisäksi tämän keksinnön yhdiste voi muodostaa hydraatin tai voi olla koostunut stereoisomeereista. Nämä kuuluvat luonnollisesti tämän keksinnön piiriin.

Menetelmät Tämän keksinnön yhdiste voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä. Nyt tullaan kuvaamaan edustavia menetelmiä.

Menetelmä A

R,\ S

(n)

Rs/ H

0-(CH -):-Q-(CH 2)«-H

H3C

X) (ni) y-ch2 n 6 96860

h,c ?'(CHj)s-°-(ca5)„-H

"&>«# ' <>·.

Ra/ H

hapetus

HC 0" (CH3) 2-0- ( CH 2) n-H

" po-L.}? R2/ h jossa R1, R2 ja n ovat kuten edellä on määrätty ja Y on halo-geeniatomi tai joku erilaisista sulfonyylioksiryhmistä.

yhdiste (I'), joka on yksi keksinnön kohteena olevista aineista, voidaan valmistaa antamalla yleiskaavan (II) mukaisen yhdisteen reagoida halogeeniyhdisteen tai sulfonaattiyhdisteen kanssa, jota esittää yleiskaava (III).

Y:n määritelmässä termin "halogeeniatomi" on tarkoitettu merkitsevän esim. klooria, bromia ja jodia, ja termin "erilaiset sulfonyylioksiryhmät" on tarkoitettu merkitsevän esim. alkyylisulfonyylioksiryhmiä, kuten metyylisulfonyylioksi- tai etyylisulfonyylioksiryhmä, ja aromaattisia sulfonyylioksiryhmiä, kuten bentseenisulfonyylioksi- tai tosyylioksiryhmä.

Tämä reaktio antaa hyvät tulokset, kun se suoritetaan happea poistavan aineen läsnäollessa. Esimerkkejä happea poistavista aineista ovat alkalimetallien karbonaatit ja bikarbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti ja natriumbikarbonaatti; alkalihydroksidit, kuten natriumhydroksidi ja ka-liumhydroksidi; ja orgaaniset amiinit, kuten pyridiini ja trietyyliamiini. Esimerkkejä reaktiossa käytetystä liuotti-mesta ovat alkoholit, kuten metyyli- ja etyylialkoholit, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetyyliformamidi ja niiden seokset veden kanssa.

; itt.i 4IU lii·; 7 96860

Reaktiolämpötila on alueella -40°C - liuottimen kiehumispiste, edullisesti noin 0-60°C.

Sulfinyylijohdannainen (I"), joka on yksi tarkoitetuista yhdisteistä, voidaan helposti valmistaa suorittamalla näin saadulle yhdisteelle (I') hapettaminen.

Hapettaminen voidaan suorittaa esimerkiksi käyttäen hapetinta, kuten vetyperoksidi, peretikkahappo, m-klooriperbentsoehappo, natriumhypokloriitti tai natriumbromiitti, tavanomaisen menetelmän mukaan. Reaktiossa käytetty liuotin valitaan tavallisesti dikloorimetaanista, kloroformista, bentseenistä, tolu-eenista, metanolista, etanolista jne. Reaktiolämpötila on alueella noin -70°C - liuottimen kiehumispiste, edullisesti välillä -60 -25 °C.

Menetelmä B

0-(CHa) 2-Hal h3c i

Vv X) CC,^s-c·' '

Ra/ H

+ HQ-(CHi) r-H (V) □-(CHS),-Q-(CH=) "w, "''Xl

R2/ H

hapetus 8 96860

HiC 0-(CH3)=-G-(CHs)„-H

R Vv"v! < 1Ί

R2/ H

jossa R1, R2 ja n ovat kuten edellä on määritelty ja Hal on halogeeniatomi.

Spesifisesti voidaan yleiskaavan (I') esittämä kohdeyhdiste valmistaa antamalla yleiskaavan (IV) esittämän halogeeniyhdis-teen reagoida alkoholin kanssa, jota esittää yleiskaava (V). Myöskin tämän reaktion tapauksessa on edullista, että reaktio suoritetaan happea poistavan aineen läsnäollessa. Esimerkkejä happea poistavista aineista ovat alkalimetallien karbonaatit ja bikarbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti ja natriumkarbonaatti, alkalihydroksidit, kuten natriumhydroksidi ja kaliumhy-droksidi, ja trietyyliamiini. Esimerkkejä reaktiossa käytetyistä liuottimista ovat eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, ketonit, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni, bentseenisarjän liuottimet, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni, asetonitriili, dimetyyliforinamidi, dimetyylisulfoksidi ja heksametyylifosforitriamidi. Reaktio suoritetaan jäähdyttäen reaktiosysteemiä jäillä tai lämpötilassa aina liuottimen kiehumispisteeseen asti.

Kuten edellä menetelmän A tapauksessa on kuvattu, näin saatu yhdiste (I'), joka on yksi kohdeyhdisteistä, voidaan hapettaa sopivalla hapettimella sulfinyylijohdannaisen saamiseksi, jota esittää yleiskaava (I").

9 96860

Menetelmä lähtöaineen valmistamiseksi [1] Yleiskaavan (III) mukainen yhdiste, jota käytetään lähtöaineena Menetelmässä A, voidaan valmistaa esim. seuraavalla menetelmällä: H3C |al J! (VI)

HaC N

i 0 (ensimmäinen vaihe) HO- (CHa) 2-0- (CH2) n-H (W) Ψ

0-(CHa) i-O-(CHi) ,-H

H3C^ OB)

A

0 (toinen vaihe) ψ

HiC Q-<ch,) ,-0-(CH,) „-h

i II I l I

CS,-C-0-CSt"V (K) (kolmas vaihe) j

V

10 96860

0-(CH:)!-0-(CK:)„-H

r*3^ I

/W Ji (x) ko-ch2 n (neljäs vaihe) y

0-(CHa)a-Q-(CHa)n-H

H3C I

X)

Y-CHa N

jossa Y, ja n ovat kuten edellä on määritelty ja Hal on halo-geeniatomi.

