DK171024B1 - 2-(4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl-1H-benzimidazol eller salte deraf, farmaceutisk præparat med et indhold deraf samt anvendelse deraf til fremstilling af et præparat til behandling eller forebyggelse af mavesår - Google Patents
2-(4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl-1H-benzimidazol eller salte deraf, farmaceutisk præparat med et indhold deraf samt anvendelse deraf til fremstilling af et præparat til behandling eller forebyggelse af mavesår Download PDFInfo
- Publication number
- DK171024B1 DK171024B1 DK575887A DK575887A DK171024B1 DK 171024 B1 DK171024 B1 DK 171024B1 DK 575887 A DK575887 A DK 575887A DK 575887 A DK575887 A DK 575887A DK 171024 B1 DK171024 B1 DK 171024B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- group
- stands
- preparation
- methoxypropoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 171024 B1
Opfindelsen angår 2-{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl-lH-benzimidazol eller salte deraf, farmaceutisk præparat med et indhold deraf samt anvendelse deraf til fremstilling af et præparat 5 til behandling eller forebygelse af mavesår.
Ulcus i tolvfingertarmen og mavesækken, kendt under fællesbenævnelsen mavesår, er lokaliserede nedbrydninger af tolvfingertarmens eller mavesækkens slimhinde, der udsætter de underliggende lag af tarm-10 væggen for mavens syre sekreter og for det proteolytiske enzym pepsin. De antages at skyldes selvfordøjelse, der fremkaldes af manglende balance mellem offensive faktorer, som syre eller pepsin, og defensive faktorer, som slimhindens modstandsdygtighed, slimsekretion, 15 blodgennemstrømning eller kontrol med tolvfingertarmen.
Mavesår er den almindeligste sygdom i mavetarmkanalen og det antages at omtrent 10-20% af den voksne mandlige befolkning vil få mavesår en eller anden gang i livet .
20 Mavesår helbredes eller forebygges i princippet ved medicinsk behandling, og mange farmakoterapier er blevet foreslået, nogle med høj grad af succes.
Klinisk nyttig anvendelse omfatter H-2-blokkere, som cimitidin og ranitidin, som anti-ulcermidler. For-25 nylig er det fundet at inhibitorer af H+-K+-ATPase, et enzym specifikt tilstede i mavevæggens celler, kan effektivt undertrykke udskillelsen af mavesyre hos pattedyr, incl. mennesker. Det har derfor været forventet at der vil fremkomme en ny klasse anti-ulcermidler baseret 30 derpå. Mere specifikt er et bredt udvalg af forbindel ser med en benzimidozalstruktur blevet foreslået. Af disse forbindelser er omeprazol, som den mest lovende forbindelse, for tiden under aktiv udvikling, se US patentskrift nr. 4 337 257; 4 253 431; og 4 508 903.
35 Disse patenter beskriver forbindelser med en methoxy- gruppe i 4-position på pyridinringen, omeprazol har formlen; 2 DK 171024 B1 octf*
. '-OCM-V
H
endvidere 2-(4-methoxyethoxypyridin-2-yl)methylsulfi-nyl-5-methyl-lH-benzimidazol i udførelses-eksemplet de-10 raf.
Beslægtede benzyimidazol-type forbindelser med anti-ulcer aktivitet er beskrevet i offentliggjort ansøgning GB 2 134 523A. Mere specifikt, beskrives forbindelser i hvilke 4-stillingen på pyridinringen er sub-1 5 stitueret med en alkoxyalkoxygruppe med hver af alkoxy- grupperne indeholdende 1-2 carbonatomer. Eksempel 157 i dette patent beskriver 2-(3,5-dimethyl-4-methoxyethoxy-pyridin-2-yl)methylsulfinyl-5-phenyl-lH-benzimidazol. Andre substitutioner på forskellige stillinger i ben-20 zimidazol- og pyridinringene beskrives også.
Biologiske prøver gengivet i denne ansøgnings tabeller 4 og 5 rapporterer betydelige biologiske effekter på mavesyresekretion, både i isolerede celler og hos laboratoriedyr når 4-positionen på pyridinringen er 25 substitueret med en methoxygruppe.
Andre benzimidazol-type forbindelser, hvor sub-stituenten i 4-position på pyridinringen er en benzylo-xygruppe er beskrevet i Europæisk patentansøgning 0.167.943.
30 Nærværende opfindere har opdaget en hidtil ukendt forbindelse med mere fremragende anti-ulcerakti-vitet end omeprazol, hvilken for tiden anses for den mest betydningsfulde blandt de benzimidazol-type forbindelser, der har anti-ulcer aktivitet. Som resultat 35 af intensive undersøgelser er det fundet, at forbindel- 3 DK 171024 B1 sen repræsenteret ved formlen (I) hæmme mavesyresekre-tion stærkere end omeprazol. Nærværende opfindelse er baseret på denne erkendelse.
Nærværende opfindelse angår 2-{4-(3-methoxypro-5 poxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl-lH-benzimi- dazol med formlen 10 V®-0»*-!-S «>
N—v H
15 eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser som den aktive bestanddel og anvendelse af pyridinforbindelsen med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til frem-20 stilling af et præparat til forebyggelse eller behand ling af mavesår.
Eksempler på de farmaceutisk acceptable salte omfatter salte med organiske syrer, såsom hydrochlorid, hydrobromid, sulfat og phosphat; med organiske syrer, 25 såsom acetat, maleat, tartrat, methansulfonat, benzen-sulfonat og toluensulfonat; og dem med aminosyrer såsom arginin, aspartinsyre og glutaminsyre.
Forbindelsen med formlen I ifølge opfindelsen kan danne et salt med et metal som natrium, kalium, 30 calcium eller magnesium. Disse metalsalte er også blandt opfindelsens farmaceutisk acceptable salte.
Selvom forbindelsen ifølge opfindelsen også kan være tilstede som et hydrat eller som en stereoisomer, er det en selvfølgelighed at disse hydrater og stereoi-35 somere også er omfattet af opfindelsens ramme.
Nu vil effekten af opfindelsens forbindelse blive bes- 4 DK 171024 B1 krevet med reference til følgende farmakologiske eksperimenter.
Farmakologisk eksperiment.
5 Hæmning af aktiviteten af H+ - K+ ATPase (1) Fremstilling af H+-K+ ATPase
Fremstillet af fundus kirtler fra friske slimhin-10 der af en svinemave efter en modificeret metode af Sac-comani et al. (se Biochem. og Biophys. Acta, 464, 313 (1977)).
(2) Måling af aktiviteten af H+-K+ ATPase
Forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse 15 blev inkuberet ved forskellige koncentrationer i en 40 mM Tris-HCl pufferopløsning med pH 7,40 sammen med H+-K+ ATPase og 10 pg/ml af et protein ved 37 °C i 30 minutter, fulgt af tilsætning af 15 mM KC1. Efter 10 minutter blev ATPase-reaktionen initieret med tilsæt-20 ning af 3 mM MgCl2 og ATP. Efter 10 minutter blev mæng den af den frigjorte uorganiske phosphorsyre bestemt efter Yoda og Hokin (se Biochem. Biophys. Res. Com., 40, 880 (1970)).
Prøveforbindelsen blev brugt som en opløsning i 25 methanol.
Den hæmmende virkning blev bestemt ved at sub-strahere mængden af den frigjorte uorganiske syre der blev observeret i det tilfælde hvor en opløsning af en prøveforbindelse blev tilsat fra den m.h.t. en kontrol 30 hvor kun et opløsningsmiddel blev tilsat for at bestem me en forskel og dividere denne forskel med den sidste mængde og vist som procent. Den hæmmende virkning er vist i Tabel 1 som IC5q.
5 DK 171024 B1 (3) Resultaterne er vist i Tabel 1.
Tabel 1 , . , , ICcr. (M)
Nr. Forbindelse 50
--------I
OCHjCHaCHsOCH, “'vS, 1 OQ-i-o·^
Na 0 2 Omeprazol 1,1x10~5 6 DK 171024 B1
Det fremgår af resultaterne af eksperimenterne af forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse viser en stærk hæmmende virkning på aktiviteten af H+-K+ ATPase, således, at den effektivt kan hæmme sekretion 5 af syre, og derfor er effektiv ved behandlingen eller forebyggelsen af mavesår hos mennesker og dyr.
