KR101228823B1

KR101228823B1 - 프로톤 펌프 저해제의 신규 합성 방법

Info

Publication number: KR101228823B1
Application number: KR1020077021717A
Authority: KR
Inventors: 스리니바스 락스미나라얀 파씨; 라젠드라 나라얀라오 칸칸; 다르마라즈 라마찬드라 라오
Original assignee: 씨아이피엘에이 엘티디.; 다르마라즈 라마찬드라 라오; 라젠드라 나라얀라오 칸칸; 스리니바스 락스미나라얀 파씨
Priority date: 2005-02-21
Filing date: 2006-02-21
Publication date: 2013-02-15
Also published as: EP1851212A2; US7638633B2; CA2606799A1; KR20080004471A; US20080161579A1; EP1851212B1; WO2006117802A3; DE602006015287D1; AU2006242782A1; ATE473222T1; ZA200708388B; WO2006117802A2; NZ561008A; AU2006242782B2; CA2606799C

Abstract

젖은 또는 건조된 라베프라졸 설파이드를 소듐 하이포할라이트로, 물 또는 물과 수-혼화성 용매와의 혼합물 중에서, 알칼리 금속 히드록시드 및 촉매를 사용하여 산화시키는 단계를 포함하는, 라베프라졸 소듐의 제조방법이 여기에서 개시된다. 본 발명은 또한 라베프라졸 설파이드의 제조방법을 개시한다.

라베프라졸

Description

프로톤 펌프 저해제의 신규 합성 방법{NEW PROCESS FOR SYNTHESIS OF PROTON PUMP INHIBITORS}

본 발명은 개선된, 비용 효율적인, 환경 친화적인 라베프라졸 소듐(2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐] 메틸] 설피닐]-1H 벤즈이미다졸 소듐)의 제조방법에 관한 것이다.

라베프라졸 소듐은 위산 분비에 대한 현저하고 지속적인 억제를 제공할 수 있는 프로톤 펌프 저해제로서, 다른 항-분비 약물에 비하여 보다 신속한 프로톤 펌프 저해 반응을 갖는다. 프로톤 펌프 저해제들은 위산의 생성을 억제하고, 프로톤 펌프(수소-칼륨 아데노신 트리포스페이트 효소 시스템)로 알려져 있는 위 내부의 시스템을 차단함으로써 작용한다.

EP0268956 A2 및 WO01/04109 는 라베프라졸 소듐의 제조방법을 개시한 바 있다. 상기 문헌은 라베프라졸 설파이드, 라베프라졸 염기 및 그의 소듐염의 제조방법을 개시한다. 라베프라졸 설파이드(2-[{4-(3-메톡시 프로폭시)-3-메틸 피리딘-2-일} 메틸 티오]-1H-벤즈이미다졸)은 2-클로로메틸-4-[3-메톡시 프로폭시]-3-메틸 피리딘 및 2-머캅토 벤즈이미다졸을 에탄올 중에서 소듐 히드록시드를 사용하여 축합시켜 제조된다. 상기 혼합물은 50 ℃에서 3 시간 동안 교반된다. 상기 용매를 증 류하여 잔사를 얻고, 이는 실리카 겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 더 정제된다.

라베프라졸은 2-[{4-(3-메톡시 프로폭시)-3-메틸 피리딘-2-일}메틸 티오]-1H-벤즈이미다졸을 m-클로로퍼벤조산(m-Chloroperbenzoic acid)으로 산화시켜 라베프라졸 염기를 얻음으로써 제조되며, 상기 라베프라졸 염기는 0.1 N의 소듐 히드록시드 수용액을 사용한 다음, 에탄올을 가함으로써 소듐 염으로 전환된다. 상기 물은 공비적 증류(azeotropic distillation)로 제거시키며, 상기 생성물은 에테르를 용매로서 사용하여 침전시킨다. 이러한 방법의 단점은 생성물 중에 더욱 높은 함량의 잔류 용매가 존재한다는 것이며, 이는 더욱 낮은 활성을 야기한다. 이러한 방법은 라베프라졸 소듐의 산업적 규모의 생산에는 적합하지 않다.

