KR20020026016A

KR20020026016A - 금속촉매를 이용한 설피닐 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR20020026016A
Application number: KR1020000057572A
Authority: KR
Inventors: 임근조; 신현태; 김문성; 김용직; 최준호; 변종수; 박상국; 장민선; 안광현; 변송호
Original assignee: 유충식; 동아제약 주식회사
Priority date: 2000-09-30
Filing date: 2000-09-30
Publication date: 2002-04-06

Abstract

본 발명은 금속 촉매를 이용한 설피닐 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명은 2-(2-피리딜메틸티오)벤즈이미다졸을 적절한 금속촉매 존재하에 과산화수소 수용액과 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 2-(2-피리딜메틸설피닐)벤즈이미다졸을 제조하는 방법에 관한 것이며, 본 발명의 제조방법은 기존의 방법에 비해 1) 반응 종료후 추출, 세척, 탈수 등의 일반적인 정제작업없이 단순히 여과, 감압증류 후, 재결정 등을 통하여 목적물을 손쉽게 획득할 수 있고, 2) 여과되어진 촉매는 특별한 처리없이 재사용이 가능하므로 목적물을 저렴하게 생산할 수 있으며, 3) 목적물의 부생성물로 설폰화합물, N-옥사이드 화합물, 설폰-N-옥사이드 화합물 등이 생성되지 않으며, 4) 이전 단계의 반응과 연계하여 산화반응을 실시할 수 있어 산업적으로 이용가능성이 크다.

상기식에서, R₁, R₂, R₃및 R₄는 명세서내에 기재된 바와 같다.

Description

금속촉매를 이용한 설피닐 화합물의 제조방법 {Preparation of sulfinyl compounds using a metal catalyst}

본 발명은 화학식 1로 표시되는 설피닐 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 본 발명은 2-(2-피리딜메틸티오)벤즈이미다졸을 적절한 금속촉매 존재하에 과산화수소 수용액과 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 2-(2-피리딜메틸설피닐)벤즈이미다졸을 제조하는 방법에 관한 것이다.

화학식 1

상기식에서 R₁, R₂, R₃및 R₄는 각각 독립된 변수로서, 수소; 할로겐으로 치환 또는 치환되지않은 C₁∼C₆의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기; -OR₅; -O-(CH₂)_n-OR₆이고,이때 n은 1∼6의 정수이며;

R₅은 할로겐으로 치환 또는 치환되지않은 C₁∼C₆의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 나타내며,

R₆은 수소; C₁∼C₆의 직쇄 또는 측쇄의 알킬; 또는 트리알킬실릴, 벤질메톡시메틸, 아세틸 및 벤질옥시카르보닐기를 포함하는 통상의 알코올 보호기를 나타낸다.

상기 화학식 1로 표시되는 2-(2-피리딜메틸설피닐)벤즈이미다졸 유도체에는 우수한 위산분비 억제작용, 위점막 보호작용 및 항궤양 작용을 갖는 오메프라졸(EP 5129), 란소프라졸(EP 174726), 판토프라졸(EP 166287) 및 라베프라졸(EP 268956)이 있다. 현재까지 상기 화합물들은 전구체인 하기 화학식 2로 표시되는 2-(2-피리딜메틸티오)벤즈이미다졸로부터 3-클로로퍼옥시벤조익산(WO 91-18895, EP 533752, US 5386032, ES 43816, EP 484265), 마그네슘모노퍼옥시프탈에이트(EP 533264, US 5391752), 암모늄몰리브데이트(EP 484265), 아이오도소벤젠(ES 539793), 메틸아이오도소벤젠(ES 540147), 소디움퍼아이오데이트(ES 550070), 또는 바나듐옥사이드(EP 302720)등의 산화제를 이용하여 제조하였다.

상기식에서 R₁, R₂, R₃및 R₄는 화학식 1에서 기재된 바와 같다.

공업적으로 이러한 산화반응을 적용하기 위해서는 목적하는 화합물의 수율, 부생성물의 생성여부 및 정제의 용이성, 사용된 촉매의 회수 및 반복사용 가능성, 제조방법의 용이성 등이 고려되어야 한다. 그러나, 예를들면 3-클로로퍼옥시벤조익 산을 이용한 산화반응의 경우에는 수율이 낮고 목적물의 N-옥사이드 등과 같은 부생성물이 생성되는 단점을 지니고 있다. 더욱이 이렇게 생성된 부생성물은 재결정 등과 같은 일반적인 정제방법으로는 제거하기가 매우 어렵다.

