JP2718945B2 - ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は優れた抗潰瘍作用を有するピリジン誘導体に
関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕

胃・十二指腸潰瘍などの消化性潰瘍の成因としては、
酸・ペプシンなどの攻撃因子と、粘膜抵抗、粘液、血
流、十二指腸制御などの防御因子とがバランスを崩すこ
とによって、自己消化が起こり潰瘍が生じるものと説明
されている。

消化性潰瘍の治療は内科的治療が原則であり、種々の
薬物療法が試みられている。現在、最も使用されている
抗潰瘍剤としては、ヒスタミンH₂受容体拮抗作用に基づ
くシメチジン（cimetidine）、ラニチジン（ranitidin
e）などを挙げることができる。しかしながら、これら
の薬剤は、副作用として抗アンドロゲン作用、肝臓の代
謝酵素活性阻害作用などが報告されている。

このような状況の中で最近、胃壁細胞に特異的に存在
するATP aseという酵素の阻害剤が優れた酸分秘抑制剤
となりうることが示唆されている。これらのうち、現在
最も注目されている化合物として、ベンズイミダゾール
系誘導体である下記の構造式で示されるオメプラゾール
（omeprazole）が知られている（特開昭54−141783号公
報）。

その後、抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化
合物は種々提案されており、例えば特開昭59−18277号
公報に記載されている化合物、特開昭62−24589号公報
に記載されている化合物などを挙げることができる。

本発明者等はこのような状況に鑑みて、オメプラゾー
ルなどの従来知られているベンズイミダゾール系誘導体
の化合物よりも、抗潰瘍作用においてより優れており、
更により安全性が高い化合物を見出すべく、鋭意探索研
究を継続してきた。

〔問題点を解決するための手段及び効果〕

本発明の目的化合物は、次の一般式（Ｉ）で表される
ピリジン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩であ
る。

（式中、R¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ハロゲン化された低級アルキル基又はハロゲン原
子を意味する。R²は水素原子又は低級アルキル基を意味
する。ｎは１〜４の整数を意味する。） 本発明者等は、上記に示した目的で探索研究を継続し
てきたが、その結果、上記の如く一般式（Ｉ）に示すピ
リジン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩がより安
全性が高く、より優れた抗潰瘍作用を有する化合物であ
ることを見出し、本発明を完成した。

従って本発明の目的は、消化性潰瘍剤として有効な新
規なピリジン誘導体及びその薬理学的に許容できる塩を
提供することであり、更に該化合物又はその薬理学的に
許容できる塩の製造方法を提供することにあり、更にも
う一つの目的は、該化合物又はその薬理学的に許容でき
る塩を有効成分とする医薬を提供することである。

本発明は上述の一般式（Ｉ）で示した如く、ピリジン
環の４位に着目し、完成したもので、４位はアルコキシ
アルコキシ基〔−Ｏ−（CH₂）_２−Ｏ−（CH₂）_ｎ−Ｈ〕
である。アルコキシアルコキシ基において、最初のアル
コキシ基の炭素数は１〜４（ｎ＝１〜４）の整数）であ
り、２番目のアルコキシ基は炭素数は常に２である。

この本発明化合物は、従来開示されていない化合物で
あり、新規化合物である。即ち、例えば前記の特開昭59
−18277号公報及び特開昭54−49910号公報は、ピリジン
環の４位がメトキシエトキシ基である化合物を開示して
いるが、ピリジン環の3,5位が何れも水素原子である
場合、ベンゾイミダゾール環のフェニル環にシクロア
ルキル基が置換されている場合、及びピリジン環の3,
5位が何れも水素原子であり、更にベンゾイミダゾール
環の4,5,6位が何れもメチル基で置換されている場合の
みを具体的に開示しているものであり、本発明化合物と
は異なる。

更に、前記の特開昭61−24589号公報には、ピリジン
環の４位が、ベンジルオキシアルコキシ基のみが具体的
に開示しているものであり、本発明化合物とは異なる。

本発明化合物（Ｉ）における上記の定義においてR¹,R
²の定義にみられる低級アルキル基とは、炭素数１〜６
の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソ
ブチル、１−メチルプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペン
チル、１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−ヘキシル
などを挙げることができるが、最も好ましい例はメチル
基、エチル基である。

また、R¹の定義にみられる低級アルコキシ基とは、上
記の炭素数１〜６の低級アルキル基から誘導される基を
意味するが、最も好ましい例としては、メトキシ基、エ
トキシ基である。

ハロゲン原子とは、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素を意
味する。

更に、ハロゲン化された低級アルキル基とは、上記の
低級アルキル基の水素原子が１又はそれ以上の上記に示
したハロゲン原子で置換されている基を意味するが、最
も好ましい例としては、トリフルオロメチル基を挙げる
ことができる。

薬理学的に許容できる塩とは、塩酸塩、臭化水素塩、
硫酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、又は
例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など
のアミノ酸との塩などを挙げることができる。

更に化合物によっては、Na,K,Ca,Mgなどの金属塩をと
ることがあり、本発明の薬理学的に許容できる塩に包含
される。

具体的には、例えば次のような塩を含むものとする。

また、本発明化合物は、化合物によっては水和物とな
ったり、立体異性体が存在することがあるが、これは本
発明に包含されることはいうまでもない。

製造方法 本発明化合物の製造方法は種々考えられるが、代表的
な方法を挙げれば以下の通りである。

製造方法Ａ （式中、R¹,R²及びｎは前記の意味を有し、Ｙはハロゲ
ン原子又は各種スルホニルオキシ基を意味する） 即ち、一般式（II）で表される化合物と、一般式（II
I）で表されるハロゲン化合物若しくはスルホナート化
合物とを反応させることにより、一般式（Ｉ′）で表さ
れる化合物を得ることができる。

Ｙの定義において、ハロゲン原子とは、例えば塩素、
臭素、ヨウ素などを意味し、各種スルホニルオキシ基と
は、例えばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニ
ルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼ
ンスルホニルオキシ基、トシルオキシ基などの芳香族ス
ルホニルオキシ基などを挙げることができる。