WO 02/062786은 설폰(sulphone) 부-생성물이 실질적으로 없는 라베프라졸의 제조방법으로서, 상기 산화가 3급 부틸 히드로퍼옥사이드를 사용하여 바나딜 비스-아세틸 아세토네이트 촉매 존재하에서 수행되는 제조방법을 개시한다.

PCT 출원 PCT/GB2004/000064 및 국제 공개 번호 WO 2004/063188 Al은 라베프라졸 및 벤즈이미다졸 형태의 화합물들의 제조방법을 개시한다. 상기 문헌에 따르면, 라베프라졸 염기가 소듐 하이포할라이트를 사용하여 산화시켜 제조되고 분리된다. 라베프라졸 소듐은 라베프라졸 염기를 에틸 아세테이트 및 메탄올성 암모니아 혼합물에 용해시키고, 여기에 메탄올성 소듐 히드록시드를 가하여 제조된다. 상기 용매는 증류되고, 라베프라졸 소듐은 에틸아세테이트 및 n-헵탄 /n-헥산 혼합물로부터 분리된다.

상기에서 인용된 상기 종래기술 제조방법은 많은 단점을 가지고 있으며, 산업적으로 적용하는데 있어서 이상적으로 적합하지는 않다. 상기 제조방법들은 값비싼 용매 및 위험한 산화제의 사용을 포함한다. 또한, 상기 종래기술에 기술된 분리 과정은 물의 공비적 증류를 포함하며, 공비적 증류 과정에서 생성물이 높은 온도에 노출되어 어떠한 불순물들이 야기된다.

관련된 종래 기술 제조방법은 또한 대규모의 생산에 적합하지 아니한 에테르르의 사용을 포함한다. 또한, 종래 기술에서 최종 생성물의 정제는 컬럼 크로마토그래피로 수행되는데, 이는 또한 산업적으로 실행가능한 공정이 아니다.

또한, 라베프라졸 염기의 그의 소듐 염으로의 전환은, 사용된 중간체들의 분리, 정제 및 건조를 포함하는 다단계이다.

발명의 목적

본 발명의 목적은, 상기 종래 기술에 기술된 종래의 제조방법의 단점을 극복함으로써, 효율적이고, 산업적으로 및 환경적으로 안전한 라베프라졸 소듐의 합성 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 라베프라졸 염기의 분리 없이 라베프라졸 소듐을 제조하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 수성 매질 중에서 라베프라졸 설파이드의 합성 방법을 제공하는 것이다.

발명의 요약

본 발명은 젖은 또는 건조된 라베프라졸 설파이드를 소듐 하이포할라이트(sodium hypohalite)로, 물 또는 물과 수-혼화성 용매와의 혼합물 중에서, 알칼리 금속 히드록시드 및 촉매를 사용하여, 산화시키는 단계를 포함하는 라베프라졸 소듐의 제조방법을 개시한다. 본 발명은 또한 라베프라졸 설파이드의 제조방법을 개시한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은, 바람직하게는 값싸고 쉽게 얻을 수 있는 시약을 사용하고, 녹색 화학(Green Chemistry)을 사용하여 즉, 더욱 유익하고, 덜 낭비적이고, 환경에 덜 유해한 상업적 생산이 가능하도록 유기 용매의 사용을 피하거나 최소화하여, 라베프라졸 설파이드(2-[[[4-(3-메톡시-프로폭시) 3-메틸-2-피리디닐] 메틸]-티오]-1H 벤즈이미다졸)의 개선된 및 환경 친화적인(ecofriendly) 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

삭제

일 태양에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물과 화학식 (IV)의 화합물의 축합에 의한 라베프라졸 설파이드(화학식 II)의 제조방법을 개시하며, 상기 축합은 물 또는 물과 C1-C4 알코올류, 케톤류, 바람직하게는 아세톤, 니트릴류, 바람직하게는 아세토니트릴과 같은 수-혼화성 용매와의 혼합물 중에서, 알칼리 금속 히드록시드, 바람직하게는 소듐 히드록시드 존재하에서 수행된다.

전형적으로, 상기 축합 반응은 10 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 15 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서 수행된다.

본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 화학식 (II)의 티올 화합물은 직접 여과에 의해서 분리되고, 다른 증류 또는 마무리(workup) 과정을 포함하지 않으며, 또한 이어지는 산화 단계를 위한 건조, 분쇄의 단위 조작을 사용하지 아니한다.