Endvidere er der fremragende generhvervelse af syresekretionen efter behandling med forbindelsen ifølge opfindelsen, og forbindelsen er derfor bedre i denne 10 henseende end tidligere kendte forbindelser.
Hunde med mavefistier blev brugt. Prøveforbindelsen blev administreret intraduodenalt til hver hund i en mængde på 4 mg pr. kg. Efter henholdsvis 1, 24, 48 og 72 timer, fra tidspunktet for administreringen, blev 15 pentagastrin (6 mikrogram pr. kg) injiceret intramus- kulært i hunden. Mavesyresekretion blev bestemt og generhvervelsen af den blev bestemt i procent af kontrolresponsen. Resultater fra denne prøve er vist i tabel 3.
2 0 Resultaterne viser at i løbet af en time efter den intraduodenale administrering var den pentagastrin-stimulerede mavesyresekretion fuldstændigt hæmmet i både prøver af forbindelse 1 og omeprazol. I prøven var syreudskillelsen med forbindelse 1 61,9% og 121,5% i 25 forhold til kontrolgruppen efter henholdsvis 24 og 48 timer. På den anden side, i samme prøve hvor der blev brugt omeprazol var mavesyresekretion 108,4% efter 72 timer. Med forbindelse l og omeprazol, krævedes der henholdsvis 48 og 72 timer for generhvervelse af syre-30 sekretion.
Farmakologisk eksperiment 2 -hæmmende virkning på mavesyresekretion 35 Hunde med kronisk mavefistel blev brugt.
Mavesyresekretion hos hver hund blev stimuleret ved 7 DK 171024 B1 tilførsel af 100 mikrogram histamin pr. kg pr. time. Efter 1 time med histamintilførsel, blev hver af prøveforbindelserne administret intraduodenalt til hver hund, og efter en times administrering blev mængden af 5 mavesyresekretion hos hver hund bestemt. Resultaterne blev sammenlignet med kontrolgruppen hvortil der ikke var administreret nogen prøveforbindelse og er udtrykt i procent hæmning.
Den hæmmende virkning vist af prøveforbindelsen 10 på den histamin-stimulerede mavesyresekretion hos hun dene er vist i tabel 2. Værdierne af ID 50, bestemt fra dosis-hæmningskurven af prøveforbindelserne er 59,9 mikrogram pr. kg for forbindelse 1 og 112,2 mikrogram pr. kg for omeprazol, hvilket viser at forbindelse 1 15 var 2 gange stærkere end omeprazol. Forbindelse l er vist i tabel 1 i eksperiment 1.
TABEL 2 20 % Hæmning af syreproduktionen yiq/kq forbindelse 1 omeprazol 25 31,25 34,4 62,5 50,1 41,1 125 67,7 48,6 250 87,4 62,1 500 100,0 91,2 30 1000 - 100,0 8 DK 171024 B1 TABEL 3
Forbindelse 1 time 24 timer 48 timer 72 timer 5 Forbindelse 10 61,9
Omeprazol 0,3 32,3 69,1 108,4
Resultaterne af de 3 farmakologiske eksperimen-10 ter som rapporteret ovenfor demonstrerer at forbindelsen ifølge opfindelsen viser en signifikant hæmmende virkning på aktiviteten af H+-K+ ATPase.
Forbindelse 1 ifølge opfindelsen har uventet en stærkere hæmmende virkning på mavesyresekretion sammen-15 lignet med omeprazol, som selv er stærkt hæmmende på mavesyresekretion blandt de forbindelser, der har en benzimidazol-type struktur.
Endvidere skal det bemærkes, at forbindelsen ifølge opfindelsen uventet som nævnt viser en hurtigere 20 generhvervelse eller genoptagelse af mavesyresekretion end omeprazol.
For tiden antages det, at H+-K+ ATPase-hæmmende midler har en stærkere hæmmende virkning på mavesyresekretion end H2-blokkerforbindelse, og derfor i fremti-25 den har mulighed for at tage plads som det anti-ulcer-middel der først vælges.
Men, mens stærkere hæmmende virkning på mavesyresekretion er ønskeligt, er for langvarig hæmning af mavesyresekretion ikke ønskeligt i et anti-ulcermiddel.
30 F.eks. fører det til hastig formering af enterochromaf-fin lignende celler (ECL celler) og dannelse af carci-noide afledet fra hypergastrinemia, omtalt i "Digestion", vol. 35, suppl. 1, side 42 til 55 (1986); stigning i den gastriske bakterieflora og endogen dan-35 nelse af N-nitroforbindelser, omtalt i "Brit, Med. J.", vol. 289, side 717 (1984); og vanskelighed med at bestemme den passende doseringsmængde.
9 DK 171024 B1 Således foretrækkes et stærkt H+-K+ ATPase-hæmmende middel, der giver en udemærket generhvervelse af mavesyresekretion.
Der er ikke blevet observeret nogen toxicologisk 5 indvirkning af forbindelse 1 (udførelseseksempel 1), hos beagle hunde til hvilke den blev oralt administreret med 10 mg/kg pr. dag i en uge og hos rotter til hvilke den blev oralt administreret med 50 mg/kg pr. dag i en uge.
10 Forbindelse 1 viser således en signifikant hæm mende virkning på aktiviteten af H+-K+ ATPase koblet med den ønskelige egenskab at den giver fremragende
Forbindelse 1 ifølge opfindelsen, anses således at være effektiv ved behandlingen eller profylaksen af 15 mavesår (ulcerer i mavesæk og tolvfingertarm) hos dyr og mennesker.
Forbindelsen ifølge opfindelsen administreres for terapi eller forebyggelse af mavesår enten oralt som pulver, granulat, kapsler eller sirup eller paren-20 teral som en indsprøjtning, eller som et ekstern præparat eller drop eller som et suppositorium. Omend dosis varierer betragteligt afhængig af symptomer, alder eller art af ulcer, kan den være omkring 0,01 til 200 mg/kg, fortrinsvis 0,05 til 50 mg/kg, foretrukket 0,1 25 til 10 mg/kg pr. dag og kan administreres i en enkelt dosis eller i deldoser, f.eks. fra 2 til 4 gange daglig.
Medikamenter kan udformes i farmaceutiske præparater under anvendelse af konventionelle udformnings 30 proceduerer. Mere specifikt, kan et fast medikament til oral anvendelse fremstilles ved at blande en aktiv forbindelse med fyldstof, og om nødvendig, bindemiddel, desintegrerings middel, smøremiddel, farvestof, corri-gens eller lignende og omforme den opnåede blanding i 35 en tablet, dækket tablet, granulat, pulver eller kapsler.
10 DK 171024 B1
Eksempler på fyldstoffer omfatter lactose, majsstivelse, sucrose, glucose, sorbitol, krystallinsk cellulose og siliciumdioxid, mens eksempler på bindstoffer omfatter polyvinyl alkohol, polyvinyl ether, ethylcel-5 lulose, methylcellulose, acacia, traganth, gelatin, shellac, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylstivelse og polyvinylpyrrolidon. Eksempler på desintegreringsmiddel omfatter stivelse, agar, gelatinepulver, krystallinsk cellulose, calciumcarbonat, natriumhydrogencarbo-10 nat, calciumcitrat, dextrin og pektin, mens eksempler på smøremidler omfatter magnesiumstearat, talk, polyet-hylenglycol, silica og hærdede vegetabilske olier. Farvestoffet kan være et hvilket som helst der er tilladt at tilsætte til medikamenter. Eksempeler på korri-15 gens omfatter kakaopulver, mynteurt, aromatisk pulver, mynteolie, borneol og pulveriseret kanelbark. Selvsagt kan disse tabletter og granulater om nødvendigt være dækket med sukker, gelatine eller lignende.
Et injektionspræparat kan fremstilles ved at 20 blande en aktiv forbindelse med pH-regulerende middel, puffer, stabilisator, solubiliseringsmiddel eller lignende, og behandle den opnåede blanding efter en vanlig fremgangsmåde for at opnå en subcutan, intramuskulær eller intravenøs injektion.
