DK174366B1 - 2-(substitueret methyl) -3-alkyl-4-(substitueret ethoxy)-pyridinforbindelser, farmaceutisk præparat, som indeholder en sådan, samt anvendelse af en sådan til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling eller forebyggelse af mavesår - Google Patents

Description

i DK 174366 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte pyridinderivater der viser aktivitet ved behandling eller forebyggelse af mavesår, farmaceutiske præparater indeholdende dem, samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af farmaceu- 5 tiske præparater til behandling eller forebyggelse af mavesår.

Ulcus i tolvfingertarmen og mavesækken, kendt under fællesbenævnelsen mavesår, er lokaliserede nedbrydninger af tolvfingertarmens eller mavesækkens 10 slimhinde, der udsætter de underliggende lag af tarmvæggen for mavens sure sekreter og for det proteolytiske enzym pepsin. De antages at skyldes selvfordøjelse der fremkaldes af manglende balance mellem offensive faktorer, som syre eller pepsin, og defensive faktorer, 15 som slimhindens modstandsdygtighed, slimsekretion, blodgennemstrømning eller kontrol med tolvfingertarmen.

Mavesår er den almindeligste sygdom i mavetarmkanalen og det antages at omtrent 10-20% af den voksne mandlige befolkning vil få mavesår en eller anden gang i li-20 vet.

Mavesår helbredes eller forebygges i princippet ved medicinsk behandling, og mange farmakoterapier er blevet foreslået, nogle med høj grad af succes.

Klinisk nyttig anvendelse omfatter H-2-blokkere, 25 som cimitidin og ranitidin, som anti-ulcermidler. Fornylig er det fundet at inhibitorer af H+-K+-ATPase, et enzym specifikt tilstede i mavevæggens celler, kan effektivt undertrykke udskillelsen af mavesyre hos pattedyr, incl. mennesker. Det har derfor været forventet, at 3 0 der ville fremkomme en ny klasse anti-ulcermidler udnyttende dette princip. Mere specifikt er et bredt udvalg af forbindelser med en benzimidazolstruktur blevet foreslået.

Af disse forbindelser er omeprazol, som den mest lovende forbindelse, for tiden under aktiv udvikling, se US 35 patentskrift nr. 4 337 257; 4 253 431; og 4 508 903.

Disse patenter beskriver forbindelser med en methoxy- 2 DK 174366 B1 gruppe i 4-position på pyridinringen, omeprazol har formlen: ocH-s !

H

10 endvidere 2-(4-methoxyethoxypyridin-2-yl)mebhylsulfi- nyl-5-methyl-lH-benzimidazol i udførelses-eksemplet deraf .

Beslægtede benzimidazol-type forbindelser med anti-ulcer aktivitet er beskrevet i offentliggjort an-15 søgning GB 2 134 523A. Mere specifikt, beskrives forbindelser i hvilke 4-stillingen på pyridinringen er substitueret med en alkoxyalkoxygruppe med hver af alkoxy-grupperne indeholdende 1-2 carbonatomer. Eksempel 157 i dette patent beskriver 2-(3,5-dimethyl-4-methoxyethoxy-2 0 pyridin-2-yl) methylsulfiny1-5-phenyl-lH-benzimidazol.

Andre substitutioner på forskellige stillinger i benzimidazol- og pyridinringene beskrives også,

Biologiske prøver gengivet i denne ansøgnings tabeller 4 og 5 rapporterer betydelige biologiske effekter 25 på mavesyresekretion, både i isolerede celler og hos laboratoriedyr, når 4-positionen på pyridinringen er substitueret med en methoxygruppe.

Andre benzimidazol-type forbindelser, hvor sub-stituenten i 4-position på pyridinringen er en benzylo-30 xygruppe er beskrevet i Europæisk patentansøgning 0.167.943.

Nærværende opfindere har udviklet en klasse af hidtil ukendte forbindelser med mere fremragende anti-ulceraktivitet end omeprazol, hvilken for tiden anses 35 for den mest betydningsfulde blandt de benzimidazol-type fobindelser, der har anti-ulcer aktivitet. Som resultat 3 DK 174366 B1 af intensive undersøgelser er det fundet, at forbindelser repræsenteret ved formlen (I) hæmme mavesyresekre-tion stærkere end omeprazol. Nærværende opfindelse er blevet gennemført på basis af dette resultat.

^ Nærværende opfindelse omfatter en klasse af py- ridinforbindeIser defineret i krav 1 og farmaceutiske acceptable salte deraf.

De samme definitioner for J, Z og m som er anvendt i krav 1 er brugt gennem hele beskrivelsen som følger.

Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser som den aktive bestanddel, samt anvendelse af en af disse pyridinforbindelser til fremstilling af et farmaceutisk præparat til at forebygge eller behandle mavesår hos en person, som har behov derfor.

I definitionen af forbindelserne med den almene form (I) givet i krav 1, kan en lavere alkylgruppe som 20 gengives med R1, R2, R·^, R4 , R^, A, R7 , og J være en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 car-bonatomer. Eksempler omfatter methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-ethylpropyl, isoamyl og n-hexyl 2^ grupper, blandt hvilke methyl og ethyl grupper er de mest foretrukne.

Den lavere alkoxygruppe og den lavere alkoxydel af den lavere alkoxycarbonylgruppe som indgår i definitionen af r! og R2 kan være en alkoxygruppe 30 afledet af den ovenstående lavere alkylgruppe. Methoxy og ethoxy grupperne er de mest foretrukne.

Halogenatomer indgående i definitionerne omfatter chlor, brom, iod eller fluor.

Arylgruppen, som kan gengives af R4 35 og R5 kan være phenyl, tolyl, xylyl, naphthyl eller lignende, der kan være substitueret med en lavere alkoxy 4 DK 174366 B1 eller hydroxyl gruppe, et halogenatom eller lignende.

Eksempler på arylalkyl, der kan repræsenteres af / omfatter benzyl- og phenethyl-grupper.

I definitionen af Z i den almene formel (I), 5 fortrækkes grupperne 1, 2, 3, 4, 5 og 7 Gruppen 7 er mest foretrukket. Med hensyn til R1 og R2, fortrækkes hydrogen for begge og derefter en kombination af en lavere alkyl, inter alia methyl for R1 og hydrogen for R2 . r3 er fortrinsvis hydrogen. Den foretrukne substi- 10 tuent for J er hydrogen, eller hvor J er lavere alkyl, blandt andet methyl.

En først foretrukket gruppe af forbindelser der falder indenfor forbindelserne med den almene formel 15 (I) er repræsenteret ved den følgende formel:: .i 0 \ /*****' F.2 ~ (hvor r! , R2 , J, m og R^ har de samme betydninger som 25 ovenfor defineret). I formlen A er de foretrukne Ri og R2 substituenter begge hydrogen, eller Ri er 5-lavere alkoxy, 5-lavere alkyl eller 5-halogeneret lavere alkyl og R2 er hydrogen. Den foretrukne substituent for J er hydrogen eller methyl; den foretrukne værdi for m er i 3 0 området fra 3 til 10, den mest foretrukne er 3; og den foretrukne R9 -substituent er lavere alkyl, blandt andet methyl eller aryl. Blandt disse muligheder for forbindelserne med formlen A er kombination at Ri og r2 begge er hydrogen, J er methyl, m er 35 3 og R9 er methyl, udelukket.

5 DK 174366 B1

En foretrukken kombination af ovennævnte substituenter er en sådan, hvor både r! og R2 er hydrogen, J er hydrogen, m er 3 og er methyl.

5 I en anden gruppe foretrukne forbindelser, der falder indenfor formlen A, er både R* og R2 hy drogen, J er methyl, m er 2 og R^ er benzyl.

En anden klasse forbindelser der falder indenfor den almene formel (I) er repræsenteret ved den følgende 10 formel: R1 J·^ ^-<CH2)£O(CK2)p-0k* 0=κ>^—- 2—o 15 ** (hvor R1, R2, J, p, m og R4 har de samme betydninger 20 som i krav 1). I formel (B> er de foretrukne sub stituenter for R* og R2 begge hydrogen; eller når R^ er 5-lavere alkoxy, 5-lavere alkyl eller 5-halogeneret lavere alkyl er R2 hydrogen. Den foretrukne værdi af m er 2 eller 3; den foretrukne værdi for p er 2 eller 3; 25 og den foretrukne substituent for R^ er methyl eller benzyl. Af ovenstående muligheder for formlen (B) er den mest foretrukne kombination den hvor R1 er 5-methyl, R2 er hydrogen, J er methyl, m er 2, p er 2 og R4 er methyl.

30 Eksempler på de farmaceutisk acceptable salte omfatter salte med organiske syrer, såsom hydrochlorid, hydrobromid, sulfat og phosphat; med organiske syrer, såsom acetat, maleat, tartrat, methansulfonat, benzen-sulfonat og toluensulfonat? og dem med aminosyrer såsom 35 arginin, aspartinsyre og glutaminsyre.

6 DK 174366 B1

Nogle af forbindelserne ifølge opfindelsen kan danne et salt med et metal som natrium, kalium, calcium eller magnesium- Disse metalsalte er også blandt opfindelsens farmaceutisk acceptable salte. F.eks. kan for-5 bindeiser repræsenteret ved den almene formel (I), hvor r3 er et hydrogenatom, eller forbindelser repræsenteret ved den almene formel (I),

hvor Z er en gruppe der falder under kategorien 6 og B

er en gruppe -NH-, være tilstede som et metalsalt.

10 Selvom forbindelsen ifølge opfindelsen også kan være tilstede som et hydrat eller som en stereoisomer, er det en selvfølgelighed at disse hydrater og stereoi-somere også er omfattet af opfindelsens ramme.

De omhandlede forbindelsers virkning vil blive beskrev-15 et under henvisning til følgende farmakologiske eksperimenter -

Farmakologisk eksperiment.

20 Hæmning af aktiviteten af H* - K+ ATPase (1) Fremstilling af H+-K+ ATPase

Fremstillet af fundus kirtler fra friske slimhinder af en svinemave efter en modificeret metode af Sac-25 comani et al. (se Biochem. og Biophys. Acta, 464, 313 (1977)).

(2) Måling af aktiviteten af H+-K+ ATPase Forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse blev inkuberet ved forskellige koncentrationer i en 40 3q mM Tris-HCl pufferopløsning med pH 7,40 sammen med H+-K+ ATPase og 10 ug/ml af et protein ved 37 °C i 30 minutter, fulgt af tilsætning af 15 mM KC1. Efter 10 minutter blev ATPase-reaktionen initieret med tilsætning af 3 mM MgCl2 og ATP. Efter 10 minutter blev mæng-35 den af den frigjorte uorganiske phosphorsyre bestemt 7 DK 174366 B1 efter Yoda og Hokin (se Biochem. Biophys. Res. Com., 40, 880 (1970)).

Prøveforbindelsen blev brugt som en opløsning i methanol.

5 Den hæmmende virkning blev bestemt ved at sub- strahere mængden af den frigjorte uorganiske syre der blev observeret i det tilfælde hvor en opløsning af en prøveforbindelse blev tilsat fra den m.h.t. en kontrol hvor kun et opløsningsmiddel blev tilsat for at bestem-10 me en forskel og dividere denne forskel med den sidste mængde og vist som procent. Den hæmmende virkning er vist i Tabel 1 som IC50- 8 DK 174366 B1 (3) Resultaterne er vist i Tabel 1-

Tabel 1 5

Forbindelse *C50^ io OCHjCKjOCHj-f^

CHJsl W

1 Yl) 9.2xl0~7 ccb-v I_H_0__ is OCHiCHiOCHi 2 y ^Y^Jj 1.4x10-*

TY^S-CH, N

20__H 0_ οοη5οη,οοη2-/Λ ch3,I w 3 CP3 Y]j 1.0X10-· 25 xxy?*~* _H_ 0 _ 30 35 tabel 1 fortsat 9 DK 174366 B1 5 ' : ' ^Jr.· Forbindelse IC50^ 0 Λη

0-(00,),-N

10 4 CK)N1 yj 1.1X10- ach-· " H 0 15 /^Ί

O-(CHj) t - N

! “"A Y ^ σΐη»· 20 H 0 0CHaCH,0CHsCHs0CHa * ‘''XX^i-a.V >>m" 25__^__0___ OCHaCH:OCHsCH3OCH3 c«,o εΗ·Λ 7 yrVs-coAJ uxl°" 30 ;

Na 0 35 10

Tabel 1 cortsat DK 174366 B1 | _ i IC n(M) 5 Nr. Forbindelse ) 50 —:-------—i-—

0-(CHa> 3-0CH3 -/Λ CHa>l V

8 , 1.2 x 10“s - σΗ»·^ H· 0

IHCH,),-/''] I

15 9 CH30 CH3yS P ί 1.3x10"5

W\ „ ÅJ 0 I

C I VS-CH, N

i j __H 0 _

OCHjCHsOH

20 CH3vSl 10 AJ 1.9 x 10“6 __H_J3_______ 25 OCHiCHjOCHjCHjOCHj 11 CH,Qv 3VS 4.2 x 10“s

Xrh-x>

Na 0 30 * ' ' ~ ' ' 0CHjCHI0CH2CHI0CHi ch3. I w 12 Y(i 2.8 x 10"6 35 Na 0

Tabel 1 ^ortsat DK 174366 B1 11 5 Forbir.rlelse IC50(M) OCHaCHjDCH2CHiOCHj ch3v Γ w 13 CFa Yj] 8.3X10-’ 10 ΧχΥλ n _Na_0__

15 14 CHjØ XH=X,)S V

° __H_0__ 20 0 Λη

0-(CH2)2-N

»c. “'-Λ y uxl1" .. χκ;η-χ> 1 _]_H_0__

o-(ch2)2-n J

18 CF s CH’VS| Η 1.7 x 10“6 30 OCn-'> 0 H 0 35 12 DK 174366 B1

Tabel 1 fortsat ! Ί

Nr. Forbindelse IC50^ 5 _-----

OCHiCHjOH

ch,o\ CH’rS

ίο HO

OCHjCHjOCHjCHjOCHs

CH.yL

15 18

Na O

OCHsCHjSCHj C'-Å ” och»^

Na O

25 30 35 13 DK 174366 B1 5 Tabel 1 fortsat — — I — i* i i —Τ' " " ‘ ! 1 IC50(W) ;-!r.__Forbinde] se__ οα,ςκ,ο -/Λ 10 20 “'Λ Ux1°" OC,M-CKi n

Na 0

OCKiCKsCHjOH

” “'Λ

Na 0 20 OCHjCHiOCHsCHsCl 22 QcHch· * uxl0" 25 Na 0 i 23 Omeprazole 1.1 Xl0_s 30 35 14

Tabel 1 fortsat DK 174366 B1 _Nr.__ATPase hæmmende virkning 5 2 4 2.3 x 10¾ 2 5 3.0 X ΙΟ*6!*! 26 <1 x 10¾ 2 9 3.1 X 10¾ 3 0 2.3 x 10¾ 31 3.9 X 10¾ 3 2 2.3 X 10¾ 3 3 1.9 X 10¾

10 3 4 1.8 X 10'6M

3 5 2.6 x 10¾ 36 1.9 x 10¾ 3 7 3.6 x 10¾ 3 8 5.4 x 10¾ 39 4.6 x 10¾ ις 4 0 2.7 X 10¾ 41 1.9 x 10¾ 42 3.3 x 10¾ 4 3 2.6 X 10¾

Omeprazol :: 1.1 x 10¾ (-5) — - . .. - --- *-l 20

De ovenfor på denne side anførte numre 24-43 refererer, i modsætning til hvad der gælder for tabel l's numre 1-23, til de nedenstående eksempler.

25 30 35 15 DK 174366 B1

Det fremgår af resultaterne af eksperimenterne at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse viser en stærk hæmmende virkning på aktiviteten af H+-K+ ATPase og er derfor effektivt ved behandlingen eller 5 forebyggelsen af mavesår hos mennesker og dyr.

Endvidere viser forbindelserne ifølge opfindelsen fremragende generhvervelse af syresekretionen og er derfor bedre på denne måde end tidligere kendte forbindelser .

For tiden antages det H+-K+ ATPase-hæmmende middel at have en stærkere hæmmende virkning på mavesyrese-kretion end H2-blokkerforbindelse, og har derfor i frem-15 tiden mulighed for at tage plads som det anti-ulcermiddel der først vælges.

Men, mens stærkere hæmmende virkning på mavesy-resekretion er ønskeligt, er for langvarig hæmning af mavesyresekretion ikke ønskeligt i et anti-ulcermiddel.

20 F.eks. fører det til hastig formering af enterochromaf-fin lignende celler (ECL celler) og dannelse af carci-noide afledet fra hypergastrinemia, omtalt i "Digestion", vol. 35, suppl. 1, side 42 til 55 (1986); stigning i den gastriske bakterieflora og endogen dan-25 nelse af N-nitroforbindelser, omtalt i "Brit, Med. J.", vol. 289, side 717 (1984); og vanskelighed med at be stemme den passende doseringsmængde.

Således foretrækkes et stærkt H+-K+ ATPase-hæmmende middel der giver en udemærket generhvervelse 30 af mavesyresekretion.

