KR101370844B1 - 판토프라졸 소듐의 제조방법 - Google Patents

Abstract

2-클로로 메틸 3, 4-디메톡시 피리딘 염산염과 2-머캅토-5-디플루오로메톡시 벤즈이미다졸을 유기용매 시스템 중에서 상 전이 촉매 존재하에서 반응시키고, 또한 소듐 히드록시드를 포함하는 수성 소듐 하이포할라이트 용액으로 처리하여 판토프라졸 소듐을 높은 수율 및 순도로 얻음으로써, 판토프라졸 소듐의 단일-용기 제조방법이 개시된다. 판토프라졸 소듐을 판토프라졸 소듐 세스퀴수화물로 전환하는 방법 및 또한 판토프라졸 소듐 일수화물로 전환하는 방법이 또한 여기에 개시된다.

판토프라졸

Description

판토프라졸 소듐의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF PANTOPRAZOLE SODIUM}

본 발명은 판토프라졸 소듐의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 높은 수율 및 순도로 판토프라졸 소듐을 제조하기 위한 단일-용기 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 높은 수율로, 판토프라졸 소듐을 판토프라졸 소듐 세스퀴수화물로 전환하는 방법 및 판토프라졸 소듐 일수화물로 전환하는 방법에 관한 것이다.

"판토프라졸"은 치환된 벤즈이미다졸 (5-(디플루오로메톡시)-2-[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐]-lH-벤즈이미다졸)의 국제적 비-소유적(non-proprietary) 명칭이다. 판토프라졸은 위산 분비를 억제하는 화합물이다. 판토프라졸 소듐은 궤양, 위식도 역류 질환(gastroesophageal reflux disorder, GERD), 미란성 식도염(erosive esophagitis) 및 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome)를 치료하는데 사용되는 프로톤 펌프 저해제(proton pump inhibitor, PPI)이다. 판토프라졸은 위에서 산 생성을 차단함으로써 작용한다. 판토프라졸은 특정 형태의 궤양 치료를 위하여 항생제(예를 들어, 아목시실린, 클라리스로마이신)와 조합하여 사용될 수도 있다.

판토프라졸에 대한 완전한 약리학적 및 치료학적 효능은 산 분비 위벽 세포에서 달성된다. 피드백 기전(feed back mechanism)에 의하여 이러한 효과는 산 분비가 저해되는 것과 동일한 속도로 감소한다. 다른 프로톤 펌프 저해제 및 H2 수용체 저해제와 마찬가지로, 판토프라졸을 사용한 치료는 산도 감소와 비례하여 가스트린의 가역적 증가를 야기하는 위에서 산도를 감소시킨다. 판토프라졸 소듐은 다음 구조식으로 나타낼 수 있다.

판토프라졸은 유럽 특허출원 EP0166287에 최초로 개시되었다. 상기 특허출원에 개시된 제조방법 중 하나에서, 2-클로로메틸-3,4-디메톡시 피리딘을 2-머캅토-5-디플루오로메톡시 벤즈이미다졸과 반응시켜 전구체 설파이드를 제조하고, 이를 분리하고 메타클로로퍼벤조산(metachloroperbenzoic acid)을 사용하여 산화시켜 판토프라졸 염기를 2-클로로메틸-3,4-디메톡시 피리딘에 대하여 102 중량%의 수율로 제조한다.

PCT 출원 WO 97/29103은 카르보닐 단편들을 커플링하여 상기 설파이드 전구체를 형성하고, 이를 폐환시켜 판토프라졸 염기를 얻는, 판토프라졸의 제조방법을 개시하고 있다.

PCT 출원 WO 02/28852는 판토프라졸의 제조방법 및 그의 제조에 있어서 유용 한 주요 중간체들의 제조방법을 개시하고 있다. 과산화수소 존재하에서 몰리브데이트 당 암모늄 또는 텅스텐산염(tungstate) 당 암모늄을 사용한 판토프라졸의 클로로 유도체의 산화에 의해 판토프라졸 염기를 제조한다. 또한, 얻어지는 생성물 중의 상기 클로로 기는 메톡시 기로 치환하여 판토프라졸 염기를 얻으며, 수율은 상기 피리딘 전구체의 약 70 중량%이다.