25
Fremstillinqsprocess
Forbindelsen ifølge opfindelsen kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder, repræsentative eksemp-30 ler på hvilke vil her blive beskrevet.
11 DK 171024 B1
Fremstillingsproces A
u (11) OOs· 5 en, 0-(CH2L-OCH, ,-01,-¾ N - hvor Y står for et halogenatom eller sulfonyloxygruppe 15 CH3 0-(CHj)3-och3 o(r) oxidation 20 i (I)
Det vil sige, en forbindelse repræsenteret ved den almene formel (II) reagerer med et halogenid eller 25 sulfonat repræsenteret ved den almene formel (III) til opnåelse af en forbindelse repræsenteret ved den almene formel (11).
Eksempler på halogenatomer defineret med hensyn til Y omfatter chlor, brom og iod, mens sulfonyloxy-30 gruppen omfatter alkylsulfonyloxygrupper, såsom methyl-sulfonyloxy og ethylsulfonyloxygrupper, og aromatiske sulfonyloxygrupper, som benzensulfonyloxy og tosyloxy-grupper.
Ovenstående reaktion udføres fortrinsvis i nær-35 værelse af et stof der kan optage syre. Eksempler på stoffer der kan optage syrer omfatter carbonater og hy- 12 DK 171024 B1 drocarbonater af alkalimetaller, såsom carboncarbonat, natriumcarbonat og natriumhydrogencarbonat; alkalihydroxider som natriumhydroxid og kaliumhydroxid og organiske aminer som pyridin og triethylamin. Eksempler på 5 opløsningsmidler der kan bruges i reaktionen omfatter alkoholer som methyl- og ethylalkohol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid og blandinger deraf med vand.
Reaktions temperaturen kan være fra -40 °C til 10 kogepunktet af det anvendte opløsningsmiddel, fortrinsvis fra omkring 0 til 60 °C.
Den opnåede forbindelse (I') kan let oxideres til dens sulfinylderivat (I).
Denne oxidation kan udføres i henhold til en 15 sædvanlig process ved brug af et oxidationsmiddel som hydrogenperoxid, pereddikesyre, m-chlor-perbenzosyre, natriumhypochlorit eller natriumhypobromidt. Opløsningsmidlet til at bruge i oxidationen er sædvanligvis udvalgt blandt dichlormethan, chloroform, benzen, tolu-20 en, methanol, ethanol og lignende. Oxidationstemperaturen kan være fra -70 °C til kogepunktet af det anvendte opløsningsmiddel, fortrinsvis fra -60 til 25 eC.
13 DK 171024 B1
Praparatlonsprocess B
C03 0-(CH:)3-Hal cxy%-a‘-Q <iv) 5 +
CH3OH
i C^3 0-(CHa)3- 10 oxidation i » 15 ^ hvor Hal står for et halogenatom.
Det vil sige, forbindelsen med den almene formel (I) kan fremstilles ved at lade et halogenid repræsenteret ved den almene formel (IV) reagere med methanol.
20 Denne reaktion udføres fortrinsvis i nærværelse af et stof der kan optage syre. Eksempler på stoffer der kan optage syrer omfatter carbonater og hydrogencarbonater af alkalimetaller, såsom kaliumcarbonat og natriumcar-bonat; alkalihydroxider såsom natriumhydroxid og kali- 25 umhydroxid og triethylamin. Eksempler på opløsningsmid del der kan anvendes i reaktionen omfatter ethere som tetrahydrofuran og dioxan; ketoner såsom acetone og methylethylketon; benzenhomologe såsom benzen, toluen og xylen; acetonitril; dimethylformamid; dimethylsulfo- 30 xid og hexamethylphosphortriamid. Reaktionen kan udfø res enten under afkøling med is eller ved en temperatur der ikke overstiger kogepunktet af det anvendte opløsningsmiddel.
Den opnåede forbindelse (I') oxideres til sulfi- 35 nylderivatet med formel (I) på lignende måde som be skrevet ovenfor i præparationsprocess A.
14 DK 171024 B1
Fremgangsmåde til fremstilling af udgangsmateriale.
Forbindelsen repræsenteret ved den almene formel (III) der skal bruges som udgangsmateriale i præpara-5 tionsprocessen A kan fremstilles ved f.eks. følgende process: 15 DK 171024 B1 qj Hal 3 1
Xj (VI) H,C N i 0 ( Trin 1) HO-(CHs) 3~OCH3 (IX) • » 0-(CHs) -och-, CH3 i 33 (x)
H 3 C N i O
(Trin 2) CH3 0-(CH.)3-OCH3 chJ-o-ch,V (>a) (Trin 3) Ψ ry, 0“ (CHaL-OCH^ vs A* JJ (ΧΠ)
HO-CH, N
5 16 DK 171024 B1 (Trin 4) ψ pr, 0- (CHsL-och,
3>Jk (HD
Y-CHa N
10 hvori Y er som ovenfor defineret.
(Trin 1)
Et 4-halogenpyridinoxid derivat (VIII) (f.eks. 15 4-chlor-2,3-dimethylpyridin 1-oxid) bringes til reak tion med et alkoholderivat med formlen (IX) i nærværelse af base til opnåelse af et alkoxyderivat med formlen (X).
Eksempler på basen omfatter alkalimetalhydrider, 20 som natriumhydrid og kaliumhydrid; alkalimetaller som metalisk natrium; natriumalkoholater som natriummetho-xid og alkalimetalhydroxider som natriumhydroxid og kaliumhydroxid. Denne reaktion udføres enten uden opløsningsmiddel eller i et opløsningsmiddel valgt 25 blandt ethere som tetrahydrofuran og dioxan; ketoner som acetone og methylethylketon, benzenhomologer som benzen, toluen og xylen; acetonitril; dimethylformamid; dimethylsulfoxid; hexamethylphosphortriamid og lignende ved temperaturer fra under isafkøling til kogepunk-30 tet af det anvendte opløsningsmiddel.
(Trin 2)
Alkoxyderivatet med den almene formel (X) frem-35 stillet i trin 1 opvarmes i eddikesyreanhydrid til en temperatur på omkring 60 til 100 °C til opnåelse af 17 DK 171024 B1 et acetoxymethylpyridinderivat med formlen (XI).
(Trin 3) 5 Acetoxymethylpyridinderivatet (XI) fremstillet i trin 2 hydrolyseres til det tilsvarende 2-hydroxymethylpyridinderivat repræsenteret ved den almene formel (XII).
Denne hydrolyse udføres normalt under alkaliske 10 betingelser.
(Trin 4) 2-Hydroxymethylpyridinderivatet (XII) fremstil-15 let i trin 3 halogeneres med f.eks. et chloreringsmid- del som thionylchlorid til et 2-halogenmethylpyridin-derivat repræsenteret ved den almene formel (III). Ved denne halogenering anvendes f.eks. chlorofom eller dichlormethan som opløsningsmiddel. Alternativt bringes 20 2-hydroxymethylpyridinderivatet (XII) at reagere med et aktivt sulfonylchlorid som methansulfonylchlorid til opnåelse af et sulfonyloxyderivat repræsenteret ved den almene formel (III). Ved denne reaktion anvendes f.eks. chloroform, dichlormethan, ether, tetrahydrofuran, py-25 ridin eller benzen som opløsningsmiddel.
Subsidiært kan forbindelsen med formlen (X) der skal bruges i ovenstående process fremstilles ved følgende fremgangsmåde: 18 DK 171024 B1
Hal
CH3 I
(va)
H,C N
Ί 0 ( Tfi'n 1) HO-(CH,)3-OH OS)
0-(CH,)3-OH
X)
H,C N
1 O
(Trin 2) Ψ 19 DK 171024 B1 c» o-(chs)3-oh
Yj (Trin 3) ' * HC 0-(CHa)3-Hal
yS
H.c'V
{ Trin H0CH3 (V) ' * O-(CHs) 3- OCH, 33<Uy. 3 h j c "fi ^ <»> ( Trin 5) y H c 0**(CHj) 3-och3 X) H.C'V <X> l 0 DK 171024 Bl 20 (Trin 1)
En forbindelse repræsenteret ved den almene formel (VIII), hvor Hal står for et halogenatom som et 5 chloratom, kondenseres med en forbindelse med formlen (XIII) efter en konventionel fremgangsmåde til opnåelse af en forbindelse med formlen (XIV).