Forbindelserne ifølge opfindelsen administreres for terapi eller forebyggelse af mavesår enten oralt som pulver, granulat, kapsler eller sirup eller parenteral som en indsprøjtning, eller som et ekstern præpa-35 rat eller drop eller som et suppositorium. Omend dosis varierer betragteligt afhængig af symptomer, alder el- 16 DK 174366 B1 ler art af ulcer, kan den være omkring 0,01 til 200 mg/kg, fortrinsvis 0,05 til 50 mg/kg, foretrukket 0,1 til 10 mg/kg pr. dag og kan administreres i en enkelt dosis eller i deldoser, f.eks. fra 2 til 4 gange dag-5 lig·

Medikamenter kan udformes i farmaceutiske præparater under anvendelse af konventionelle udformnings proceduerer. Mere specifikt, kan et fast medikament til oral anvendelse fremstilles ved at blande en aktiv for-10 bindelse med fyldstof, og om nødvendig, bindemiddel, desintegrerings middel, smøremiddel, farvestof, corri-gens eller lignende og omforme den opnåede blanding i en tablet, dækket tablet, granulat, pulver eller kapsler.

15 Eksempler på fyldstoffer omfatter lactose, majs- stivelse, sucrose, glucose, sorbitol, krystallinsk cellulose og si lielumdioxid, mens eksempler på bindstoffer omfatter polyvinyl alkobol, polyvinyl ether, ethylcel-lulose, methylcellulose, acacia, traganth, gelatin, 20 shellac, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylstivelse og polyvinylpyrrolidon. Eksempler på desintegreringsmiddel omfatter stivelse, agar, gelatinepulver, krystallinsk cellulose, calciumcarbonat, natriumhydrogencarbo-nat, calciumcitrat, dextrin og pektin, mens eksempler 25 på smøremidler omfatter magnesiumstearat, talk, polyet-hylenglycol, silica og hærdede vegetabilske olier. Farvestoffet kan være et hvilket som helst der er tilladt at tilsætte til medikamenter. Eksempeler på korrigens omfatter kakaopulver, mynteurt, aromatisk pulver, 30 mynteolie, borneol og pulveriseret kanelbark. Selvsagt kan disse tabletter og granulater om nødvendigt være dækket med sukker, gelatine eller lignende.

Injektionen kan fremstilles ved at blande en aktiv forbindelse med pH-regulerende middel, puffer, sta-35 bilisator, solubiliseringsmiddel eller lignende, og behandle den opnåede blanding efter en vanlig frem- 17 DK 174366 B1 gangsmåde for at opnå en subcutan, intramuskulær eller intravenøs injektion.

Fremstillingsprocess

Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles

C

ved forskellige fremgangsmåder. Repræsentatve eksempler beskrives i det følgende.

Fremstillingsproces A

10 V

R* hvor R^, r2 0g r3 er som tidligere defineret 15 -h Y-CHa-|j {III) 20 hvor m, Z, og J er som ovenfor defineret, og Y står for et halogenatom eller en sulfonyloxygruppe giver

A’ u JL 0-(CKi).-Z

25 V ft 3 oxidation

R' tl *0 j 0- (CHa) »-Z

» ^

Det vil sige, en forbindelse repræsenteret ved den almene formel (II) reagerer med et halogenid eller sulfonat repræsenteret ved den almene formel (III) til 35 opnåelse af en forbindelse repræsenteret ved den almene formel (I').

18 DK 174366 B1

Eksempler på halogenatomer defineret med hensyn til Y omfatter chlor, brom og iod, mens de af sulfony-loxygruppen omfatter alkylsulfonyloxygrupper såsom met-hylsulfonyloxy og ethylsulfonyloxygrupper og aromatiske 5 sulfonyloxygrupper som benzensulfonyloxy og tosyloxy-grupper.

Ovenstående reaktion udføres fortrinsvis i nærværelse af et stof der kan .optage syre. Eksempler på stoffer der kan optage syrer omfatter carbonater og hy-drocarbonater af alkalimetaller, såsom carboncarbonat, natriumcarbonat og natriumhydrogencarbonat; alkalihydroxider som natriumhydroxid og kaliumhydroxid og organiske aminer som pyridin og triethylamin. Eksempler på opløsningsmidler der kan bruges i reaktionen omfatter al-^ koholer som methyl- og ethylalkohol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethyl formamid, dimethylsulfoxid og blandinger deraf med vand.

Reaktions temperaturen kan være fra -40 °C til kogepunktet af det anvendte opløsningsmiddel, fortrins-20 vis fra omkring 0 til 60 °C.

Den opnåede forbindelse (I') kan let oxideres til dens sulfinylderivat (I"), som er en mål forbindelse af opfindelsen,

Denne oxidation kan udføres i henhold til en 25 sædvanlig process ved brug af et oxidationsmiddel som hydrogenperoxid, pereddikesyre, m-chlor-perbenzosyre, natriumhypochlorit eller natriumhypobromidt. Opløsningsmidlet til at bruge i oxidationen er sædvanligvis udvalgt blandt dichlormethan, chloroform, benzen, tolu-en, methanol, ethanol og lignende. Oxidationstempera-turen kan være fra -70 °C til kogepunktet af det anvendte opløsningsmiddel, fortrinsvis fra -60 til 25 °C.

35 5 19 DK 174366 B1

Præparationsprocess B

1*Χ^-α·-ζ5 <"» * & ♦ l-Λ (V) 10 <«·> iU R‘ ^3 * I oxidation 15 ^-^5 O’» hvor r! , R^, r3, m, J, og Z er som ovenfor defineret og Hal står for et halogenatom.

Det vil sige, en målforbindelse repræsenteret ved den almene formel (I) kan fremstilles ved at lade 20 et halogenid repræsenteret ved den almene formel (IV) reagere med en alkohol, thiol eller amin repræsenteret ved den almene formel: Z-H (V). Denne reaktion udføres fortrinsvis i nærværelse af et stof der kan optage syre. Eksempler på stoffer der kan optage syrer omfat-25 ter carbonater og hydrogencarbonater af alkalimetaller, såsom kaliumcarbonat og natriumcarbonat? alkalihydroxider såsom natriumhydroxid og kaliumhydroxid og triethylamin. Eksempler på opløsningsmiddel der kan anvendes i reaktionen omfatter ethere som tetrahydrofuran 30 og dioxan; ketoner såsom acetone og methylethylketon; benzenhomologe såsom benzen, toluen og xylen? acetoni-tril; dimethylformamid; dimethylsulfoxid og hexamethylphosphortriamid. Reaktionen kan udføres enten under afkøling med is eller ved en temperatur der 35 ikke overstiger kogepunktet af det anvendte opløsningsmiddel.

20 DK 174366 B1

Den opnåede forbindelse (I') kan oxideres til dens sulfinyl-derivat repræsenteret ved den almene formel (I") på lignende måde som den der er beskrevet ovenfor i præpara-tionsprocess A.

5 Præparationsprocess C

En forbindelse repræsenteret ved den almene formel (I) "hvor er en gruppe valgt blandt dem defineret ovenfor undtagen et hydrogenatom kan fremstilles ved følgende process: 10

R> 0 J 0-(CH3)*-Z

-O ™

Ra H

j- 15 R’Hal (¾) 20 R1 0 n j 0- (CH i) «-Ζ

Ra 1 R3 25 hvor Ri, r2 , n, J, m og Z er som defineret ovenfor; Hal står for et halogenatom og er en gruppe valgt blandt dem der er defineret med hensyn til R^ i formel (I) undtagen et hydrogenatom. Dvs. en lavere alkyl, phenyl, benzyl el-30 ler lavere alkoxycarbonylgruppe.

Det vil sige, at en forbindelse repræsenteret ved den almene formel (I""), der er en målforbindelse af opfindelsen kan fremstilles ved at kondensere en forbindelse repræsenteret ved den almene formel (VI) 35 med et halogenid repræsenteret ved den almene formel (VII) ifølge en velkendt fremgangsmåde.

21 DK 174366 B1

Denne kondensation udføres uden noget opløsningsmiddel eller i et opløsningmiddel der er inert med hensyn til kondensation valgt blandt benzen, ethanol, xylen, tetrahydrofuran, chloroform, carbontetrachlorid, 5 dimethylformamid og lignende enten ved stuetemperatur eller under afkøling med is eller opvarmning i flere timer i henhold til en sædvanlig fremgangsmåde. Kondensationen kan fremmes ved anvendelse af et dehydrohaloge-nerende middel valgt blandt uorganiske salte som nat-10 riumhydrogencarbonat, kaliumcarbonat, natriumcarbonat og kausisk soda eller organiske baser som triethylamin, pyridin, pyrimidin og diethylanilin.

Endvidere kan thioetherderivatet repræsenteret ved den almene formel (I""), der er frem- 15 stillet ved at kondensere en forbindelse repræsenteret ved den almene formel (VI), med et haloge nid (VII) let oxideres til det tilsvarende sulfoxid derivat i henhold til den samme fremgangsmåde som den ovenfor beskrevne.

20

Fremgangsmåde til fremstilling af udgangsmateriale.

Forbindelsen repræsenteret ved den almene formel 25 (III) der skal bruges som udgangsmateriale i præparationsprocessen A kan fremstilles ved f.eks. følgende process: 30 35

Hal 22 DK 174366 B1

Xj «

C HaC N

5 4

O

( 1) MMCHa) 10 0-(CHa) (x) 15 H’C \

O

( 2) 20 O- (CHa) § txn

CHa — C—O—CHa N

25 ( 3) 30 D-<CHa)

XJ

HO-CHi S

35 23 DK 174366 B1 < 4) 5 0-(CH.) ,-c„^ 10 hvori m, Z, J, og Y er som ovenfor defineret.

(Trin 1)

Et 4-halogenpyridinoxid derivat (VIII) (f.eks.

15 4-chlor-2,3-dimethylpyridin 1-oxid) bringes til reaktion med et alkoholderivat repræsenteret ved den almene formel (IV) i nærværelse af base til opnåelse af et al-koxyderivat repræsenteret ved den almene formel (X).

Eksempler på basen omfatter alkalimetalhydrider, 20 som natriumhydrid og kaliumhydrid; alkalimetaller som metalisk natrium; natriumalkoholater som natriummetho-xid og alkalimetalhydroxider som natriumhydroxid og kaliumhydroxid. Denne reaktion udføres enten uden opløsningsmiddel eller i et opløsningsmiddel valgt 25 blandt ethere som tetrahydrofuran og dioxan; ketoner som acetone og methylethylketon, benzenhomologer som benzen, toluen og xylen; acetonitril; dimethylformamid; dimethylsulfoxid; hexamethylphosphortriamid og lignende ved temperaturer fra under isafkøling til kogepunk-30 tet af det anvendte opløsningsmiddel.

(Trin 2)

Alkoxyderivatet med den almene formel (X) fremstillet i trin 1 opvarmes i eddikesyreanhydrid til en 35 temperatur på omkring 60 til 100 °C til opnåelse af et acetoxymethylpyridinderivat repræsenteret ved den DK 174366 B1 24 almene formel (XI).

(Trin 3) 5 Acetoxymethylpyridinderivatet (XI) fremstillet i trin 2 hydrolyseres til det tilsvarende 2-hydroxymethylpyridinderivat repræsenteret ved den almene formel (XII).

Denne "hydrolyse udføres normalt under alkaliske 10 betingelser.

(Trin 4) 2-Hydroxymethylpyridinderivatet (XII) fremstil-15 let i trin 3 halogeneres med f.eks. et chloreringsmid- del som thiony lchlor id til et 2-halogenmethylpyridinderivat repræsenteret ved den almene formel (III). Ved denne halogenering anvendes f.eks. chlorofom eller dichlormethan som 20 opløsningsmiddel. Videre bringes 2-hydroxymethylpyridinderivatet (XII) at reagere med et aktivt sulfonylchlorid som methansulfonylchlorid til opnåelse af et sulfonyloxyderivat repræsenteret ved den almene formel (III). Ved denne reaktion anvendes f.eks.

25 chloroform, dichlormethan, ether, tetrahydrof'uran, py- ridin eller benzen som opløsningsmiddel.

Subsidiært kan forbindelsen repræsenteret ved den almene formel (X) der skal bruges i ovenstående process fremstilles ved følgende fremgangsmåde: 30 35 25 DK 174366 B1 5

Hal Ό (w)

10 HaC N

i o

twt»l) HD- (CHi) «-OH

15

O- (CH a) » _0H

yj (xr°

20 HaC

Ψ

O

(Trin 2) 25 ' ' 30 35 26 DK 174366 B1

Q- (CH s)»-0H

(ΧΪ)

H,C S

(Trin 3) 10 D- (CHj)»-Hal 03!)

15 H a C N

(x,i„4) H-Z (V) ' * 20 0- (CHi)*-i

Jfi AJJ (M)

H :) C N

25 (trin 5) ,o , l-M.I.-l X)

H a C N

u 0 35 27 DK 174366 B1 (Trin 1)

En forbindelse repræsenteret ved den almene for-5 mel (VIII), hvor Hal står for et 'halogenatom som et chloratom, "kondenseres med en forbindelse repræsenteret ved den almene formel (XIII) i benhold til en almindelig fremgangsmåde til opnåelse af en forbindelse repræsenteret ved den almene formel (XIV).

10 Denne kondensation udføres fortrinsvis i nærvæ relse af en base valgt blandt alkalimetalhydrider som natriumhydrid og kaliumhydrid; alkalimetaller som meta-lisk natrium; alkalimethalhydroxider som natriumhydroxid og kaliumhydroxid og lignende.

15 Kondensationen udføres enten uden noget opløs ningsmiddel eller i et opløsningsmiddel valgt blandt ethere som tetrahydrofuran og dioxan; ketoner som acetone og methylethylketon; benzenhomologer som benzen, toluen og xylen; acetonitril; dimethylformamid; dimet-20 hylsulfoxid; hexamethylphosphortriamid og lignende ved temperaturer passende valgt fra isafkøling til kogepunktet af det anvendte opløsningsmiddel.

(Trin 2) 25

Det opnåede alkoxyderivat (XIV) reduceres til forbindelsen (XV). Mere præcist, alkoxyderivatet (XIV) hydrogeneres i nærværelse af en 10% palladium/kul-kata-lysator i en eddikesyreanhydrid/eddikesyreblanding til 30 opnåelse af reduktionsproduktet (XV).

(Trin 3)

Den opnåede forbindelse (XV) halogeneres med 35 f.eks., et chloreringsmiddel som thionylchlorid til opnåelse af 2-halogenethylderivat repræsenteret ved den DK 174366 B1 28 almene formel (XVI). Ved denne halogenering anvendes f.eks. chloroform eller dichlormethan som opløsningsmiddel 5 (Trin 4)

Den opnåede forbindelse (XVI) lades reagere med en alkohol, thiol eller amin repræsenteret ved den al-10 mene formel (V) til opnåelse af en forbindelse repræsenteret ved den almene formel (XVII). Denne reaktion udføres fortrinsvis i nærværelse af et stof der kan optage syre som i reaktionen af præparationsproces B.

15 (Trin 5)

Den opnåede forbindelse (XVII) oxideres med et oxidationsmiddel som hydrogenperoxid, pereddikesyre eller m-chlorperbenzosyre til opnåelse af det tilsvarende 20 N-oxidderivat.

Subsidicert kan forbindelsen repræsenteret ved den almene formel (III) der skal bruges i præparationsproces A som udgangsmateriale fremstilles ved følgende process: 25 30 35 29 DK 174366 B1

^ O- (CHi)»-Z

s HC-CH.V (XII) 10

O-(CHi) ,-Z

Ό

Hal-CH, N

15 hvor Hal står for et halogenatom og Z og m er som ovenfor defineret

En forbindelse repræsenteret ved den almene formel (XII) halogeneres med et chloreringsmiddel som f.eks.

20 thionylchlorid ved en temperatur på 0°C til stuetemperatur til opnåelse af et halogenmethylpyridinderivat repræsenteret ved den almene formel (III).

Ved denne halogenering bruges f.eks. chloroform eller dichloromethan som opløsningsmiddel.

25 Forbindelsen (IV) der skal bruges som udgangs materiale i præparationsprocessen B kan fremstilles ved f.eks. følgende fremgangsmåde: 30 35 30 DK 174366 B1

0- (CH j) »-0H

yS

5 «,CA/ (X,) 0 (Trin 1) 10 w 0 O- (CH j) . —D—C-CH a - s ru CH.-C-D-CH:"))'' <ffl) (Trin 2) 20

J O- (CKa)k-D K

25 (ffi) ( Trin 3) Τ' 30 35 31 DK 174366 B1 0-(CHi)»-Hal X)

Kal-CHa'tl (XX) (trin 4, (I)

R

10 pCxvs~‘«’-£5 (IV>

R

hvor Hal står for et halogenatom og de andre er som ovenfor defineret 15 (Trin 1)

En forbindelse repræsenteret ved den almene formel (XIV) omdannes til det tilsvarende acetylat (XVIII) 20 ifølge en sædvanlig fremgangsmåde. F.eks. bruges eddi-kesyreanhydrid eller acetylchlorid i denne reaktion.