Ensimmäinen vaihe

Yleiskaavan (VIII) mukainen alkoksijohdannainen voidaan valmistaa antamalla 4-halogeenipyridiinioksidijohdannaisen (VI), kuten 4-kloori-2,3-dimetyylipyridiini-1-oksidin, reagoida alkoholijohdannaisen kanssa, jota esittää yleiskaava (VII), emäksen läsnäollessa.

Esimerkkejä emäksestä ovat alkalimetallihydridit, kuten nat-riumhydridi ja kaliumhydridi, alkalimetallit, kuten metallinen natrium, natriumalkoholaatit, kuten natriummetoksidi, ja alkalihydroksidit, kuten natriumhydroksidi ja kaliumhydroksi-: di. Tämä reaktio suoritetaan ilman liuotinta tai liuottimessa, joka on valittu esim. eettereistä, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, ketoneista, kuten asetoni ja metyylietyyliketoni, bentseenisarjän liuottimista, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni, asetonitriilistä, dimetyyliformamidista, dimetyy-lisulfoksidista ja heksametyylifosforitriamidista.

11 96860

Reaktio suoritetaan sopivasti jäähdyttäen reaktiosysteemiä jäillä, tai lämpötilassa aina liuottimen kiehumispisteeseen saakka.

Toinen vaihe

Alkoksijohdannaista, jota esittää yleiskaava (VIII) ja joka valmistettiin ensimmäisessä vaiheessa, kuumennetaan noin 60-100°C:n lämpötilassa etikkahappoanhydridissä, jolloin saadaan asetoksimetyylipyridiinijohdannainen, jota esittää yleiskaava (IX) .

Kolmas vaihe Tässä vaiheessa toisessa vaiheessa valmistettu asetoksimetyylipyridiini johdannainen (IX) hydrolysoidaan, jolloin saadaan 2-hydroksimetyylipyridiinijohdannainen, jota esittää yleiskaava (X) .

Hydrolyysi suoritetaan tavallisesti emäksen avulla.

Neljäs vaihe

Yleiskaavan (III) esittämä 2-halogeenimetyylipyridiini voidaan valmistaa halogenoimalla 2-hydroksimetyylipyridiinijohdannainen (X), joka valmistettiin kolmannessa vaiheessa, esim. klooraavalla aineella, kuten tionyylikloridilla. Tässä tapauksessa liuottimena käytetään esim. kloroformia, dikloorime-taania tai vastaavaa. Edelleen, sulfonyylioksijohdannainen, jota esittää yleiskaava (III), voidaan valmistaa sulfonyloi-malla 2-hydroksimetyylipyridiinijohdannainen (X), esim. aktii-: visella sulfonyylikloridilla, kuten metaanisulfonyyliklori- dilla. Esimerkkejä tässä reaktiossa käytetystä liuottimesta ovat kloroformi, dikloorimetaani, eetteri, tetrahydrofuraani, pyridiini ja bentseeni.

[2] Edellä olevassa menetelmässä yleiskaavan (VIII) mukainen yhdiste voidaan valmistaa myös seuraavalla menetelmällä: 12 96860

Hal

h3c I

. tiQ

i 0 (ensimmäinen vaihe) HC- (CH2) 2-OH ( XT)

V

„,c ?-(CS = ) »-0H

„ X) H 3 C N i 0 (toinen vaihe)

0 ” (C a 2) j - Q H

H3C I

Ό U ΓΛ/ O) Π 2 v. it (kolmas vaihe) \ t

H3C

(neljäs vaihe) Λ- J ,ν,Μ

K3C U Ul J

ho-(c:-; 3) a-H (v) v 13 96860

0- (Cn2) 2-0- (CHa) a-H

Η’;6

H3C S

t (viides vaihe)

Sf

Q-(CHa) 2-Q-(CH2)n-H

L Jl (M)

HcC N

•l 0 jossa n on kuten edellä on määritelty ja Hal on halogeeniato-mi .

Ensimmäinen vaihe

Yhdisteelle, jota esittää yleiskaava (VI), jossa Hai on halo-geeniatomi, kuten klooriatomi, suoritetaan kondensaatioreaktio • yhdisteen kanssa, jota esittää yleiskaava (XI), tavallisen menetelmän mukaan yhdisteen valmistamiseksi, jota esittää yleiskaava (XII).

Tämä reaktio suoritetaan edullisesti emäksen, esim. alkalime-tallihydridin, kuten natriumhydridin tai kaliumhydridin, 1 alkalimetallin, kuten metallisen natriumin, ja aikalihydroksi- din, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin, läsnäollessa .

Edelleen tämä reaktio suoritetaan ilman liuotinta tai liuotti-messa, esim. eetterissä, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaa-ni, ketonissa, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni, bent- 14 96860 seenisarjan liuottimessa, kuten bentseeni, tolueeni tai ksy-leeni, asetonitriilissä, dimetyyliformamidissa, dimetyylisul-foksidissa tai heksametyylifosforitriamidissa. Reaktio suoritetaan sopivasti jäähdyttäen reaktiosysteemiä jäillä tai lämpötilassa aina käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen saakka.

Toinen vaihe Tämä vaihe käsittää edellä saadun alkoksijohdannaisen (XII) pelkistyksen yhdisteen (XIII) saamiseksi. Spesifisesti voidaan pelkistystuote (XIII) valmistaa esim. hydraamalla alkoksi johdannainen (XII) etikkahappoanhydridin ja etikkahapon seoksessa katalyytin läsnäollessa, joka on 10 % palladiumhiil-tä.