本反応は脱酸剤の存在下に行うことが好ましい結果を
与える。脱酸剤としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウムなどのようなアルカリ金
属の炭酸塩又は炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどの水酸化アルカリ、ピリジン、トリエチル
アミンのような有機アミン類などが挙げられる。反応に
用いられる溶媒としては、メチルアルコール、エチルア
ルコールの如きアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド及びこれらの水との混合物などを挙げることができ
る。

反応温度は−40℃乃至溶媒の沸点であるが、好ましく
は約０〜60℃である。

更に得られた化合物（Ｉ′）を酸化反応を付すことに
より、目的物質の一般式（Ｉ）表されるスルフィニル誘
導体を容易に得ることができる。

酸化反応は、例えば過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロロ
過安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、亜臭素酸ナトリウ
ムなどの酸化剤を用いて常法によって行うことができ
る。反応の際用いられる溶媒としては、通常ジクロロメ
タ、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、メタノール、
エタノールなどから選択された溶媒が用いられる。反応
温度は約−70℃乃至溶媒の沸点の範囲であるが、好まし
くは−60℃〜25℃である。

製造方法Ｂ （式中、R¹,R²及びｎは前記の意味を有し、Halはハロゲ
ン原子を意味する） 即ち、一般式（IV）で表されるハロゲン化合物（IV）
を、一般式（Ｖ）で表されるアルコール類、と反応さ
せ、一般式（Ｉ′）で表される化合物を得ることができ
る。本反応も脱酸剤の存在下に行うことが好適である。
脱酸剤としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの
ようなアルカリ金属の炭酸塩或いは炭酸水素塩、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、
又はトリエチルアミンなどを挙げることができる。反応
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンのよう
なケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどのベン
ゼン系溶媒、更にアセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミ
ドなどが用いられる。反応温度としては、氷冷下乃至溶
媒沸点までの温度で行う。

このように得られた一般式（Ｉ′）で表される化合物
を製造方法Ａで示した如く、好適な酸化剤を用いて酸化
し、一般式（Ｉ）で示されるスルフィニル誘導体を得る
ことができる。

出発物質の製造方法 〔１〕製造方法Ａにおいて出発物質として用いられる一
般式（III）で表される化合物は、例えば次のような方
法で製造することができる。

（式中Y,nは前記の意味を有し、Halはハロゲン原子を意
味する） 第一工程 ４−クロロ−2,3−ジメチルピリジン−１−オキシド
の如き４−ハロゲノピリジン−オキシド誘導体（VI）
を、塩基の存在下に一般式（VII）で表されるアルコー
ル誘導体と反応させることにより、一般式（VIII）で表
されるアルコキシ誘導体を得ることができる。

塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムのような水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの
ようなアルカリ金属、ナトリウムメトキシドのようなナ
トリウムアルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムのような水酸化アルカリなどが挙げられる。本反応
は無溶媒、又は例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンのよ
うなケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどのベ
ンゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐酸トリアミ
ドなどから選択された溶媒中で行われる。反応温度は、
氷冷下乃至溶媒沸点まで適宜選ばれる。

第二工程 第一工程で得られた一般式（VIII）で表されるアルコ
キシ誘導体を無水酢酸中で約60〜100℃に加熱すること
により、一般式（IX）で表されるアセトキシメチルピリ
ジン誘導体が得られる。

第三工程 第二工程で得られたアセトキシメチルピリジン誘導体
（IX）を、加水分解して一般式（Ｘ）で表される２−ヒ
ドロキシメチルピリジン誘導体を得る工程である。

加水分解は通常、アルカリで加水分解する。

第四工程 第三工程で得られた２−ヒドロキシメチルピリジン誘
導体（Ｘ）は、例えば塩化チオニルのような塩素化剤で
ハロゲン化することにより、一般式（III）で表される
２−ハロゲノメチルピリジン誘導体を得ることができ
る。この際溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロ
ロメタンなどが用いられる。また、２−ヒドロキシメチ
ルピリジン誘導体（Ｘ）を、例えばメタンスルホニルク
ロリドのような活性スルホニルクロリドでスルホニル化
することにより、一般式（III）で表されるスルホニル
オキシ誘導体を得ることができる。この際溶媒として
は、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、エーテル、
テトラヒドロフラン、ピリジン、ベンゼンなどが用いら
れる。

〔２〕また上記の方法で、一般式（VIII）で表される化
合物は、次の方法によっても得ることができる。

（一連の式中、ｎは前記の意味を有し、Halはハロゲン
原子を意味する） 第一工程 一般式（VI）で表される化合物（式中Halはハロゲン
原子を示す。例えば塩素原子を意味する）を、一般式
（XI）で表される化合物と常法により縮合反応せしめて
一般式（XII）で表される化合物を得る。

本反応は、好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムの如き水素化アルカリ金属類、金属ナトリウムの如
きアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの
如き水酸化アルカリ類などの塩基の存在下に行う。

また本反応は、無溶媒又は例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、メチルエ
チルケトンのようなケトン類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等のベンゼン系溶媒、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル燐
酸トリアミドなどの溶媒中で行われる。反応温度は氷冷
下乃至溶媒沸点までの温度で適宜選択される。

第二工程 得られたアルコキシ誘導体（XII）を還元し、化合物
（XIII）を得る工程である。具体的な方法としては、例
えば無水酢酸−酢酸混液中、10％パラジウム・カーボン
を触媒として水素添加を行う方法により還元体（XIII）
を得ることができる。

第三工程 得られた化合物（XIII）を、例えば塩化チオニルのよ
うな塩素化剤でハロゲン化することにより、一般式（XI
V）で表される２−ハロゲノエチル誘導体を得ることが
できる。この際、反応溶媒としては、例えばクロロホル
ム、ジクロロメタンなどが用いられる。