본 발명의 다른 태양은 화학식 (I)의 라베프라졸 소듐 (2-[[[4-(3-메톡시-프로폭시) 3-메틸-2-피리디닐] 메틸]-설피닐]-1H 벤즈이미다졸 소듐)의 제조방법을 제공하며, 여기에서 젖은 또는 건조된 화학식 (II)의 라베프라졸 설파이드(2-[[[4-(3-메톡시-프로폭시) 3-메틸-2-피리디닐] 메틸]-티오]-1H 벤즈이미다졸)의 산화는 물 또는 물과 수-혼화성 용매와의 혼합물 중에서, 소듐 하이포할라이트와 같은 산화제를 사용하여, 소듐 히드록시드와 같은 알칼리 금속 히드록시드 및 피리딘과 같은 촉매화제(catalytic agent) 존재하에서 수행된다. 상기 반응은 -10 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 20 ℃의 온도에서 수행되며, 반응 종료 후 상기 반응 혼합물은 무기 포화제(saturating agents)를 사용하여 포화되고, 상기 소듐 염은 수-비혼화성 유기 용매를 사용하여 추출된다. 이 후, 상기 용매는 증류에 의해 제거되고, 상기 잔사는 다른 유기 용매에 용해되며, 화학식 (I)의 상기 소듐 염은 반용매를 사용하여 침전된다. 상기 생성물은 여과되고 진공 건조된다.

본 발명의 다른 태양은, 화학식 (II)의 라베프라졸 설파이드 2-[[[4-(3-메톡시 프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐] 메틸] 티오]-1H 벤즈이미다졸의 제조방법을 제공하는 것이며, 여기에서 화학식 (IV)의 2-머캅토 벤즈이미다졸은 화학식 (III)의 2-클로로메틸-4-(3-메톡시 프로폭시)-3-메틸 피리딘 염산염과 물 또는 물과 수-혼화성 용매와의 혼합물 중에서 알칼리 금속 히드록시드 존재하에서 축합된다. 상기 축합은 10 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 15 ℃ 내지 30 ℃의 온도 범위에서 수행되며, 화학식 (II)의 화합물의 분리.

본 발명의 다른 태양에서, 상기 산화는 피리딘, 디이소프로필 에틸 아민, 및 N,N-디메틸 아미노 피리딘으로 이루어진 군으로부터 적절히 선택된 촉매 존재하에서 수행된다. 상기 촉매의 사용은 원하지 않는 부생성물의 생성을 또한 피할 수 있으므로 바람직하다.

전형적으로, 본 발명에 따른 제조방법은 물 또는 물과 C1-C4 알코올류, 아세톤, 아세토니트릴과 같은 수-혼화성 용매와의 혼합물 중에, 바람직하게는 0.5 내지 5%의 알칼리 금속 히드록시드, 바람직하게는 소듐 히드록시드 용액을 사용한 물 중에 라베프라졸 설파이드를 현탁시키는 것을 포함한다.

또한, 본 발명에 있어서, 상기 사용된 산화제는 2.0 - 5.0 % (1.0 - 2.0 몰(moles)) 범위의 농도를 갖는 수성 하이포할라이트(hypohalite) 용액이며, 바람직하게는 소듐 하이포클로라이트(sodium hypochlorite) 및 소듐 하이포브로마이트(sodium hypobromite)로 이루어진 군으로부터 바람직하게 선택되고, 3.2% 내지 3.6% (1.0- 1.2 몰(moles)) 범위의 농도를 갖는 소듐 하이포클로라이트 용액이 가장 바람직하다.

본 발명의 다른 태양에서, 산화는 -10 ℃ 내지 60 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 20 ℃의 온도에서 수행된다.

통상, 유기 화합물의 산 부가염 또는 금속염은 물에 더 잘 용해되고, 이들은 용매에 덜 용해되므로, 용매로 추출될 수 없다. 그러나, 놀랍게도, 본 발명자들은 라베프라졸 소듐이 수성 용액으로부터 유기 용매로 추출될 수 있다는 것을 발견하였다.