Denne kondensation udføres fortrinsvis i nærværelse af en base valgt blandt alkalimetalhydrider som 10 natriumhydrid og kaliumhydrid; alkalimetaller som meta- lisk natrium; alkalimethalhydroxider som natriumhydroxid og kaliumhydroxid og lignende.
Kondensationen udføres enten uden noget opløsningsmiddel eller i et opløsningsmiddel valgt blandt 15 ethere som tetrahydrofuran og dioxan; ketoner som ace tone og methylethylketon; benzenhomologer som benzen, toluen og xylen; acetonitril; dimethylformamid; dimet-hylsulfoxid; hexamethylphosphortriamid og lignende ved temperaturer passende valgt fra isafkøling til koge-20 punktet af det anvendte opløsningsmiddel.
(Trin 2)
Det opnåede alkoxyderivat (XIV) reduceres til 25 forbindelsen (XV). Mere præcist, alkoxyderivatet (XIV) hydrogeneres i nærværelse af en 10% palladium/kul-kata-lysator i en eddikesyreanhydrid/eddikesyreblanding til opnåelse af reduktionsproduktet (XV).
30 (Trin 3)
Den opnåede forbindelse (XV) halogeneres med f.eks., et chloreringsmiddel som thionylchlorid til opnåelse af 2-halogenethylderivat repræsenteret ved den 35 almene formel (XVI). Ved denne halogenering anvendes 21 DK 171024 B1 f.eks. chloroform eller dichlormethan som opløsningsmiddel (Trin 4) 5
Den opnåede forbindelse (XVI) omsættes med met-hylalkohol til opnåelse af en forbindelse med formlen (XVII). Denne reaktion udføres fortrinsvis i nærværelse af et stof der kan optage syre ligesom ved præpara-10 tionsproces B.
(Trin 5)
Den opnåede forbindelse (XVII) oxideres med et 15 oxidationsmiddel som hydrogenperoxid, pereddikesyre eller m-chlorperbenzosyre til opnåelse af det tilsvarende N-oxidderivat.
Subsidiert kan forbindelsen repræsenteret ved den almene formel (III) der skal bruges i præparations-20 proces A som udgangsmateriale fremstilles ved følgende process: 22 DK 171024 B1 0-(CH,)3-o«3 Λ Ηθ-CHI'S (XII) 5 (III)
0- (CHa) .,-OCH
10 H,C 1 J 3 ώ
Hal-CHa N
hvor Hal står for et halogenatom.
15 En forbindelse med formlen (XII) halogeneres med f.eks. et chloreringsmiddel som thionylchlorid ved en temperatur på fra 0°C til stuetemperatur til opnåelse af et halogenmethylpyridinderivat repræsenteret ved den almene formel (III). Ved denne halogenering bruges 20 f.eks. chloroform eller dichloromethan som opløsnings middel .
Forbindelsen (IV) der skal bruges som udgangsmateriale i præparationsprocessen B kan fremstilles ved f.eks. følgende fremgangsmåde: 23 DK 171024 B1
0- (CHa)3-OH
‘*0 H a C H I 0 (Trin i) ▼
O
II
O-(CH,) 3 -O-C-CHa
H c I J
o 3 (XVIII) li /^5s, /
CH 3-C-0—C H a N
(Trin 2) |
H3c 0-(CH03-OH
. Xji ok)
HO-CHi N
( Trin 3) « ' 24 DK 171024 B1 HC 0-CCB.) -H*l ‘ώ
Hal-CHa N
5 ^ 0>~ (n) s t 10 ^ . h3c 0-(CK,)3-«al 0O-s-c'B*-0 <m hvor Hal står for et halogenatom 15 (Trin 1)
En forbindelse med formlen (XIV) omdannes til det tilsvarende acetylat (XViii) ifølge en sædvanlig fremgangsmåde. F.eks. bruges eddikesyreanhydrid eller 20 acetylchlorid i denne reaktion.
(Trin 2)
Det opnåede acetylat hydrolyseres i nærværelse 25 af en syre eller en base til opnåelse af det korrespon derende diolderivat (XIX).
(Trin 3) 50 Diolderivatet (XIX) halogeneres med f.eks. et chloreringsmiddel som thionylchlorid til opnåelse af et dihalogenid repræsenteret ved den almene formel (XX). Ved denne halogenering anvendes f.eks. chloroform eller dichloromethan som opløsningsmiddel.
25 DK 171024 B1 (Trin 4)
Det opnåede dihalogenid (XX) reagerer med en forbindelse med formlen (II) til opnåelse af et sulfid-5 derivat repræsenteret ved den almene formel (IV).
Denne reaktion udføres i nærværelse af et stof der kan optage syre, valgt blandt carbonater og hydro-gencarbonater af alkalimetaller, såsom kaliumcarbonat og natriumcarbonat, og alkalihydroxider som natriumhy-10 droxid og kaliumhydroxid. Eksempler på opløsningsmidler der anvendes i reaktionen omfatter alkoholer som ethanol og methanol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylfor-mamid, dimethylsulfoxid og blandinger deraf med vand. Reaktionstemperaturen kan være fra 0 eC til kogepunk-15 tet af det anvendte opløsningsmiddel, fortrinsvis fra omkring 40 til 60 °C.
Subsidiært kan forbindelsen (IV), der bruges som udgangsmateriale i præparationsproces B, fremstilles ved følgende process:
20 h,c 0-(CHj),-0H
t 25 halogenering ' * (IV) hvor Hal står for et halogenatom.
30 Det vil sige, at forbindelsen (IV) kan opnåes ved at halogenere forbindelsen (I""'). Mere præcist, halogeneres forbindelse repræsenteret ved den almene formel (I""'), med f.eks., et chloreringsmiddel som thionylchlorid til opnåelse af et halogenid repræsente-35 ret ved den almene formel (IV). Ved denne halogenering er fortrinsvis chloroform eller dichloromethan anvendt 26 DK 171024 B1 som opløsningsmiddel, og reaktionstemperaturen er fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 80 °C.
De følgende fremstillingseksempler refererer til fremstillingen af udgangsmaterialer der skal anvendes 5 ved fremstillingen af forbindelsen ifølge opfindelsen.
Præparationseksempel 1 4-(3-Methoxypropoxv)-2,3-dlmethylpyridin N-oxid 10 OCHjCHaCHsOCHo
CH s N
i 15 0 2,0 g (22 mmol) 3-methoxypropanol blev opløst i 50 ml dimethylsulfoxid. 2,7 g (66 mmol) natriumhydrid blev tilsat til denne opløsning ved stuetemperatur. Den 2 0 opnåede blanding blev omrørt ved 60 °C i 1 time og af- kølt til stuetemperatur ved henstand, fulgt af tilsætning af 3,0 g (19 mmol) 4-chlor-2,3-dimethylpyridin N-oxid. Den opnåede blanding blev omrørt ved 40 °C i 1 time. Efter at reaktionen var til ende, blev reaktions-25 blandingen destilleret for at fjerne dimethylsulfoxidet. Den opnåede inddampningsrest blev renset ved kiselgelsøjlechromatografi til opnåelse af 760 mg 4-(3-methoxypropoxy)-2,3-dimethyl-pyridin N-oxid.
30 ’H-KliR(CDC1 s) S ; 2. 1 (n, 2H), 2. 2 (s. 3H). 2. 54(s. 3H). 3. 35 (s, 3H), 3. 55 (t, J=6Hz, 2H), 4. 1 (t, J=6Hz, 2H), 35 6. 65 (4, J=7. 4Hz, IH), 8. 16 (d, J=7. 4Hz, IH) 27 DK 171024 B1
Praparatlonseksempel 2 2-Chlormethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin 5 OCHjCHjCHjOCHj '"ώ
C1C H 2 N
10 20 ml eddikesyreanhydrid blev tilsat til 760 mg (3,6 mmol) 4-(3-methoxypropoxy)-2,3-dimethylpyridin N-oxid og ladt reagere ved 90 °C i 1 time. Reaktionsblandingen blev destilleret for at fjerne eddikesyrean-15 hydridet, fulgt af tilsætning af en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Den opnåede blanding blev ekstraheret med chloroform. Ekstraktet blev koncentreret til opnåelse af 700 mg 2-acetoxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin 20 som en brun olie.