PCT 출원 WO 02/062786은 3급 부틸 히드로퍼옥시드 및 옥손(oxone)을 사용하여 판토프라졸의 전구체 (즉, 설파이드)를 산화시켜 상기 설파이드 중간체의 약 79 중량%의 수율로 판토프라졸 염기를 제조하는 방법을 개시하고 있다.

WO 91/19710은 판토프라졸 소듐 세스퀴수화물 및 이들의 전형적인 특성들을 개시하고 있다.

미국 특허 04/0186139A1은 다양한 용매를 사용한 침전에 의하여 판토프라졸 자유 염기로부터 판토프라졸 소듐 세스퀴수화물의 결정형 형태-I의 제조방법을 개시하고 있다.

상기 선행 기술의 교시로부터, 다단계(multiple steps)가 판토프라졸 소듐의 합성에 요구되는 것이 명백하다. 또한, 상기 합성에 관여되는 상기 중간체들은 다양한 단계에서 분리되어야 하며, 또한 최종 생성물의 원하는 순도를 얻기 위하여 정제가 요구된다. 선행 기술에서의 다단계의 사용은 판토프라졸 소듐의 낮은 수율을 야기한다.

상기한 선행 기술 제조방법은 또한 과산화수소, 메타클로로퍼벤조산 등의 많은 위험한 시약의 사용을 포함한다. 따라서, 상기 선행 기술로부터의 제조방법은 환경적으로 안전하고 산업적으로 적용가능한, 실질적인 수율을 갖는, 제조방법을 제공할 수 없다.

발명의 목적

상기 선행기술의 문제점들을 해결하는 것이 본 발명의 목적이다. 더욱 구체적으로, 산업적으로 적용할 수 있고 경제적으로 실행할수 있는 제조방법을 제공함으로써, 상기-언급한 단점들을 제거하는 것이 본 발명의 목적이다.

본 발명의 다른 목적은 제조방법에 관여되는 중간체들의 분리 및 정제 없이 판토프라졸 소듐의 합성을 위한 단일 용기 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 위험한 시약의 사용을 회피하는, 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 높은 수율 및 좋은 순도로 판토프라졸 소듐을 합성하고 또한 선행 기술에 언급된 단점들을 극복한 산업적으로 적용가능한 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 판토프라졸 소듐을 판토프라졸 세스퀴수화물로 전환하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 판토프라졸 소듐을 판토프라졸 일수화물로 전환하는 방법을 제공하는 것이다.

발명의 요약

본 발명은 2-클로로 메틸 3, 4-디메톡시 피리딘 염산염과 2-머캅토-5-디플루오로메톡시 벤즈이미다졸을 유기용매 시스템 중에서 상 전이 촉매 존재하에서 반응시키고, 또한 수성 소듐 하이포할라이트(hypohalite) 용액으로 처리하여 판토프라졸 소듐을 높은 수율 및 순도로 얻음으로써, 판토프라졸 소듐의 신규의 단일-용기(one-pot) 제조방법을 개시한다. 본 발명은 또한 판토프라졸 소듐을 판토프라졸 소듐 세스퀴수화물로 전환하는 방법 및 판토프라졸 소듐 일수화물로 전환하는 방법을 또한 개시한다.

본 발명의 일 태양에 따라, (a) 2-클로로메틸 3, 4 디메톡시 피리딘 염산염과 2-머캅토-5-디플루오로메톡시 벤즈이미다졸을 유기용매 및 수성 소듐 히드록시드 용액 중에서 상 전이 촉매 존재하에서 반응시켜 판토프라졸 설파이드를 얻는 단계; 및

(b) 단계(a)에서 얻어진 상기 판토프라졸 설파이드를 소듐 히드록시드를 함유하는 수성 소듐 하이포할라이트 용액으로 처리하여 판토프라졸 소듐을 제조하는 단계

를 포함하는, 판토프라졸 소듐의 제조방법이 제공된다.