본 발명의 다른 놀라운 태양에서, 라베프라졸 소듐의 제조는 염화나트륨과 같은 무기 포화제를 가함으로써 수성 라베프라졸 소듐 용액을 포화시키고, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 수-비혼화성 용매를 사용하여 추출하고, 상기 첫 번째 용매를 증류하고 에틸 아세테이트와 같은 두 번째 용매를 가하여 상기 잔사를 용해하고, n-헥산, n-헵탄, 디이소프로필 에테르, 바람직하게는 n-헵탄과 같은 반용매를 가하여 라베프라졸 소듐을 분리하는 것을 포함한다.

이리하여, 종래 기술에 비하여 상기 제조방법의 장점은

i) 상기 제조방법은 위험한 용매의 사용을 회피하므로 종래기술에 비하여 개선된 방법이라는 점이다. 본 발명은 제자리(in situ) 추출 기술을 적용함으로써, 불순물의 생성을 배제하고, 또한, 감소된 단위 조작, 환경 친화성, 및 생성물의 더 좋은 회수를 돕는다.

ii) 컬럼 크로마토그래피의 사용을 회피한다는 점이다.

iii) 중간체들의 분리 및 정제 단계들을 회피하는 간단한 제조방법이며, 이는 본 발명의 제조방법을 산업적으로 적용에는데 적합하게 한다.

하기 구체적인 실시예는 본 발명의 제조방법을 수행하는 가장 좋은 형태를 설명하기 위하여 제공된다. 상기 실시예는 여기에서 설명된 특정 구현예에 한정되는 것이 아니라, 본 명세서에 개시된 바와 같은 명백한 변경을 포함한다.

실시예 1 :

2-[[[4-(3-메톡시 프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]-티오]-1H-벤즈이미다졸 (라베프라졸 설파이드)의 제조.

2-머캅토 벤즈이미다졸(15 g)을 500 ml의 정제수 및 소듐 히드록시드(8 g) 중에 현탁시켰다. 여기에 약 25 g의 2-클로로메틸-3-메틸-4-(메톡시 프로폭시)피리딘 염산염을 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 20 - 30 ℃에서 교반하고, 고체를 여과하고, 상기 젖은 물질을 산화를 위해 직접 취하거나 선택적으로 45-50 ℃에서 오븐에서 건조하여 31 gm의 표제 화합물을 얻었다.

실시예 2

2-[[[4-(3-메톡시 프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]-설피닐]-1H-벤즈이미다졸 소듐 (라베프라졸 소듐)의 제조

2-머캅토 벤즈이미다졸(15 g)을 500 ml의 정제수 및 소듐 히드록시드(8 g) 중에 현탁시켰다. 여기에 약 25 g의 2-클로로메틸-3-메틸-4-(메톡시 프로폭시)피리딘 염산염을 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 20 - 30 ℃에서 교반하고, 고체를 여과하여 2-[[[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]-티오]-1H-벤즈이미다졸을 얻었다.

상기 젖은 물질을 700 ml의 정제수, 소듐 히드록시드(8 g), 및 피리딘(17.0 ml) 중에 현탁시켰다. 여기에 3.2%의 염소(chlorine) 함량을 갖는 소듐 하이포클로라이트 용액 215 g을 5 - 10 ℃에서 2 시간 내에 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 5 - 8 ℃에서 2 - 4 시간 동안 유지하였다. 반응 종료 후, 과량의 소듐 하이포클로라이트를 5% 수성 소듐 티오설페이트 용액을 사용하여 분해시켰다. 상기 반응 혼합물을 약 210 gm의 염화나트륨으로 포화시키고, 300 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 상기 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 진공 농축하여 잔사를 얻었다.

상기 잔사에, 약 200 ml의 에틸 아세테이트를 가하고, 45 - 50 ℃까지 30 분 동안 가온하여 용해시켰다. 상기 용액을 약 600 ml의 n-헵탄에 교반하면서 서서히 가하고, 질소 분위기 하에서 여과하고, 30 ml의 n-헵탄으로 세척하고, 45-50 ℃에서 오븐에서 건조하여 28.0 g의 표제 화합물을 얻었다.