Kolmas vaihe

Yleiskaavan (XIV) esittämä 2-halogeenietyylijohdannainen voidaan valmistaa halogenoimalla edellä valmistettu yhdiste (XIII) esim. halogenoivalla aineella, kuten tionyylikloridi. Esimerkkejä tässä reaktiossa käytetystä liuottimesta ovat kloroformi ja dikloorimetaani.

Neljäs vaihe

Yleiskaavan (XV) esittämä yhdiste voidaan valmistaa antamalla edellä valmistetun yhdisteen (XIV) reagoida alkoholin kanssa, jota esittää kaava (V). Kuten reaktio Menetelmässä B, myös tämä reaktio antaa hyviä tuloksia, kun se suoritetaan happea poistavan aineen läsnäollessa.

Viides vaihe N-oksidiyhdiste (VIII) voidaan valmistaa hapettamalla edellä valmistettu yhdiste (XV) esim. hapettimen, kuten vetyperoksidin, peretikkahapon tai m-klooriperbentsoehapon, avulla.

15 96860 [3] Menetelmässä A yhdiste, jota esittää yleiskaava (III) ja jota käytetään lähtöaineena, voidaan valmistaa myös seuraaval-

la menetelmällä: 0-(CHa)a-0-(CH2)«-H

h3c I

X) (X)

HQ-CHa N

Q-(CHa) a —a— (CHa) n-H

H3C I

ns·)

Ha1-CH: \' jossa n ja Hai ovat kuten edellä on kuvattu.

Yleiskaavan (III') mukainen halogeenimetyylipyridiinijohdannainen voidaan valmistaa halogenoimalla yhdiste, jota esittää yleiskaava (X), esim. klooraavalla aineella, kuten tionyyli-kloridilla, lämpötilassa huoneenlämmöstä 0°C:een. Esimerkkejä tässä reaktiossa käytetystä liuottimesta ovat kloroformi ja dikloorimetaani.

[4] yhdiste (IV), joka on lähtöaine Menetelmässä B, voidaan valmistaa esim. seuraavalla menetelmällä:

Q-(CHa)a-QH h3c I

X) h3c n l 0 (ensimmäinen vaihe) 96860

16 Q

il Q-(CHa)a —Q-C-CHa H3C L.

s Xj <si)

CHs-C-Q-CHa N

(toinen vaihe) i

Q-(CHa) 2-QH HO-CHa N

(kolmas vaihe) v 0- (CHa)2-Hal

H C I

Xö

Hal-CH* N

•l n 2 / H

* (neljäs vaihe) a Q-(CHa) 2-Hal rw, "X) r Jl ^-s-ca, s

8s7 H

jossa Hai on halogeeniatomi ja muut symbolit ovat kuten edellä on määritelty.

17 96860

Ensimmäinen vaihe Tässä vaiheessa yleiskaavan (XII) esittämä yhdiste muutetaan asetyloiduksi yhdisteeksi (XVI). Spesifisesti yhdiste asety-loidaan esim. etikkahappoanhydridillä tai asetyylikloridilla.

Toinen vaihe Näin saatu asetyloitu yhdiste hydrolysoidaan hapon tai emäksen läsnäollessa dioliyhdisteen (XVII) saamiseksi.

Kolmas vaihe

Dioliyhdiste (XVII) halogenoidaan esim. halogenoivalla aineella, kuten tionyylikloridilla, jolloin saadaan dihalogenoitu yhdiste, jota esittää yleiskaava (XVIII). Esimerkkejä tässä reaktiossa käytetystä liuottimesta ovat kloroformi ja dikloo-rimetaani.

Neljäs vaihe Tässä vaiheessa näin muodostuneen dihalogenoidun yhdisteen (XVIII) annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jota esittää yleiskaava (II), jolloin saadaan yleiskaavan (IV) esittämä sulf idij ohdannainen.

On edullista, että tämä reaktio suoritetaan happea poistavan aineen läsnäollessa, joka on valittu alkalimetallien karbonaateista ja bikarbonaateista, kuten kaliumkarbonaatti, natrium-karbonaatti, ja natriumbikarbonaatti, ja alkalihydroksideista, kuten natriumhydroksidi ja kaliumhydroksidi. Esimerkkejä * tässä reaktiossa käytetystä liuottimesta ovat alkoholit, kuten etanoli ja metanoli, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetyyli-formamidi, dimetyylisulfoksidi ja näiden seokset veden kanssa. Reaktiolämpötila on alueella 0°C - käytetyn liuottimen kiehumispiste, edullisesti noin 40-60°C.

[5] Menetelmässä B lähtöaineena käytetty yhdiste (IV) voidaan 18 96860 valmistaa myös seuraavalla menetelmällä:

a-(CHa) a-QH

Rs/ H | 1 halogenointi O-(CHa) 2-Hal

R’7 H

Spesifisesti voidaan yhdiste (IV), joka on halogenoitu yhdiste, valmistaa halogenoimalla yhdiste (I"") tavallisen menetelmän mukaan. Halogenointi suoritetaan esim. klooraavalla aineella, kuten tionyylikloridilla. Edullisia esimerkkejä tässä reaktiossa käytetystä liuottimesta ovat kloroformi ja dikloorimetaani. Reaktiolämpötila, joka on alueella huoneenlämpötilasta 80°C:een, antaa hyvät tulokset.

Tämän keksinnön tehoa kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin viitaten seuraaviin esimerkkeihin farmakologisista kokeista.