500 mg natriumhydroxid og 15 ml ethanol blev tilsat til den ovenfor fremstillede 2-acetoxymethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin. Blandingen blev omrørt ved 50 °C i 1 time. Efter at reaktionen var tilen-25 de, blev reaktionsblandingen destilleret for at fjerne ethanol, fulgt af tilsætning af vand. Denne blanding blev ekstraheret med chloroform. Det opnåede chloroform lag blev koncentreret til opnåelse af 450 mg 2-hydroxy-methyl-4-(3-methoxypropoxy)3-methylpyridin som en brun 30 olie.
*H-.NMR (CDC1 o) $ ; 2. 04(s, 3H). 2.1 (o, 2H), 3. 35 (s, 3H), 3. 56 (t, 35 J*5. 7Hz, 2H), 4.12(t„ J=5. 7Hz, 2H), i. 64(s.
2H), 6. 7(d, J*7H2, IH). 8. 24(d. J=7H2. IH) 28 DK 171024 B1 450 mg af den ovenfor fremstillede 2-hydroxy-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin blev opløst i 20 ml dichlormethan. Til denne opløsning blev 760 mg thio-nylchlorid tilsat dråbevis ved 0 °C. Den opnåede opløs-5 ning blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Efter af reaktionen var til ende, blev reaktionsblandingen destilleret for at fjerne dichlormethan og thionylchlorid. En mættet vandig opløsning af natrium-hydrogencarbonat blev tilsat til destillationsresten.
10 Den opnåede blanding blev ekstraheret med chloroform.
Det opnåede chloroform lag blev koncentreret til opnåelse af 470 mg 2-chlormethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin som et brunt krystallinsk stof.
15 1H-NMR (CDC1s) δ ; 2. 1 (m, 2H), 2. 27 (s. 3H), 3. 36(s,3H), 3.56 (t, J=5.7Hz, 2H), 4. 12 (t, J=5. 7Hz, 2H), 4.69 (s, 20 2H), 6. 71 (d, J=7Hz, IH), 8. 26 (d. J=7Hz, IH) 29 DK 171024 B1
Præparationseksempel 3 2-[(4- (3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)-methyl- thio]-lH-benzimidazol 5 OCHsCHsCHsOCHa
""O
10 H
20 ml ethanol blev tilsat til en blanding af 280 mg (1,8 mmol) 2-mercapto-lH-benzimidazol, 470 mg (2 mmol) 2-chloromethyl-4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyri-din og 100 mg (2,4 mmol) natriumhydroxid. Den opnåede 15 blanding blev omrørt ved 50 °C i 3 timer. Efter at re aktionen var til ende, blev reaktionsblandingen destilleret for at fjerne ethanol. Den opnåede inddampnings-rest blev renset ved kiselgelsøjlechromatografi til opnåelse af 590 mg 2-[(4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyri-20 din-2-yl}methylthio]-lH-benzimidazol som et blegt gult krystallinsk stof.
•H-KHR(CDC1*) s ; 25 2.09(t, J=6.1 Hz, 2H), 2.26(s, 3H). 3.35(s,3H), 3. 56(t, J=6. 1Hz, 2H), 4. 13(t, J-6. 1Hz, 2H).
4.37 (s, 2H). 6.76 (d, J=6.1Hz, IH). 7.1 ~7.25 30 (n,2H). 7. 5(br, e. 2H). 8. 33 (i, J=6. 1Hz. IH) 5 DK 171024 Bl 30
Eksempel l 2-(4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methyl-sulflnyl-lH-benzlmidazol 0CH2CHaCH20CH3
10 H O
5 g 2-[(4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylthio]-lH-benzimidazol blev opløst i en blanding af 100 ml dichlormethan og 25 ml diethylether. Til 15 denne opløsning blev der tilsat 2,83 g 85% m- chlorperbenzosyre i portioner ved -45 °C. Efter at reaktionen var til ende, blev 2 g triethylamin tilsat til reaktions blandingen og den således opnåede blanding blev opvarmet til -10 °C , fulgt af tilsætning af 20 50 ml IN natriumhydroxid. Det opnåede blanding blev om rørt ved stuetemperatur i 30 minutter. Den opnåede vandige lag blev vasket 2 gange med 20 ml dichlormethan og pH blev justeret til 11 med en 2 M vandig opløsning af ammoniumacetat. Det vandige lag blev ekstraheret 3 gan-25 ge med 50 ml dichlormethan. Det opnåede dichlormethan- lag blev vasket 2 gange med 50 ml af en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat, tørret over magnesiumsulfat og destilleret for at fjerne dichlormethan. Det opnåede olieagtige produkt blev om-30 krystalliseret fra dichlormethan/ether til opnåelse af 4,17 g af titelforbindelsen som et hvidt krystallinsk stof.
Smeltepunkt: 99 til 100 °C (sønderdeling).
35 1H-HMR(CDC13) $ ; 1.83-2. 09(o. 2H), 2.13(s,3H), 3. 34(s, 3H), 3.' 52 (t, J=6. 2Hz, 2H), 4.05 (t, J=6.2Hz. 2H), 31 DK 171024 B1 4.79(s, 2H), 6.70 (d, J=5.7Hz, IH), 7.07-7. 30 (m, 2H), 7. 30 -7. 60 (br, s, 2H). 8. 27 (d, J=5. 7Hz, IH) 5
Eksempel 2
Natriumsalt af 2-[(4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-py-rldln-2-yl) methylsuflnyl]-lH-benzlmidazol 10 · OCHjCHjCHjOCNj ,5 0 500 mg (1,46 mmol) 2-[{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methylthio]-lH-benzimidazol blev opløst i 20 ml dichlormethan. Til denne opløsning blev der tilsat 320 mg 85% m-chlorperbenzosyre i portioner 20 ved -45 °C. Efter at reaktionen var til ende, blev 370 mg triethylamin tilsat reaktions blandingen. Den opnåede blanding blev opvarmet til -10 °C, fulgt af tilsætning af 30 ml af en mættet vandig opløsning af natriumcarbonat. Den således opnåede blanding blev om-25 rørt ved stuetemperatur i 30 minutter og ekstraheret med dichlormethan. Ekstraktet blev tørret over magnesiumsulfat og destilleret for at fjerne dichlormethan. Der opnåedes således et råprodukt. Dette råprodukt blev opløst i 14,6 ml 0,1 N vandig opløsning af natriumhy-30 droxid. Denne opløsning blev destilleret 3 gange med 30 ml ethanol for at fjerne vandet som en azeotropblanding med ethanol og tørret i vakuum. Ether blev tilsat til den opnåede inddampningsrest for at udfælde et hvidt krystallinsk stof. Dette krystallinske stof blev vasket 35 med ether 3 gange ved dekantering og tørret i vakuum 32 DK 171024 B1 til opnåelse af 530 mg af natriumsalt af 2-[{4-(3-me-thoxypropoxy)-3-methyl-pyridin-2-yl)methylsufinyl]-lH-benzimidazol.
Smeltepunkt: 140 til 141 °C (sønderdeling).
5 Y1 : 382 ’H-NMRiDUSO-d«) δ ; 1. 99(t, J=6. 1Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 3. 25(s, 3H).
1 0 3.49 (t, J=6.1Hz, 2H), 4.09 (t, J=6.1Hz, 2H).
4.56(ÅBq, J=14. 1Hz. Δ v=2l. 3Hz, 2H). 6. 8~ 6.9(b. 3H). 7. 4—7.5 (ο, 2H), 8.27 (d, J=5. 7Hz, · IH) 1 5
Claims (5)
- 2. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at den foreligger som natriumsalt.
- 3. Farmaceutisk præparat kendeteg net ved, at det omfatter en farmakologisk effektiv mængde af pyridinderivatet med formlen I som defineret i krav l eller et farmakologisk acceptabelt salt deraf og et farmakologisk acceptabelt bæremiddel.
- 4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 3, ken detegnet ved, at det omfatter natriumsaltet af 2-[{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}me-thylsulfinyl]-lH-benzimidazol.