(Trin 2) 25 Det opnåede acetylat hydrolyseres i nærværelse af en syre eller en base til opnåelse af det korresponderende diolderivat (XIX).

(Trin 3) 30

Diolderivatet (XIX) halogeneres med f.eks. et chloreringsmiddel som thionylchlorid til opnåelse af et dihalogenid repræsenteret ved den almene formel (XX). Ved denne halogenering anvendes f.eks. chloroform 35 eller dichloromethan som opløsningsmiddel.

DK 174366 B1 32 (Trin 4)

Det opnåede dihalogenid (XX) reagerer med en forbindelse repræsenteret ved den almene formel (II) 5 til opnåelse af et sulfidderivat repræsenteret ved den almene formel (IV).

Denne reaktion udføres i nærværelse af et stof der kan optage syre, valgt blandt carbonater og hydro-gencarbonater af alkalimetaller, såsom kaliumcarbonat 10 og natriumcarbonat, og alkalihydroxider som natriumhydroxid og kaliumhydroxid. Eksempler på opløsningsmidler der anvendes i reaktionen omfatter alkoholer som ethanol og methanol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylfor-mamid, dimethylsulfoxid og blandinger deraf med vand.

15 Reaktionstemperaturen kan være fra 0 °C til kogepunktet af det anvendte opløsningsmiddel, fortrinsvis fra omkring 40 til 60 °C.

Subsidiært kan forbindelsen (IV) der bruges som udgangsmateriale i præparationsproces B fremstilles ved 20 følgende process:

R1 J 0-(CH»).-0H

)0C>-s-ch,-£5 25 Λ.

t halogenering ' r 30 Rl J 0-(CH»).-Hal jjKjVs-CH.-Ø (IV)

V

hvor Hal står for et halogenatom og de andre er som ovenfor defineret.

35 33 DK 174366 B1

Det vil sige, at forbindelsen (IV) kan opnås ved at halogenere forbindelsen (I"") som er fremstillet ved præparationsproces A i henhold til en sædvandlig fremgangsmåde.

5 Mere præcist, halogeneres forbindelse repræsenteret ved den almene formel (I"u"), med f.eks., et chlorerings-middel som thionylchlorid til opnåelse af et halogenid repræsenteret ved den almene formel (IV). Ved denne ha-logenering er fortrinsvis chloroform eller dichloromet-10 han anvendt som opløsningsmiddel, og reaktionstemperaturen er fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 80 °C.

Eksempler på opfindelsen vil nu blive beskrevet.

De følgende fremstillingseksempler refererer til fremstillingen af råmaterialer der skal anvendes ved 15 fremstillingen af målforbindelserne ifølge opfindelsen.

Fremstillingseksempel 1

Syntese af 4-(2-benzyloxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin N-oxid 20 0CH,CHs0CHj-{3 “tf

25 CHa N

0 1,82 g (79,13 mmol) natrium blev tilsat til 50 ml benzyloxyethanol til opnåelse af en blanding. Denne 30 blanding blev omrørt ved 50 °C i 2 timer. 5,0 g (31,76 mmol) 4-chlor-2,3-dimethylpyridin N-oxid blev tilsat til den resulterende blanding ved stuetemperatur. Den opnåede blanding blev omrørt ved 110 °C i 1¾ time, af-kølt til stuetemperatur og filtreret for at fjerne uo- 34 DK 174366 B1 pløseligt stof. Filtratet blev adsorberet til kiselgel med dichlormethan. Kiselgelen blev behandlet med 5 til 30% ethylacetat i hexan for at eluerer benzyloxyethanol. Så blev den resulterende kiselgel 5 behandlet med 5 til 30% methanol i ethylacetat til opnåelse af 7,15 g 4-{2-benzyloxyethoxy)-2,3-dimethyl-pyridin N-oxid som en olie.

1H-NMR (CDC13) S ;2.20(s,3H), 2. 47 (s. 3H).

10 3.8 ~4. 0(m, 2H), 4. 1-4. 25 0». 2H). 4.6 (s,2H), 6.65(d. J=7. D3H2. IH). 7.33(s. 5H), 8. 12(4, J*7. 03Hz, IH)

Fremstillingseksempel 2 15

Syntese af 4-(2-benzyloxyethoxy)-2-hydroxymethyl-3-me-thylpyridin 2o 0CHaCHa0CHa -/Λ "'ώ

HOCH, N

25

En blanding bestående af 6,5 g 4-(2-benzyloxy-ethoxy-2,3-dimethylpyridin N-oxid og 56 ml eddikesyre anhydrid blev omrørt ved 80 til 90 °C i en time og destilleret for at fjerne eddikesyreanhydridet. Den op-30 nåede destillationsrest blev gjort svagt basisk med en vandig opløsning af natriumcarbonat og ekstraheret med methylethylketon. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og destilleret til fjernelse af methylethylketon. Således blev der opnået 7,0 g 2-ace-35 toxymethyl-4-( 2--benzyloxyethoxy )-3-methylpyridin. Dette intermideat blev opløst i 90 ml ethanol, fulgt af til- 35 DK 174366 B1 sætning af 1,43 g natriumhydroxid· Den opnåede blanding blev omrørt ved 40 °C i 1 time, fulgt af tilsætning af vand. Blandingen blev ekstraheret med methylethylketon.

Det opnåede ekstrakt blev tørret over magnesiumsulfat 5 til opnåelse af 5,4 g 4-(2-benzyloxyethoxy)-2-hydroxy-methyl-3-methylpyridin.

‘H-IUIR(CDC1,) ^ ; 2. 06(s. 3H). 3.7 ~3.95(®, ES). 4. 0~4. 3 («. 2H), 4.6<s,4H), 6.70 (d, 10 J=6.7Hz, IH), 7.33 (s,5H), 8.27Cd, J-6.7

Hz, IH)

Fremstillingseksempel 3 15 Syntese af 4-(2-benzyloxyethoxy)-2-chlormethyl-3-me-thylpyridin 0CH3CHaQCHa-/~\ CH’X)

C1CHj S

25 5,3 g 4-(2-benzyloxyethoxy)-2-hydroxymethyl-3- methylpyridin blev opløst i 60 ml chloroform. En opløsning af 5,8 g thionylchlorid i 40 ml chloroform blev dråbevis tilsat under afkøling med is. Den opnåede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 7 timer og 30 destilleret under reduceret tryk. 200 ml af en 2N vandig opløsning af natriumcarbonat blev tilsat til inddampningsresten. Den opnåede blanding blev ekstraheret med chloroform og ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og destilleret for at fjerne chloroform.

35 Der blev opnået 6,3 g af titelforbindelsen.

36 DK 174366 B1 1H-NMR (COC13) δ ; 2.27(s, 3H-), 3.5-4.25 (ro, 4H), 4. 56 (s, 2H), 4.66(s,2H), 6.7 (d. J= 5.71Hz.IH). 7. 30 (s, 5H), 8.27 (d. J=5.71Hz.' , IH) 5

Eksempel 1 2-[ {4-(2-benzyloxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methyl-10 sulf inyllbenzimidazol CH, · H 0 0,98 g af thioetheren fremstillet ovenfor blev 20 opløst i 40 ml dichlormethan. 521 mg m- chlorperbenzosyre blev tilsat til opløsningen i portioner ved en temperatur ved -30 til -40 °G, fulgt af tilsætning af 461 mg triethylamin. Den opnåede blanding blev opvarmet til 0 °C, efterfulgt af tilsætning af 20 25 ml af en IN vandig opløsning af natriumcarbonat. Den opnåede blanding blev omrørt i 30 minutter og ekstraheret med dichlormethan. Ekstraktet blev vasket med en mættet vandig kogesaltopløsning, tørret over magnesium sulfat og destilleret for at fjerne dichlormethan. Den 30 opnåede inddampningsrest blev omkrystalliseret fra en blanding af dichlormethan/ether til opnåelse af 0,78 g af titelforbindelsen som et krystallinsk stof.

M+^· (bestemt ved FAB-masse spectrometri: det samme gælder herefter): 422 35 37 DK 174366 B1 1H-NMR (CDC13) ^ ; 2. 2 (s, 3H), 3.65-3.98(,, 2H), 4. 04 —4. 28 (ffl, 2H), 4.59(s, 2H), 4.78(s, 2H), 6.98 (d, J=4.6Hz, IH), 7.05-5 7. 8 (m, 9H)8. 22 (d, J-4. 6Hz, IH), 13. 6 (bs, ^ Eksempler 2 til 4 20 Følgende forbindelser blev fremstillet på li gnende måde som den beskrevet i eksempel 1.

(Eksempel 2 ) 15 2-f{4-(2-benzyloxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methyl- sulfinyi]-5-metboxy-lH-benzimidazol 20 OCHa'CHaOCH, ch3v1 w

CH jO

25 Xxyi-a- N

H 0 1H-NMR(CDCU) δ ; 2.13(s,*3H), 3.78(s,3H), 30 3. 62—3. 90 (m, 2H), 4.1-4. 3 (m, 2H), 4.5 (s,2H), 4. 7 (s, 2H), 6.75 -7.12(id, 3H).

7.23(s, 5H), 7. 48(d, J=9Hz, IH), 8.14(d, J=7. 9Hz, IH) 35 (Eksempel 3 ) 38 DK 174366 B1 2-f[4-(2-benzyloxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methyl-sulfiny11-5-trifluormethyl-lH-benzlmidazol 5 0CH2CH,0CH,-f) io CF3 CH3V% n H 0 •H-fSMR(CDC1 >) i ; 2.18(8,3«), 3.7 -3.92 15 (ro.2H)( 4. 1 ~4. 34 (tn, 2H), 4. 58(s,2H), 4. 78 (s, 2H). 6. 94(d, J=5.71Hz, IH), 7.32 20 (s,5H)t 7.59 (d, J=8. 79Hz, IH), 7.83(d, J=8. 79Hz, IH), 7. 99 (s, IH), 8. 17 (d. J= i. 71Hz, IH) 25 30 35 39 (Eksempel 4) DK 174366 B1 2-[ {4-(2-(-roethoxyethoxy))ethoxy-3-mefhylpyridin-2-yl>-methylsulfinyl]-5-trif1uormethy1-1H-benzimidazol 5 OCHsCHiOCHsCHsOCHs 10 * Η 0 lH-NMR(CDCl3) 6 ;2.19(s,3H), 3.38(s,3H), 15 3. 4-4.3<πι, 8H). 4.78(ABq. J=13.6Hz, Δ v »12.5H2.2H), 6.72(d, J=5. 62Hz, IR), 7. 49 (d, J=9Hz, IH). 7.64(d. J=9Hz, IH), 8.02 (bs. IH), 8. 26(d, J=5. 62HZ.1H) 20 (Eksempel 5 )

Natriumsalt af 2-f{4-{2-(2-methoxyet'hoxy))ethoxy-3-me-thylpyridin-2-yl}methylsulfinyl1-lH-benzimidazol· 25 OCHjCHjOCHjCHjOCH,

c"yS

Na 0 35 0,45 g 2-[{4-(2-(2-methoxyethoxy)) ethoxy-3-me- thylpyridin-2-yl}methylthio]benzimidazol blev opløst i 40 DK 174366 B1 40 ml dichlormethan. 0,22 g m-chlorperbenzosyre blev tilsat til opløsningen i portioner ved -40 °C, fulgt af tilsætning af 0,16 g triethylamin. Den opnåede blanding blev opvarmet til 0 °C fulgt af tilsætning af 20 ml af 5 en IN vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Den opnåede blanding blev omrørt i 30 minutter og ekstraheret med dichlormethan. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og destilleret for at fjerne dichlormethan. 12,1 ml af en 0,1 N vandige opløsning af 10 natriumhydroxid. blev tilsat til den opnåede inddampningsrest. Den opnåede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i en time, og fulgt af tilsætning af absolut ethanol. Blandingen blev inddampet til tørhed under reduceret tryk. Den opnåede inddampningsrest blev 15 omkrystalliseret fra ethanol/etherblanding til opnåelse af 0,42 g af titelnatriumsaltet.

2o 'H-MR(DMS0-df) i ; 2. 16 (s. 3H)*. 3.25(s,3H), 3.3 —3.9 (tn, 6H>, 4.0-4. 14(m, 2H), 4. 55 (ABq, J=13. 18Hz, Δ v =13, 55Hz, 2H). 6. 8-6.9(m, 3H), 7.4-7.5(dd. J=6.15Hz, 3. 08Hz, 25 2H), 8. 28 (d, J=5. 27Hz, IH) 30 Eksempel 6 til 9

De følgende eksempler blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 5.

35

Natriumsalt af 5-methoxy-2-[{4-(2-(2-methoxyefhoxy))-- ethoxy-3-methylpyridin-2-yl}mefhyl9ulfinyl1-lH-benzi- 5 midazol 41 (Eksempel 6 ) DK 174366 B1 10 DCHjCHaOCHsCHsOCHa c«,o CH5v\ YVVs-chA^ 15 4

Na O

1H-NMR (CO a O D) δ ;2. 14(s,3H), 3.34(s,3H), 3.6(π.4Η), 3.84(8,5«). L 18(a, 2«), 20 6. 76 (dd, J=9.36Hz. 2.52Hz, IH), 6.9 (d, J= 5.76Hz, IH), 7. 14(d, J=2.52Hz, IH), 7.5 (d, J=9. 36Hz, IH), 8. 26 (d, J=5.76Hz, IH) 25 30 35

Natriumsalt af 2-[{4~(2-(2-benzyloxyethoxy))ethoxy-3- methylpyridin-2-yl}methylsulfiny11-5-methoxybenzimida- 5 zol 42 DK 174366 B1 (Eksempel 7 ) 10 QCHiCHaOCKaCHaOCHa -/Λ

15 Π O

1H-NMR (DMSO-d s) δ ; 2. 16 (s, 3H), 3. 4~3. 9 3. 96 —4.28 (ro, 2H), 4. 49(s.2H), 20 4. 6 (ABq, J=12. 6Hz, Δ v=l2. 85Hz, 2H), 6.8 ~7. 2 (o, 3H>, 7.29 (s, 5H), 7. 5(dd, J=6.16Hz, 3.08Hz, 2H), 8.25(d, J=5.71Hz, IH) 25 30 35 43 (EKsempel 8)

Natriumsalt af 2-f(4-(2-(2-benzyloxyethoxy))ethoxy-3- methylpyridin-2-yl}mgthylsulf inyl ]5-methoxybenzimida- 5 gol DK 174366 B1 0CHsCH30CH3CH,0CH2 -/Λ 10 CHa-A, CH 3 0 Yl

N

Na 0 15 1K—NMR CDMSO-d«) <5 ; 2. 16 (s. 3H). 3.63(m, 4H). 3.74 (s, 3H), 3.85 (m, 2H). 4.18 (tn, 2H), 4. 49 (s, 2H), 4.35 (ABq. J=13.18Hz, 20 Δ v =13.55Hz, 2H), 6.6(dd, J=9. 35Hz, 3.20

Hz. IH). 7. 03 (d, J=2.63Hz, IH), 6.89(d, J=5. 72H2, IH), 8. 26(d, J=5. 72Hz, IH) 25 30 35 44 (Eksempel 9 ) DK 174366 B1

Natriumsalt af 2-f{4-(2-(2-benzyloxyethoxy))ethoxy-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-5-trifluormethyl- 5 benzimidazol OCH 2 CH , OC H 3 CH , OC H a -/Λ CF, ^

Na 0 10 1H-NMR (DMSO-d s) ff ; 2. 16 (s. 3K), 3. 62 (m, 4«), 3. 79 Cm, 2H), 4. 19 (tn, 2H). 4. 48 (s. 2H), 4. 57 (ABq, J=13. 18Hz, Δ' v =12. 29Hz, 2H), is 6. 93 (d, J=5.71Hz, IH), 7. 16 (dd, J=8. 35Hz, 1.75Hz, IH), 7. 29 (s, 5H), 7. 62 (g, J=8. 35 Hz, IH), 7.83 (s, IH), 8.28 (d, J=5.71 Hz, IH) 20 Præparationseksempel 4 4-(2-Hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin N-oxid

OCHaCH jOH

“'ti CH3 N i '0 30 4,60 g {0,2 mol) metallisk natrium blev opløst i SO ml ethylenglycol under afkøling med is til opnåelse af en opløsning. Denne opløsning blev omrørt i en nitrogenatmosfære ved 100 °C i 1 time, fulgt af tilsætning af 15,76 g (0,1 mol) 4-chlor-2,3-dimethylpyridin 35 N-oxid ved stuetemperatur. Den opnåede blanding blev omrørt ved 120 °C i 2 timer. Efter at reaktionen var 45 DK 174366 B1 til ende, blev reaktionsblandingen destilleret til tørhed for at fjerne ethylenglycol. Den opnåede inddamp-ningsrest blev renset ved kiselgel søjlechromatografi (opløsningsmiddel: chloroform/methanol =19 : 1) til 5 opnåelse af 13,28 g 4-(2-hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpy-ridin N-oxid som et hvidt krystallinsk stof.