이에 본 발명자들은 목적하는 화학식 1의 화합물을 용이하게 합성할 수 있는 제조방법을 개발하고자 노력한 결과, LiNbMoO₆와 같은 금속촉매와 과산화수소를 이용하여 화학식 2의 티오벤즈이미다졸 화합물을 산화반응시킨 후, 간단한 정제과정을 통해 높은 수율로 화학식 1의 목적하는 설피닐 화합물을 얻을 수 있으며, 산화반응의 부생성물로 설폰 화합물, N-옥사이드 화합물, 설폰-N-옥사이드 화합물 등이 생성되지않음을 확인하여 본 발명을 완성하였다. [Inorg. Chem. 34, 3760, 1995;Chem. Commun. 289, 1996; Solid State Ionics 120, 189, 1999]

본 발명의 목적은 용이하게 화학식 1로 표시되는 설피닐 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 화학식 2의 화합물을 적절한 용매에 용해한 후, 적절한 온도에서 금속촉매 하에 과산화수소 수용액을 가하여 산화반응시키고, 간단한 정제과정을 통해 화학식 1의 2-(2-피리딜메틸설피닐)벤즈이미다졸을 제조하는 방법을 제공한다.

상기식에서 R₁, R₂, R₃및 R₄는 각각 독립된 변수로서, 수소; 할로겐으로 치환 또는 치환되지않은 C₁∼C₆의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기; -OR₅; 또는 -O-(CH₂)_n-OR₆이고, 이때 n은 1∼6의 정수이며;

특히, 상기 R₁, R₂, R₃, 및 R₄는 각각 독립된 변수로서, 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 2,2,2-트리플로로에톡시, 디플로로메톡시, 3-메톡시프로폭시기 또는 3-히드록시프로폭시기가 바람직하다.

상기 반응에 사용되는 적절한 용매는 C₁∼C₆의 직쇄 또는 측쇄의 저급알코올이 바람직하며, 메탄올이 더욱 바람직하다.

본 발명의 산화반응에 사용되는 금속촉매는 AM¹M²O₆으로 표시될 수 있으며, 이때 A는 수소 또는 리튬과 같은 알카리 금속 등을 의미하며, M¹및 M²는 서로 독립된 변수로서, 니오비움(Niobium), 탄탈늄(Tantalum), 몰리브뎀(molybdenum) 및 텅스텐(Tungsten)으로 이루어진 그룹에서 선택된다.

상기 AM¹M²O₆으로 표시되는 금속촉매로는 HNbMoO₆, LiNbMoO₆, HNbWO₆, LiNbWO₆, HTaMoO₆, LiTaMoO₆, HTaWO₆, 또는 LiTaWO₆인 것이 바람직하다.

본 발명의 제조방법에서 사용한 알칼리 금속을 포함한 금속촉매, 예를 들면 LiNbMoO₆, LiTaMoO₆, 또는 LiNbWO₆은 반응용액에서 물과 반응하여 HNbMoO₆, HTaMoO₆또는 HNbWO₆으로 변환되고, 이들 변환된 촉매는 특별한 처리없이 단순여과하여 회수할 수 있다. HNbMoO₆, HTaMoO₆, 또는 HNbWO₆을 이용하여 산화반응을 실시한 결과, 수득률의 큰 차이 없이 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있음을 실시예에서 확인하여 회수되어진 변환된 촉매는 재사용할 수 있음을 알 수 있었다.

본 발명의 반응온도는 0⁰C에서 반응용매의 환류반응 온도 까지가 바람직하다.

화학식 1로 표시되는 목적 화합물을 얻는 간단한 정제과정이라 함은 산화반응 종료후 유기용매를 사용하여 추출, 세척, 탈수 등의 여러 과정의 정제작업 없이 단순히 여과, 감압증류 후, 재결정하는 정제과정을 거쳐 목적화합물을 얻는 것을 의미한다.

또한, 화학식 1의 설피닐 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 보로하이드라이드 교환수지를 이용한 2-(2-피리딜메틸티오)벤즈이미다졸의 제조방법과연계하여서도 합성할 수 있다. [대한민국 출원 제 1999-2148호; 국제공개특허 출원 제 98-354호]

상기식에서, R₁, R₂, R₃및 R₄는 앞에서 기재한 바와 같다.

보로하이드라이드 교환수지 (Borohydride Exchange Resin, BER), 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 적절한 반응용매에 가하고 반응시킨 후, 수지를 여과한 다음 수지를 여과한 용액에 상기에서 언급한 금속촉매와 과산화수소 수용액을 가하여 산화반응시키고, 간단한 정제과정을 통해 70% 이상의 수율로 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 좀 더 상세히 설명하는 바, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예에서 얻은 화합물의 분자구조는 적외선 분광법, 자외선 가시광선 분광법, 핵자기공명스펙트럼, 질량분광법, 및/또는 원소분석 계산치와 실측치 비교에 의해 확인되었다.