- 5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 3, k e n - 25 detegnet ved, at det indeholder 0,1 til 100 g af forbindelsen pr. dosisenhed.
- 6. Anvendelse af pyridinforbindelsen med formlen I som defineret i krav l eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, til fremstilling af et farmaceutisk 30 præparat til behandling eller forbyggelse af mavesår hos en person der har behov herfor.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK199501442A DK174366B1 (da) | 1986-11-13 | 1995-12-19 | 2-(substitueret methyl) -3-alkyl-4-(substitueret ethoxy)-pyridinforbindelser, farmaceutisk præparat, som indeholder en sådan, samt anvendelse af en sådan til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling eller forebyggelse af mavesår |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27053686 | 1986-11-13 | ||
| JP27053686 | 1986-11-13 | ||
| JP2198987 | 1987-02-02 | ||
| JP2198987 | 1987-02-02 | ||
| JP7778487 | 1987-03-31 | ||
| JP7778487 | 1987-03-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK575887D0 DK575887D0 (da) | 1987-11-03 |
| DK575887A DK575887A (da) | 1988-05-14 |
| DK171024B1 true DK171024B1 (da) | 1996-04-22 |
Family
ID=27283658
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK575887A DK171024B1 (da) | 1986-11-13 | 1987-11-03 | 2-(4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl-1H-benzimidazol eller salte deraf, farmaceutisk præparat med et indhold deraf samt anvendelse deraf til fremstilling af et præparat til behandling eller forebyggelse af mavesår |
| DK131893A DK131893A (da) | 1986-11-13 | 1993-11-24 | 2-(Substitueret methyl)-4-(substitueret ethoxy)-5-(lavere alkyl)-pyridinforbindelser, farmaceutisk præparat, som indeholder sådanne samt anvendelse af en sådan forbindelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK131893A DK131893A (da) | 1986-11-13 | 1993-11-24 | 2-(Substitueret methyl)-4-(substitueret ethoxy)-5-(lavere alkyl)-pyridinforbindelser, farmaceutisk præparat, som indeholder sådanne samt anvendelse af en sådan forbindelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5045552A (da) |
| EP (3) | EP0268956B2 (da) |
| JP (1) | JP2544567B2 (da) |
| KR (1) | KR910003330B1 (da) |
| CN (1) | CN1018923B (da) |
| AT (2) | ATE168111T1 (da) |
| AU (1) | AU594836B2 (da) |
| CA (1) | CA1265138A (da) |
| DE (4) | DE19975035I2 (da) |
| DK (2) | DK171024B1 (da) |
| ES (3) | ES2061471T5 (da) |
| FI (1) | FI90544C (da) |
| HK (1) | HK194296A (da) |
| HU (1) | HU198475B (da) |
| LU (1) | LU90396I2 (da) |
| NL (1) | NL990015I2 (da) |
| NO (2) | NO170932C (da) |
| NZ (1) | NZ222488A (da) |
Families Citing this family (152)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62201884A (ja) * | 1986-02-28 | 1987-09-05 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法 |
| JPH0768125B2 (ja) * | 1988-05-18 | 1995-07-26 | エーザイ株式会社 | 酸不安定化合物の内服用製剤 |
| AT391693B (de) * | 1988-11-15 | 1990-11-12 | Cl Pharma | Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer |
| US5294629A (en) * | 1988-11-22 | 1994-03-15 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same |
| SE8804629D0 (sv) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
| IE64199B1 (en) * | 1988-12-22 | 1995-07-12 | Haessle Ab | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation |
| US5049674A (en) * | 1989-12-20 | 1991-09-17 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| US4965269A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-23 | Ab Hassle | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles |
| ES2024357A6 (es) * | 1990-12-05 | 1992-02-16 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion de halohidrato de 2-halometil-3,5-dimetil-4-metoxipiri-dina. |
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| US5504082A (en) * | 1992-06-01 | 1996-04-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pyridine compound and pharmaceutical compostions |
| ATE137969T1 (de) * | 1992-08-21 | 1996-06-15 | Eisai Co Ltd | Benzimidazolverbindungen als antibiotika gegen campylobacter pylon |
| AU674058B2 (en) * | 1993-02-17 | 1996-12-05 | Altana Pharma Ag | Substituted heteroarylalkylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria |
| ATE198887T1 (de) * | 1993-06-29 | 2001-02-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Substituierte arylthioalkylthiopyridine |
| TW280770B (da) | 1993-10-15 | 1996-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| CA2175235A1 (en) * | 1993-10-29 | 1995-05-04 | Takeshi Kawakita | Pyridine compound and medicinal use thereof |
| KR0142815B1 (ko) * | 1994-12-02 | 1998-07-15 | 정도언 | 신규한 5-피롤릴-6-할로게노-2피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체 |
| KR0179401B1 (ko) * | 1994-02-28 | 1999-03-20 | 송택선 | 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체 |
| HRP960232A2 (en) * | 1995-07-03 | 1998-02-28 | Astra Ab | A process for the optical purification of compounds |
| US5824339A (en) * | 1995-09-08 | 1998-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd | Effervescent composition and its production |
| KR970032861A (ko) * | 1995-12-29 | 1997-07-22 | 김준웅 | 헬리코박터 피로리 제거용 약제 투여방법 |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| AU6551198A (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-30 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1003554B1 (en) | 1997-07-25 | 2004-11-03 | ALTANA Pharma AG | Proton pump inhibitor in therapeutic combination with antibacterial substances |
| DK1039905T3 (da) * | 1997-10-14 | 2006-11-06 | Eisai Co Ltd | Farmaceutisk formulering omfattende glycin som en stabilisator |
| US7230014B1 (en) * | 1997-10-14 | 2007-06-12 | Eisai Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer |
| CA2317439A1 (en) | 1998-01-14 | 1999-07-22 | Wayne J. Brouillette | Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme |
| US6861448B2 (en) | 1998-01-14 | 2005-03-01 | Virtual Drug Development, Inc. | NAD synthetase inhibitors and uses thereof |
| DE19815634A1 (de) * | 1998-04-07 | 1999-10-14 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxy-1-propanol |
| CA2330139A1 (en) * | 1998-04-30 | 1999-11-04 | Sepracor Inc. | R-rabeprazole compositions and methods |
| JP2002512263A (ja) * | 1998-04-30 | 2002-04-23 | セプラコール， インク． | Ｓ−レイブプラゾール組成物及び方法 |
| AU4387799A (en) * | 1998-06-26 | 2000-01-17 | Russinsky Limited | Pyridine building blocks as intermediates in the synthesis of pharmaceutically active compounds |
| US6093734A (en) * | 1998-08-10 | 2000-07-25 | Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin | Prodrugs of proton pump inhibitors |
| CN100396675C (zh) | 1998-08-10 | 2008-06-25 | 加利福尼亚州大学董事会 | 质子泵抑制剂的前药 |
| SI1105105T1 (sl) | 1998-08-12 | 2006-08-31 | Altana Pharma Ag | Oralna dajalna oblika za piridin-2-ilmetilsulfinil-1J-benzimidazole |
| DE19843413C1 (de) * | 1998-08-18 | 2000-03-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Salzform von Pantoprazol |
| JP3926936B2 (ja) | 1998-11-16 | 2007-06-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法 |
| US6852739B1 (en) * | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| US6362202B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-26 | Sepracor Inc. | Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists |
| US6353005B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-05 | Sepracor, Inc. | Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist |
| US6174902B1 (en) | 1999-04-28 | 2001-01-16 | Sepracor Inc. | R-rabeprazole compositions and methods |
| AU775995B2 (en) | 1999-06-07 | 2004-08-19 | Nycomed Gmbh | Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| AU2001251083A1 (en) | 2000-03-31 | 2001-10-15 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as h3 antagonists |
| WO2001097753A2 (en) | 2000-06-19 | 2001-12-27 | Eisai Co. Ltd. | Novel methods using pyridine derivatives |
| US6544556B1 (en) | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| US20020064555A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-05-30 | Dan Cullen | Proton pump inhibitor formulation |
| PT1341524E (pt) | 2000-12-07 | 2011-12-30 | Nycomed Gmbh | Preparação farmacêutica na forma de uma pasta compreendendo um ingrediente activo lábil a ácido |
| US7357943B2 (en) | 2000-12-07 | 2008-04-15 | Nycomed Gmbh | Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labile active ingredient |
| ATE541564T1 (de) | 2000-12-07 | 2012-02-15 | Nycomed Gmbh | Schnell zerfallende tablette mit einem säurelabilen wirkstoff |