第四工程 得られた化合物（XIV）を式（Ｖ）で表されるアルコ
ール類と反応させ、一般式（XV）で表される化合物を得
ることができる。本反応も製造方法Ｂと同様に脱酸剤の
存在下に行うことが好結果を与える。

第五工程 得られた化合物（XV）を、例えば過酸化水素、過酢
酸、ｍ−クロロ過安息香酸などの酸化剤を用いて酸化
し、Ｎ−オキシド化合物（VIII）を得ることができる。

〔３〕なお、製造方法Ａにおいて、出発物質として用い
られている一般式（III）で表される化合物〔一般式（I
II）においてＹがHalを意味する場合〕は、次の方法に
よっても製造できる。

（上記の式において、n,Halは前記の意味を有する） 一般式（Ｘ）で表される化合物を、例えば塩化チオニ
ルのような塩素化剤で、室温乃至０℃でハロゲン化し、
一般式（III′）で示されるハロゲノメチルピリジン誘
導体を得ることができる。この際、反応溶媒としては、
例えばクロロホルム、ジクロロメタンなどが使用でき
る。

〔４〕製造方法Ｂにおける出発物質である化合物（IV）
は、例えば次の方法によって製造することができる。

（一連の式中、Halはハロゲン原子を意味し、その他は
前記の意味を有する） 第一工程 一般式（XII）で表される化合物を常法によりアセチ
ル体（XVI）とする工程である。具体例を示せば、例え
ば無水酢酸、アセチルクロライドなどを用いる。

第二工程 得られたアセチル体を酸又は塩基の存在下に加水分解
し、ジオール体（XVII）を得る。

第三工程 ジオール体（XVII）を、例えば塩化チオニルのような
塩素化剤でハロゲン化し、一般式（XVIII）で表される
ジハロゲン体を得る。この場合、反応溶媒としては、例
えばクロロホルム、ジクロロメタンなどを用いる。

第四工程 得られたジハロゲン体（XVIII）に、一般式（II）で
表される化合物を反応せしめ、一般式（IV）で表される
スルフィド誘導体を得る工程である。

本反応は、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどのようなアルカリ金属の炭
酸或いは炭酸水素塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムのような水酸化アルカリなどから選択された脱酸剤の
存在下に行う。反応に用いられる溶媒としては、エタノ
ール、メタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド及びこれらと水との混合物などを挙げること
ができる。反応温度は０℃乃至溶媒の沸点であるが、好
ましくは約40〜60℃である。

〔５〕また製造方法Ｂにおいて出発物質として用いられ
る化合物（IV）は、次の方法によっても製造することが
可能である。

（式中Halはハロゲン原子を意味し、他は前記の意味を
有する） 即ち、化合物（Ｉ′）を、常法によりハロゲン化
し、ハロゲン体である化合物（IV）を得ることができ
る。具体的には、例えば塩化チオニルの如き塩素化剤で
ハロゲン化する。この際反応の溶媒としては、クロロホ
ルム、ジクロロメタンなどが好ましい溶媒として用いら
れ、反応温度は、室温から80℃程度が好ましい結果を与
える。

次に本発明化合物の効果を詳細に説明するため薬理実
験例を示す。

薬理実験例 H⁺−K⁺ATP ase活性阻害作用 （１） H⁺−K⁺ATP aseの調整 新鮮な豚の胃粘膜の胃底腺部よりサッコマニ（Saccom
ani）らの方法〔Biochem.and Biophys.Acta,464,313（1
977）〕の変法にて調整した。

（２） H⁺−K⁺ATP ase活性の測定 種々の濃度の本発明化合物と、H⁺−K⁺ATP ase、10μ
ｇ蛋白質/mlと共に、pH7.40の40mM Tris・HCl緩衝液中
で37℃、30分インキュベートした。15mM KCl添加10分
後、3mMのMgCl₂とATPでATP ase反応を開始し、10分後放
出された無機燐酸をYoda and Hokinの方法（Biochem.Bi
ophys.Res.,com.,40,880,1970）に準じて測定した。

被験化合物はメタノールに溶解し使用した。

阻害効果は溶媒のみ添加した対照群の測定値より被験
化合物における測定値の差を求め、これを対照群での測
定値の百分率で求めた。

表はIC₅₀で示した。

（３） 結果を表１に示す。

尚表中、Buはブチル基、Etはエチル基、Meはメチル基
を示す。

上記の実験例から本発明化合物は、強力はH⁺−K⁺ATP
ase活性阻害作用を有していることが明らかである。そ
の作用はこの種のベンズイミダゾール系化合物の中でH⁺
−K⁺ATP ase活性阻害作用において、その先駆的存在で
あり、現在最も注目されているオメプラゾール（Omepra
zole）（特開昭54−14783）と比較して、著しく優れて
いる。

更に、本発明化合物は、先行技術の項で掲げた特開昭
59−18277号及び特開昭61−24589号各公報に記載されて
いない新規化合物であり、またこれらの公報では全く示
唆されていない消化性潰瘍治療剤としての特徴を有す
る。即ち、本発明化合物は胃酸分秘の回復能力が従来の
オメプラゾールなどと比較して優れているという特徴を
有しているものである。このことは、現在の消化性潰瘍
治療剤が求められている性物であり、本発明の価値は極
めて高い。

更に本発明化合物は、安全性も高いので、優れた胃酸
分秘抑制剤として有用であり、従ってヒト又は動物の消
化性潰瘍の治療・予防剤として有用である。

本発明化合物を消化性潰瘍の治療・予防剤として投与
する場合、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤など
として経口的に投与してもよいし、また座薬、注射剤、
外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与
量は症状の程度、年令、潰瘍の種類などにより著しく異
なるが、通常１日当たり約0.01〜200mg/kg、好ましくは
0.05〜50mg/kg、更に好ましくは0.1〜10mg/kgを１日１
〜数回に分けて投与する。

製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法により製造
する。

即ち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形
剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ
ェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊
剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セル
ロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン
酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色
剤としては医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
酸、ハッカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの
錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により
適宜コーティングすることは勿論差し支えない。