판토프라졸 중간체들의 제조를 위하여, 상 전이 촉매의 사용이 이전에 개시된 바 없다. 판토프라졸 설파이드를 단계(a) 및 (b) 사이에서 분리하는 것이 가능하다. 그러나, 이것은 바람직하지 아니하며, 이는 판토프라졸 설파이드를 단계(a)에서 형성된 유기 상(organic phase)에 취하고, 이를 하이포할라이트 용액으로 처리함으로써 판토프라졸 소듐의 수율 및 순도를 개선하는 것이 가능하기 때문이다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 단계(a) 및 (b) 사이에 상기 판토프라졸 설파이드의 분리가 없다. 가장 바람직한 구현예에서, 상기 제조방법은 단일-용기 반응(one-pot process)이다; 이는 상기 단계(a) 및 (b) 모두가 동일한 반응 용기에서 수행되는 것을 의미한다.

본 발명의 다른 태양에 따라, (i) 아세톤에 판토프라졸 소듐을 용해하는 단계;

(ii) 침전이 발생할 때까지 에틸 아세테이트와 함께 공-증류하는 단계;

(iii) 상기 현탁액을 실온으로 냉각하는 단계;

(iv) 세스퀴수화물을 형성하기에 충분한 양의 물을 가하는 단계;

(v) 실온에서 교반하는 단계;

(vi) 상기 반응 혼합물을 냉각하는 단계; 및

(vii) 여과 및 건조에 의해 판토프라졸 소듐 세스퀴수화물을 분리하는 단계

를 포함하는, 판토프라졸 소듐을 판토프라졸 소듐 세스퀴수화물로 전환하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 태양에 따라, (i) 아세톤에 판토프라졸 소듐을 용해하는 단계;

(ii) 침전이 발생할 때까지 에틸 아세테이트와 함께 공-증류하는 단계;

(iii) 상기 현탁액을 실온으로 냉각하고; 반응 혼합물을 냉각하는 단계; 및

(iv) 여과 및 건조에 의해 판토프라졸 소듐 일수화물을 분리하는 단계

를 포함하는, 판토프라졸 소듐을 판토프라졸 소듐 일수화물로 전환하는 방법이 제공된다.

또한, 본 발명에 따른 제조방법을 사용하여, 선행 기술에 따라 가능한 것보다 더욱 순수한 형태의 판토프라졸 소듐을 얻는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명의 다른 태양에 따라, 97.0 wt% 이상의 순도 레벨을 갖는 판토프라졸 소듐이 제공된다. 더욱 바람직하게는, 상기 순도 수준은 적어도 97.5 wt% 또는 그 이상이다. 더욱 바람직하게는 상기 순도 수준은 적어도 98.0 wt% 또는 그 이상이다. 더욱 더 바람직하게는 상기 순도 수준은 적어도 98.5 wt% 또는 그 이상이다. 더욱 더 바람직하게는 상기 순도 수준은 적어도 98.5 wt% 또는 그 이상이다. 더욱 더 바람직하게는 상기 순도 수준은 적어도 99.0 wt% 또는 그 이상이다. 가장 바람직하게는, 상기 순도 수준은 적어도 99.5 wt% 또는 그 이상이다 (이는 예를 들어, 본 발명의 제조방법에 따라 생성되는 판토프라졸 API가 적어도 99.5 wt%의 판토프라졸 소듐 및 0.5 wt% 이하의 불순물로 구성됨을 의미한다.). 최대 순도는 전형적으로 99.7 wt% 또는 99.8 wt%이다.