Farmakologisten kokeiden esimerkit H^-ICATPaasin aktiivisuuden inhibointi (1) H*-K+ATPaasin valmistus H*-K+ATPaasi valmistettiin terveen porsaan vatsanpohjan limakalvon rauhasalueesta julkaisussa Saccomani et ai., Biochem. and Biophys. Acta, 464. 313(1977) esitetyn menetelmän muunnoksella.

19 96860 (2) H+-K+ATPaasin aktiivisuuden määritys: Tämän keksinnön yhdistettä inkuboitiin erilaisina konsentraa-tioina yhdessä H+-K+ATPaasin ja 10 ^g/ml:n kanssa proteiinia 40 mM Tris-HCl:ssä, jonka pH-arvo oli 7,40, 37°C:ssa 30 min. Lisättiin 15 mM KC1. 10 min lisäyksen jälkeen ATPaasi-reaktio aloitettiin lisäämällä 3 mM MgCl2 ja ATP. 10 min reaktion aloittamisen jälkeen vapautuneen epäorgaanisen fosforihapon määrä mitattiin menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa Yoda and Hokin, Biochem. Biophys. Res., Corn., 40.

880(1970).

Koeyhdiste liuotettiin metanoliin ennen käyttöä.

Inhibiittorivaikutus mitattiin seuraavasti. Koeyhdisteen mitattu arvo vähennettiin vertailuryhmän mitatusta arvosta niiden välillä mitattujen arvojen eron määrittämiseksi. Inhibiittorivaikutus laskettiin prosenttina erosta vertailuryhmän mitatun arvon suhteen. Taulukossa inhibiittorivaikutus ilmaistiin ICS0:nä.

(3) Tulokset on esitetty taulukossa 1.

Taulukossa 1 Bu merkitsee butyyliryhmää, Et etyyliryhmää ja Me metyyliryhmää.

20 9 6 8 6 0

Taulukko 1 ;nro| Yhdiste ICgoiM) 0-<CHa)a-QBu

ch,yS

! 1 K ' 1.8X10-· :

j f^J[^ V-S-CH, .N

I _ il a 0__; i 0- (CH a)i-OBu c, “'Λ 2 A.JJ 1. 8 x 10”6 UCsHch’ ,y ka 0 Q-(CH5)3-0Bu cf3 CHavS|

1 XXH“· *J

Na 0 O-(CHa) a-OBu

”"rS

4 Wl\ 2. 2 X 10-e AX,HC"· " M e N a 0 0-(CHO 3-QBu

MeO "’-A

5 /A JJ 3.0X10-5 CAAcai s _Na 0_

0-(CHs)a-0Bt I

cavs I

6 QrVs-caA/ 2-3xlH

:ia o__ _ j 21 96860

Taulukko 1 (jatkoa) nro·· Yhdiste XC^q(M) j Q-(CHa)3-QEt c?3 -v!

Na Q

a-(ch3)a-aEt CH, 1

Me Y^i] 8 AJJ 2.6 x 10"* XX?~i-a' * _«a 0__ a-(ch 2)3-oet ΜεΟ 9 Vvl A.JJ 3.4X10-’ s _Na g_ ^ 0- (CH a)s-OMe 10 fXJ 3. 3 x 10"* QC,Hc>· » ; _ Na 0_ G-(CH3),-QHe

CF3 CH3YS

11 N^V^x AJJ 1.7x10"* u^-ca· *

Na 0

0- (CH3)a-OMe CH, I

Me° V^tl 12 VAr'-V AA 5.6X10-6

CXXrCH: N

Na 0 _ 13 Omepratsoli - 1. 1 X 10 5 22 96860

Edelläolevista kokeellisista esimerkeistä ilmenee, että tämän keksinnön yhdisteellä on voimakas H+-K*ATPaasin aktiivisuutta inhiboiva vaikutus. Tämän keksinnön yhdiste on muita bentsimi-datsoliyhdisteitä parempi mitä tulee H+-K*ATPaasin aktiivisuuden inhibointiin, ja vaikutus on aivan ylivoimainen verrattuna omepratsoliin (katso japanilainen kuulutusjulkaisu nro 14783/ 1979), joka nykyään saa osakseen mitä innokkainta huomiota.

Lisäksi tämän keksinnön yhdiste on uusi yhdiste, jota ei ole esitetty missään japanilaisista kuulutusjulkaisuista nrot 18277/1984 ja 24589/1986, joihin on viitattu kohdassa "Tekniikan taso", ja sille on lisäksi tunnusomaista se, että se voi toimia terapeuttisella aineena itsesulatushaavaumaan. Mainitut julkaisut eivät mainitse tätä seikkaa. Spesifisesti ovat tämän keksinnön yhdisteen erikoispiirteet siinä, että tämän keksinnön yhdiste on ylivoimainen kyvyssään pitää mahahapon erittyminen normaalitilassa verrattuna tavanomaisiin yhdisteisiin, kuten omepratsoliin. Tämä on ominaisuus, jota vaaditaan nykyisillä itsesulatushaavauman terapeuttisilta aineilta. Sen vuoksi tämä keksintö on verrattoman arvokas.

Lisäksi tämän keksinnön yhdiste on erittäin turvallinen, mikä tekee sen käyttökelpoiseksi erinomaisena mahahapon erittymisen inhibiittorina. Tämä puolestaan tekee tämän keksinnön yhdis-, teen käyttökelpoiseksi terapeuttisella ja ennaltaehkäisevänä aineena ihmisten ja eläinten itsesulatushaavaumassa.