注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調整
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

〔実 施 例〕

次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこれらに限
定されることがないことは言うまでもない。

なお、製造例としては、本発明の目的物質を製造する
際の原料の製造を示す。

製造例 １ ４−｛（２−エトキシ）エトキシ｝−2,3−ジメチルピ
リジン−１−オキシド ４−クロロ−2,3−ジメチルピリジン−１−オキシド
6.3g、２−エトキシエタノール7.2gをジメチルスルホキ
シド100mlに溶かし、これに水素化ナトリウム（60％）
3.2gを室温で少量ずつ加えた。室温で２時間攪拌した
後、更に40℃で１時間攪拌した。ジメチルスルホキシド
を留去後、シリカゲルカラムクロマトで精製し、４−
｛（２−エトキシ）エトキシ｝−2,3−ジメチルピリジ
ン−１−オキシドを7.1g得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 1.23（t,J＝7.0Hz,3H）,2.21（s,3H）,2.53（s,3H）,3.
59（q,J＝7.0Hz,2H）,3.80（t,J＝4.6Hz,2H）,4.16（t,
J＝4.6Hz,2H）,6.42（d,J＝7.5Hz,1H）,8.39（d,J＝7.5
Hz,1H） 製造例 ２ ４−｛（２−エトキシ）エトキシ｝−２−ヒドロキシメ
チル−３−メチルピリジン ４−｛（２−エトキシ）エトキシ｝−2,3−ジメチル
ピリジン−１−オキシド7.0gを無水酢酸50mlに溶かし90
℃で２時間攪拌した。無水酢酸を留去後、残渣にエタノ
ール60ml、水酸化ナトリウム4.0gを加え40℃で１時間攪
拌した。濾過後、エタノールを留去し、残渣に水を加
え、クロロホルムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥
後、クロロホルムを留去し、４−｛（２−エトキシ）エ
トキシ｝−２−ヒドロキシメチル−３−メチルピリジン
を6.1g得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 1.24（t,J＝7.0Hz,3H）,2.06（s,3H）,3.61（q,J＝7.0H
z,2H）,3.81（t,J＝4.8Hz,2H）,4.18（t,J＝4.8Hz,2
H）,4.64（s,2H）,6.71（d,J＝6.1Hz,1H）,8.28（d,J＝
6.1Hz,1H） 製造例 ３ ２−クロロメチル−４−｛（２−エトキシ）エトキシ｝
−３−メチルピリジン ４−｛（２−エトキシ）エトキシ｝−２−ヒドロキシ
メチル−３−メチルピリジン1.5gをジクロロメタン20ml
に溶かし、これに塩化チオニル2.5gを０℃で滴下した。
その後、室温で２時間攪拌した。反応終了後、ジクロロ
メタン及び過剰の塩化チオニルを留去し、残渣に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液30mlを加え、ジクロロメタンで
抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、ジクロロメタン
を留去することにより、２−クロロメチル−４−｛（２
−エトキシ）エトキシ｝−３−メチルピリジンを1.55g
得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 1.24（t,J＝7.0Hz,3H）,2.29（s,3H）,3.61（q,J＝7.0H
z,2H）,3.81（t,J＝4.8Hz,2H）,4.15（t,J＝4.8Hz,2
H）,4.68（s,2H）,6.72（d,J＝5.7Hz,1H）,8.28（d,J＝
5.7Hz,1H） 製造例 ４ ２−〔４−｛（２−エトキシ）エトキシ｝−３−メチル
ピリジン−２−イル〕メチルチオ−1H−ベンズイミダゾ
ール ２−クロロメチル−４−｛（２−エトキシ）エトキ
シ｝−３−メチルピリジン1.6g、２−メルカプトベンズ
イミダゾール0.73g、水酸化ナトリウム0.6gの混合物
に、エタノール40mlを加え、40℃で２時間攪拌した。反
応混合物をそのまま濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
で精製し、２−〔４−｛（２−エトキシ）エトキシ｝−
３−メチルピリジン−２−イル〕メチルチオ−1H−ベン
ズイミダゾール1.55gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 1.22（t,J＝7.0Hz,3H）,2.25（s,3H）,3.59（q,J＝7.0H
z,2H）,3.79（t,J＝4.9Hz、2H）,4.15（t,J＝4.9Hz,2
H）,4.39（s,2H）,6.71（d,J＝5.7Hz,1H）,6.95〜7.24
（m,2H）,7.30〜7.58（m,2H）,8.30（d,J＝5.7Hz,1H） 製造例 ５〜７ 同様の操作により以下の化合物を得た。