| NL1018295C2 (nl) * | 2001-06-15 | 2002-12-17 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van 4-chloor-pyridine-n-oxiden. |
| CA2445513A1 (en) * | 2001-09-18 | 2003-03-27 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| AU2002365936A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-09-02 | Eisai Co. Ltd | Compositions and methods to treat gastrointestinal disorders |
| SE0104295D0 (sv) * | 2001-12-18 | 2001-12-18 | Astrazeneca Ab | New process |
| US20050234103A1 (en) * | 2002-03-26 | 2005-10-20 | Reddy Manne S | Crystalline forms of rabeprazole sodium |
| WO2003097011A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Eisai Co., Ltd. | Compositions and methods using proton pump inhibitors |
| US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
| TW200410955A (en) | 2002-07-29 | 2004-07-01 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE |
| US7211590B2 (en) * | 2002-08-01 | 2007-05-01 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| AT413538B (de) * | 2002-10-01 | 2006-03-15 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von substituierten pyridin-n-oxid-verbindungen |
| DE10254167A1 (de) | 2002-11-20 | 2004-06-09 | Icon Genetics Ag | Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen |
| US7452998B2 (en) | 2002-12-06 | 2008-11-18 | Nycomed Gmbh | Process for preparing optically pure active compounds |
| SI1575941T1 (sl) | 2002-12-06 | 2012-08-31 | Nycomed Gmbh | Postopek za pripravo (S)-pantoprazola |
| BR0317425A (pt) * | 2002-12-16 | 2005-11-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Sal de rabeprazol, composição farmacêutica contendo o mesmo e processo para sua preparação |
| CA2510849A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates |
| EP1583507A2 (en) * | 2003-01-07 | 2005-10-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Magnesium salt of imidazole derivative |
| US20040180935A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Dr. Reddy's Laboratories Limited Dr. Reddy's Laboratories Inc. | Crystalline form Z of rabeprazole sodium and process for preparation thereof |
| US20040235904A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-11-25 | Nina Finkelstein | Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation |
| EP1611901B1 (en) * | 2003-03-13 | 2013-07-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Preventive or remedy for teeth grinding |
| CN100364987C (zh) * | 2003-03-24 | 2008-01-30 | 卫材R&D管理有限公司 | 亚砜衍生物或其盐的非定形态的制备方法 |
| CL2004000983A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
| PE20050150A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-22 | Altana Pharma Ag | Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo |
| WO2004101533A1 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1, 3, 4-benzotriazepin-2-one salts and their use as cck receptor ligands |
| MXPA05013316A (es) * | 2003-06-10 | 2006-03-17 | Teva Pharma | Proceso para preparar bencimidazoles 2[-(piridinil)metil]sulfinil-sustituidos y derivados clorados novedosos de pantoprazol. |
| WO2004112756A1 (en) | 2003-06-26 | 2004-12-29 | Isa Odidi | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| NZ544173A (en) * | 2003-07-15 | 2009-04-30 | Alevium Pharmaceuticals Inc | Process for preparing isomerically pure prodrugs of benzimidazole derivative proton pump inhibitors |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| MXPA06002443A (es) * | 2003-09-03 | 2006-08-31 | Agi Therapeutics Ltd | Formulaciones inhibidoras de la bomba de protones y metodos para preparar y utilizar tales formulaciones. |
| TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| US20050075371A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-07 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors |
| WO2005039640A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-05-06 | Allergan Inc. | Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs |
| WO2005077936A1 (en) | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret A.S. | Pyridine benzimidazole sulfoxides with high purity |
| US20070161679A1 (en) * | 2004-02-18 | 2007-07-12 | Allergan, Inc. | Method and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors |
| JP2007523163A (ja) * | 2004-02-18 | 2007-08-16 | アラーガン、インコーポレイテッド | プロトンポンプインヒビターのプロドラッグの投与のための方法および組成物 |
| CA2561700A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-12-15 | Santarus, Inc. | Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent |
| ATE531361T1 (de) * | 2004-05-07 | 2011-11-15 | Nycomed Gmbh | Neue pharmazeutische dosierform und herstellungsverfahren |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| WO2006003946A1 (ja) * | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンズイミダゾール誘導体塩沈殿物の製造方法 |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US20060024362A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| AU2005268056B2 (en) * | 2004-08-06 | 2008-07-31 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salts of benzimidazole derivative with amines and process for production thereof |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| WO2006024890A1 (en) * | 2004-08-30 | 2006-03-09 | Apollo International Limited | Improved process for rabeprazole sodium in amorphous form |
| WO2006034632A1 (fr) * | 2004-09-30 | 2006-04-06 | Jiangsu Hansen Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau compose prazole et son utilisation |
| CN100364989C (zh) * | 2004-09-30 | 2008-01-30 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 拉唑类衍生物及其盐和用途 |
| EP2417986A1 (en) | 2004-11-22 | 2012-02-15 | Anadis Ltd. | Bioactive compositions |
| KR101228823B1 (ko) * | 2005-02-21 | 2013-02-15 | 씨아이피엘에이 엘티디. | 프로톤 펌프 저해제의 신규 합성 방법 |
| DE602006019568D1 (de) * | 2005-03-30 | 2011-02-24 | Lupin Ltd | Verbessertes verfahren zur zubereitung von rabeprazol-natrium |
| US7601737B2 (en) | 2005-07-26 | 2009-10-13 | Nycomed Gmbh | Isotopically substituted proton pump inhibitors |
| GB0525710D0 (en) * | 2005-12-17 | 2006-01-25 | Pliva Hrvatska D O O | An improved process for preparing of substituted 2-benzimidazolesulfoxide compounds |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| EP1818331A1 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-15 | EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ti Caret A.S. | Process for the preparation of 2-[{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazole substantially free of sulfone impurity |
| PT2003130E (pt) | 2006-03-10 | 2012-01-10 | Arigen Pharmaceuticals Inc | Novo derivado de piridina possuindo actividade anti-helicobacter pylori |
| US9561188B2 (en) | 2006-04-03 | 2017-02-07 | Intellipharmaceutics Corporation | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| KR100771655B1 (ko) * | 2006-04-24 | 2007-10-30 | 주식회사 카이로제닉스 | 라베프라졸 및 그 중간체의 제조방법 |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| US7786309B2 (en) | 2006-06-09 | 2010-08-31 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof |
| US7863330B2 (en) | 2006-06-14 | 2011-01-04 | Rottapharm S.P.A. | Deloxiglumide and proton pump inhibitor combination in the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2008017020A2 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing proton pump inhibitors |
| US20100317689A1 (en) * | 2006-09-19 | 2010-12-16 | Garst Michael E | Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety |
| CA2665226C (en) | 2006-10-05 | 2014-05-13 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| EP2065379A4 (en) * | 2006-10-13 | 2011-01-19 | Eisai R&D Man Co Ltd | BENZIMIDAZOLE HAVING INHIBITORY ACTIVITY OF GASTRIC ACID SECRETION |
| EP2486910A3 (en) | 2006-10-27 | 2012-08-22 | The Curators Of The University Of Missouri | Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head |
| RU2451682C2 (ru) | 2006-12-18 | 2012-05-27 | Ариджен Фармасьютикалз, Инк. | ПРЕПАРАТ ПРОТИВ Helicobacter pylori, ИНГИБИРУЮЩИЙ СЕКРЕЦИЮ ЖЕЛУДОЧНОГО СОКА |
| ITMI20062449A1 (it) | 2006-12-19 | 2008-06-20 | Dipharma Spa | Forma cristallina di rabeprazolo sodico |
| PT2124884T (pt) | 2006-12-22 | 2019-09-17 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Composições compreendendo sequestradores de ácido biliar para tratar distúrbios esofágicos |
| JP2010521453A (ja) * | 2007-03-15 | 2010-06-24 | サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド | 新規プロドラッグ |
| EP2162449A4 (en) * | 2007-05-25 | 2011-07-13 | Hetero Drugs Ltd | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHOUS SODIUM RABEPRAZOLE |
| WO2008155780A2 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Matrix Laboratories Ltd | Improved process for the preparation of pure rabeprazole |