10

Præparationseksempel 5 15 4-(2-chlorethoxy)-2,3-dimethylpyridin N-oxid 0CH*CH*C1 ch* n i

Q

1,0 ml thionylchlorid blev langsomt tilsat til 25 en opløsning af 0,92 g (5 mmol) 4-(2-hydroxy-ethoxy)-2,3-dimethylpyridin N-oxid i 10 ml chloroform under isafkøling. Den opnåede blanding blev opvarmet med tilbagesvaling i 2 timer, afkølet ved henstand, neutraliseret med en mættet vandig opløsning af natriumhydro-30 gencarbonat og ekstraheret to gange med 100 ml methy-lethylketon. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret og renset ved kiselgelsøjlechromatografi (opløsningsmiddel:

Chloroform/ ethanol = 19:1) til opnåelse af 0,56 g 35 4-(2-chlorethoxy)-2,3-dimethylpyridin N-oxid som et farveløst krystallinsk stof.

DK 174366 B1

.« r *1 U

1H-NHR (C0C13> 6 ; 2. 24(s, 3H), 2. 54<s,3H), 3.86(t, 2H), 4. 2B 6. 62 (d. H). 8.17 (d, H) 5 Præparationseksempel 6 2,3-Dimethyl-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin N-oxid 0 Λη

10 o-<CK3)2 -N

'"ώ r

CH, H i O

15 En blanding bestående af 0,40 g (2 mmol) 4-<2- chlorethoxy)-2,3-dimethylpyridin N-oxid, 0,30 g (3 mmol) succinimid, 0,48 g (3,5 nunol) kaliumcarbonat og 30 ml methylethylketon blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer, afkølet ved henstand og filtrereret.

20 Filtratet blev inddampet til tørhed for at fjerne methylethylketonen. Den opnåede inddampningsrest blev renset ved kiselgelsøjlechromatografi (opløsningsmiddel: CHClj/MeOH = 19:1) til opnåelse af 0,12 g 2,3- dimethyl-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin N-oxid som et 25 hvidt krystallinsk stof.

(CDC1 :t) δ ; 2.12 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2. 73 (s, 4H), 3.80 30 ~4, 25 («η, 4H), 6. 51 (d. H). 8. 03 (cl, H) 35 47 DK 174366 B1

Præparationseksempel 7 2-Chlormefhyl-3-methyl-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin ς 0 Λ

O-tCHj) i -N

"•Λ r cich, h 10 0,12 g 2,3-dimethyl-4-(2-succinimidoethoxy}-py-ridin N-oxid blev opløst i 5 ml eddikesyre. Opløsningen blev omrørt ved 100°C i ^ time og afkølet, fulgt af tilsætning af 30 ml ethanol. Den opnåede blanding blev 15 omrørt ved stuetemperatur i H time og destilleret for at fjerne opløsningsmidlet. Således blev 0,14 g rå 2-acetoxymethyl-3-methyl-4-(2-succinimidoethoxy)-py- ridin opnået som en olie.

'H-KHR (CDC1») i ; 20 2.10(s,SH), 2.14(s, 3H), 2.72(s,4H). 3.72 ~4.24<MH), 5.15(8,210. 6.61(d,K). 8.24 <d,H)

Dette acetoxymethylderivat blev opløst som det var i 5 ml 1 N HC1. Opløsningen blev omrørt ved 100°C i 25 H time, afkølet, neutraliseret med en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og ekstraheret to gange med 100 ml chloroform. Det opnåede ekstrakt blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret til opnåelse af 0,12 g rå 2-hydroxy-30 methyl-3-methy1-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin som et farveløst krystallinsk stof.

1H-N1IR(COC1») i ; 1.93(5,3«), 2. 68(s.4H). 3. 80~4. 22(«, 4H), 35 4. 56(s.2H), 6. 59(4, B), 8. 21 (d, H)

Dette rå hydroxymethylderivat blev opløst som det var i 5 ml chloroform. 0,11 g thionylchlorid blev 48 DK 174366 B1 under isafkøling tilsat dråbevis til denne opløsning.

Den opnåede blanding blev opvarmet ved tilbagesvaling i H time, afkølet, neutraliseret med en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og ekstraheret to ^ gange med 100 ml chloroform. Det opnåede ekstrakt blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret og tørret i vakuum til opnåelse af 0,07 g 2-chlormethyl~3-methyl—4-(2-succinimidoethoxy)-pyridin som et hvidt halvkrystallinsk stof, io 1H-NKR(CDC1a) ff ; 2. 15 (s, 3H), 2.68<s,4H), 3. 80~4. 20 (to, 4H), 4. 80(s, 2H), 6. 61 (d, H), 8.22(d,H> 15 Eksempel 10 2- \ |3-Methyl-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin-2-yI}me-thyl-sulfinyl1-lH-benz imidazol 0 Αη

20 □- (CHa) 3 - N

"'rS r i H 0 25 0,18 g 95% m-chlorperbenzoesyre blev langsomt tilsat til en opløsning af 0,40 g (1 mmol) 2-[{3-me-thyl-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin-2-}yl-methylthio]~ lH-benzimidazol i 20 ml dichlormethan ved -60°C. Denne 30 blanding blev omrørt i ^ time, fulgt af tilsætning af 0,15 g triethylamin. Den opnåede blanding blev opvarmet til -10°C fulgt af tilsætning af 30 ml af en mættet > vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Den opnåede blanding blev omrørt i ^ time og ekstraheret to gan- 35 ge med 50 ml dichlormethan. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncen- 49 DK 174366 B1 treret og tørret i vakuum til opnåelse af et råprodukt. Dette råprodukt blev krystalliseret fra dichlormethan/diethylether til opnåelse af 0,36 g 2-[ (3-methyl-4-(2succinimidoethoxy)pyridin-2-yl}methyl-5 sulfinyl]-lHbenzimidazol som et hvidt krystallinsk stof.

1H-NMR (CDC13) <5 2. 12 (s, 3H), 2.73 (s. 4H), _ 3. 83 —4. 29 (m, 4H), 4. 56 -4. 92 <æ,2H), 6.65(d,H), 7.17 -7.72 (n. 4H>. 8. 25 (d, H)

15 Eksempel H

5-Methoxy-2-[{3-methyl-4-(2-succinimidoethoxy)pyridin- 2-γΐ)η^ΐ^ΐ5η1Μηγΐ1-ΐΗ-43θηζχιηΐά3ζο1 0 2° A-1

0-(CHa)a-H

c. "·Λ Y

H 0

Titelforbindelsen blev fremstillet på lignende måde, som beskrevet i eksempel 10.

30 35 50 DK 174366 B1 lH-m(C0Cl,) δ ; 2.13(s, 3K), 2.74(s, 4H), 3.86(s,3H), 3.60 ~4.30 (m, AH), 4.50 ~4. 90 (m, 2K), 6.65(tJ, H), δ. 30 —7. 68 (o, 3H), 8. 25(d,H)

Eksempel ^ 2 - [ j 3-Methyl-4- ( 2-succinimidoethoxy)pyridin-2-yl jme-fhylsulfiny11~lH-5-trifluormethylbenzimidazol 10 0 Λη

0- CCHa) = -N

,,cyrv " CX.^rcH’ s k o

Titelf orbindelsen blev fremstillet på. lignende 20 måde som beskrevet i eksempel 10.

1H-NMR(CDC1 a) δ ; 2. 23 (s, 3H), 2. ?5<s, 4fl), 3.80 — 4. 45 («, 4H).

25 4. 67 (», 2H), 6. 74(4, H), 7.30 ~8.O0(«.3H>.

8. 37 (d, H)

Præparationseksempel 8 2, 3-Dimetby1-4-(2-pyridylmetboxyethoxy)pyridin-N-oxid o-ccH.i.-ocK.-/} '"ώ ch3 n 35 0 0,39 g 60% natriumhydrid blev tilsat til en opslæmning af 1,20 g (6,5 mmol) 4-(2-hydroxyethoxy)~ 51 DK 174366 B1 2,3-dimethylpyridin N-oxid i 40 ml tetrahydrofuran under afkøling med is i en nitrogenatmosfære. Denne blanding blev omrørt i ½ time, fulgt af tilsætning af 0,83 g (6,5 mmol) 2-chlormethylpyridin. Den opnåede 5 blanding blev opvarmet med tilbagesvaling i 8 timer, afkølet og filtreret. Filtratet blev koncentreret og renset ved kiselgelsøjlechromatografi (opløsningsmiddels ethylacetat/n-hexan = 4;1 ~ CHClg/MeOH = 19:1) til opnåelse af 0,61 g 2,3-dimethyl-4-(2-pyridylmethoxy-10 ethoxy)pyridin N-oxid.

»H-NMR(CDC13) δ ; 2. 20(s, 3H), 2. 50(s.3H), 3. 8Q~4. 04<ffl. 2H), 4. 04—4. 28 (π», 2H), 4. 70(s,2H), 6. 60(d, H).

15 7. 00 —7. 74(<π, 3H), 8.04(d, H), 8.45(d. H)

Præparationseksempel 9 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)-20 pyridin CH’sJv N=^ HOCHa 'il 25

En blanding bestående af 0,60 g 2,3-dimethyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin N-oxid og eddikesyre-anhydrid blev omrørt ved 100°C i ½ time og afkølet, fulgt af tilsætning af 40 ml ethanol. Blandingen blev 30 omrørt ved stuetemperatur i ½ time og destilleret for at fjerne opløsningsmidlet. Inddampningsresten blev tørret i vakuum til opnåelse af 0,47 g rå 2-acetoxy-methyl-3-methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin som en olie.

35 Denne rå intermediær blev opløst som den var i IN HC1. Opløsningen blev omrørt ved 100°C i 1 time, 52 DK 174366 B1 afkølet, neutraliseret med en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og ekstraheret to gange med 50 ml dichlormethan. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret og 5 renset ved Kiselgelsøjlechromatografi (opløsningsmiddel: methylacetat) til opnåelse af 0,40 g 2-hydroxy- methyl-3-methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin som et farveløst halvkrystallinsk stof.

Eksempel 1 3 10 2-f |3-Methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin-2-yl}- methylsulfinylj-iH-benzimidazol 0-(CH,)=-0CH,-/\

c»>>Jk. W

H o 0,16 g m-chlorperbenzoesyre blev tilsat til en 20 opløsning af 0,38 g 2-[{3-methyl-4-{2-pyridylmethoxyethoxy )pyridin-2-yl}methylthio]-lH-benzimidazol i 20 ml dichlormethan ved -60°C i en nitrogenatmosfære. Denne blanding blev omrørt i ^ time. Efter at reaktionen var til ende blev 0,16 g triethylamin tilsat til reakti-25 onsblandingen. Den opnåede blanding blev opvarmet til -10°C, fulgt af tilsætning af 30 ml af en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat . Den således opnåede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i ^ time og ekstraheret tre gange med 50 ml dichlormethan.

30 Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret og tørret i vakuum for at opnå et råprodukt. Dette råprodukt blev omkrystalliseret fra dichlormethan/diethylether til opnåelse af 0,31 g 2-[{3-methyl-4-(2-pyridylmethoxyethoxy)pyridin-35 2-yl}methylsulfinyl]-lH-benzimidazol som et hvidt krystallinsk stof.

53 DK 174366 B1 1H-NMR(CDC1,) S ; 2.17(s.3»). 3. 83~4.06(ai. 2H), 4.06-4.34 (οι, 2H), 4.72(8.2«), 4. 64—4. 84(<n. 2H), 5 6.70(4. H), 7.04 —7. 80 (m. 7K). 8,27(4.«).

8.55(4, H)

Præparationseksempel 10 10 2,3-Dimethyl-4-[ 2- ( 2-pyrrolidon) ethoxy1pyridin-N-oxid

0-(CHa)3-N I

r

15 CH3 N

0 0,42 g natriumhydrid blev tilsat til 30 ml N,N-dimethylformamid ved stuetemperatur. Denne blanding 20 blev afkølet til 0°C, fulgt af tilsætning af 0,74 g 2-pyrrolidon. Den opnåede blanding blev omrørt ved 80°C i 1,5 time og afkølet til stuetemperatur fulgt af tilsætning af 1,17 g 4-(2-chlorethoxy)-2,3-dimethyl-pyridinN-oxid. Den opnåede blanding blev omrørt ved 25 60 til 80°C i 5 timer og afkølet fulgt af tilsætning af 20 ml mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbo-nat. Den opnåede blanding blev ekstraheret med chloroform. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret til opnåelse af 30 et råprodukt. Dette råprodukt blev renset ved kiselgel-søjlechromatografi til opnåelse af 430 mg 2,3-dimethyl-4[2-(2-pyrrolidon)ethoxy}pyridin-Noxid som et gult krystallinsk stof.

35 54 DK 174366 B1 lH-NHR(CDCl3) S ; 2.2 (s, 3H), 2. 54 (s, 3H). 1.9-2. 5 (m, 4H),

3.57 (t, J=7Hz, 2H), 3.73 (t, J=6Hz. 2H), 4.16 s (t,J=6Hz,2H). 6.65(d, J=7Hz, IH), 8. l5(d.J

=7Hz, IH)

Præparationseksempel 11 10 2-Chlormethyl-3-methyl-4- [ 2- ( 2-pyrrolidon ) ethoxy j- pyridin 0-(CHa) a - ^ ‘"Λ r

CICHs N

20 10 ml eddikesyreanhydrid blev tilsat til 0,65 g 2,3-dimethyl-4-[2-(2-pyrrolidon)ethoxy]pyridin N-oxid ved stuetemperatur. Denne blanding blev omrørt ved 90°C i 2 timer, fulgt af tilsætning af ethanol* Den opnåede blanding blev destilleret under reduceret tryk til 25 opnåelse af 0,79 g rå 2-acetoxymethyl-3~methyl-4-[2-(2-pyrrolidon)ethoxy]pyridin.

20 ml IN HC1 blev tilsat til den rå intermediær. Denne blanding blev omrørt ved 100°C i 2 timer, afkølet, neutraliseret med en mættet vandig opløsning 30 af natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med chloroform. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev destilleret under reduceret tryk til opnåelse af 510 mg rå 2-hydroxymethyl-3-methyl-4[2-(2-pyrrolidon) ethoxy]pyri-35 din som et okkerfarvet krystallinsk stof.

55 DK 174366 B1 1H-NMR(C0C13) δ ; 2.04(8,310, 1.9 —2.6 (tn. 4H). 3.58<t,J=7

Hz, 2H), 3. 73(t, J=6Hz, 2H), 4. 2 (t. J=6Hz. 2H), 4. 65<s, 2H), 6.7 (d, J=7HZ, IH), 8.3 (d. J=7Hz, IH) 500 mg af denne rå intermediære blev opløst i 10 ml dichlormethan. 1,19 g thionylchlorid blev dråbevis 10 tilsat til denne opløsning ved -20°C. Den opnåede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 3o minutter, neutraliseret med en mættet vandig opløsning af nat-riumhydrogencarbonat og ekstraheret med chloroform- Ek-straktet blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret.

15 Filtratet blev destilleret under reduceret tryk til opnåelse af 0,57 g rå 2-chlormethyl-3-methyl-4-[2 — (2-pyrrolidon)ethoxyjpyridin som en olie.

•H-NMRCCDCl,) δ ; 20 ' 2. 25 (8, 38). 1.8 ~2.5(n.4H), 3. 54 (t. J=7

Hz. 2H), 3. 68(t, J=6Hz, 2H). 4. 1 (t, J=6Hz, 2H).

6. 62 (d. J=6Hz. IH). 8.22(4. J=6Hz, IH) 25 30 35

Eksempel 14 56 DK 174366 B1 2 - [ 3-methyl-4-- {2- (2-pyrrolidem) ethoxy}pyridin-2-yl ]-methylsuIfiny1-lH-benzimidazol 5 „„ O-tCH,),-»7! H 0 0,27 g 2-[3-methyl-4-{2-(2-pyrrolidon)ethoxy}-pyridin-2-yl]methylthio-lH-benzimidazol blev opløst i 15 20 ml dichlormethan. 0,12 g 95% m-chlorperbenzosyre blev tilsat til denne opløsning ved -60 °C. Den opnåede blanding blev omrørt ved -50 til -40 °C i 4 timer, fulgt af tilsætning af 0,09 g triethylamin og en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Den opnåe-20 de blanding blev ekstraheret med dichlormethan. Ek- straktet blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret til opnåelse af et råprodukt. Råproduktet blev omkrystalliseret fra dichlormethan/ether til opnåelse af 0,18 g af titelfor- 25 bindeisen. iH-NMR (CDC1a) δ ; 2.18 (s, 3H), 1.9 ~2. 5(m, 4H), 3.53(t.J=7 Hz, 2H), 3. 73 (t. J=6Hz, 2H). 4. 16 (t. J=6Hz, 2 30 H), 4.74(ABq, J=14Hz, Δ p=16Hz,2H). 6. 7 (d, J=6 Hz, IH). 7.2 ~7. 7 (m, 4H), 8. 25 (d, J=6Hz, IH) 35 DK 174366 B1 57

Eksempel 15 5-Mefhoxy-2-f3-methyl-4-{2-(2-pyrrolidon)ethoxy)-pyri-din-2-yllmet.hylsylf inyl-lH-benzimidazol 5 0- (CHs) s c. “-rS Ίτ H 0

Titelforbindelsen blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 22.