（製造例５） ２−〔４−｛（２−エトキシ）エトキシ｝−３−メチル
ピリジン−２−イル〕メチルチオ−５−メトキシ−1H−
ベンズイミダゾール ¹H−NMR（CDCl₃）δ； 1.23（t,J＝7.0Hz,3H）,2.25（s,3H）,3.59（q,J＝7.0H
z,2H）,3.82（s,3H）,3.7〜3.9（2H）,4.16（t,J＝5.2H
z,2H）,4.37（s,2H）,6.6〜7.3（m,4H）,8.31（d,J＝5.
7Hz,1H） （製造例６） ２−〔４−｛（２−エトキシ）エトキシ｝−３−メチル
ピリジン−２−イル〕メチルチオ−５−メトキシ−1H−
ベンズイミダゾール ¹H−NMR（CDCl₃）δ； 1.23（t,J＝7.1Hz,3H）,2.26（s,3H）,2.43（s,3H）,3.
57（q,J＝7.1Hz,2H）,3.70〜3.86（m,2H）,4.02〜4.22
（m,2H）,4.32（s,2H）,6.69（d,J＝5.3Hz,1H）,6.82〜
7.44（m,3H）,8.26（d,J＝5.3Hz,1H） （製造例７） ２−〔４−｛（２−エトキシ）エトキシ｝−３−メチル
ピリジン−２−イル〕メチルチオ−５−トリフルオロメ
チル−1H−ベンズイミダゾール ¹H−NMR（CDCl₃）δ； 1.23（t,J＝7.2Hz,3H）,2.27（s,3H）,3.57（q,J＝7.2H
z,2H）,3.70〜3.89（m,2H）,4.07〜4.23（m,2H）,4.34
（s,3H）,6.72（d,J＝6.3Hz,1H）,7.15〜7.79（m,3H）,
8.27（d,J＝6.3Hz,1H） 実施例１ ２−〔４−｛（２−エトキシ）エトキシ｝−３−メチル
ピリジン−２−イル〕メチルスルフィニル−1H−ベンズ
イミダゾール ナトリウム塩 ２−〔４−｛（２−エトキシ）エトキシ｝−３−メチ
ルピリジン−２−イル〕メチルチオ−1H−ベンズイミダ
ゾール0.8gをジクロロメタン30mlに溶解する。これにｍ
−クロロ過安息香酸0.45gを−65℃で加えた。２時間
後、トリエチルアミン0.7gを加え（−30℃）、更に1N−
水酸化ナトリウム水溶液30mlを加え、室温で30分間攪拌
した。分液後、水層をジクロロメタン20mlで２回洗浄し
た。水層に2M−酢酸アンモニウム水溶液を加え、pH11と
した後、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウム
で乾燥後、濾過し、濾液を濃縮、真空乾燥した。残渣に
0.1N−水酸化ナトリウム水溶液20mlを加え、水を留去す
ることにより、目的物を0.71g得た。¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ； 1.13（t,J＝7.0Hz,3H）,2.16（s,3Hあ,3.52（q,J＝7.0H
z,1H）,3.67〜3.80（m,2H）,4.10〜4.21（m,2H）,4.61
（ABq,J＝12.7Hz,Δν＝18.5Hz,2H）,6.80〜7.05（m,3
H）,7.38〜7.60（m,2H）,8.26（d,J＝5.3Hz,1H） 実施例２〜４ 同様の操作により以下の化合物を得た。

（実施例２） ２−〔４−｛（２−エトキシ）エトキシ｝−３−メチル
ピリジン−２−イル〕メチルスルフィニル−５−メトキ
シ−1H−ベンズイミダゾールナトリウム塩 ¹H−NMR（DMSO−d₆）δ； 1.13（t,J＝7.0Hz,3H）,2.15（s,3H）,3.52（q,J＝7.0H
z,2H）,3.74（s,3H）,3.61〜3.80（2H）,4.01〜4.22
（m,2H）,4.59（ABq,J＝13.2Hz,Δν＝22.0Hz,2H）,6.6
1（dd,J＝8.8Hz,2.2Hz,1H）,6.92（d,J＝5.7Hz,1H）,7.
01（d,J＝2.2Hz,1H）,7.38（d,J＝8.8Hz,1H）,8.25（d,
J＝5.7Hz,1H） （実施例３） ２−〔｛４−（２−エトキシ）エトキシ−３−メチルピ
リジン−２−イル｝メチルスルフィニル〕−５−トリフ
ルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール ナトリウム塩 ¹H−NMR（DMSO−d₆）δ； 1.12（t,J＝7.03Hz,3H）,2.16（s,3H）,3.52（q,J＝7.0
3Hz,2H）,3.72（m,2H）,4.12（m,2H）,4.57（ABq,J＝1
3.19Hz,Δν＝15.89Hz,2H）,6.93（d,J＝5.71Hz,1H）,
7.15（dd,J＝7.35Hz,1.76Hz,1H）,7.61（d,J＝7.35Hz,1
H）,7.8（d,J＝1.76Hz,1H）,8.28（d,J＝5.71Hz,1H） （実施例４） ２−〔｛４−（２−エトキシ）エトキシ−３−メチルピ
リジン−２−イル｝メチルスルフィニル〕−５−メチル
−1H−ベンズイミダゾール ナトリウム塩 ¹H−NMR（DMSO−d₆）δ； 1.13（t,J＝7.03Hz,3H）,2.14（s,3H）,2.39（s,3H）,
3.51（q,J＝7.03Hz,2H）,3.71（m,2H）,4.15（m,2H）,
4.57（ABq,J＝13.19Hz,Δν＝11.62Hz,2H）,6.86（m,2
H）,7.36（m,2H）,8.22（d,J＝5.72Hz,1H） 製造例８ ２−〔４−｛（２−ブトキシ）エトキシ｝−３−メチル
ピリジン−２−イル〕メチルチオ−1H−ベンズイミダゾ
ール ４−｛（２−ブトキシ）エトキシ｝−２−クロロメチ
ル−３−メチルピリジン1.32g、２−メルカプトベンズ
イミダゾール0.67g、水酸化ナトリウム0.54gの混合物を
エタノール40mlを加え、40℃で２時間攪拌した。反応混
合物をそのまま濃縮し、シリカゲルカラムクロマトで精
製し、目的物を1.66g得た。¹ H−NMR（CDCl₃）δ； 0.92（t,J＝7.0Hz,3H）,1.10〜1.80（m,4H）,2.26（s,3
H）,3.53（t,J＝6.3Hz,2H）,3.79（t,J＝5.1Hz,2H）,4.
17（t,J＝5.1Hz,2H）,4.38（s,2H）,6.74（d,J＝5.7Hz,
1H）,7.00〜7.30（m,2H）,7.30〜7.60（m,2H）,8.32
（d,J＝5.7Hz,1H） 製造例９〜12 同様の操作により以下の化合物を得た。