| US20100210847A1 (en) * | 2007-07-17 | 2010-08-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pantoprazole sodium and pantoprazole sodium sesquihydrate |
| CN101497604B (zh) * | 2008-01-30 | 2012-09-26 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有被烷氧乙酰胺基氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物 |
| CN101497603B (zh) * | 2008-01-30 | 2012-11-07 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物 |
| SI22806A (sl) * | 2008-06-23 | 2009-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nove kristalinične oblike natrijevega rabeprazola |
| EP2420500A4 (en) | 2009-04-09 | 2012-09-05 | Arigen Pharmaceuticals Inc | PYRIDINTHIODERIVATE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF AND WITH ANTI-HELIDOBACTER PYLORI EFFECT |
| WO2010134099A1 (en) | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Cadila Healthcare Limited | One pot process for preparing omeprazole and related compounds |
| WO2011004281A1 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Alembic Limited | A process for the preparation of amorphous form of rabeprazole sodium |
| CN102140099A (zh) | 2010-02-02 | 2011-08-03 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 新的吡啶衍生物 |
| CA2795056C (en) | 2010-03-31 | 2015-03-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of dexlansoprazole and their preparation |
| CN102219777B (zh) * | 2010-04-19 | 2013-06-05 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 制备雷贝拉唑钠的方法 |
| CN101805327B (zh) * | 2010-04-29 | 2012-11-21 | 郝志艳 | 一种雷贝拉唑钠化合物及其制法 |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| SG11201402796SA (en) | 2011-12-16 | 2014-06-27 | Atopix Therapeutics Ltd | Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis |
| CN104203938A (zh) | 2012-01-21 | 2014-12-10 | 朱比兰特生命科学有限公司 | 用于制备2-吡啶基甲基亚硫酰基苯并咪唑、它们的类似物和光学活性对映体的方法 |
| WO2014091450A1 (en) | 2012-12-12 | 2014-06-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of rabeprazole |
| AU2014207680B2 (en) | 2013-01-15 | 2018-09-06 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Gastro-retentive sustained-release oral dosage form of a bile acid sequestrant |
| CN103073536B (zh) * | 2013-01-17 | 2015-06-24 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种艾普拉唑的制备方法 |
| CN103709141A (zh) * | 2013-10-14 | 2014-04-09 | 寿光富康制药有限公司 | 雷贝拉唑钠的晶型及无定形形式 |
| CN104119315B (zh) * | 2014-05-21 | 2016-03-02 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种雷贝拉唑钠的制备方法 |
| RU2554735C1 (ru) * | 2014-08-20 | 2015-06-27 | Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" | Фармацевтическая композиция, содержащая рабепразол натрия, и способ ее получения |
| WO2016126625A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10736855B2 (en) | 2016-02-25 | 2020-08-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| CN106083705A (zh) * | 2016-06-14 | 2016-11-09 | 上药康丽（常州）药业有限公司 | 2‑羟甲基‑4‑（甲氧基丙氧基）‑3‑甲基吡啶盐酸盐的制备方法 |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| CN106349220A (zh) * | 2016-08-25 | 2017-01-25 | 岳阳正昊化学科技有限公司 | 一种右旋雷贝拉唑钠的纯化方法 |
| EP3515426A1 (en) | 2016-09-24 | 2019-07-31 | Washington University | INHIBITORS OF SARM1 NADase ACTIVITY AND USES THEREOF |
| EP4034143A1 (en) | 2019-09-24 | 2022-08-03 | Prolacta Bioscience, Inc. | Compositions and methods for treatment of inflammatory and immune diseases |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| IL66340A (en) * | 1981-08-13 | 1986-08-31 | Haessle Ab | Pharmaceutical compositions comprising pyridylmethyl-thiobenzimidazole derivatives,certain such novel derivatives and their preparation |
| SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| GB8417171D0 (en) * | 1984-07-05 | 1984-08-08 | Beecham Group Plc | Compounds |
| SE8404065D0 (sv) * | 1984-08-10 | 1984-08-10 | Haessle Ab | Novel biologically active compounds |
| DE3509333A1 (de) * | 1985-03-15 | 1986-09-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
| JPH0674272B2 (ja) * | 1986-11-13 | 1994-09-21 | エーザイ株式会社 | ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤 |
| DE4036908A1 (de) * | 1990-11-20 | 1992-05-21 | Ruetgers Pagid Ag | Nutausbildung |
-
1987
- 1987-10-26 FI FI874709A patent/FI90544C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-27 NO NO874477A patent/NO170932C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-11-03 DK DK575887A patent/DK171024B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-11-09 NZ NZ222488A patent/NZ222488A/en unknown
- 1987-11-12 HU HU875044A patent/HU198475B/hu unknown
- 1987-11-12 CA CA000551684A patent/CA1265138A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-12 AU AU81138/87A patent/AU594836B2/en not_active Expired
- 1987-11-13 ES ES87116797T patent/ES2061471T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-13 DE DE1999175035 patent/DE19975035I2/de active Active
- 1987-11-13 ES ES91117132T patent/ES2112260T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-13 DE DE3752201T patent/DE3752201T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-13 EP EP87116797A patent/EP0268956B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-13 DE DE3789536T patent/DE3789536T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-13 AT AT95102165T patent/ATE168111T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-13 KR KR1019870012813A patent/KR910003330B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-11-13 EP EP95102165A patent/EP0654471B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-13 ES ES95102165T patent/ES2118457T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-13 DE DE3752167T patent/DE3752167T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-13 EP EP91117132A patent/EP0475456B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-13 AT AT91117132T patent/ATE163011T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-13 CN CN87107777A patent/CN1018923B/zh not_active Expired
-
1989
- 1989-12-28 US US07/462,328 patent/US5045552A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-07 JP JP5001119A patent/JP2544567B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-24 DK DK131893A patent/DK131893A/da not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-12-06 US US08/354,726 patent/US5840910A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-09 US US08/679,473 patent/US5998445A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-24 HK HK194296A patent/HK194296A/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-07 LU LU90396C patent/LU90396I2/fr unknown
- 1999-05-26 NL NL990015C patent/NL990015I2/nl unknown
-
2000
- 2000-08-18 NO NO2000006C patent/NO2000006I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171024B1 (da) | 2-(4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl-1H-benzimidazol eller salte deraf, farmaceutisk præparat med et indhold deraf samt anvendelse deraf til fremstilling af et præparat til behandling eller forebyggelse af mavesår | |
| US4689333A (en) | 2-(2-pyridylmethylthio (sulfinyl)) benzimidazoles | |
| US5039808A (en) | Therapeutically active cyclopropyl substituted compound | |
| EP0208452B1 (en) | Pyridine derivatives, their production and use | |
| CA2615678C (en) | Isotopically substituted pantoprazole | |
| JPH0572391B2 (da) | ||
| DK170559B1 (da) | 2-(4-(alkoxyethoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methyl-thio- og -sulfinyl-benzimidazoler, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne | |
| JPH0674272B2 (ja) | ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤 | |
| JP2718945B2 (ja) | ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤 | |
| JPH0625151B2 (ja) | ２−置換シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、抗潰瘍剤及びその製造方法 | |
| AU641465B2 (en) | 2((2-pyridinyl)methyl) sulfinyl)-1H-Benzimidazole derivatives | |
| RU2035461C1 (ru) | Производные пиридина | |
| DK174366B1 (da) | 2-(substitueret methyl) -3-alkyl-4-(substitueret ethoxy)-pyridinforbindelser, farmaceutisk præparat, som indeholder en sådan, samt anvendelse af en sådan til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling eller forebyggelse af mavesår | |
| EP0786461A1 (en) | Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and a process for preparing the same | |
| JP2576843B2 (ja) | ピリジン誘導体 | |
| FI98064C (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen bentsimidatsolidipyridiniumjohdannaisten valmistamiseksi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1999 00013, 19990512, EXPIRES: 20121103 |
|
| PUP | Patent expired |