본 발명에 따라, 판토프라졸 소듐 일수화물 및 판토프라졸 소듐 일수화물이 상기 판토프라졸 소듐과 동일한 순도로 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 태양에 따라, 97.0 wt% 이상의 순도 수준을 갖는 판토프라졸 소듐 일수화물 또는 세스퀴수화물이 제공된다. 더욱 바람직하게는 상기 순도 수준은 적어도 97.5 wt% 또는 그 이상이다. 더욱 바람직하게는 상기 순도 수준은 적어도 98.0 wt% 또는 그 이상이다. 더욱 더 바람직하게는 상기 순도 수준은 적어도 98.5 wt% 또는 그 이상이다. 더욱 더 바람직하게는 상기 순도 수준은 적어도 98.5 wt% 또는 그 이상이다. 더욱 더 바람직하게는 상기 순도 수준은 적어도 99.0 wt% 또는 그 이상이다. 가장 바람직하게는, 상기 순도 수준은 적어도 99.5 wt% 또는 그 이상이다. 최대 순도는 전형적으로 99.7 wt% 또는 99.8 wt%이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 화학식 (I)의 판토프라졸 소듐의 합성 방법에 관한 것이다.

본 발명은 판토프라졸 소듐의 제조방법을 제공하며, 여기에서 2-클로로메틸-3,4-디메톡시피리딘 염산염(III)을 2-머캅토-5-디플루오로메톡시 벤즈이미다졸(IV)과 유기용매 시스템 및 무기 염기를 함유하는 물 중에서, 상 전이 촉매 존재하에서, 반응시킨다. 이는 판토프라졸 설파이드를 생성하며, 이는 상기 설파이드를 분리함이 없이 판토프라졸 소듐으로 전환된다.

상기 반응의 온도는 바람직하게는 0 ℃로부터 사용되는 용매의 환류 온도까지의 범위이며, 더욱 바람직하게는 25-30 ℃의 범위이다.

화학식 (III)의 화합물은 출발 물질로서 직접 사용될 수 있으며, 또는 선택적으로 화학식 (II)의 2-히드록시메틸 3,4-디메톡시 피리딘을 클로로화제, 바람직하게는 티오닐 클로라이드와, -5 ℃로부터 주위 온도의 범위, 바람직하게는 0-5 ℃ 범위의 온도에서 반응시켜 합성될 수 있다.

물을 상기 반응 혼합물에 가할 수 있으며, 상기 반응 혼합물은 화학식 (III)의 화합물의 분리 없이 그대로 사용될 수 있다. 따라서, 화합물 (III)의 형성 단계 및 판토프라졸 소듐으로의 전환 모두가 단일-용기 반응의 장점을 가지고 수행될 수 있다.

다른 태양에서, 본 발명은 상 전이 촉매의 사용을 제공하며, 이는 이상 매질(biphasic medium)을 포함하는 반응의 진행에 있어서 도움이 되므로 유리하다. 상기 상 전이 촉매는 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 테트라부틸 암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드, 메틸트리옥틸 암모늄 클로라이드, 헥사데실트리메틸 암모늄 클로라이드, 크라운 에테르류, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 바람직하게 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 상 전이 촉매는 테트라부틸 암모늄 브로마이드이다.

본 발명의 제조방법에 사용되는 용매 시스템은 바람직하게는 수 비혼화성 유기 용매 및 무기 염기를 함유하는 물을 포함한다. 바람직한 수 비혼화성 유기 용매는 지방족의 클로로화된 탄화수소이다. 바람직하게는, 상기 수 비혼화성 용매는 메틸렌 디클로라이드, 카본 테트라클로라이드, 시클로헥산, 클로로포름 및 디클로로에탄으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 사용되는 상기 무기 염기는 알칼리 금속 히드록시드 또는 카르보네이트일 수 있으며, 가장 바람직하게는 소듐 히드록시드일 수 있다.

본 발명의 제조방법은 하기 반응식에서 나타낸 바와 같이 어떠한 중간체들도 분리함이 없이 단일 용기에서 유리하게 수행된다.