Kun tämän keksinnön yhdistettä käytetään terapeuttisella ja ennaltaehkäisevänä aineena itsesulatushaavaumassa, se voidaan antaa oraalisesti pulvereiden, rakeiden, kapseleiden, lääke-siirappien, jne. muodossa tai antaa parenteraalisesti peräpuikkojen, parenteraalisten valmisteiden, ulkoisten valmisteiden tai tiputusvalmisteiden muodossa. Tämän keksinnön yhdisteiden annos vaihtelee huomattavasti riippuen oireesta, iästä, haavauman lajista, jne. yhdistettä voidaan kuitenkin normaalisti antaa annos noin 0,01-200 mg/kg, edullisesti 0,05-50 mg, edullisemmin 0,1-10 mg/kg päivässä yhdessä tai useammassa annoksessa.

23 96860

Farmaseuttiset valmisteet valmistetaan tämän keksinnön yhdisteestä käyttämällä yleisesti farmaseuttisiin valmisteisiin hyväksyttyä kantajaa tavallisen menetelmän mukaan.

Spesifisesti esitettynä, kun valmistetaan kiinteä valmiste oraalisesti annettavaksi, tehoaine sekoitetaan apuaineen ja tarvittaessa sideaineen, hajotusaineen, liukastusaineen, väriaineen, makuaineen, jne. kanssa, jonka jälkeen valmistetaan tableteiksi, päällystetyiksi tableteiksi, rakeiksi, pulvereiksi ja kapseleiksi.

Esimerkkejä apuaineesta ovat laktoosi, maissitärkkelys, sakkaroosi, glukoosi, sorbitoli, kiteinen selluloosa ja piidioksidi. Esimerkkejä sideaineesta ovat polyvinyylialkoholi, poly-vinyylieetteri, etyyliselluloosa, metyyliselluloosa, akaasia, tragakantti, gelatiini, shellakka, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyylitärkkelys ja polyvinyylipyrrolidoni. Esimerkkejä hajotusaineesta ovat tärkkelys, agar, liivatejauhe, kiteinen selluloosa, kalsiumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, kalsiumsitraatti, dekstriini ja pektiini. Esimerkkejä voiteluaineesta ovat magnesiumstearaatti, talkki, polyetyleenigly-koli, piihappo ja hydrattu kasviöljy. Väriaineena voidaan käyttää mitä tahansa väriainetta, jonka lisääminen lääkeaineisiin on virallisesti sallittua. Esimerkkejä makuaineista ovat kaakaojauhe, mentoli, aromaattinen jauhe, minttujauhe, borne-oli ja jauhettu kanelinkuori. on luonnollista, että sokeri-päällystystä, gelatiinipäällystystä ja tarpeen vaatiessa muita sopivia päällysteitä voidaan käyttää näihin tabletteihin ja rakeisiin.

Kun valmistetaan parenteraalinen valmiste, lisätään tehoaineeseen ph-säätäjä, puskurointiaine, stabiloija, liuotusaine, jne., jonka jälkeen valmistetaan parenteraaliset valmisteet injektoitavaksi ihon alle, lihaksen sisään ja suonen sisään tavallisen menetelmän mukaan.

24 96860

Esimerkit

Nyt kuvataan tämän keksinnön esimerkit, on tarpeetonta sanoa, että tämä keksintö ei rajoitu vain näihin.

Esimerkeissä termin "valmistusesimerkki" on tarkoitettu merkitsevän lähtöaineen valmistusta, jota on käytetty tämän keksinnön kohdeaineen valmistuksessa.

Valmistusesimerkki 1 4-j.( 2-Etoksi) etoksi^ -2,3-dimetyylipyridiini-i-oksidi OCHaCHaOCHaCHa a't) CHa N 4 0 6,3 g 4-kloori-2,3-dimetyylipyridiini-l-oksidia ja 7,2 g 2-etoksietanolia liuotettiin 100 ml:aan dimetyylisulfoksi-dia. Tähän lisättiin 3,2 g natriumhydridiä (60 %) pienissä erissä huoneenlämmössä. Saatua seosta sekoitettiin huoneen-·. lämmössä 2 h ja sitten 40°C:ssa 1 h. Dimetyylisulfoksidi tis lattiin pois, jonka jälkeen puhdistettiin silikageelipylväs-kromatografiällä, jolloin saatiin 7,1 g 4-£( 2-etoksi) etoksij’ -2,3-dimetyylipyrxdiini-l-oksidia.

1 H-NMR (CDCI3) g ; 1.23 (t, J=7. Q'riz, 3H), 2.21 (s, 3K), 2.53 (s,3H), 3. 59 (q, J=7. 0Hz. 2H). 3.80 (t. J= 4. 6Hz, 2H). 4. 16<t. JM. 6Hz, 2H), 6.42(0, J=7. SHz. 1«), 8.39(0, J=7. 5Hz, 1H) 25 96860

Valmistusesimerkki 2 4-(.( 2-Etoks i) etoksi} -2 -hydroks ime tyyl i-3 -me tyyl ipyr id i ini OCH2CH2OCH2CH3

HOCHa^N

7,0 g 4-"[( 2-etoksi) etoksij-2,3-dimetyylipyridiini-l-oksidia liuotettiin 50 ml jaan etikkahappoanhydridiä· Saatua liuosta sekoitettiin 90°C:ssa 2 h. Etikkahappoanhydridi tislattiin sitten pois. Jäännökseen lisättiin 60 ml etanolia ja 4,0 g natriumhydroksidia, jonka jälkeen sekoitettiin 40°C:ssa 1 h. Reaktioseos suodatettiin ja etanoli tislattiin pois suodok-sesta. Jäännökseen lisättiin vettä, jonka jälkeen uutettiin kloroformilla, uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja kloroformi tislattiin pois, jolloin saatiin 6,1 g 4-^(2-etoksi)~ etoksij-2-hydroksimetyyli-3-metyylipyridiiniä.