15 lH-NMR(CDCl,) δ ; 2. 17 (s, 3H), 1.9 —2. 5(m, 4K). 3.38 ~-3.78 (m. 4H), 3. 8 (s, 3H), 4. l(t; J=8Hz, 2H). 4.68 (ABq, J=13Hz, Δ w =12. 4Hz. 2H), 6. 6 (d, J=6Hz.

20 6.77-7. 6(ra, 3H), 8. 17 (d, J=6Hz. IH) 25 30 35 58

Eksempel 16 DK 174366 B1 2-[3-Methyl-4-{2-(2-pyrrolidon) ethoxy}pyridin-2-yl]-methylsulf inyl-5-trif luorme thyl - IH-ben z imidazol 5 O-tCH:),-»7"

CFa CH=yS V

W'N. A. J) o

io N

H 0 . Titelforbindelsen blev fremstillet på lignende måde som den beskrevet i eksempel 22.

15 1H-NMR(CDC1ί) δ ; 2. IT (s, 3H), 1.8 ~2. 55 (tn, 4H), 3.4 ~3. 3 (ra, 4H), 4. 75 (ABq, J= 14. 3Hz, Δ v =17. 5Hz, 2H), 6. 69(d, J=6Hz, IH), 7. 24~8. 0(q, 3H), 8. 2 (d. J=fiHz. IH)

Præparationseksempel 12

2-Chlormethyl-4-(2-hydroxyethoxy)3-methylpyridin 25 0-(CH3)5-OK

"·ώ

C1C H a N

30 15 ml eddikesyreanhydrid blev tilsat til 25 g 4-(2-hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin N-oxid. Denne opløsning blev omrørt ved 90 °C i 2 timer, fulgt af tilsætning af ethanol. Den opnåede blanding blev de-35 stilleret under reduceret tryk til opnåelse af 4-(2-acetoxyethoxy)-2-acetoxymethyl-3-methylpyridin.

59 DK 174366 B1 20 g natriumhydroxid, 20 ml vand og 50 ml ethanol blev tilsat til denne intermediær. Denne blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 10 minutter og destilleret for at fjerne ethanol, fulgt af tilsætning af 10 5 ml af en mættet vandig opløsning af kogesalt. Den opnåede blanding blev ekstraheret med 2~butanon. Ekstrak-tet blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev destilleret under reduceret tryk til opnåelse af 20 g 4-(2-hydroxyethoxy)-2-hydroxymethy1-3-10 methylpyridin.

1H-NMR (CDC1,) δ ; 2.02(s, 3H), 3.9 ~4.2(MH), 4. 50(s, 2H).

6. 63 (d. J-δKz. IH), 8. 15 (d, J=6Hz, IH) 15 11,9 g af den ovenfor fremstillede 4-(2-hydroxyethoxy )-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin blev opløst i 200 ml dichlormethan. 24 ml thionylchlorid blev dråbe-20 vis tilsat til denne opløsning ved 0 °C. Den opnåede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer og destilleret under reduceret tryk for at fjerne dichlormethan og overskud af thionylchlorid. En mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat blev tilsat til 25 inddampningsresten. Denne blanding blev ekstraheret med chloroform. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret til opnåelse af 10,9 g 2-chlormethyl-4-(2-hydroxyethoxy}-3-methyl-pyridin.

30 1H-NMR (CDC 1 a) δ ; 2.3 (s, 3H). 3. 9~4.2(m, 4H), 4.69 (s. 2H), 6. 73 (d, J=6Hz, IH), 8. 3 (d. J=6Hz, IH) 35

Eksempel 1 7 60 DK 174366 B1 2-[4-(2-hydroxyethoxy)-3-methylpyridin-2-ylImethyl-sul-f inyl-5-methoxy-lH-benzimidazol 5

OCKaCHaOH

‘"ri „ OCn1*· · w o 0,9 g 2-[4-(2-hydroxyethoxy)3-methylpyridin-2-yl]methylthio-5-methoxy-lH-benzimidazol blev opløst i 15 en blanding af 5 ml methanol og 80 ml dichlormethan.

Til denne opløsning blev der tilsat 0,51 g m-chlorperbenzosyre ved -60 °C. Den opnåede blanding blev omrørt ved -50 til -40 °C i 4½ time, fulgt af tilsætning af 0,38 g triethylamin. En mættet vandig opløsning 20 af natriumhydrogencarbonat sattes til blandingen og den resulterende blanding blev ekstraheret med chloroform. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev destilleret under reduceret tryk til opnåelse af råprodukt. Dette råprodukt blev 25 omkrystalliseret fra dichlormethan/isopropylether til opnåelse af 0,58 g af titelforbindelsen.

1H-NMR(DHSO-d«) δ ; 30 2. 17 (s, 3H), 3. 8 (s, 3H), 3. 6 ~4. 18 (m, 4H), 4.73(ABq, J=14Hz, δ v=8Hz,2H), 6.8 4H), 8.21 (d, J=6Hz, IH) 35 61

Eksempel 18 DK 174366 B1 2-f4-(2-Hydroxyethoxy)-3-methylpyridin-2-ylImethyl-sulfinyl-lH-benzimidagol

5 OCHaCHaOH

‘"'ru OQ-s·»·^ ίο H 0

Titelforbindelsen blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 17.

«*' :332 15 * K—NMR(DMSO—d t) S ; 2.17 (s, 3H), 3.6 ~4.2(MH). 4. 74(s. 2H).

6.85(4, IH), 7. 18 —7. 77 (n, 4H), 8.22 (4, Js6Hz, 2H) 20 Eksempel 19 2-[4-(2-hydroxyethoxy)-3-methylpyridin-2-ylImethyl-sul-finyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol

OCHaCHaOH

25 cf.

XXXf-CB* " H 0 3 g Titelforbindelsen blev fremstillet på lignende som beskrevet i eksempel "*?· 35 62

Præparationseksempel 13 DK 174366 B1 4-(3-Methoxvpropoxy)-2,3-dimethylpyridin N-oxid 5 0CH3CH,CH20CH3 ώ

CHS N

i 0 10 2,0 g (22 mmol) 3-methoxypropanol blev opløst i 50 ml dimethylsulfoxid. 2,7 g (66 mmol) natriumhydrid blev tilsat til denne opløsning ved stuetemperatur. Den opnåede blanding blev omrørt ved 60 °C i 1 time og af- 15 kølet til stuetemperatur ved henstand, fulgt af tilsætning af 3,0 g (19 mmol) 4-chlor-2,3-dimethylpyridin N-oxid. Den opnåede blanding blev omrørt ved 40 °C i 1 time. Efter at reaktionen var til ende, blev reaktionsblandingen destilleret for at fjerne 20 dimethylsulfoxidet. Den opnåede inddampningsrest blev renset ved kiselgelsøjlechromatografi til opnåelse af 760 mg 4-(3-methoxypropoxy)-2,3-dimethyl-pyridin N-oxid.

‘H-NMR (CDC1s) δ ; 2d 2.1 (m, 2H), 2. 2(s, 3H), 2. 54(s. 3H). 3.35U, 3H), 3. 55 (t, J=6Hz, 2H), 4. 1 (t. J=6Hz, 2H), 6. 65<d, J=7. 4Hz, IH), 8.16 (d, J=7. 4Hz, IH) 30 35

Præparationseksempel 14 63 DK 174366 B1 2-Chlormethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin 5 OCHaCHaCHaOCHe “'ώ

ClCHa N

10 20 ml eddikesyreanhydrid blev tilsat til 760 mg (3,6 nmol) 4-(3-methoxypropoxy)-2,3-dimethylpyridin N-oxid og ladt reagere ved 90 °C i 1 time. Reaktionsblandingen blev destilleret for at fjerne eddikesyrean-15 hydridet, fulgt af tilsætning af en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Den opnåede blanding blev ekstraheret med chloroform. Ekstraktet blev koncentreret til opnåelse af 700 mg 2-acetoxymethy1-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin 20 som en brun olie.

500 mg natriumhydroxid og 15 ml ethanol blev tilsat til den ovenfor fremstillede 2-acetoxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin. Blandingen blev omrørt ved 50 °C i 1 time. Efter at reaktionen var tilen-25 de, blev reaktionsblandingen destilleret for at fjerne ethanol, fulgt af tilsætning af vand. Denne blanding blev ekstraheret med chloroform. Det opnåede chloroform lag blev koncentreret til opnåelse af 450 mg 2-hydroxy-methyl-4-(3-methoxypropoxy)3-methylpyridin som en brun 30 olie.

'H-NMR(CDCU) δ ; 2.04(8,3«), 2.1U.2H), 3.35<s,3H), 3.56 (t, J=5. 7Hz, 2H), 4.12 (t, J=5.7Hz, 2H), 4.64(s, 35 2H), 6. ? (¢. J=7Hz, IH), 8. 24 (d, J-7Hz. IH) 5 64 DK 174366 B1 450 mg a£ den ovenfor fremstillede 2-hydroxy-4-{3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin blev opløst i 20 ml dichlormethan. Til denne opløsning blev 760 mg thio-10 nylchlorid tilsat dråbevis ved 0 °C. Den opnåede opløsning blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Efter af reaktionen var til ende, blev reaktionsblandingen destilleret for at fjerne dichlormethan og thionylchlorid. En mættet vandig opløsning af natrium-15 hydrogencarbonat blev tilsat til destillationsresten.

Den opnåede blanding blev ekstraheret med chloroform.

Det opnåede chloroform lag blev koncentreret til opnåelse af 470 mg 2-chlormethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin som et brunt krystallinsk stof.

20 1H-NMR (CDC13) S ; 2.1 <. 2H>, 2. 27 (s, 3H>. 3.35(s,3H), 3. 56 (t, J=5. 7Hz, 2H), 4.12<t, J=5. 7H2, 2K), 4. 69(s, 25 2H). 6. 71 (d, J=7Hz, IH), 8.26 <d, J=7Hz, IH) 30 35 65

Ekseropel 20 DK 174366 B1 ·/

Natriumsalt af 2-l~{4-(3-Hydroxypropoxy)-3-methylpyridin- 2-yl}methylsulfinyl1-lH-benzimidazol 5

OCHaCHaCHaOH

"•VS

10 Na 0 1,0 g (3,04 mmol) 2-[{4-(3-hydroxypropoxy)-3-me-thylpyridin-2-yl}methylthio]-lH-benzimidazol blev opløst i en blanding af 100 ml dichlormethan. 580 mg 90% 15 m-chlorperbenzoesyre blev til til denne opløsning ved -45 °C. Den opnåede blanding blev omrørt i 2 timer. Efter at reaktionen var til ende, blev 470 mg triethyla-min tilsat reaktionsblandingen. Den opnåede blanding blev opvarmet til -20 °C, fulgt af tilsætning af 30 ml 20 af en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat.

Den opnåede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter og ekstraheret med chloroform. Det opnåede chloroformlag blev koncentret for at opnå et råprodukt.

Dette råprodukt blev omkrystalliseret fra 25 dichlormethan/ether til opnåelse af 830 mg 2-[{4-(3-hydroxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl ]-lH-benzimidazol. Dette produkt blev opløst i 24 ml 0,1 N vandig natriumhydroxid. Den opnåede opløsning blev destilleret sammen med ethanol for at fjerne vandet som 30 azeotropisk blanding med ethanol og tørret i vakuum.

Ether blev tilsat til den opnåede inddampningsrest for at udfælde et farveløst krystallinsk stof. Dette krystallinske stof blev adskilt ved filtrering. Der blev således opnået 860 mg af titelforbindelsen (77%).

35 66 DK 174366 B1 ‘H-NMRCDMSO-ds) 6 ; 1.7 ~2.1(ra,2H), 2. 16 (s, 3H), 3. 58<t, J=6Hz, 2H), 4.12 (t. J=6Hz, 2H). 4, 55 (ABq. J=13Hz, s Δ v =20Hz, 2H), 6.7~7. 0 (m. 3H), 7. 3~7. 6 Cm.

2H), 8. 27 (d, J=6Hz, IH)

Eksempel 21 10 Natriumsalt af 2-f{4-{2-methylthioethoxy)-3-methyl-py-rid-n-2-yl}roethylsulfinyll-lH-benzimidazol OCHjCHjSCHa

c,-yS

Na 0 0,50 g af thioetheren fremstillet i eksempel 20 35 blev opløst i 20 ml dichlormethan. 0,36 g m- chlorperbenzosyre blev tilsat til denne opløsning i portioner ved -50 til -40 °C. Efter at reaktionen var til ende, blev 0,21 g triethylamin tilsat til reaktionsblandingen ved samme temperatur. Den opnåede blan-25 ding blev opvarmet til -20 °C, fulgt af tilsætning af 28 ml IN vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat.

Den opnåede blanding blev omrørt i 30 minutter og ekstraheret med dichlormethan. Ekstraktet blev vasket med en mættet vandig kogesaltopløsning, tørret over magne-30 siumsulfat og destilleret for at fjerne dichlormethan.

Det opnåede rå sulfoxid blev opløst i 10 ml ethanol, fulgt af tilsætning af 1 g 15% vandig opløsning af natrium methylmercaptid. Den opnåede blanding blev omrørt ved 80 °C i 4 timer og destilleret for at fjerne 35 opløsningsmidlet. Inddamningsresten blev chromatografe-ret på en kiselgelsøjle og elueret med 2% methanol i 67 DK 174366 B1 chloroform indeholdende 1% triethylamin og derefter med 10% methanol i chloroform for at opnå et renset produkt. 7,2 ml IN vandig natriumhydroxid og 20 ml ethanol blev tilsat til dette produkt. Den opnåede blan-5 ding blev inddampet til tørhed under reduceret tryk til opnåelse af 460 mg af titelforbindelsen.

M*1 : 384 1K-NMR(DMSO-de) $ ; 2.18 (3H, s, CH3), 2.90 10 (2H, t, J=7Hz, CHj). 4. 24<2H, t, J*7Hz. CHa), 4. 78<2H. s, CH,). 6. 80~7. 60(4H, o, Ar-H), 6.98 (IH, d, J=6H2, Py-H), 8. 30 (IH, d, J=6Hz,

Py-H) 15

Eksempel 22

Natriumsalt af 2-f{ 3-methyl-4-(2-phenoxyethoxy)pyri-din-2-yl }methylsulfinylT-lH-benzimidazol 20 QCHaCHsO -/Λ

Na 0 0,70 g thioetheren fremstillet som i eksempel 21. blev opløst i 200 ml dichlormethan. 0,39 g m- chlorperbenzosyre blev tilsat opløsningen i portioner 30 ved -30 til -40 °C. Efter at reaktionen var til ende, blev 0,12 g triethylamin tilsat til reaktionsblandingen ved samme temperatur. Den opnåede blanding blev opvarmet til -10 °C, fulgt af tilsætning af 10 ml af en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Den 35 opnåede blanding blev omrørt ved -10 til +10 °C i 30 minutter. Det opnåede dichlormethanlag blev vasket med 68 DK 174366 B1 en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat, tørret over magnesiumsulfat og destilleret for at fjerne dichlormethan. Den opnåede inddamningsrest blev opløst i en blanding af 20 ml ethanol og 1,8 ml IN van- 5 dig natriumhydroxid. Opløsningen blev inddampet til tørhed under reduceret tryk. Inddampningsresten blev omkrystalliseret fra ethanol/ether til opnåelse af 0,61 g af titelforbindelsen som et lysebrunt faststof.

10 'H-mWSO-d.) i ; 2. Π (3H, s), 4.32 (4H, e, ).

4. 36 (IH, d, J=13Hz), 4.68 (IH, (f, J=13Hz), 6. ?4~7. 44<1 OK, m), 8. 22 (IH, d, J=6Hz) 15

Eksempel 23

Natriumsalt af 2-f {4-(2-( 2-chlorethoxy) ethoxy)-3-xne- 20 thylpyridin-2-yl}methylsulfinyll-lH-benzimidazol 0CHaCH*0CHaCH 2C1 CH’Y^

25 CC^r"· N

Ka 0 0,57 g m-chlorperbenzosyre blev tilsat i portio- 30 ner til en opløsning af 1,0 g 2-[{4-(2-(2-chlorethoxy)-ethoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-lH-benzimidazol i 80 ml dichlormethan under omrøring og affugtning ved -50 °C . Den opnåede blanding blev omrørt i 2 timer og 35 69 DK 174366 B1 opvarmet til -30 °C, fulgt af tilsætning af 0,51 g triet-hylamin ved samme temperatur. Den opnåede blanding blev gjort basisk med en 2N vandig opløsning af natriumcar-bonat ved -10 °C og ekstraheret med dichlormethan. Ek-5 straktet blev tørret over magnesiumsulfat og destilleret for at fjerne dichlormethan. således blev der opnået 1,0 g inddampningsrest. Denne inddampningsrest blev opløst i 26 ml 0,1N vandig natriumhydroxid, fulgt af tilsætning af ethanol. Den opnåede blanding blev de-10 stilleret under reduceret tryk. Ethanol blev tilsat til den opnåede inddampningsrest og den opnåede blanding blev igen destilleret under reduceret tryk for at opnå en inddampningsrest. Ether blev tilsat til denne inddampningsrest til opnåelse af 1,07 g af krystallinsk 15 stof.