반응식

반응식에 나타낸 상기 중간체들(V)인 판토프라졸 설파이드 및 판토프라졸 염기는 본 발명의 제조 중에서 분리되지 않았다. 특히, 이들은 어떠한 정제도 수행되지 않았다. 또한, 제 자리로(in situ) 얻어진 상기 판토프라졸 설파이드는, 0.5 내지 10 %, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 3.0 %의 소듐 히드록시드 함량을 갖는, 수성 소듐 하이포할라이트(hypohalite) 용액, 바람직하게는 2-14 %의 함량(strength)을 갖는 소듐 하이포클로라이트(sodium hypochlorite)의 수성 용액을 사용하여 산화되었다. 상기 소듐 히드록시드 함량은 적어도 2%인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 상기 소듐 히드록시드 함량은 2.0 내지 2.3 %이다. 상기 판토프라졸 설파이드의 산화는 0 ℃로부터 주위 온도의 범위, 더욱 바람직하게는 5-8 ℃의 온도에서 바람직하게 수행된다. 얻어지는 반응 혼합물을 냉각하여 판토프라졸 소듐을 생성시킨다.

하이포할라이트의 함량(strength)은 농도 형태로 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 2-14% 소듐 하이포할라이트의 농도는 물 중에 카운터 이온 Na⁺을 갖는 2-14%의 OX^-를 의미하며, X는 할라이드 이온이다. 상기 소듐 히드록시드 함량에 대한 참조는 수성 소듐 하이포클로라이트 용액의 중량에 대한 순수한 소듐 히드록시드의 중량을 의미한다.

본 명세서에서 사용된, 주위 온도라 함은 25 ℃ 내지 30 ℃ 범위의 온도를 의미한다.

본 발명에 따른 제조방법에 의해 형성된 상기 판토프라졸 소듐은, 통상의 제제화 방법을 사용하여, 판토프라졸 소듐을 함유하는 약제학적 제제를 제조하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 다른 태양에 따라, 판토프라졸 소듐을 아세톤에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 상기 용매를 치환하고, 에틸 아세테이트와 함께 공-증류(co-distilling)하고, 상기 에틸 아세테이트-물 혼합물(이 혼합물은 세스퀴수화물을 형성하기에 충분한 양의 물을 함유한다)로부터 세스퀴수화물을 분리함으로써, 판토프라졸 소듐(바람직하게는 본 발명의 제조방법에 따라 얻어진)은 또한 판토프라졸 소듐 세스퀴수화물로 전환된다.

본 발명의 다른 태양에 따라, 에틸 아세테이트 중에서 교반함으로써, 판토프라졸 소듐(바람직하게는 본 발명의 제조방법에 따라 얻어진)은 판토프라졸 소듐 일수화물로 전환된다.

본 발명의 제조방법에 의해 얻어진 판토프라졸 소듐은 매우 높은 수준의 순도를 가지며, 설폰, 설폰 N-옥사이드, 및 설파이드와 같은 공지의 불순물이 0.15% wt% 미만이었고, 각각의 비공지된 불순물들은 0.1% wt% 미만이었다.

이하, 본 발명은 하기 실시예를 참조로 더욱 상세히 기술되며, 이들은 본 발명을 기술한다.

실시예 -1

5-(디플루오로메톡시)-2[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐) 메틸]설피닐]-lH 벤즈이미다졸 소듐의 제조