1H-SSJR(CDCla) δ ; 1.24(t, J-l. 0Hz, 3H), ;2. 06<s, 3H), .3. 61'iq, J-J. OHz, 2H), 3. 31 (t, J=4.8Hz, 2H), 4.18 (t, J=4. 8Hz,'2H), 4.' 64(s, 2H), 6. 71(d, J= 6. IHz.lH). 8. 28 (df J=5. 1Hz, 1H)

Valmistusesimerkki 3 2-Kloor ime tyyl ί-4-·{( 2-e toks i) e toks i^ -3-metyylipyridiini 0CH2CH20CH2CH3 “'ώ

CICHa S

“ 96860 1,5 g 4-"£( 2-etoksi) etoksij-2-hydroksimetyyli-3-metyylipyri-diiniä liuotettiin 20 raitaan diklooriraetaania. 2,5 g tionyy-likloridia tiputettiin pisaroittaan siihen 0°C:ssa. sen jälkeen saatua seosta sekoitettiin huoneenlämmössä 2 h. Reaktion tapahduttua dikloorimetaani ja ylimääräinen tionyylikloridi tislattiin pois. 30 ml kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta lisättiin jäännökseen, jonka jälkeen uutettiin di-kloorimetaanilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja di-kloorietaani tislattiin pois, jolloin saatiin 1,55 g 2-kloo-rimetyyli-4-|^( 2-etoksi)etoksi}-3-metyylipyridiiniä.

lH-NMR(C0C13) δ ; 1.24 (t, J=7.0Hz,3H), 2.29 (s, 3H), 3.61 (q.

J=7. 0Hz, 2H), 3. 81 (t, J=4.8Hz. 2H), 4.15 (t. J=4. 8Hz. 2H). 4, 63 (s, 2H), 6. 72 (d, J= 5.7Hz, 1H), 8. 23(d. J=5. 7Hz, 1H)

Esimerkki l 2-14-1( 2-Etoksi) etoksi^-3-metyylipyridin-2-yyliJl metyyli-sulfinyyli-lH-bentsiraidatsolin natriumsuola QCHaCHsQCHaCHa ? Γ H, '

TO

l N a 0 0,8 g 2-[4-\( 2-etoksi) etoksij-3-metyylipyridin-2-yyli} metyy-litio-lH-bentsimidatsolia liuotettiin 30 ml:aan dikloori-metaania. 0,45 g m-klooriperbentsoehappoa lisättiin siihen -65°C:ssa. 2 tuntia sen jälkeen, kun lisäys oli tehty, lisättiin 0,7 g trietyyliamiinia -30°C:ssa, ja edelleen lisättiin 30 ml 1 N natriumhydroksidiliuosta, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 30 min. Saadut faasit erotettiin toisistaan. vesifaasi pestiin kahdesti 20 ml:11a dikloorimetaania.

, aa.i *·« i : i =* 27 96860

Ammoniumasetaatin 2 M vesiliuos lisättiin vesifaasiin pH:n säätämiseksi arvoon 11, jonka jälkeen uutettiin dikloori-metaanilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatet- tiin. Suodos konsentroitiin ja kuivattiin vakuumissa. Jään nökseen lisättiin 20 ml natriumhydroksidin 0,1 N vesiliuosta ja vesi tislattiin pois, jolloin saatiin 0,71 g haluttua tuotetta .

1H-NMR (DMSQ-ds) δ ; 1. 12 (t, J=T. QHz, 3H), 2. 16(s, 3H), 3.52 (q, i=T. 0Hz, IH), 3. 37 ~3. 80 (π. 2H), 4. 10~ 4. 21 (ra, 2H), 4. 6i(A8q, J=12. 7Hz, Δ v=i8. 5 Hz,2H), 6. 30 —7.05 (π, 3H), 7. 33 —7. 60 (tn, 2H). 3. 25 (g, J=5. 3Hz, 1H)

Esimerkit 2-4

Samat edellä kuvatut menettelytavat toistettiin, jolloin saa-; tiin seuraavat yhdisteet.

(Esimerkki 2) 2-E4-£(2-Etoksi)etoksi\-3-metyylipyridin-2-yyli]metyylisulfi-nyyli-5-metoksi-lH-bentsimidatsolin natriumsuola 0CH2CH20CH2CH3 0,0 c,vS Yrvo-oAJ1 «a 0 28 96860 1 H-M M R(D M S Q-d s) a ; 1. 13 (t. J=7.0Hz,3H), 2. 15(s,3H). 3. 52 (q.

J=7.0Hz, 2H). 3. 74(s, 3H), 3.61 -3.30 (2H), 4. 01 — 4. 22 (m, 2H), 4. 59 (ABq, J=13. 2 Hz, Δ v =2 2. O Hz, 2H), 6. 61 (dd, J=3. 8Hz, 2.2Hz, 1H). 6.92(d, J=5. 7Hz, 1H), 7. 01 (d, J=2. 2Hz, 1H), 7. 38 (d, J=3. 8Hz, 1H), 8.25 (d, J=5. 7Hz, 1 H) (Esimerkki 3) 2-[{.4-(2-Etoksi) etoksi-3-metyylipyridin-2-yylij -metyylisulfi-nyylil -5-trifluorimetyyli-lH-bentsimidatsolin natriumsuola 0CH3CH:0CH2CH3

cf3 n CH3-Q

Na 0 1H-NMR(DMSO-ds) o ; 1. 12(t, J=7.03Hz, 3H), 2. 16 (s, 3H). 3.52 (q. -M. 03Hz, 2H), 3. 72 (m, 2H), 4. 12(m, 2H), 4. 57 (ABq, J=13. ISKz, Δ v=i5.89Hz, 2H), 6. 93 (d, J=5.71Hz, 1H), 7. 15 (dd, J=7.35Hz, 1.76Hz,1H), 7. 61(d, J=7.35Hz. 1H). 7.3 (d, J=l. 76Hz, 1H), 3. 23 (o, J=5. 71Hz, 1H) 29 (Esimerkki 4) 2-U4-U -Etoksi)etoksi-3-n>etyylipyridin-2-yyli3metyylisulfi- nyylij -5-metyyli-1H-bents imidatsolin natriumsuola 96860 OCHaCHaOCHaCHa rq C)’yk "wiv ' OC.HC1,

