KR20080040533A - Ｓ-판토프라졸의 제조방법 - Google Patents

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KR20080040533A
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레와지 조프 우메쉬
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Abstract

S-판토프라졸의 제조를 위한 개선된 방법에 관한 것으로서, 용매 매질 중에 있는 상 전이 촉매 및 염기 존재하에서, 5-디플로로메톡시-1-벤즈이미다졸-2-티올과 2-클로로메틸-3,4-디메톡시피리딘을 반응시켜 5-(디플로로메톡시)-2-(((3,4-디메톡시피리딘-2-일)메틸)티오)-1H-벤즈이미다졸을 생성한다. 입체선택성 반응물, 산화제 및 염기 존재하에서, 이것은 in - situ로 입체 선택적인 산화 반응을 수행하여 S-판토프라졸을 생성하며, 임의적으로는 알칼리 용액으로 처리되어 순수한 S-판토프라졸을 생성한다.
S-판토프라졸은 용매 매질에 있는 염기와 반응하여, S-판토프라졸의 안정하고 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화된 형태를 생성한다.
S-판토프라졸

Description

Ｓ-판토프라졸의 제조방법{Process for preparation of S-pantoprazole}
본원 발명은 S-판토프라졸(S-pantoprazole)의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화된 형태를 제조하는 개선된 방법에 관한다.
서로 상이하게 치환된 2-(2-피리디닐메틸설피닐)-1H-벤즈이미다졸을 개시하는 다수의 특허 및 특허 출원이 있다. 이 부류의 화합물들은 그 화합물로 하여금 위산 분비 억제제로서 유용하도록 만드는 특징을 가지고 있다. 예를 들면, 일반 명이 오메프라졸(omeprazole)이고, 유럽 특허 제0005129호에서 설명되어 있는 화합물 (5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]-설피닐]-1H-벤즈이미다졸)은 항궤양제로 유용하다. 예를 들면, 중요한 다른 화합물들은 란소프라졸(lansoprazole), 판토프라졸(pantoprazole), 파리프라졸(pariprazole) 및 레미노프라졸(leminoprazole)의 일반 명을 가진 화합물이다.
식(I)의 5-(디플로로메톡시)-2-(((3,4-디메톡시피리딘-2-일)메틸)설피닐)-1H-벤즈이미다졸, 즉 판토프라졸은 하기 구조식을 가지고 있다.
Figure 112006084865696-PAT00001
판토프라졸(PROTONIX®)은 위에서 산의 생성을 막아준다. 위식도 역류병(gastroesophageal reflux disease, GERD) 또는 궤양이 있는 환자들에 있어서, 판토프라졸은 식도 또는 위에서의 증상을 줄여주고, 손상을 막아준다. 또한, 판토프라졸은 졸링거-엘리손 증후군(Zollinger-Ellison syndrome)과 같이 너무 많은 위산을 생성하는 상태에서도 유용하다.
판토프라졸은 황 원자에 입체선택성 중심을 가지고 있어서 두 개의 광학 이성질체, 즉 대장체(enantiomer)가 존재한다. 약물학적으로 활성이 있는 화합물 중에서 한 개의 광학 이성질체가 개선된 약물 동태학적인 특징과 생물학적인 특징을 가지고 있다. 규제 기관으로부터의 현재 필요 조건도 그러하다(참고: http://www.fpharm.uniba.sk/Dokumenty/Acta-Facultatis/L/Pharm-02%20Hutt%20%20AJ -Valentov%C3%A1%20J.pdf). 그러므로, S-판토프라졸과 같이, 약물학적으로 활성이 있는 화합물 중에서 한 개의 광학 이성질체 제조를 위하여 대규모로 사용될 수 있는 광학 선택적인 제조방법을 위한 요구와 필요성이 있게 된다.
광학적으로 순수한 S-판토프라졸은 H+, K+-ATPase에 대한 저해 작용으로부터 효험을 얻게 되는 것들을 포함하여, 위, 십이지장 및 식도의 궤양, 위식도 역류병, 졸링거-엘리손 증후군 및 다른 장애들을 치료하기 위한 효과적인 제제이다. 상기 광학적으로 순수한 S-판토프라졸이 이러한 효과적인 치료를 제공하는 반면에, 이에 제한되는 것은 아니지만, 간세포 종양(hepatocellular neoplasia), 위 유암종(gastric carcinoid), 두통, 설사 및 피부 변형을 포함하는 라세메이트 판토프라졸의 부작용은 실질적으로 감소하고 있다.
독일 특허 제4035455호는 광학 이성질체적으로 순수한 판토프라졸의 제조를 위한 방법(반응식-I)을 개시하고 있는데, 상기 반응식에서 식(II)의 5-디플로로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-티올은 메탄올에 있는 소듐 히드록시드의 존재 하에서 식(III)의 2-클로로메틸-3,4-디메톡시피리딘과 반응하여 식(IV)의 5-(디플로로메톡시)-2-(((3,4-디메톡시피리딘-2-일)메틸)티오)-1H-벤즈이미다졸을 생성하고, 이것은 m-클로로 퍼벤조익 산의 존재하에서 산화 반응을 하여 식(I)의 5-[디플로로메톡시]-2[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸을 생성한다.