（製造例９） ２−〔４−｛（２−ブトキシ）エトキシ｝−３−メチル
ピリジン−２−イル〕メチルチオ−５−メトキシ−1H−
ベンズイミダゾール ¹H−NMR（CDCl₃）δ； 0.91（t,J＝6.6Hz,3H）,1.10〜1.70（m,4H）,2.24（s,3
H）,3.52（t,J＝6.6Hz,2H）,3.82（s,3H）,3.70〜3.90
（2H）,4.15（t,J＝4.6Hz,2H）,4.37（s,2H）,6.60〜6.
86（m,2H）,7.02（d,J＝2.1H,1H）,7.39（d,J＝8.8Hz,1
H）,8.31（d,J＝5.7Hz,1H） （製造例10） ２−〔４−｛（２−ブトキシ）エトキシ｝−３−メチル
ピリジン−２−イル〕メチルチオ−５−トリフルオロメ
チル−1H−ベンズイミダゾール ¹H−NMR（CDCl₃）δ； 0.91（t,J＝6.6Hz,3H）,1.10〜1.70（m,4H）,2.27（s,3
H）,3.53（t,J＝6.2Hz,2H）,3.80（t,J＝4.6Hz,2H）,4.
17（t,J＝4.6Hz,2H）,4.40（s,2H）,6.76（d,J＝5.7Hz,
1H）,7.40（d,J＝8.4Hz,1H）,7.58（d,J＝8.4Hz,1H）,
7.79（s,1H）,8.32（d,J＝5.7Hz,1H） （製造例11） ２−〔４−｛（２−ブトキシ）エトキシ｝−３−メチル
ピリジン−２−イル〕メチルチオ−5,6−ジメチル−1H
−ベンズイミダゾール ¹H−NMR（CDCl₃）δ； 0.91（t,J＝6.1Hz,3H）,1.10〜1.70（m,4H）,2.25（s,3
H）,2.33（s,6H）,3.53（t,J＝6.4Hz,2H）,3.79（t,J＝
4.8Hz,2H）,4.15（t,J＝4.8Hz,2H）,4.35（s,2H）,6.72
（d,J＝5.7Hz,1H）,7.28（s,2H）,8.31（d,J＝5.7Hz,1
H） （製造例12） ２−〔４−｛（２−ブトキシ）エトキシ｝−３−メチル
ピリジン−２−イル〕メチルチオ−５−クロロ−1H−ベ
ンズイミダゾール ¹H−NMR（CDCl₃）δ； 0.91（t,J＝6.6Hz,3H）,1.10〜1.70（m,4H）,2.25（s,3
H）,3.53（t,J＝6.6Hz,2H）,3.79（t,J＝4.6Hz,2H）,4.
17（t,J＝4.6Hz,2H）,4.36（s,2H）,6.75（d,J＝5.7Hz,
1H）,7.11（d,J＝8.3Hz,2.2Hz,1H）,7.2〜7.5（m,2H）,
8.30（d,J＝5.7Hz,1H） 実施例５ ２−〔４−｛（２−ブトキシ）エトキシ｝−３−メチル
ピリジン−２−イル〕メチルスルフィニル−1H−ベンズ
イミダゾール ナトリウム塩 ２−〔４−｛（２−ブトキシ）エトキシ｝−３−メチ
ルピリジン−２−イル〕メチルチオ−1Hベンズイミダゾ
ール1.0gをジクロロメタン40mlに溶解する。これにｍ−
クロロ過安息香酸0.55gを−65℃で加えた。２時間後、
トリエチルアミン0.8gを加え（−35℃）、更に1N−水酸
化ナトリウム水溶液30mlを加え、室温で30分間攪拌し
た。分液後、水層をジクロロメタンで洗浄した。水層に
2M−酢酸アンモニウム水溶液を加え、pH11とした後、ジ
クロロメタンで抽出した。溶媒を濃縮、真空乾燥して得
られる残渣に0.1N−水酸化ナトリウム水溶液25mlを加
え、水を留去することにより、目的物を1.0g得た。¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ； 0.87（t,J＝6.2Hz,3H）,1.10〜1.70（m,4H）,2.16（s,3
H）,3.46（t,J＝6.2Hz,2H）,3.5〜3.8（m,2H）,4.0〜4.
2（m,2H）,4.63（ABq,J＝13.2Hz,Δν＝19.8Hz,2H）,6.
8〜7.1（m,3H）,7.3〜7.6（m,2H）,8.25（d,J＝5.7Hz,1
H） 実施例６〜９ 同様の操作により以下の化合物を得た。