2-클로로메틸-3,4-디메톡시 피리딘 염산염(50 gms), 2-머캅토-5-디플루오로메톡시 벤즈이미다졸(50 gms) 및 테트라 부틸 암모늄 브로마이드(2 gms)을 디클로로메탄(300 ml)에 교반하면서 가하고, 120 ml 물 중의 소듐 히드록시드(37.5 gms)의 용액을 가하였다. 내용물을 25 - 30 ℃에서 약 12 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 상기 디클로로메탄 층을 분리한 다음, 수성 층을 디클로로메탄(60 ml)으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물로 세척하고, 약 250 ml로 증류하고, 0 ℃로 냉각하였다. 2.2%의 소듐 히드록시드 함량을 갖는 3.5% 수성 소듐 하이포클로라이트 용액(464 g)을 상기 반응 혼합물에 가하고, 5 - 8 ℃에서 약 6 시간 동안 유지하였다. 반응 종료 후, 상기 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃로 더 냉각하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 차가운 아세톤(약 100 ml)으로 세척하고, 35-40 ℃에서 진공 건조하여 99.5% 이상의 순도를 갖는 판토프라졸 소듐(75 gms, 83 %)을 얻었다.

실시예-2

5-(디플루오로메톡시)-2[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐) 메틸]설피닐]-lH 벤즈이미다졸 소듐의 제조

2-히드록시메틸-3,4-디메톡시 피리딘 염산염(45.8 g)을 디클로로메탄(300 ml)에 취하였다. 티오닐 클로라이드(30.3 gms.)를 약 0 내지 5 ℃에서 가하고, 반응 혼합물을 10 - 15 ℃에서 1 시간 동안 더 교반하였다. 반응 종료 후, 정제수(100 ml)를 15 - 20 ℃의 반응온도를 유지하면서 가하였다. 상기 반응 혼합물에, 2-머캅토 5-디플루오로메톡시 벤즈이미다졸(50 gms) 및 테트라 부틸 암모늄 브로마이드(2 gms)을 가하였다. 내용물을 10 ℃로 냉각하고, 반응 혼합물의 pH를 수성 소듐 히드록시드 용액(30% 용액)을 사용하여 10 - 11로 조절하고, 내용물을 25 - 30 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 디클로로메탄 층을 분리한 다음, 수성 층을 디클로로메탄(60 ml)으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하여 정제수(150 ml)로 2회 세척하였다. 상기 디클로로메탄 층을 0 ℃로 냉각하고, 2.1%의 소듐 히드록시드 함량을 갖는 3.5% 수성 소듐 하이포클로라이트 용액(464 g)을 상기 반응 혼합물에 가하고, 5 - 8 ℃에서 약 6 시간 동안 유지하였다. 반응 종료 후, 상기 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각하고, 얻어진 고체를 여과하고, 차가운 아세톤(약 100 ml)으로 세척하고, 35-40 ℃에서 진공 건조하여 99.5% 이상의 순도를 갖는 판토프라졸 소듐(72 gms, 79.6 %)을 얻었다.

실시예 -3

판토프라졸 소듐 세스퀴수화물의 제조

실시예-1 또는 실시예-2에 따라 제조한 판토프라졸 소듐(75 gms)을 약 50 - 55 ℃에서 375 ml의 아세톤에 용해시키고, 목탄(charcoal)(5 gms)을 가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 뜨거운 상태에서 맑게하였다(clarified hot). 얻어진 맑은 여액을 약 150 ml의 부피로 농축하고, 에틸 아세테이트(400 ml)를 가하고, 반응 혼합물 중에 침전이 관찰될 때까지 증류를 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(4.2 ml)을 가하고, 상기 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 냉각하고, 1 시간 동안 0-5 ℃에서 교반하였다. 생성물을 여과하여 분리하고, 40 - 45 ℃에서 진공 건조하여 6.5 %의 수분 함량을 갖는 판토프라졸 소듐 세스퀴수화물(68 gms.)을 얻었다.