<반응식-I>
Figure 112006084865696-PAT00002
상기 식(I)은 통상적인 방법에 의해 소듐 염으로 전환되어 식(V)의 소듐 염을 생성하고, 이것은 광학 이성질체적으로 순수한 펜실 클로로메틸 에테르와 반응하여 분할(resolution)되고, 가수분해되어 S-판토프라졸을 생성한다.
상기 방법은
a) 식(II)와 식(III)의 축합 이후에 분리 및 정제에 의해 식(IV)을 생성하고,
b) 축합된 생성물은 산화 반응을 한 후에 염의 형성 및 정제에 의해 식(I)을 생성하며,
c) 식(I)의 라세메이트 판토프라졸은 부분입체 이성질체 중간체로 전환되는데, 여기에는 복잡한 단계를 포함하고, 더 많은 불순물을 생성할 수 있으며, 추가적으로는 목표로 하는 부분입체 이성질체 중간체를 얻기 위해서는 반복된 결정화를 필요로 하고,
d) 상기 부분입체 이성질체 중간체는 가수분해되어 S-판토프라졸을 생성하는 등 더 많은 합성 및 정제 단계를 포함한다.
이 방법은 서로 다른 용매 내에서 더 많은 합성 및 정제 단계를 필요로 한다. 따라서, 이 방법은 더 많은 설비와 인력을 요구하므로 최종 생성물의 비용을 증가시키게 된다.
미국 특허 제5,948,789호는 S-판토프라졸의 제조 방법(반응식-II)을 개시하고 있는데, 상기 제조 방법에서 식(II)는 용매 매질 중에 있는 염기 존재하에서 식(III)과 반응하여 식(IV)의 축합된 제조물을 생성하고, 이것은 정제된다. 상기 정제된 식(IV)의 화합물은 메틸렌 클로라이드에 있는 티타늄(IV) 이소프로폭시드, (-) 디에틸 D-타르트레이트 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에서, 초과량의 큐멘 히드로퍼옥사이드와 반응한다. 상기 반응이 완료된 후에, 반응물을 산 염기 워크업(work up)시키고, 정제하여 S-판토프라졸을 생성하게 된다.
<반응식-II>
Figure 112006084865696-PAT00003
상기 제조 방법의 주요 단점은 다음과 같다:
a) 식(IV)을 얻기 위해서는, 용매 매질 중에 있는 염기 존재하에서 식(II)와 식(III)의 축합하고,이후에 분리 및 필수적으로 정제를 한다. 이 단계에서 상기 정제는 수득율과 시간 순환을 한정하는 단계가 된다.
b) 산화 반응은 초과량의 큐멘 히드로퍼옥사이드를 가지고 수행된다. 따라서, 최종 생성물에서 불순물의 형성이 더 많아지게 된다(참조: 유럽 특허 제07773940호)
c) 약학적인 등급의 목표로 하는 최종 생성물을 얻기 위해서는 서로 다른 용매에서 불순한 최종 생성물이 결정화를 반복할 필요가 있다. 이것은 상기 최종 생성물의 수득율을 낮추게 된다.
d) 초과량의 큐멘 히드로퍼옥사이드를 사용하는 것은 공장 규모에서는 위험하다.(참고:http://physchem.ox.ac.uk/MSDS/CU/cumene-hydroperoxide.html)
상기 모든 방법은 더 많은 설비와 인력을 요구한다. 따라서, 활성이 있는 약학적인 성분(Active pharmaceutical ingredient, API)의 최종 비용이 증가할 것이다.
종래 기술과 종래 기술에 포함된 한계를 고려하면,
a) 제조 측면에서는 큐멘 히드로퍼옥사이드의 높은 몰 비율로 인해 위험을 증가시키고,
b) 초기 단계에서 상기 축합된 생성물의 정제로 인해 손실이 발생하게 되며,
c) 목표로 하는 약학적인 등급의 순도를 얻기 위해서는 반복된 결정화를 필요 조건으로 하고,
d) 정제를 피할 수 없기 때문에, 1회 제조 순환하는데 시간을 증가시키며,
e) 서로 다른 단계에서 서로 다른 용매를 사용하는 것은 용매 회수의 한계와 함께, 다양한 용매를 조달하고 저장하기 위한 필요 조건을 증가시키게 되고,
f) 상기 요인으로 인해 설비, 인력 및 비용을 증가시키게 된다.
따라서, 비교적 안전하고 경제적이며 S-판토프라졸의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화된 형태를 개발할 필요성이 있다.
이하에서는 중간체 단계에서의 분리 및 정제를 할 필요없이, S-판토프라졸의약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화된 형태를 제조하기 위하여, 개선되고 산업적으로 실용 가능한 제조 방법이 개발되었다.