‘H-XHR(DMSO-ds) δ ; 2.17 (s, 3H). 3.56-3.96 (ni, 6H), 4.0-4. 28(ib, 2H), 4.04(<3, J-12. 6Hz, 1H), 4. 68 (d, J= 12. 6Hz, 1H), 6.76 — 8.04 (m, 20 3H), 7.36 —7. 6 (ni, 2H), 8. 26 (d, J=6Hz, IH)

Eksempel 24 25 Natriumsalt af 2-1 {4-(3-ethoxypropoxy)-3-methylpyridin- 2-yl)methylsulfinyl1-lH-benzimidazol OCHaCHaCHaOCHaCHs 0C,nc··

Na 0 35 70 DK 174366 B1 0,6 g 2— [ {4—(3-ethoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-lH-benzimidazol blev opløst i 30 ml dichlormethan. 0,37 g 85% m-chlorperbenzosyre blev tilsat til denne opløsning ved -45 °C. Efter 2 timer 5 blev 0,43 g triethylamin tilsat til blandingen fulgt af tilsætning af 30 ml af en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Den opnåede blanding blev kraftigt omrørt ved stuetemperatur i 1 time og ekstraheret med dichlormethan. Ekstraktet blev tørret over 10 magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentret til opnåelse af en inddampningsrest. Denne inddamp-ningsrest blev opløst i 16 ml 0,1 N vandig natriumhydroxid og den opnåede opløsning blev destilleret for at fjerne vandet. Inddampningsresten blev tørret under re-15 duceret tryk og krystalliseret fra ether til opnåelse af 0,54 g af titelforbindelsen.

CDMS0—ds) S ; 1. 11 (t, J=7. 0Hz, 3H), 1.7 ~2. l(ffl.2H), 2. 15(s, 3H), 3. 2~3.6<tn, 4H), 20 3.65 (s, 3H), 4.09 (t, J=8.2Hz, 2H), 4.49 (ABq, M1.8HZ, Δ i/sH.QHz, 2H), 6.65 - 7. 0(π, 3H), 7. 2~7. 6(m, 2H), 8.2(d, J*5. 6

Hz, IH) 25 30 35 DK 174366 B1 ' 71

Eksempel 25

Natriumsalt af 2-l'{4(3-methoxymethoxy)propoxy-3-methyl-pyridin-2-yl)methylsulfinyll-lH-benzimidazol 5 OCHiCHaCHsOCHjQCHs

“-A

0Cnc*· > 10 Na 0 0,6 g 2-[{4-(3-methoxymethoxy)propoxy-3-methyl-pyridin-2-yl>methylthio3-lH-benziniidazol blev opløst i 40 ml dichlormethan. 0,35 g 85% m-chlorperbenzosyre 15 blev tilsat denne opløsning ved -45 °C. Efter 2 timer blev 0,54 g triethylamin tilsat til blandingen ved -30 °C, fulgt af tilsætning af 40 ml af en mættet vandig opløsning af natriuirihydrogencarbonat, Den opnåede blanding blev kraftig omrørt ved stuetemperatur i 30 minut-20 ter og ekstraheret med dichlormethan. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret for at opnå en inddamningsrest. Denne inddampningsrest blev opløst i 14,4 ml 0,1 N vandig natriumhydroxid. Denne opløsning blev destilleret for 25 at fjerne vandet og inddampningsresten blev tørret under reduceret tryk og omkrystalliseret fra ether til opnåelse af 0,57 g af titelforbindelsen.

1H-NMR(DMSO-d*) δ ; 1. 9 ~2.2<n.2H), 2.17 30 (s,3H). 3. 22 (s, 3H), 3. 63 (t, J=5.7Hz. 2H), 4.12(t, J*5.7Hz. 2H), 4. 56(s. 2H), 4. 41~ 4. 85(2H), 6. 84—7.1 (π. 3H), 7. 4-7. 62(n.

2H), 8. 26 (d, J=6.1Hz, IH) 35 72 DK 174366 B1

Eksempel 26

Natriumsalt af 5-ethoxycarbonyl-2-[{4-(2-benzyloxy)-5 ethoxy-3-methylpyridin-»2-yl}methylsulf inyl l-lH-benzi-midazol

DCH2CHjOCHa -/Λ CH3.1 W

CH3CH80sC

10 XX^srcHi n

Na 0 0,7 g 5-ethoxycarbonyl-2-[{4-(2-benzyloxy)-thoxy-3-roethylpyridin-2-yl}methylthio]-lH-benzimidazol 15 blev opløst i 50 ml dichlormethan. 0,3 g 85% m- chlorperbenzosyre blev tilsat til denne opløsning ved -45 °C . Efter 2 timer blev blandingen opvarmet til -30 °C, fulgt af tilsætning af 0,43 g triethylamin. Efter 30 minutter blev den således opnåede blanding opvarmet 20 til -10 °C, fulgt af tilsætning af 50 ml af en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Den opnåede blanding blev kraftig omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter og ekstraheret med dichlormethan. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtra-25 tet blev koncentreret og den opnåede inddampningsrest blev opløst i 10 ml dichlormethan, fulgt af tilsætning af 0,056 g 60% natriumhydrid. Den opnåede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter og destilleret for at fjerne dichlormethan. Den opnåede inddampnings-30 rest blev omkrystalliseret fra ether til opnåelse af 0,59 g af titelforbindelsen.

35 73 DK 174366 B1 lH-NMR(DMSO-ds) δ ; 1. 34 (t, J=7. OHz, 3H), 2.18(s, 3H). 3.7 -3.9 (m, 2H). 4.1—4. 3 (ro, 2H). 4. 24(q. J»7. OHz, 2H). 4.57(s,3H), 4. 65 (s, 2H), 6. 94(d, J=5.7Hz, IH), 7.30(5» 5H), 7.50 M.86(e.3H). 3. 26(å, J«5.7Hz.

IH) 10 Eksempel 27

Natriumsalt af 2-r4-(4-methoxybutoxy)pyridin-2-yl1-methylsulfinyl-lH-benzimidazol OCHaCHaCHaCHaOCHa Λ

Na 0 20 2,06 g (0,006 mol) 2-[4-(4-methoxybutoxy)-py- ridin-2-yl]methylthio-lH-benzimidazol blev opløst i 80 ml dichlormethan. 1,30 (0,006 mol) 80% m- chlorperbenzosyre og 5 ml methanol blev tilsat til opløsningen ved -40 °C i en nitrogenatmosfære. Den op-25 nåede blanding blev omrørt i 1¾ time. Efter at reaktionen var til ende, blev 1,0 g triethylamin tilsat til reaktionsblandingen. Den opnåede blanding blev opvarmet til -10 °C fulgt af tilsætning af 50 ml af en 2N vandig opløsning af natriumcarbonat. Den opnåede blanding blev 30 omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter og ekstraheret 2 gange med 150 ml dichlormethan. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev destilleret for at fjerne opløsningsmidlet og den opnåede inddampningsrest blev tørret i vakum til opnåel-35 se af en olie. Denne olie blev opløst i 54 ml 0,1N vandig natriumhydroxid, fulgt af tilsætning af ethanol.

74 DK 174366 B1

Den opnåede blanding blev destilleret for at fjerne opløsningsmidlet. Den opnåede inddampningsrest blev vasket 3 gange med ether og tørret i vakuum til opnåelse af en 2,02 g af titelforbindelsen som et hvidt pul-5 ver.

*H-HMR(OMSO—d,) S ; 1. 40-1.74 (m. 4H), 3.17 ~3.400», 2H). 3.23(s, 3H), 3. 66-3. 88 (a, 2H), 4.48(ABq, J=12. 5Hz, Δ v=12. 7Hz. 2H), w 6. 60-7. 00 (ffl,3H>, 7. 35-7, 58 (a, 2H).

8. 32 (d, J=6. 28z, IH)

Eksempel 28 15 Natriumsalt af 2-[4-(3-methoxypropoxy)pyridin-2-yl methylsulfinyl-lH-benzimidazol och2ch2ch2och, 20 OC^rcH^

Na 0 1,65 g (0,005 mol) 2-[4-{3-methoxypropoxy)-py-ridin-2-yl]methylthio-lH-benzimidazol blev opløst i 50 25 ml dichlormethan. 1,08 g (0,005 mol) 80% m- chlorperbenzosyre blev tilsat opløsningen ved -40 °C i en nitrogenatmosfære. Den opnåede blanding blev omrørt i 15 minutter. Efter at reaktionen var til ende blev 0,8 g triethylamin tilsat til reaktionsblandingen. Den 30 opnåede blanding blev opvarmet til -10 °C, fulgt af tilsætning af 30 ral af en 2N vandig opløsning af natriumcarbonat. Den opnåede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter og ekstraheret 3 gange med 100 ml dichlormethan. Ekstraktet blev tørret over ma-35 gnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret under reduceret tryk og tørret i vakuum. Den opnåede 75 DK 174366 B1 inddampningsrest blev opløst i 50 ml 0,1N vandig natriumhydroxid, fulgt af tilsætning af ethanol. Den opnåede blanding blev destilleret for at fjerne opløsningsmidlet og inddampningsresten blev vasket med ether og tør- 5 ret i vakuum til opnåelse af 1,70 g af titelforbindelsen som et hvidt krystallinsk stof.

1H—KUR(CHSO-ds) $ ; 1. 70 — 1. 98 (π, 2H), 3.22 (s.3H), 3. 37(t, J=6.2Hz, 2H), 3.44-3.89 10 (0,210, 4. 47 (ABq, J=12. 3Hz, Δ v=10.6Hz, 2H), 6. 70 -6. 94 (m. 4H), 7. 42 -7. 53 (o, 2H), 8.32((U=5.8Hz, IH) 15 Eksempel 2 9

Natriumsalt af 2-[4-{3-(2-methoxyethoxy)propoxy}-3-me-thylpyridin-2-yl]methylsulf inyl-lH-benzimidazol 20 OCHjCHjCHjOCHsCHaOCHa

Na 0 25 681 mg 85% m-chlorperbenzosyre blev tilsat i por tioner til en opløsning af 1,3 g af 2-[4-{3-{2-methoxy-ethoxy)propoxy}-3-methylpyridin-2-yl ]methylthio-lH-ben-zimidazol i 70 ml dichlormethan under omrøring og af-fugtning. Den opnåede blanding blev omrørt i 30 minut- 30 ter, fulgt af tilsætning af 483 mg triethylamin. Den opnåede blanding blev opvarmet til -20 °C, fulgt af tilsætning af 2N vandig opløsning af natriumcarbonat.

Den opnåede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter og ekstraheret med dichlormethan 2 gange.

35 Ekstraktet blev vasket med en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat, tørret over magnesiumsulfat 76 DK 174366 B1 og destilleret urider reduceret tryk til opnåelse af en rå olie. 30 ml 0,1N vandig natriumhydroxid og ethanol blev tilsat til denne olie- Den opnåede blanding blev destilleret under reduceret tryk ved 40 °C til fjernel-5 se af opløsningsmidlet. Ethanol blev igen tilsat til den opnåede inddampningsrest og den opnåede blanding blev destilleret under reduceret tryk for at fjerne opløsningsmidlet. Den opnåede inddampningsrest blev omkrystalliseret fra vandfri ether til opnåelse af 1,24 10 g af et krystallinsk stof.

*H-NMR (DHSO-iJe) i : 1. 98 <q, J=6.15Hz, 2H), 2.15(s. 3H). 3. 22(s. 3H), 3. 47(m. 4H), 3.56(t. J*6.15Kz, 2H), 4.09(t. J=6.15Kz.

15 210. 1 542 (ABq, M3.18Hz, Δ v=i4.74Hz, IH). 6.8-7.0(o, 3H), 7.39 ~7.57(n,2H' 8. 27 (d, J=5. 71Hz, IH) 20 Præparationseksempel 15 [4-{3-{2-Methoxyethoxy)propoxy}-3-methylpyridin-2-yl]-methyl methansulfonat DCH3CH2CK3QCH2CH2OCH3 “ , ί '"ώ

CH o — S —OCHs N

II D

30 2,24 g triethylamin og 1,27 g methansulfonylch- lorid blev tilsat til en opløsning af 1,4 g rå 2-hydroxy4-{3-{2-methoxyethoxy)}-3-methylpyridin til dichlormethan ved -30 °C . Denne blanding blev opvarmet til stuetemperatur, fulgt af tilsætning af en mættet 35 vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Den opnåede blanding blev omrørt i 30 minutter og ekstraheret 77 DK 174366 B1 med chloroform. Ekstraktet blev tørret over magnesium-sulfat og destilleret under reduceret tryk for at fjerne chloroformen. Der blev opnået 1»9 9 rød olie.

Præparationseksempel 16 5 2-Chlormethy1-4-(4-methoxybutoxy)pyridin OCHsCHjCHsCHjOCHj J0

ClCHa N

10 5,6 g rå 2-hydroxymethyl-4-(4-methoxybutoxy)-pyridin blev opløst i 80 ml chloroform. Til denne opløsning blev der dråbevis tilsat en opløsning af 3,8 g thionylchlorid i 10 ml chloroform ved 0 °C. Den op-15 nåede blanding blev omrørt ved 0 °C i 1 time. Efter at reaktionen var til ende, blev reaktionsblandingen neutraliseret med en mættet vandig opløsning af natriumhy-drogencarbonat og ekstraheret 2 gange med 200 ml chloroform. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat 20 og filtreret. Filtratet blev destilleret for at fjerne opløsningsmiddel. Den opnåede inddampningsrest blev tørret i vakuum til opnåelse af 5,09 g af titelforbindelsen som en rå olie.

>B-Hlli<CDCl,) ff ; 1. 55-2. 05 (1». 4H), 3. 35(s.

25 3H), 3. 38 -3. 53 (», 2H), 3.91-4.170», 28). 4.61 (s, 28), 6.55 -7. 01 («, 28).

8. 36 («3. J=6. 2Hz, 18) 30 Præparationseksempel 17 2-Hydroxymethyl-4-(4-methoxybutoxy)pyridin OCHaCHaCHaCHiQCHa 35 HOCH.^T^ 78 DK 174366 B1 5,06 g (0,024 mol) 4-(4-methoxybutoxy)-2-methyl-pyridin 1-oxid blev opløst i 80 ml eddikesyreanhydrid·

Denne opløsning blev omrørt ved 100 °C i 1 time, afkølet og destilleret til fjernelse af opløsningsmidlet, 150 5 ml IN saltsyre blev tilsat til inddampningsresten. Den opnåede blanding blev omrørt ved 100 °C i 1 time, afkølet, neutraliseret med natriumhydrogencarbonat og ekstraheret 2 gange med 200 ml chloroform. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtra-10 tet blev destilleret for at fjerne opløsningsmidlet og inddampningsresten blev tørret i vakuum til opnåelse af 5,66 g af titelforbindelsen som en rå olie.

1 H-liliR(CDCla) i : 1. 58-2. 080». 4H), 3.32- 3. 54 (», 2H), 3. 34(s, 3K), 3. 82-4.16(n.

2H). 4.69(s, 2B), 5. 02U. IH)), 6.54-6.88 0». 2H). 8. 30 (d, J=6. 2Kz. IH)

Præparationseksempel 18 20 4-(4-Methoxybutoxy)-2-methylpyridin 1 oxid OCHaCHiCHjCHiOCHj ύ CK, N ; o 25 6,77 g (0,065 mol) 4-methoxybutanol blev opløst i 60 ml dimethylsulfoxid. 2,6 g (0,065 mol) 60% natri-umhydrid blev tilsat til denne opløsning ved stuetemperatur under en nitrogenatmosfære. Den opnåede blanding blev opvarmet til 60 °C, omrørt i en time og afkølet 30 til stuetemperatur. En opløsning af 4,66 g (0,032 mol) 4-chlor-2-methylpyridin 1-oxid i 20 ml dimethylsulfoxid blev dråbevis tilsat til den resulterende blanding. Den opnåede blanding blev omrørt ved 40 °C i 1 time. Efter at reaktionen var til ende, blev 5 ml vand tilsat til 35 blandingen og den således opnåede blanding blev inddampet til tørhed for at fjerne opløsningsmidlet. 150 ml 79 DK 174366 B1 vand blev tilsat til inddampningsresten. Den opnåede blanding blev ekstraheret 4 gange med 200 ml chloroform. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev destilleret for at fjerne 5 opløsningsmidlet. Inddampningsresten blev renset med kiselgelsøjlechromatografi (ethylacetat/methanol) til opnåelse af 5,06 g af titelforbindelsen som en olie.

• H-N’MR(CDC1 a) 6 ; 1. 54-2. 07 (m; 4H), 2. 52<s, ίο 3H), 3. 36(s. 3H), 3. 44(t, J=6. 2Hz, 2H), 4. 01 (t, J=6. 2Hz, 2H). 6. 60-6. 34<m. 2H), 8.14(d, J=5. 3Hz, IH)

Præparationseksempel 19 4-Methoxybutanol ch3och2ch2ch2ch2oh 20 27,04 g (0,3 mol) 1,4-butandiol blev opløst i 150 ml tetrahydrofuran. 7,2 g (0,18 mol) 60% natriumhydrid blev sat til denne opløsning ved 0 °C under en nitrogenatmosfære. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time og afkølet til 0 °C. 21,73 25 g (0,15 mol) 98% methyliodid blev dråbevis tilsat til den resulterende blanding. Den opnåede blanding blev omrørt ved en temperatur på 30 °C eller lavere i 1¾ time.