（実施例６） ２−〔４−｛（２−ブトキシ）エトキシ｝−３−メチル
ピリジン−２−イル〕メチルスルフィニル−５−メトキ
シ−1H−ベンズイミダゾールナトリウム塩 ¹H−NMR（DMSO−d₆）δ； 0.87（t,J＝5.7Hz,3H）,1.1〜1.7（m,4H）,2.15（s,3
H）,3.46（t,J＝6.2Hz,2H）,3.72（s,3H）,3.55〜3.75
（m,2H）,4.0〜4.2（m,2H）,4.53（ABq,J＝12.7Hz,Δν
＝19.9Hz,2H）,6.57（dd,J＝5.7Hz,2.2Hz,1H）,6.91
（d,J＝5.7Hz,1H）,6.99（d,J＝2.2Hz,1H）,7.34（d,J
＝8.3Hz,1H）,8.27（d,J＝5.7Hz,1H） （実施例７） ２−〔４−｛（２−ブトキシ）エトキシ｝−３−メチル
ピリジン−２−イル〕メチルスルフィニル−５−トリフ
ルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール ナトリウム塩 ¹H−NMR（DMSO−d₆）δ； 0.87（t,J＝5.7Hz,3H）,1.1〜1.7（m,4H）,2.15（s,3
H）,3.46（t,J＝6.2Hz,2H）,3.55〜3.76（m,2H）,3.98
〜4.20（m,2H）,4.56（ABq,J＝13.6Hz,Δν＝17.1Hz,2
H）,6.92（d,J＝5.7Hz,1H）,7.16（d,J＝8.8Hz,1H）,7.
62（d,J＝8.8Hz,1H）,7.82（s,1H）,8.28（d,J＝5.7Hz,
1H） （実施例８） ２−〔４−｛（２−ブトキシ）エトキシ｝−３−メチル
ピリジン−２−イル〕メチルスルフィニル−5,6−ジメ
チル−1H−ベンズイミダゾール ナトリウム塩 ¹H−NMR（DMSO−d₆）δ； 0.87（t,J＝5.7Hz,3H）,1.1〜1.7（（m,4H）,2.13（s,3
H）,2.27（s,6H）,3.46（t,J＝6.1Hz,2H）,3.55〜3.75
（m,2H）,3.95〜4.15（m,2H）,4.52（ABq,J＝13.2Hz,Δ
ν＝18.6Hz,2H）,6.90（d,J＝5.7Hz,1H）,7.25（s,1
H）,8.26（d,J＝5.7Hz,1H） （実施例９） ２−〔４−｛（２−ブトキシ）エトキシ｝−３−メチル
ピリジン−２−イル〕メチルスルフィニル−５−クロロ
−1H−ベンズイミダゾール ナトリウム塩 ¹H−NMR（DMSO−d₆）δ； 0.88（t,J＝6.5Hz,3H）,1.1〜1.7（m,4H）,2.14（s,3
H）,3.46（t,J＝5.7Hz,2H）,3.55〜3.75（m,2H）,3.95
〜4.20（m,2H）,4.54（ABq,J＝13.2Hz,Δν＝18.9Hz,2
H）,6.7〜6.9（m,2H）,7.3〜7.5（m,2H）,8.27（d,J＝
5.3Hz,1H） 製造例13 ２−〔｛４−（２−メトキシ）エトキシ−３−メチルピ
リジン−２−イル｝メチルチオ〕−1Hベンズイミダゾー
ル ２−メルカプト−1H−ベンズイミダゾール1.50g、２
−クロロメチル−４−（２−メトキシ）エトキシ−３−
メチルピリジン2.37g、水酸化ナトリウム（95％）0.51
g、及びエタノール60mlの混合物を40℃で1.5時間攪拌し
た。反応終了後、濾過し、エタノールを留去して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン系）により精製することにより、目的化合物2.17g
を得た。¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ； 2.20（s,3H）,3.29（s,3H）,3.55〜3.74（m,2H）,4.02
〜4.22（m,2H）,4.63（s,2H）,6.86（d,J＝6.2Hz,1H）,
6.92〜7.14（m,2H）,7.22〜7.46（m,2H）,8.13（d,J＝
6.2Hz,1H） 実施例10 ２−〔｛４−（２−メトキシ）エトキシ−３−メチルピ
リジン−２−イル｝メチルスルフィニル〕−1H−ベンズ
イミダゾール ナトリウム塩 ２−〔｛４−（２−メトキシ）エトキシ−３−メチルピ
リジン−２−イル｝メチルチオ−1H−ベンズイミダゾー
ル1.00gをジクロロメタン30mlに溶解させ、これに窒素
気流中−60℃でｍ−クロロ過安息香酸0.54gを加えて0.5
時間攪拌した。反応終了後、トリエチルアミン0.5gを加
え、−10℃まで昇温した後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液30mlを加えて室温で0.5時間攪拌した。ジクロロメ
タン層を分取し、水層をジクロロメタン50mlで抽出した
ものと合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾
過し、ジクロロメタンを留去して乾燥させて得られた結
晶のうち0.70gを0.1N−水酸化ナトリウム水溶液20mlに
溶解させ、エタノールを加えて濃縮乾固させた後エーテ
ルで洗浄し、乾燥させることによって、目的化合物0.75
gを結晶として得た。¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ； 2.16（s,3H）,3.33（s,3H）,3.60〜3.76（m,2H）,4.08
〜4.24（m,2H）,4.55（ABq,J＝12.5Hz,Δν＝17.3Hz,2
H）,6.77〜6.99（m,3H）,7.37〜7.56（m,2H）,8.30（d,
J＝6.2Hz,1H） 製造例14〜15及び実施例11〜12 同様の操作により以下の化合物を得た。

（製造例14） ５−メトキシ−２−〔｛４−（２−メトキシ）エトキシ
−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルチオ〕−1H−
ベンズイミダゾール ¹H−NMR（DMSO−d₆）δ； 2.22（s,3H）,3.34（s,3H）,3.52〜3.72（m,2H）,3.78
（s,3H）,4.04〜4.26（m,2H）,4.66（s,2H）,6.66〜7.4
4（m,3H）,8.24（d,J＝6.2Hz,1H） （実施例11） ５−メトキシ−２−〔｛４−（２−メトキシ）エトキシ
−３−メチルピリジン−２−イル｝メチルスルフィニ
ル〕−1H−ベンズイミダゾールナトリウム塩 ¹H−NMR（DMSO−d₆）δ； 2.28（s,3H）,3.45（s,3H）,3.70〜3.49（m,2H）,3.88
（s,3H）,4.20〜4.47（m,2H）,4.47（ABq,J＝13.4Hz,Δ
ν＝19.9Hz,2H）,6.65〜8.04（m,3H）,8.39（d,J＝6.2H
z,1H） （製造例15） ２−〔｛４−（２−メトキシ）エトキシ−３−メチルピ
リジン−２−イル｝メチルチオ〕−５−トリフルオロメ
チル−1H−ベンズイミダゾール ¹H−NMR（DMSO−d₆）δ； 2.27（s,3H）,3.36（s,3H）,3.61〜3.80（m,2H）,4.06
〜4.28（m,2H）,4.78（s,2H）,6.97（d,J＝5.3Hz,1H）,
7.32〜7.86（m,3H）,8.27（d,J＝5.3Hz,1H） （実施例12） ２−〔｛４−（２−メトキシ）エトキシ−３−メチルピ
リジン−２−イル｝メチルスルフィニル〕−５−トリフ
ルオロメチル−1H−ベンズイミダゾール ナトリウム塩 ¹H−NMR（DMSO−d₆）δ； 2.17（s,3H）,3.34（s,3H）,3.50〜3.84（m,2H）,4.10
〜4.26（m,2H）,4.65（ABq,J＝12.5Hz,Δν＝16.2Hz,2
H）,6.95（d,J＝6.2Hz,1H）,8.18〜8.96（m,3H）,8.28
（d,J＝6.2Hz,1H）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 野本 誠一郎 茨城県牛久市刈谷町１―134―２ (72)発明者 沖田 真 茨城県つくば市松代４丁目９―14 ガー デンハウス手代木201号 (72)発明者 下村 直之 茨城県つくば市天久保２―23―５ メゾ ン学園207 (72)発明者 金子 敏彦 茨城県牛久市田宮町1082―70 (72)発明者 藤本 昌俊 茨城県つくば市東光台２―５―４ (72)発明者 村上 学 茨城県つくば市東光台１―６―８ (72)発明者 桶谷 清 茨城県つくば市東光台１―９―16 (72)発明者 藤崎 秀明 茨城県つくば市梅園２―24―２ (72)発明者 柴田 寿 茨城県土浦市荒川沖110―８ 湯原マン ション205 (72)発明者 若林 庸夫 茨城県水戸市元吉田町368 (56)参考文献 特開 昭61−215388（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−181277（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−39622（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−141783（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−192880（ＪＰ，Ａ)