Na 0 1H-NMR (DMSO-ds) δ ; I. 13(t, J=7. 03HZ.3H), 2.14(s, 3H). 2.39 (s, 3H), 3. 51 (q. J=7.03Hz, 2H). 3. 71 (m, 2H), 4. 15 (ra, 2H), 4. 57 (ABq, J=13. 19Hz, Δ v = II. 62Hz.2H), 6. 86(ra, 2H), 7. 36 (ra. 2H>.

8. 22 (d, J=5. 72H2, 1H)

Esimerkki 5 2-[4-^.( 2-Butoksi) etoksi}-3-nietyylipyridin-2-yyliJmetyylisul-finyy1i-1H-bentsimidatsolin natriumsuola QCHaCHaOCHaCHaCHaCiia a'X) C II >-S-CHa N N l Na 0 1,0 g 2-jjl- 2-Butoksi) etoksi^metyylipyridin-2-yyliJmetyyli-tio-lH-bentsimidatsolia liuotettiin 40 mlraan dikloorimetaa-nia. 0,55 g m-klooriperbentsoehappoa lisättiin siihen -65°C:-ssa. 2 h lisäyksen lopettamisen jälkeen seokseen lisättiin 30 96860 0,8 g trietyyliaraiinia -35°C:ssa, ja edelleen lisättiin 30 ml natriumhydroksidin l N vesiliusota, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 30 min. Saadut faasit erotettiin toisistaan. Sen jälkeen vesifaasi pestiin kahdesti 20 ml :11a di-kloorimetaania. Vesifaasiin lisättiin ammoniumasetaatin 2 M vesiliuosta pH:n säätämiseksi arvoon li, jonka jälkeen uutettiin dikloorimetaanilla. Uute konsentroitiin poistamalla liuotin ja kuivaamalla vakuumissa. Jäännökseen lisättiin 20 ml natriumhydroksidin 0,1 N vesiliuosta ja vesi tislattiin pois, jolloin saatiin 1,0 g haluttua tuotetta.

‘H-JIMR (DMSO-d*) o ; 0. 87 (t, J=5. 2Hz, 3H), 1.' 10-1.70 (π, 4H), 2. 16 (s, 3H), 3. 46 (t, j=5.2Hz, 2H), 3.5 ~ 3. 3 (m, 2n), 4.0 4. 2 (tn, 2H), 4.63 (ABq, J= 13. 2Hz, Δ u =19. S H z, 2H). 6. 8-7. 1 (ra, 3H), 7.3 -7. 6 (ra, 2H), 8.25 (d, J=5.7Hz, 1H)

Esimerkit 6-9

Samat edellä kuvatut menettelytavat toistettiin, jolloin saatiin seuraavat yhdisteet.

(Esimerkki 6) 2-[4-1(2 -Butoksi)etoksi^-3-metyylipyridin-2-yyli3metyylisul-finyyli-5-metoksi-lH-bentsimidatsolin natriumsuola

OCHaCHaOCHaCHsCHaCHa CH 3 0 VS

-ρΗ:^

Na 0 31 96860 1H-NMR (DMSO-de) 3 ; 0. 87 (t, J=5. TKz, 3H), 1.1 -1.7(o,4H), 2. 15 (s. 3H). 3. 46 (t, J=S. 2Hz, 2K), 3.72 (s,3H). 3.55-3.75(0, 2H), 4. 0-4. 2(o, 2H), 4.53 (ABg, J=12. 7Hz, Δ v =19. 9Hz, 2K), 3. 57 (dd, J=3.7Hz, 2.2Hz, 1H). 6. 91 (d, J= 5. 7Hz, 1H). 6. 99 (d, J=2. 2 Hz. 1H), 7.34(d, J=8. 3Hz, 1H). 8. 27 (d, J= 5.7Hz, 1H) (Esimerkki 7) 2-(^4--^( 2-Butoksi) etoksi\-3-metyylipyr idin-2-yyli] metyylisul-finyyli-5-trifluorimetyyli-lH-bentsimidatsolin natriumsuola aCHaCHaOCHaCHaCHaCH3

Vv X)

Na 0 1H-HMR (DMSQ-ds) 3 ; . Q. 37 (t, J=5.7Hz, 3H), 1.1 ~1. 7 (o, 4.H), 2. 15(s,3H). 3. 46 (t, J=3. 1Hz, 2H), 3.55-3.76(0, 2H). 3. 93 -4. 20 (o, 2H), 4. 56 (ABq, J=13. 6Hz, Δ v =17. 1Hz, 2H), 6. 92 (d. J=5. 7 Hz, 1H), 7. 16 (d, J=3. 8Hz, 1H), 7.62(d, J= 8. 8 π z, 1H), 7.82 (s, 1H), 3. 28 (d, J=5. 7Hz, 1H) (Esimerkki 8) 2-^4-^( 2-Butoksi) etoksi^-3-metyylipyridin-2-yyli3nietyylisul- finyyli-5,6-dimetyyli-iH-bentsimidatsolin natriumsuola 32 96860 OCHaCHaOCHaCHaCHaCHa