<실시예 1> 5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 1

5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리디닐)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸(0.3 g)을 메탄올(6 mL)에 용해시킨 후, 0⁰C에서 LiNbMoO₆(26 mg), 28% H₂O₂(0.11 mL)을 가하고 실온에서 5 시간 교반하였다. 반응종료 후 촉매를 여과하고, 감압증류하였다. 이 잔사물에 아세톤과 디이소프로필에테르을 가한 후 생성된 고체를 여과하면 백색결정의 5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(267 mg, 85%)을 얻었다.

mp : 153⁰~ 155⁰C

¹H-NMR(CDCl₃) : 2.14(s, 3H), 2.30(s, 3H), 3.63(s, 3H), 3.82(s, 3H), 4.68 ~ 4.70(d, 2H), 6.90 ~ 6.95(m, 1H), 7.45 ~ 7.67(m, 1H), 8.19(s, 1H)

<실시예 2∼8> 5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 2∼8

실시예 2∼8은 상기 실시예 1과 같은 방법으로 실시하였으며, 이때 사용된 촉매에 따른 결과를 하기표 1에 나타내었다.

실시예	촉매	반응시간	수율 (%)
2	HNbMoO₆	7	83
3	HTaMoO₆	16	71
4	LiTaMoO₆	18	75
5	HNbWO₆	17	72
6	LiNbWO₆	19	70
7	HTaWO₆	15	48
8	LiTaWO₆	16	54

상기표 1에서 볼 수 있듯이, 산화반응에 사용되는 AM¹M²O₆으로 표시되는 금속촉매로 특히, LiNbMoO₆, HNbMoO₆, HTaMoO₆, LiTaMoO₆, HNbWO₆, 또는 LiNbWO₆를 사용한 경우 70% 이상의 수득률로 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있음을 알 수 있었다.

<실시예 9> 5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조

5-메톡시-2-머캅토벤즈이미다졸(2 g), 보로하이드라이드 교환수지 (Borohydride Exchange Resin, 이하 'BER'으로 약칭함(IRA-400-Cl^-형으로부터 제조된 화합물, 4.7 g)), 3,5-디메틸-4-메톡시피리딜-2-메틸클로라이드(2.1 g)를 메탄올에 가한 후 1시간 환류 교반시켰다. 반응 종료 후 반응액을 냉각시키고, 수지를여과한 용액에 LiNbMoO₆(325 mg), 28% 과산화수소 수용액(1.15 mL)을 가한 후 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응종료 후 여과, 감압증류를 하고, 이 잔사물에 아세톤과 이소프로필에테르를 가하고, 생성된 고체를 여과하여 백색결정의 목적물 5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(3.02 g, 79%)을 얻었다.

<실시예 10> 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리디닐]메틸]설피닐] -1H-벤즈이미다졸의 제조 1

실시예 1과 같은 방법에 따라 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸, LiNbMoO₆, 28% H₂O₂수용액, 메탄올로부터 목적물을 획득하였다.

mp : 177⁰~ 179⁰C(분해)

¹H-NMR(CDCl₃) : 2.34(s, 3H), 4.30 ~ 4.42(q, 2H), 5.01(s, 2H), 6.64 ~ 6.67(d, 1H), 7.34 ~ 7.39(m, 2H), 7.51 ~ 7.83(m, 2H), 8.23(d, 1H)

<실시예 11> 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리디닐]메틸]설피닐] -1H-벤즈이미다졸의 제조 2

실시예 9와 같은 방법에 따라 2-머르캅토벤즈이미다졸, BER, 3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)피리딜-2-메틸클로라이드, LiNbMoO₆, 28% H₂O₂수용액, 메탄올로부터 목적물을 획득하였다.

<실시예 12> 5-(디플로로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 1

실시예 1과 같은 방법에 따라 5-(디플로로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸, LiNbMoO₆, 28% H₂O₂수용액, 메탄올로부터 목적물을 획득하였다.

mp : 139⁰~ 140⁰C(분해)

¹H-NMR(CDCl₃) : 3.82(s, 3H), 3.84(s, 3H), 4.82(2H), 6.53(t, J = 74 Hz, 1H), 6.78(d, 1H), 7.1(dd, 1H), 7.3(b, 1H), 7.6(b, 1H), 8.15(d, 1H)

<실시예 13> 5-(디플로로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 2

실시예 9와 같은 방법에 따라 5-디플로로메톡시-2-머르캅토벤즈이미다졸, BER, 3,4-디메톡시피리딜-2-메틸클로라이드, LiNbMoO₆, 28% H₂O₂수용액, 메탄올로부터 목적물을 획득하였다.