Claims (18)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、R¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、ハロゲン化された低級アルキル基又はハロゲン原
   子を意味する。R²は水素原子又は低級アルキル基を意味
   する。ｎは１〜４の整数を意味する。） で表されるピリジン誘導体又はその薬理学的に許容でき
   る塩。
2. 【請求項２】R¹がメトキシ基であり、R²が水素原子であ
   り、ｎが２である請求項１記載のピリジン誘導体又はそ
   の薬理学的に許容できる塩。
3. 【請求項３】R¹,R²がいずれも水素原子であり、ｎが１
   である請求項１記載のピリジン誘導体又はその薬理学的
   に許容できる塩。
4. 【請求項４】R¹がトリフルオロメチル基であり、R²が水
   素原子であり、ｎが１である請求項１記載のピリジン誘
   導体又はその薬理学的に許容できる塩。
5. 【請求項５】R¹がメトキシ基であり、R²が水素原子であ
   り、ｎが１である請求項１記載のピリジン誘導体又はそ
   の薬理学的に許容できる塩。
6. 【請求項６】R¹がメトキシ基であり、R²が水素原子であ
   り、ｎが４である請求項１記載のピリジン誘導体又はそ
   の薬理学的に許容できる塩。
7. 【請求項７】R¹,R²がいずれも水素原子であり、ｎが２
   である請求項１記載のピリジン誘導体又はその薬理学的
   に許容できる塩。
8. 【請求項８】R¹がトリフルオロメチル基であり、R²が水
   素原子であり、ｎが２である請求項１記載のピリジン誘
   導体又はその薬理学的に許容できる塩。
9. 【請求項９】R¹がメチル基であり、R²が水素原子であ
   り、ｎが２である請求項１記載のピリジン誘導体又はそ
   の薬理学的に許容できる塩。
10. 【請求項１０】R¹,R²がいずれも水素原子であり、ｎが
    ４である請求項１記載のピリジン誘導体又はその薬理学
    的に許容できる塩。
11. 【請求項１１】R¹が塩素原子であり、R²が水素原子であ
    り、ｎが４である請求項１記載のピリジン誘導体又はそ
    の薬理学的に許容できる塩。
12. 【請求項１２】R¹がトリフルオロメチル基であり、R²が
    水素原子であり、ｎが４である請求項１記載のピリジン
    誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
13. 【請求項１３】R¹,R²がいずれもメチル基であり、ｎが
    ４である請求項１記載のピリジン誘導体又はその薬理学
    的に許容できる塩。
14. 【請求項１４】R¹が５位の位置である請求項２、４、
    ５、６、８、９、11又は12記載のピリジン誘導体又はそ
    の薬理学的に許容できる塩。
15. 【請求項１５】R¹が５位であり、R²が６位である請求項
    13記載のピリジン誘導体又はその薬理学的に許容できる
    塩。
16. 【請求項１６】一般式（II） （式中、R¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
    シ基、ハロゲン化された低級アルキル基又はハロゲン原
    子を意味する。R²は水素原子又は低級アルキル基を意味
    する。） で表される化合物と、一般式（III） （式中、Ｙはハロゲン原子又は各種スルホニルオキシ基
    を意味する。ｎは１〜４の整数を意味する。） で表される化合物を反応させて、 一般式（Ｉ′） （式中R¹,R²,nは前記の意味を有する。） で表される化合物を得、更にこの一般式（Ｉ′）で表さ
    れる化合物を酸化させ、一般式（Ｉ） （式中R¹,R²,nは前記の意味を有する。） で表される化合物を得、必要に応じて該化合物に造塩反
    応を行い塩を形成させることを特徴とするピリジン誘導
    体又はその薬理学的に許容できる塩の製造方法。
17. 【請求項１７】一般式（IV） （式中、R¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
    シ基、ハロゲン化された低級アルキル基又はハロゲン原
    子を意味する。R²は水素原子又は低級アルキル基を意味
    する。Halはハロゲン原子を意味する。） で表されるハロゲン化合物と、一般式（Ｖ） HO−（CH₂）_ｎ−Ｈ （Ｖ） （式中、ｎは１〜４の整数を意味する。） で表される化合物を反応せしめて、 一般式（Ｉ′） （式中R¹,R²,nは前記の意味を有する。） で表される化合物を得、更にこの一般式（Ｉ′）で表さ
    れれる化合物を酸化させ、一般式（Ｉ） （式中R¹,R²,nは前記の意味を有する。） で表される化合物を得、必要に応じて該化合物に造塩反
    応を行い塩を形成させることを特徴とするピリジン誘導
    体又はその薬理学的に許容できる塩の製造方法。
18. 【請求項１８】一般式（Ｉ） （式中、R¹は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
    シ基、ハロゲン化された低級アルキル基又はハロゲン原
    子を意味する。R²は水素原子又は低級アルキル基を意味
    する。ｎは１〜４の整数を意味する。） で表されるピリジン誘導体又はその薬理学的に許容でき
    る塩を有効成分とする消化性潰瘍治療剤。