CH3 Na Q

‘ H—N M R (D M S 0 - d s) d ; 0. 87 (t, J=8.6Hz,3H). 1.1 -1.7 ((π, 4H), 2. 13 (s, 3H), 2. 27 (s, 6H), 3. 46 (t, J=5. 1Hz, 2H), 3. 55 —3. 75 (tn, 2H) t 3.95 — 4. 15 (tn, 2H), 4. 52 (ABq, J=13. 2Hz, Δ y =18. 6Hz, 2H), 6.90 (d. J=5.7Hz, 1H), 7.25 (s. 1H). 3.26(d, J=5.7Hz, 1H) (Esimerkki 9) 2-£4-{( 2-ButoKsi)etoksi^-3-metyylipyridin-2-yyliJnietyylisul-finyyli-5-kloori-lH-bentsimidatsolin natriumsuola QCHaCHaOCHaCHaCHaCHa n o 1H - N M R (D M S 0 - d g) o ; 0. 83 (t. J=6. 5Hz, 3H), l. 1 ~1.7 (m, 4H), 2. 14(s, 3H), 3. 46(t, J=5.7Hz, 2H), 3.55- 3. 75 (h, 2H). 3. 95 -4. 20 (π, 2H), 4. 54 (ABq, J=13. 2Hz, Δ v =18.9Hz, 2H), 6.7-6.9 (m, 2H), 7. 3-7. 5 (tn, 2H), 8. 27 (d, J=5. 3Hz, 1H) 96860

Esimerkki 10 2zM± -(2-Metoksi)etoksi-3-metyylipyridin-2-yyli\metyylisul- finyyli_-lH-bentsimidatsolin natriumsuola 33 0 C H 2 C H 2 0 C H 3

V3-CHi N

Na 1/00 g 2-C{.4-( 2-metoksi) etoksi-3-metyylipyridin-2-yyli3 metyy-litiq}-lH-bentsimidatsolia liuotettiin 30 ml:aan dikloorime-taania. 0,54 g m-klooriperbentsoehappoa lisättiin -60°C:ssa typpivirrassa, jonka jälkeen sekoitettiin 0,5 h. Reaktion tapahduttua reaktioseokseen lisättiin 0,5 g trietyyliamiinia ja reaktioseoksen lämpötila nostettiin -i0°C:een. 30 ml natriumkarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta lisättiin seokseen, jonka jälkeen sekoitettiin huoneenlämmössä 0,5 h. Dikloori-metaanifaasi otettiin eroon ja yhdistettiin uutteen kanssa, joka saatiin uuttamalla vesifaasi 50 ml:n kanssa dikloori-metaania, jonka jälkeen kuivattiin. Kuivattu liuos suodatettiin ja dikloorimetaani tislattiin suodoksesta. 0,70 g näin saatuja kiteitä punnittiin ja liuotettiin 20 ml:aan natrium-hydroksidin 0,1 N vesiliuosta, jonka jälkeen lisättiin etanolia. Saatu seos konsentroitiin kuiviin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,75 g haluttua tuotetta kiteiden muodossa.

'H-NMR (D M S 0-d e) ; 2.16 (s, 3H), 3. 33 (s. 3H). 3.50-3.75(--, 2H), 4.03 —4.24 (m, 2H), 4. 55 (ABq. J=12. 5 Hz, ^ v=i7. 3Hz. 2H), 6.77 -o. 99 (o, SH), 7. 37 -7. 55 (tn, 2H), 8.30 (d. J=5. 2Hz, 1H) 34 96860

Esimerkit 11-13

Samat edellä kuvatut menettelytavat toteutettiin, jolloin saatiin seuraavat yhdisteet.

(Esimerkki 11) 5-Metoksi-2-L^4-(2-metoksi)etoksi-3-metyylipyridin-2-yyli^me-tyylisulfinyyli -lH-bentsimidatsolin natriumsuola OCHaCHaOCHa ch3 . ' C;'3V^" X)

>-s-ch2 N

N a - 0 1H—N M R (DHS0-d6) 6 ; 2. 28 (s, 3H), 3.45(s,3H), 3. 70 ~3. 94 (ai, 2H), 3. 88 (s, 3H), 4. 20 ~4. 47 (m, 2H), 4. 75(ABq, J=13. 4Hz, Δ ν=ΐ9. 9Hz, 2H). 55 ~3. 04(tn, 3H), 8. 39(d, J=S. 2Hz. 1H) (Esimerkki 12) 2-Metoksi) etoksi-3-metyylipyridin-2-yyli3'metyy lisulf i-nyyli"j -S-trifluorimetyyli-lH-bentsimidatsolin natriumsuola 0CH2CH20CH3

Na 0 96860 35 1 H—NMR (DMSQ—d6) d ; 2. 17 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3. 50 ~3. 84 (m.

2H). 4.10 -4.26(0,210, 4.65 (ABa, J=12.5 Hz, Δ v =16.2Hz, 2H), 6.95 (d. J=5. 2Hz, 1H), 8. 18-— 8. 96 (m, 3H), 8. 28 (d, J=5. 2Hz, 1H) (Esimerkki 13) 2-$4-(3-Metoksietoksi)-3,5-dimetyylipyridin-2-yylilmetyyli-sulfinyyli-lH-bentsimidatsolin natriumsuola 0CH2CH2aCH3 N a 0 1 H—NMR(DMSO-dg) o ; 2. 16 (s, 6H), 3.25 (s, 3H), 3. 46 —3. 64 (m, 2H), 3.76 ~3.94 (tn, 2H), 4. 47 (ABq,. J=12. 5 Hz, Δ v =19.5Hz, 2H), 6.63 ~6. 91 (tn, 2H).

• 7. 26 —7. 49 (a, 2H), 8. 11 (s, 1H)

Claims

96860 36 PATENTTIVAATIMUS