실시예 3

2-[[[4-(3-메톡시-프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]-티오]-1H 벤즈이미다졸(25 g)을 500 ml의 정제수, 소듐 히드록시드(5 g), 및 피리딘(12.5 ml) 중에 현탁시켰다. 여기에 3.2%의 염소(chlorine) 함량을 갖는 소듐 하이포클로라이트 용액 약 160 g을 5 - 10 ℃에서 2 시간 내에 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 5 - 8 ℃에서 2 시간 동안 유지하였다. 반응 종료 후, 과량의 소듐 하이포클로라이트를 5% 수성 소듐 티오설페이트 용액을 사용하여 분해시켰다. 상기 반응 혼합물을 150 g의 염화나트륨으로 포화시킨 후, 250 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 상기 유기층을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조하였다. 상기 유기층을 진공 농축하여 잔사를 얻고, 여기에 125 ml의 에틸 아세테이트를 가하고, 45 - 50 ℃까지 가온하여 용해시켰다. 상기 용액을 500 ml의 n-헵탄에 교반하면서 서서히 가하고, 2 시간 동안 교반하였다.

상기 고체를 질소 분위기 하에서 여과하고, n-헵탄으로 세척하고, 45-50 ℃에서 오븐에서 건조하여 20 g의 라베프라졸 소듐을 얻었다.

상기한 바로부터, 본 발명자들이 라베프라졸 소듐 및 라베프라졸 설파이드의 개선된 제조방법을 개발하는데 성공한 것은 명백하다.

본 발명은 여기에서 개시된 특정 구현예에 의하여 범위가 한정되는 것이 아니다.

Claims

a) 젖은 또는 건조된 화학식 (II)의 라베프라졸 설파이드(2-[[[4-(3-메톡시-프로폭시) 3-메틸-2-피리디닐] 메틸]-티오]-1H 벤즈이미다졸)를 소듐 하이포할라이트(sodium hypohalite) 용액으로, 물 또는 물과 C1-C4 알코올, 케톤, 및 니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 수-혼화성 용매와의 혼합물 중에서, 알칼리 금속 히드록시드; 및 피리딘, 디-이소프로필 에틸아민, 및 N,N-디메틸 아미노 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 촉매를 사용하여, -10 내지 60 ℃의 온도에서 산화시키는 단계;

b) 염화나트륨을 사용하여 상기 반응 혼합물을 포화시키는 단계,

c) 클로로포름, 디클로로메탄, 및 에틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 수-비혼화성 유기 용매를 사용하여 라베프라졸의 소듐 염을 추출하는 단계,

d) 상기 수-비혼화성 유기 용매를 증류하고, 상기 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, n-헵탄, n-헥산, 및 디이소프로필 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 반용매를 사용하여 화학식 (I)의 상기 소듐 염을 침전시키는 단계 및

e) 화학식 (I)의 상기 소듐 염을 분리하는 단계

를 포함하는 라베프라졸 소듐(2-[[[4-(3-메톡시-프로폭시) 3-메틸-2-피리디닐] 메틸]-설피닐]-1H 벤즈이미다졸 소듐)의 제조방법.
삭제
제1항에 있어서, 상기 소듐 하이포할라이트 용액의 농도가 2.0 - 5.0 %의 수성 소듐 하이포클로라이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제3항에 있어서, 상기 수성 소듐 하이포클로라이트 용액이 1 - 2 몰(mole)로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
삭제
제1항에 있어서, 상기 알칼리 금속 히드록시드가 0.5% 내지 5%의 소듐 히드록시드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제6항에 있어서, 상기 소듐 히드록시드가 1.0 내지 5.0 몰(moles)로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 산화가 0 ℃ 내지 20 ℃의 온도 범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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삭제
삭제
삭제
2-머캅토 벤즈이미다졸을 2-클로로메틸-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸 피리딘 염산염과, 물 중에서, 알칼리 금속 히드록시드를 사용하여, 10 내지 60 ℃의 온도에서 축합시키는 단계 및 여과하여 라베프라졸 설파이드를 분리하는 단계를 포함하는, 라베프라졸 설파이드(2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐] 메틸] 티오]-1H 벤즈이미다졸)의 제조방법.
삭제
제13항에 있어서, 상기 알칼리 금속 히드록시드가 소듐 히드록시드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제15항에 있어서, 상기 소듐 히드록시드가 1 내지 5 몰(moles)로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
삭제