<실시예 14> 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 1

실시예 1과 같은 방법에 따라 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸, LiNbMoO₆, 28% H₂O₂수용액, 메탄올로부터 목적물을 획득하였다

mp : 98⁰~ 101⁰C(분해)

¹H-NMR(CDCl₃) : 1.82 ~ 2.07(m, 2H), 2.14(s, 3H), 3.32(s, 3H), 3.55(t, 2H), 4.04(t, 2H), 4.80(t, 2H), 6.68(d, 1H), 7.05 ~ 7.29(m, 2H), 7.31 ~ 7.61(b, 2H), 8.25(d, 1H)

<실시예 15> 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 2

실시예 9와 같은 방법에 따라 2-머르캅토벤즈이미다졸, BER, 4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딜-2-메틸클로라이드, LiNbMoO₆, 28% H₂O₂수용액, 메탄올로부터 목적물을 획득하였다.

본 발명의 화학식 1로 표시되는 설피닐 화합물의 제조방법은 반응 종료후 일반적인 정제작업(추출, 세척, 탈수 등) 없이 단지 여과, 감압증류 후, 재결정 등을통해 목적화합물을 얻을 수 있고, 반응에 사용된 후 변환되어 회수된 촉매는 촉매활성을 그대로 유지하고 있어 특별한 처리없이 재사용이 가능하므로 목적화합물을 저렴하게 생산할 수 있으며, 설폰화합물, N-옥사이드 화합물, 설폰-N-옥사이드 화합물과 같은 부생성물이 생성되지 않을 뿐만 아니라 이전 반응과 연계하여 산화반응을 진행시킬 수 있어 산업적으로 이용가치가 매우 높다.

Claims

화학식 2의 화합물을 적절한 용매에 용해한 후, 적절한 온도에서 금속촉매 하에 과산화수소 수용액을 가하여 산화반응시키고, 단순여과, 감압증류 후, 재결정을 통해 화학식 1의 화합물을 얻는, 화학식 1로 표시되는 설피닐 화합물의 제조방법.

반응식 1

상기식에서 R₁, R₂, R₃및 R₄는 각각 독립된 변수로서, 수소; 할로겐으로 치환 또는 치환되지않은 C₁∼C₆의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기; OR₅; -O-(CH₂)_n-OR₆이고, 이때 n은 1∼6의 정수이며;

R₅은 할로겐으로 치환 또는 치환되지않은 C₁∼C₆의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 나타내며,

R₆은 수소; C₁∼C₆의 직쇄 또는 측쇄의 알킬; 또는 트리알킬실릴, 벤질메톡시메틸, 아세틸 및 벤질옥시카르보닐기를 포함하는 통상의 알코올 보호기를 나타낸다.
제 1항에 있어서, R₁, R₂, R₃및 R₄는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 2,2,2-트리플로로에톡시, 디플로로메톡시 또는 메톡시프로폭시기인 것을 특징으로 하는, 화학식 1로 표시되는 설피닐 화합물의 제조방법.
제 1항에 있어서, 반응용매는 C₁∼C₆의 저급알코올인 것을 특징으로 하는, 화학식 1로 표시되는 설피닐 화합물의 제조방법.
제 1항에 있어서, 촉매는 AM¹M²O₆으로 표시되는 촉매로서, A는 수소, 또는 리튬을 포함하는 알카리 금속을 나타내며, M¹및 M²는 서로 독립된 변수로서, 니오비움(Niobium), 탄탈늄(Tantalum), 몰리브뎀(molybdenum) 및 텅스텐(Tungsten)으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 1로 표시되는 설피닐 화합물의 제조방법.
제 4항에 있어서, AM¹M²O₆으로 표시되는 촉매는 HNbMoO₆, LiNbMoO₆, HNbWO₆, LiNbWO₆, HTaMoO₆, LiTaMoO₆, HTaWO₆, 및 LiTaWO₆으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 1로 표시되는 설피닐 화합물의 제조방법.
제 1항에 있어서, 반응온도는 0⁰C에서 반응용매의 환류반응 온도까지인 것을 특징으로 하는, 화학식 1로 표시되는 설피닐 화합물의 제조방법.
5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리디닐)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸을 제 4항의 촉매와 과산화수소 수용액과 반응시켜 5-메톡시-2-[[(3,5-디메틸-4-메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 제조하는 방법.
2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸을 제 4항의 촉매와 과산화수소 수용액과 반응시켜 2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플로로에톡시)-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 제조하는 방법.
5-(디플로로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸을 제 4항의 촉매와 과산화수소 수용액과 반응시켜 5-(디플로로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸 을 제조하는 방법.
2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]티오]-1H-벤즈이미다졸을 제 4항의 촉매와 과산화수소 수용액과 반응시켜 2-[[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 제조하는 방법.