Efter at reaktionen var til ende, blev reaktionsblandingen filtreret. Filtratet blev destilleret for at 30 fjerne opløsningsmidlet. 200 ml vand blev tilsat til inddampningsresten og den opnåede blanding blev vasket med 200 ml n-hexan og ekstraheret 4 gange med 200 ml chloroform. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og filteret. Filtratet blev destilleret for at fjerne 35 opløsningsmidlet. Der blev opnået 14,5 g af titelforbindelsen.

5 80 DK 174366 B1 1H-NMR (CDC) 3) δ l. 54 —1. 80 (η. 4H) , 1. 71 (s.

IH), 3. 32 (s, BH), 3.34 -3 73 <n. 4H)

Præparationseksempel 20 2-ChLormethyl-4- (3-methoxypropoxy )pyridin 10 OCHiCHsCHaOCHo Å.

C1CH* N

15

En opløsning af 2,60 g (0,22 mol) thionylchlorid i 10 ml chloroform blev dråbevis tilsat til en opløsning af 3,64 g (0,018 mol) 2-hydroxymethyl-4-methoxy-propoxypyridin i 60 ml chloroform under afkøling med 20 is. Den opnåede blanding blev omrørt i 1 time, neutraliseret med en mættet vandig opløsning af natriumhydro-gencarbonat og ekstraheret med chloroform· Chloroformlaget blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret under reduceret tryk til 25 opnåelse af 3,23 g af titelforbindelsen som råprodukt.

Ή-NMR(CDCla) S ; 1. 80~2. 20<*. 2B). 3. 31(s, 3B), 3^49<(t. J=6. 2H). 4.07<t. J=6.2 30 Hz, 2»), 4. 55 (s, 2H), 6,52~6. 96 (m. 2H), 8. 26 (d, J=5. 3Hz, IH) 35 81 DK 174366 B1

Præparationseksempel 21 2-Hydroxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)pyridin 5 OCHsCHsCHiOCHs i

HOCHs N

10 4,05 g (0,02 mol) 4-methoxypropoxy-2-methyl-py- ridin 1-oxid blev opløst i 50 ml eddikesyreanhydrid.

Denne opløsning blev omrørt ved 90 °C i *5 time og afkølet, fulgt af tilsætning af ethanol. Den opnåede blanding blev koncentreret ved reduceret tryk, fulgt 15 af tilsætning af 150 ml IN saltsyre. Den opnåede blanding blev omrørt ved 100 °C i 1 time, afkølet, neutraliseret med natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med chloroform. Ekstraktet blev tørret over MgS04 og filtreret. Filtratet blev destilleret for at fjerne 20 opløsningsmidlet. Således blev 3,64 g af titelforbindelsen opnået som et råprodukt.

H-NHIKCDCl,) d ; 1. 83—2. 20 (n, 2K), 3. 30 (s, 3H>, 3. 49((t, J=5.3Hz.2H). 4. OS(t, J=5.3 25 Hz,2H), 4.64(5,2H). 4. 70 (s. IH), 6.48- 6. 86 («η. 2H). 8. 21 (d, J=6. 2Kz. IH) 30 35 82 DK 174366 B1

Præparationseksempel 22 4-(3-Methoxypropoxy)-2-methylpyridin 1-oxid 5 OCHjCHsCHaOCHs ό

CH, N

4,

ίο O

5,85 g (0,065 mol) methoxypropanol blev opløst i 60 ml dimethylsulfoxid. 2,6 g (0,065 mol) natriumhydrid blev tilsat til denne opløsning ved stuetemperatur under en nitrogenatmosfære. Den således opnåede blanding 15 blev omrørt ved 60 °C i ^ time. En opløsning af 4,66 g (0,0325 mol) 4-chloro-2-methylpyridin 1-oxid i 20 ml dimethylsulfoxid blev langsomt tilsat til blandingen under isafkøling. Blandingen blev omrørt ved 40 °C i 1 time. Efter at reaktionen var til ende blev reaktions-20 blandingen koncentreret ved reduceret tryk til opnåelse af et fast stof. Til dette faste stof blev 200 ml vand tilsat. Den opnåede blanding blev ekstraheret med chloroform og det opnåede ekstrakt blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret 25 ved reduceret tryk og renset ved kiselgelsøjlechromo-grafi (ethylacetat/methanol) til opnåelse af 4,09 g af titelforbindelsen.

1 H-RtiR(CDC1 a) «5 ; 1. SO —2. 24(m, 2H), 2. 48(s, 30 3H), 3. 31 (s, 3H), 3. 48(t. J=6. 3Hz, 2H).

4. 02 (t, J=6. 3Hz, 2H). 6.50-6.78 (m;2H).

8. 04 (d, J=7. 2Hz, IH) 35 83 DK 174366 B1

Præparationseksempel 23 4-Chlor-2-methylpyridin 1-oxid 5 Cl 0 10 15,4 g {0,1 mol) 2-methyl-4-nitropyridin 1-oxid blev tilsat til 78,5 g (1 mol) acetylchlorid ved -10 °C.

Den opnåede opløsning blev omrørt under isafkøling i \ time. Efter at reaktionen var til ende blev 300 ml is- 15 vand tilsat til reaktionsblandingen. Den opnåede blanding blev neutraliseret med natriumcarbonat og ekstraheret med chloroform. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret under reduceret tryk og renset ved kiselgelsøjlechromo- 20 grafi (ethylacetat/n-hexan/methanol) til opnåelse af 4,7 g af titelforbindelsen.

1H-NMR(CDC15) δ ; 2. 48 (s, 3H), 6. 94-7. 30 (n^ 25 -2H), 8. 09 (d. J=7.2Hz, IH) 30 35 DK 174366 B1 84

Eksempel 30

Natriumsalt af 2[{4-(4-methoxybutoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyll-lH-benzimidazol 5 OCHsCHaCHaCKaOCHj G>r»· ·3 1» " · 0,4 g 2[{4-(4-methoxybutoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-lH-benzimidazol blev opløst i 40 ml dichlormethan under affugtning. 227 mg m-chlorperbenzosyre blev tilsat portionsvis til denne 15 opløsning ved -40 °C . Den opnåede opløsning blev omrørt i 30 minutter, fulgt af tilsætning af 160 mg triethylamin. Den opnåede opløsning blev opvarmet til -20 °C, fulgt af tilsætning af 30 ml af en 2N vandig opløsning af natriumcarbonat. Den opnåede blanding blev 20 omrørt i 30 minutter og ekstraheret med dichlormethan. Ekstraktet blev vasket med en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat, tørret over magnesiumsulfat og destilleret under reduceret tryk for at fjerne dichlormethan. Således blev der opnået 0,43 g af et 25 olieagtigt produkt. Dette produkt blev opløst i en blanding bestående af 11,2 ml 0,1N vandig natriumhydroxid og 30 ml ethanol og den opnåede opløsning blev destilleret under reduceret tryk for at fjerne opløsningsmidlet. Ethanol blev tilsat til den opnåede 30 destillationsrest og den opnåede blanding blev destilleret under reduceret tryk for at fjerne opløsningsmidlet. Inddampningsresten blev krystalliseret fra ethanol/ether til opnåelse af 0,37 g af titelforbindelsen som et krystallinsk stof.

35 'H-NMR(DHSD-d.) i ; 1. δ4(·. 4H), 2.16(s. 3H).

3. 24 (s. 3K>, 3. 38 (t, J=6. 2Hz, 2H). 4.06 (t.

J=6. 2KZ.2K), i. 55 <ABq, J=13. 2Hz. Δ v =18.1 Hz.2H). S. 8 -6.98 (s. 3H). 7. i -7. 6(n, 2H). 8. 27<d. J=5.3Kz, IH) 85 DK 174366 B1

Eksempel 31 natriumsalt af 2-f4-f3-{(2-methoxyethoxy)methoxy)-propoxyl-3-methylpyridin-2-yllmethvlsulfinyl-lH-benzi-5 midazol OCHsCHsCKaOCHaOCHsCHaOCHs "Ά σΐη·'·1»1 10 Na 0 1,1 g 2-[4-[3-{ (2-methoxyethoxy)methoxy }-pro-poxy]-3-methylpyridin-2-yl]methylthio-lH-benzimidazol ble opløst i 80 ml dichlormethan under affugtning. 544 15 mg m-chlorperbenzosyre blev tilsat opløsningen portionsvis ved -40 °C. Den opnåede opløsning blev omrørt i 30 minutter, fulgt af tilsætning af 379 mg triethylamin. Den opnåede blanding blev opvarmet til -20 °C, fulgt af tilsætning af 40 ml 2N vandig opløs-20 ning af natriumcarbonat. Den opnåede blanding blev omrørt i 30 minutter og ekstraheret med chloroform. Ek-straktet blev vasket med en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat, tørret over magnesiumsulfat og destilleret under reduceret tryk for at fjerne 25 opløsningsmidlet. Den opnåede inddampningsrest blev opløst i en blanding bestående af 24 ml 0,1N vandig natriumhydroxid og 40 ml ethanol. Den opnåede opløsning blev destilleret under reduceret tryk for at fjerne 30 35 86 DK 174366 B1 opløsningsmidlet, fulgt af tilsætning af 40 ml ethanol.

Den opnåede blanding blev igen destilleret under reduceret tryk for at fjerne ethanolen. Inddampningsresten blev omkrystalliseret fra ethanol/ether til opnåelse af 5 0,98 g af titelforbindelsen.

1H-NMR(DMSQ-de) ff ; 2. 02(qui. J=6.2Hz, 2H), 2.17(s, 3H). 3.23(s, 3H), 3.49(MH), 3.65 (t, J=6.2Hz, 2H), 4.12(t, J=6..2Hz, 2H)4. 56 10 · (ABq, J=21. 1Hz, Δ v*16. 8H«, 2H). 4. 62 (s, 2H), 6.84 ~6.99(m, 3H), 7.4 ~7.5(ra,2H), 8.28 (d, J=5.7Hz, IH)

Præparationseksempel 24 15 4-(2-Fluormethoxy)ethoxy~2,3-dimefhylpyridin N-oxid

OCH2CH2OCH2P

ώ ch3 n 20 4 0 0,49 g natriumhydrid blev langsomt tilsat til en opløsning af 1,0 g 4-(2-hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpy-ridin N-oxid i 40 ml dimethylformamid under en nitroge-25 natmosfære ved stuetemperatur. Efter at skumningen var ophørt blev 1,0 ml bromfluormethan tilsat til den opnåede blanding ved -50 °C. Den resulterende blanding blev langsomt opvarmet og omrørt ved 15 til 20 °C i 3 timer.

Til den resulterende blanding blev ethanol tilsat for 30 at reagere med overskud af natriumhydrid · 5 ml IN

vandig saltsyre blev tilsat til blandingen og nitrogen blev ledet gennem blandingen for at fjerne overskud af bromfluormethan- Til den resulterende blanding blev der tilsat vand. Den opnåede blanding blev ekstraheret med 35 chloroform og ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og destilleret under reduceret tryk for at fjerne 87 DK 174366 B1 opløsningsmidlet. Inddampningsresten blev chromatogra-feret på en kiselgelsøjle og elueret med chloroform indeholdende 1 til 5% methanol til opnåelse af 0,6 g af titelforbindelsen.

5 lH-NMR(CDCla) ¢:2.24 (8,310, 2.56 (s,3K), 4.24(b»,5H), 5. 3 (d, J=55.8Hz, 2H), 6.54 (d. J=6.2Hz, IH), 8.12(d, J=6. 2Hz, IH) 10

Præparationseksempel 25 4-( 2-Fluormethoxy) ethoxy^-hydroxymethyl-S-methyl-pyri-15 din

ru OCHaCHsDCHaF

X) 20

En blanding af rå 4-(2-fluormethoxy)ethoxy-2,3-dimethylpyridin N-oxid fremstillet udfra 6,0 g rå 4-25 (2-hydroxyethoxy)-2,3-dimethylpyridin N-oxid og 40 ml eddikesyreanhydrid blev omrørt under opvarmning til 90 til 100 °C i 40 minutter og destilleret under reduceret tryk for at fjerne eddikesyreanhydridet. Inddampningsresten blev gjort svagt basisk med en 2N vandig opløs-30 ning af natriumcarbonat og ekstraheret med chloroform. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og destilleret under reduceret tryk for at fjerne opløsningsmidlet. Den opnåede inddampningsrest blev opløst i 30 ml ethanol, fulgt af tilsætning af 0,38 g 35 natriumhydroxid. Den opnåede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter, gjort svagt basisk med en 88 DK 174366 B1 mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid og ekstraheret med chloroform. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og destilleret under reduceret tryk for at fjerne opløsningsmidlet. Inddampningsresten blev chro-5 matograferet på en kiselgelsøjle og elueret med ethylacetat/n-hexan til opnåelse af 1,2 g af titelforbindelsen som et krystallinsk stof.

10 J H-N’MR (CDC1 a) δ ; 2. 06 (s, 3H), 4.17<o,4H), 4.64(s, 2H), 5. 35(0. J=56. 3Hz, 2H), 6.71 (d, J=5. 7Hz, IH), 8. 30 (d, J-5.7Hz, IH) 15 Præparationseksempel 26 {4-(2-Fluormethoxy)ethoxy-3-methylpyridin-2-yl}-methyl methansulfonat

20 OCHaCHaOCHaF

i “'ώ CHs-S-D-CKs N il 0 25 160 mg methansulfonylchlorid blev dråbevis tilsat en opløsning af 0,2 g 4-(2--fluormethoxy)-ethoxy-2-hydroxymethyl-3-methylpyridin og 143 mg triethylamin i 10 ml chloroform under affugtning ved -50 °C. Den op-30 nåede blanding blev gradvist opvarmet til stuetemperatur, gjort basisk med en mættet vandig opløsning af na-triumhydrogencarbonat og ekstraheret med chloroform. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og destilleret for at fjerne opløsningsmidlet. 0,38 g af titel-35 forbindelsen blev opnået som en rå olie.

89 DK 174366 B1 1H-NMR(C0C13) <? ; 2. 30(s, 3H). 3.08<s,3H), 4.2 (ra, 4H), 5. 4<d, J=55. 8Hz, 2H), 5.38 (s, 5 2H), 6,84(d, J=6Hz, IH), 8.36(d, J=6Hz, IH)

Eksempel 32

Natriumsalt af 2-[{4-(2-fluormet'hoxy)et,hoxy-3-methyl-10 pyridin-2-yl }methylsulf inyll-lH-benzimidazol

OCHsCHsDCHsF

. CHsA

i5 GCH-cKi^

Na O

184 mg m-chlorperbenzosyre blev tilsat portionsvis til en opløsning af 0,3 g 2-[{4-(2-fluormethoxy)-ethoxy-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-lH-benzimidazol 20 i 30 ml dichlormethan under omrøring og affugtning ved -40 °C. Den opnåede blanding blev omrørt i 30 minutter, fulgt af tilsætning af 129 mg triethylamin. Den opnåede blanding blev bragt til stuetemperatur, gjort svagt basisk med en mættet vandig opløsning af natrium-25 hydrogencarbonat og ekstraheret med chloroform. Ek-straktet blev tørret over magnesiumsulfat og destilleret under reduceret tryk for at fjerne opløsningsmidlet. Den opnåede inddampningsrest blev opløst i 30 ml vandfri tetrahydrofuran under en 30 nitrogenatmosfære. 36,2 mg 60% natriumhydrid blev tilsat til denne opløsning ved -20 °C . Efter at skummet havde lagt sig, blev den opnåede blanding destilleret under reduceret tryk for at fjerne tetrahydrofuran. Inddampningsresten blev omkrystalliseret fra vandfri 35 ether til opnåelse af 260 mg af titelforbindelsen som et krystallinsk stof.

90 DK 174366 B1 1H-NMR (D?.lS0-ds) δ ; 2.18(s, 3B). 4. 14(b,4H), 4. 56 (ABq, J=13. 2Hz, Δ »/=21, 3Hz, 2H), 5.37 (d, J=56.-7Hz.2H), 6.8-7.0(n. 3H>, 7. 4.~ 5 7. 5 (tu. 2H), 8. 29 (d, J=5.3Hzr IH)

Eksempel 33 10 Dinatriumsalt af 2-[ [4-{2-(lH-benzimidazol-2-ylsulfi-nyl) ethoxy}-3-methylpyridin-2-yllmethylsulfinyl 1~1H-benzimidazol OCHaCHa-S^Y^ CH, X 1 .

15 Υη 0 Na

GClnc-V

Na 0 0,90 g (0,002 mol) 2-[[4-{2-(lH-benzimidazol**2-20 ylthio)ethoxy)3-methylpyridin-2-yl]methylthio]-lH ben-zimidazol blev opslæiranet i 40 ml dichlormethan. Methanol blev tilsat til opslæmningen indtil opslemningen blev gennemsigtig. 0,43 g(0,002 mol) 80% m-chlorperbenzosyre blev tilsat til den resulterende blanding under en 25 nitrogenatmosfære ved -60 °C. Den opnåede blanding blev omrørt i en ¾ time. Efter at reaktionen var til ende, blev 0,5 g triethylamin tilsat til reaktionsblandingen.