실시예 -4

판토프라졸 소듐 일수화물의 제조

실시예-1 또는 실시예-2에 따라 제조한 판토프라졸 소듐(75 gms)을 약 50 - 55 ℃에서 375 ml의 아세톤에 용해시키고, 목탄(5 gms)을 가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 뜨거운 상태에서 여과하였다(filtered hot). 얻어진 맑은 여액을 약 150 ml의 부피로 농축하고, 에틸 아세테이트(400 ml)를 가하고, 반응 혼합물 중에 침전이 관찰될 때까지 증류를 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 상기 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 냉각하고, 1 시간 동안 0-5 ℃에서 교반하였다. 생성물을 여과하여 분리하고, 40 - 45 ℃에서 진공 건조하여 4.5 %의 수분 함량을 갖는 판토프라졸 소듐 일수화물(64 gms.)을 얻었다.

실시예 -5

판토프라졸 소듐 세스퀴수화물의 제조

실시예-1 또는 실시예-2에 따라 제조한 판토프라졸 소듐(75 gms)을 약 50 - 55 ℃에서 375 ml의 아세톤에 용해시키고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 뜨거운 상태에서 여과하였다(filtered hot). 얻어진 맑은 여액을 약 25-30 ℃로 냉각하고, 375 ml의 디이소프로필 에테르를 교반하면서 가하고, 얻어진 생성물을 여과하고 35-40 ℃에서 건조하여 판토프라졸 소듐(72 gms)을 얻었다. 상기 건조된 생성물을 216 ml의 에틸 아세테이트와 3.6 ml의 정제수와의 혼합물 중에서 1 시간 동안 교반하고; 슬러리를 냉각하고, 0-5 ℃에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 여과하고, 40 - 45 ℃에서 진공 건조하여 6.5 %의 수분 함량을 갖는 판토프라 졸 소듐 세스퀴수화물(68 gms.)을 얻었다.

실시예 -6

판토프라졸 소듐 일수화물의 제조

실시예-1 또는 실시예-2에 따라 제조한 판토프라졸 소듐(75 gms)을 약 50 - 55 ℃에서 375 ml의 아세톤에 용해시키고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 뜨거운 상태에서 여과하였다(filtered hot). 얻어진 맑은 여액을 약 25-30 ℃로 냉각하고, 375 ml의 디이소프로필 에테르를 가하고, 얻어진 고체를 여과하고 35-40 ℃에서 진공 건조하여 판토프라졸 소듐(72 gms)을 얻었다. 상기 건조된 생성물을 216 ml의 에틸 아세테이트 중에서 1 시간 동안 교반한 후, 냉각하고, 0-5 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 여과하여 분리하고, 40 - 45 ℃에서 진공 건조하여 4.5 %의 수분 함량을 갖는 판토프라졸 소듐 일수화물(68 gms.)을 얻었다.

Claims (41)

1. (a) 2-클로로메틸-3,4-디메톡시 피리딘 염산염과 2-머캅토-5-디플루오로메톡시 벤즈이미다졸을, 메틸렌 디클로라이드, 카본 테트라클로라이드, 시클로헥산, 클로로포름, 및 디클로로에탄으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매와 알칼리 금속 히드록시드 및 알칼리 금속 카르보네이트로부터 선택된 무기 염기 중에서, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드, 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드, 크라운 에테르류, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 상 전이 촉매 존재하에서 반응시켜 판토프라졸 설파이드를 얻는 단계; 및

   (b) 단계(a)에서 형성된 상기 판토프라졸 설파이드를 소듐 히드록시드를 함유하는 수성 소듐 하이포할라이트 용액으로 처리하여 판토프라졸 소듐을 생성시키는 단계

   를 포함하는 제조방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 무기 염기가 물 중의 상기 무기 염기의 용액 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 무기 염기가 소듐 히드록시드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계(a)에서 형성된 상기 판토프라졸 설파이드가 상기 유기용매 중에서 얻어지고, 상기 유기용매 중의 판토프라졸 설파이드가 하이포할라이트 용액으로 처리되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계(a) 및 (b)가 단일-용기 반응으로 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수성 소듐 하이포할라이트의 농도가 2 내지 14%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 소듐 하이포할라이트의 수성 용액 중의 상기 소듐 히드록시드의 함량이 0.5 내지 10 %인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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