Den opnåede blanding blev opvarmet til -10 °C, fulgt af tilsætning 30 ml af en mættet vandig opløsning af 30 natriumhydrogencarbonat. Den opnåede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i en ^ time og filtreret. Filtratet blev ekstraheret 3 gange med 100 ml dichlormethan. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev destilleret for at 35 fjerne opløsningsmidlet. 0,14 g af den opnåede inddamp-ningsrest blev opløst i 0,1N vandig natriumhydroxid, 91 DK 174366 B1 fulgt af tilsætning af ethanol. Den opnåede blanding blev destilleret for at fjerne opløsningsmidlet. Den opnåede inddampningsrest blev vasket med ether, til opnåelse af 0,15 g af titelforbindelsen som et gult kry-5 stallinsk stof.

‘H-NMR (DMS0-dt) 6 ; 2.18 (s, 3H), 3. 20-3.75 (m,2H)( 4.19—4.74(m, 4Ή), 6. 68-7. 08 (ro.

5H>’ 7.10 —7. 53(id, 4H), 8. 20(d, J=6.2Hz, IH) 15 20 25 30 35 92 DK 174366 B1

Eksempel 34

Natriumsalt. af 2-f f4-{2-(lH-benzthiazol-2-ylsulfi- nyl) ethoxy}-3-methylpyridin-2-yl1methylsulfinyl1-lH-5 benzimidazol 0CH2CH2-S^~~YH)

Ci,A t ^ 10 ζΧ-Χϊ-1"· s

Na 0 0,93 g (0,002 af 2-[[4-{2-(lH-benzimidazol-2-ylthio)ethoxy}3-methylpyridin-2-yl]methylthio]-lH-ben-zimidazol blev opslæmet i 40 ml dichlormethan. Methanol 15 blev tilsat til opslæmningen indtil opslæmningen blev gennemsigtig. 0,43 g 80% m-chlorperbenzosyre blev tilsat til den resulterende blanding under en nitrogenatmosfære ved -60 °C. Den opnåede blanding blev omrørt i en time. Efter at reaktionen var til ende, blev 0,6 20 g triethylamin tilsat til reaktionsblandingen. Den opnåede blanding blev opvarmet til -10 °C, fulgt af tilsætning af 30 ml af en mættet vandig opløsning af nat-riumhydrogencarbonat. Den opnåede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i en ^ time og ekstraheret 2 gange 25 med 100 ml dichlormethan. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev destilleret for at fjerne opløsningsmidlet. 0,8 g af den opnåede inddampningsrest blev opløst i 0,1N vandig natriumhydroxid, fulgt af tilsætning af ethanol. Den opnåede 30 blanding blev destilleret for at fjerne opløsningsmidlet. Den opnåede inddampningsrest blev vasket med ether, til opnåelse af 0,69 g af titelforbindelsen.

35 93 DK 174366 B1 1K—ΝΜίϊ (D!4S0-dB) δ ; 2. 06(s, 3H). 3.66-4.00 2K), 4.19—4. 86 (m, 4H), 6.74-7. 0-4(b.

3H), 7.15 -7.54(n,4H). 7.64-7.96 (13, 5 2H), 8. 21 (d, J=6. 2Kiz, IH)

De følgende forbindelser fra eksempel 35 til 43 blev fremstillet på en måde lignende dem som er beskre-10 vet ovenfor.

Eksempel 35 2-f (4—(2-Furanylmethylsulfinyl)ethoxy-3-methylpyridin-15 2-yl}met'hylsulfinyl1-lH-benzimidazol

XI

20 OCHiCBj-S-CH,'' '0 “•-A ; H 0 25 ‘H-NMR(DMSO-ds) $ ; 2. 36(s, 3H)3. 0 -3.5 (m, 2H), 4.0 -4.6<æ. 4H). 4. 73 (s. 2H).

6. 44(s, 2H), 7. 02(d. J=5. 4Hz;lH), 7.16-30 7. 2(m, 2H), 7. 28--7. 76 (·. 3H), 8. 24(d,J

-5. 4Hz, IH) 35 94

Eksempel 36 DK 174366 B1 2-f {4- (2~EthoxycarbonylmetTioxy)ethoxv-3-methylpyridin-2-yl}methyl3ulfinyll-lH-benzimidazol 5 DCKsCHaOCHsCOOCHaCHa

“•'A

H 0 io 'H-NHROWSO-d,) S ; 1. 2 ((t, J=7. 2Hz, 3H), 2.16(s, 3H), 3. 76-4. 32(».8H), 4.73(s.

2ΓΗ). 6.94(d, J=5. «Hz, IH). 7.12-7.40», 15 2H), 7. 5—7.7 (m. 2H), 3.22 (d, J=5..4Hz, IH)

Eksempel 37 20 f {4- (2-ethoxvcarboavlinethvlsulf invl) ethoxv -S-met-Tiylpyridin- 2-yl}methylsulfinyl1-lH-benzimidazol OCH a CH a SCHaCOOCHaCH a “A 5 OC,>-)-"· ' H 0 'H-NMR (DMSO-ds) $ ; 1. 22 (t, J=7. 2Hz, 3H), 2.16 30 (s, 3H), 3. lé —3.56(m, 2H). 3.64~4.6(n, 6H), 4.76 (s. 2H), 7. 04 (d, J-7Hz, IH), T. 16 —7. 24 (m. 2H), 7. 32 — 7. 80 (m. 2H), 8.24 (d, J-7Hz, IH) 95 DK 174366 B1

Eksempel 38 2-\ f3-Methyl-4-{ (2-methylsulfinyl)ethoxy)pyridin-2-yl]-methylthiol-lH-benzimidazol 5 0CH3CH2SCH3 “'Λ s 10 H 0 1H-NMR(DMSO-de) δ ; 2. 16 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.16(m, 2H), 4. 44(m, 2H). 4.78<st 15 2H), 7. 0(d, J=5. 8Hz, IH), 7.4 ~7.5(æ.

2H), 7. 5—7.7 (m, 2H>. 8. 2 (d, J=5. 8Hz,.

IH) 20 25 30 35 96 DK 174366 B1

Eksempel 39

Natriumsalt af 5-methoxy-2-{4-(3-inethoxypropoxy)-3-nie-thylpyridin-2-yl)met'hylsulf inyl-lH-benzimidazol 0CHsCHsCH30CH5

S CHaO

Xx:lncH’ N

Na 0 10 lH-NMR(DMSO-ds) 6 ; 1.84-2.’06 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 3.25(s,3H).

3. 49(t, J=6. 2Hz, 2H), 3.72(s. 3H), 4.09(t, J

15 =6. 2Hz, 2H), 4. 53(ABq, J=12. 7Hz, Δ p=18.0Hz>

2H), 6. 54(dd, J=8. 8Hz, 2. 6Hz, IH). 6.91 (d. J

=3.7Hz. IH). 7. 00(d. J-2. 6Hz, IH), 7.34<d. J

-8.8H2.1H), 8. 27<d, J=5. 7Hz, IH)

Eksempel 4u 20

Natriumsalt af 5-Methoxy-2-{4-(3-methoxypropoxy)-3-me-bhylpyridin-2-yl}mebhylsulfinyl-lH-benzimidazol OCHaCHaCHaOCHs “'ri

Na 0 30 »H-NMR(DMSO-d.) 6 ; 1. 84-2.05 (m, 2H). 2.14(s,3H). 2. 37(s. 3H).

3. 25 (s. 3H). 3. 48 <t, J=6. 2Hz, 2H), 4. 09 (t. J -6.2Hz.2H)·; 4.53(ABq, J-12.8H*. Δ ^-17. 3 35 Hz, 2n), 6.71 (dd. J=7.9Hz, 1.5Hz, IH), 6.91 (d, J=5.7Hz, IH), 7. 26(s,lH). 7.35(d,J=7.9 Hz, IH), 8. 27 (d, J=5.7Hz, IH) 97

Eksempel 41 DK 174366 B1

Natriumsalt af 5,e-Dimethyl-2-{4-(3-methoxypropoxy)-3-met'hylpyridin"2-yl)methylsulfinyl-lH-benzimidazol 5 OCHaCKsCHiOCKa

»· “-A

XX >-!·“ 1 10 chs n o.

1H-NMR (DMSD-ds) 6 ; Ί. 82-— 2. 08 (π>, 2H), 2.l3(s,3H), 2.27 (s, 6H).

3. 24 (s, 3H), 3. 47 (t, J=6. 6Hz, 2H), 4.08 (t, J 15 =6.7Hz, 2H), 4. 54(ABq, J= 13. 0Hz, Δ ^=19.8

Hz, 2H), 6. 90 (d, J=5.7Hz, IH), 7.25 (s. 2H), 8.26(d, J«5.7Hz,lH) 20 Eksempel 42

Natriumsalt af 5-Chlor-2-{4-(3-mefhoxypropoxy)-3-me-thylpyridin,-2-yl}methylsulfinyl-lH-benzimidazol OCHaCHaCHaOCHa » c, "·Λ xx;m-aj

Na 0 30 1H-NMR (DHSO-d*) δ ; 1. 80 —2. 06 (π, 2H), 2.13(s.3H), 3.25(s,3H), 3. 48 (t, J=6. 2Hz, 2H), 4. 09 (t, J=6. 2Hz, 2H).

35 4. 54 (ABq, J=12. 9Hz. Δ v =15. 3Hz, 2H). 6.65,

~6.92 (ro, 2H), 7.25-7.50(m. 2H). 8.27 (d, J

=5. 3Hz) 98

Eksempel 43 DK 174366 B1

Natriumsalt af 2-(4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin- 2-yl}methylsulfinyl-5-trifluormethyl-lH-benzimidazol c OCHsCHaCHsOCHa "wv “'ώ uQ-rc'·

Na 0 10 •H-NHR(DHSO-d,) δ ; 1. 84-2. 06 <a, 2H), 2.14(s, 3H). 3. 25(s. 3H).

3.48 (t, J«6.2Hz, 2H), 4.09 (t, J=6.1Hz. 2D), 15 4. 58 (ABq, J=13.2Hz, Δ v=13. 5Hz. 2H), 6.92 (d, J=5.3Hz, IH), 7. 01 — 7.22(η. IH), 7.45-7.82(ia, 2H), 8.21(d, J=5.3Hz, IH) 20 Eksempel 44 2-{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methylsul-finylbenzthiazol OCHaCHaCHaOCKa

''rS

cch····3 o 30 0,6 g 2-{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin- 2-yl}methylthiobenzothiazol blev opløst i 20 ml dich-lormethan. 0,36 g 80% m-chlorperbenzosyre blev tilsat til opløsningen ved -45 °C. Efter en time blev 0,34 g triethylamin og 30 ml af en mættet vandig opløsning af 35 natriumhydrogencarbonat tilsat til den opnåede blanding. Den resulterende blanding blev omrørt ved 99 DK 174366 B1 stuetemperatur i 30 minutter. Dichlormethanlaget blev frasepareret, vasket med mættet vandig opløsning af na-triumhydrogencarbonat 2 gange, tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret. Ind-5 dampningsresten blev renset ved kiselgelsøjlechromato-grafi til opnåelse af 0,17 g af titelforbindelsen som et hvidt krystallinsk stof. lH*-NMR(CDC13) tf'*.

1. 95~2.18(m, 2H), 2. 20(s, 3H), 3. 34{s, 3H), 3. 54 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.10 (t. J=6. 1Hz, 2H), 4. 67 (s. 2H), 6. 71 (d, J=5. 7Hz, IH), 7.40-7.0 (m,2H). 7. 92 — 8. 20 (ro. 2H), 8. 25 (d, J=5.7Hz.

is IH)

Eksempel 45 2-{4-{3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl>mefhyl-2o sulfinyl-l-methylbenzimidazol OCHaCHsCtUOCH, "'ri “ ccn1·· < 1 0 ch3 0,25 g 2-{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-30 2-yl}methylthio-l-methylbenzimidazol blev opløst i 20 ml dichlormethan. 0,18 g 80% m-chlorperbenzosyre blev tilsat til opløsningen ved -50 °C. Den opnåede blanding blev omrørt i en time, fulgt af tilsætning af 0,14 g triethylamin og 20 ml af en mættet vandig opløsning af 35 natriumhydrogencarbonat. Den opnåede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Dichlormethanlaget 100 DK 174366 B1 blev skilt fra, vasket med en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat 2 gange, tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret til opnåelse af en inddampningsrest. Denne inddampningsrest 5 blev renset ved kiselgelsøjlechromatografi til opnåelse af 0,12 g af titelforbindelsen som et lysgult krystallinsk stof.

10 ’H-rømCDCl,) « ; 1. 98~2.12(Dl. 2H), 2.22(s, 3K), 3. 33<s, 3H), 3. 53(t, J«6.2Hz, 2H), 3. 9«(s, 3H), 4. 06Ct. J =6. 2Hz, 23). 4. 96 (s, 2H), 6. 65(3. J=5.7Mz, 15 IH). 7.25 ~7.40(m, 3H). 7.75~7.87 (», IH).

8.15(d,J=5.7Hz, IH) 2o Eksempel 46 l-Ethoxycarbonyl-2-{4-( 3-methoxypropoxy )-3-met~hylpyri-din-2-yl)methylsulfininylbengimidazol „„ OCHiCHiCHiOCHs

'"rS

oc;vu,.V

30 C02CH»CKa 0,6 g l-ethoxycarbonyl-2-{4-(3-methoxypropoxy)- 3-methylpyridin-2-yl>methylthiobenzimidazol blev opløst i 20 ml dichlormethan. 0,4 g m-chlorperbenzosyre blev 35 tilsat opløsning ved -45 °C. Efter en time blev 0,3 g triethylamin og 20 ml af en mættet vandig opløsning af 101 DK 174366 B1 natriumhydrogencarbonat til den resulterende blanding.

Den opnåede blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Dichlormethanlaget blev fraskilt, vasket med en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbo-5 nat 3 gange, tørret over magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev koncentreret for at opnå en inddamp-ningsrest. Denne inddampningsrest blev renset ved ki-selgelsøjlechromatografi til opnåelse af 0,21 g af titelforbindelsen som en gul olie.

10 1. 54 (t. J=1. 0«z. 3«), 1. 99~2. 20 (o, 2H), 2.30(8,311). 3. 35(s. 3H), 3.55 (t, J=6. 2Hz.

2H), 4.08(t, J=6.2Hz, 2H), 4:61 <q, J=7. OHi, 15 2H), 4. 74 (ABq, J>=12.8Hz, Δ v=8. 6Hz, 2H), 6.60(i, J=5.7Hz, IH), 7.3 ~7.50n.2H), 7.7 ~8. 0(ra, 2K), 8.03(0, J=5. 7Hz. IH) 20 25 30 35

Claims (9)

1. 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg net ved, at Z er gruppe 1, 2, 3, 4, 5 eller 7.
2. 3. Forbindelse ifølge krav 2, kendeteg net ved, at Z er gruppe 1, 2 eller 7. 25 4 . Forbindelse ifølge krav 3, kendeteg- i net ved, at Z ef gruppe 7 og R er hydrogen eller 2 lavere alkyl, og R er hydrogen.
3. 5. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg- 9 1 2 net ved, at Z er -OR , R og R er begge hydrogen, 30 eller R* er 5-lavere alkyl, 5-halogeneret lavere alkyl 2 eller 5-lavere alkoxy, og R er hydrogen, J er methyl DK 174366 B1 og m er 3 til 10, og R9 er lavere alkyl.
4. 6. Forbindelse ifølge krav 5, kendeteg- 1 2 net ved, at R og R begge er hydrogen, J er methyl, 9 2 5. er 3, R er methyl og R er forskellig fra hydrogen.
5. 7. Forbindelse ifølge krav 5, kendeteg- 1 2 net ved, at R og R begge er hydrogen, J er methyl, m er 2, og R9 er benzyl.
6. 8·. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteg-10 n e t ved, at Z er -O (CH2)p-OR4, og R1 og R2 er begge hydrogen, eller R* er 5-lavere alkyl, 5-halogeneret lavere alkyl eller 5-lavere alkoxy, og R er hydrogen, m er 2 eller 3, p er 2 eller 3, og R4 er methyl eller benzyl. 15 9 . Forbindelse ifølge krav 8, kendeteg- 1 2 net ved, at R er methoxy, R er hydrogen, J er methyl, m er 2, p er 2, og R4 er methyl.
7. 10. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en farmakologisk effektiv mængde 20 af et pyridinderivat ifølge krav 1 og et farmakologisk acceptabelt bæremiddel.
8. 11. Farmaceutisk præparat ifølge krav 10, kendetegnet ved, at det indeholder 0,1 til 100 g af forbindelsen pr. dosisenhed.
9. 12. Anvendelse af en pyridinforbindelse ifølge krav 1 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling eller forebyggelse af mavesår hos en person, der har behov herfor.