본원 발명의 주요 목적은 합성 및 정제 단계를 감소시킨 S-판토프라졸의 개선된 제조 방법을 제공하는 것이다.
본원 발명의 다른 목적은 하나의 단일 용매에서 모든 반응 단계를 수행하는 것이다.
본원 발명의 또 다른 목적은 큐멘 히드로퍼옥사이드를 최소량으로 사용하고, 불순물의 형성을 최소화하는 것이다.
추가로, 본원 발명의 목적은 수득율을 개선하고 시간 순환을 감소시키기 위하여 최종 단계에서 정제를 피하는 것이다.
본원 발명의 또 다른 목적은 원료 비용을 감소시키기 위하여 식(IV)을 회수하여 재사용하는 것이다.
본원 발명은 중간체 단계에서 분리 및 정제를 할 필요없이, 하나의 단일 용매에서 모든 반응 단계가 수행되는 것을 제공한다.
추가로, 본원 발명은 최소량의 큐멘 히드로퍼옥사이드를 가지고 S-판토프라졸의 제조를 위한 개선된 방법을 제공한다.
본원 발명은 식(IV)의 회수 및 재사용을 가능하게 하는 또 다른 장점을 제공한다.
본원 발명은 S-판토프라졸의 제조를 위한 개선되고 상업적으로 실용 가능한 제조방법(반응식-III)을 제공하는데, 상기 제조방법은
a) 용매 매질(medium) 중에 있는 상 전이 촉매(phase transfer catalyst) 및 염기 존재하에서, 식(II)의 5-디플로로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-티올과 식(III)의 2-클로로메틸-3,4-디메톡시피리딘 염을 반응시켜 식(IV)의 5-(디플로로메톡시)-2-(((3,4-디메톡시피리딘-2-일)메틸)설피닐)-1H-벤즈이미다졸을 생성하는 단계;
b) 식(IV)를 입체선택성 반응물 및 염기 존재하에서 과산화물(peroxide)/산화제와 in - situ로 반응시켜 식(VI)의 S-판토프라졸을 생성하는 단계;
c) 임의적으로는 염기성 매질의 존재하에서 식(VI)을 정제하여 순수한 S-판토프라졸을 생성하는 단계;및
d) 용매 매질 중에 있는 알칼리 용액을 S-판토프라졸과 반응시켜 S-판토프라졸의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화된 형태를 제조하는 단계를 포함한다.
<반응식-III>
Figure 112006084865696-PAT00004
본원 발명에 따르면, 용매 매질 중에 있는 상 전이 촉매와 염기 존재하에서, 식(II)의 5-디플로로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-티올과 식(III)의 2-클로로메틸-3,4-디메톡시피리딘 염의 축합 반응은 식(IV)의 5-(디플로로메톡시)-2-(((3,4-디메톡시피리딘-2-일)메틸)티오)-1H-벤즈이미다졸을 생성한다.
2-클로로메틸-3,4-디메틸피리딘 염은 염산염, 황산염 및 아세트산염 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 바람직한 염은 염산염이다.
상기 축합 반응은 상 전이 촉매(PTC) 존재 하에서 수행되는데, 이것은 반응의 진행을 촉진시킨다. 상기 상 전이 촉매는 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 테트라부틸 암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드, 메틸트리옥틸 암모늄 클로라이드, 헥사데실 트리메틸 암모늄 클로라이드, 크라운 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 상 전이 촉매는 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 테트라부틸 암모늄 클로라이드 또는 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드이다.
상기 축합 반응은 용매 매질에서 수행되는데, 상기 용매는 물과 물에 혼화성인(water immiscible) 유기 용매의 혼합물일 수 있다. 물에 혼화성인 유기 용매는 톨루엔, 자일렌, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 디클로로 메탄, 디클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 상기 물에 혼화성인 유기 용매는 톨루엔과 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물이다.
상기 축합 반응은 염기 존재 하에서 수행되는데, 이것은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물(hydroxide), 탄산염(carbonate)으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 알칼리 금속의 수산화물이다. 바람직한 상기 알칼리 금속의 수산화물은 소듐 히드록시드이다.
상기 축합 반응은 40-70℃ 온도에서 수행되는데, 바람직한 반응 온도는 50-60℃이다. 반응이 완료된 후에, 반응물은 물로 희석되고, 유기층과 수용액 층으로 분리된다. 상기 유기층은 화합물(IV)을 분리 및 정제할 필요 없이, 입체 선택적인 산화 반응을 시키게 한다. 따라서, 분리 및 정제를 피함으로써 시간, 인력, 설비 및 수득율의 손실을 절약하여, 생산 비용을 감소시키게 된다.
축합된 생성물을 포함하고 있는 상기 유기층은 디에틸 타르트레이트, 티타늄(IV) 이소프로폭시드, 과산화물 및 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 반응시키고, 워크업하여 S-판토프라졸을 생성한다. 상기 디에틸 타르트레이트는 (-)-디에틸 D-타르트레이트 또는 (+)-디에틸 L-타르트레이트이고, 바람직하게는 (-)-디에틸 D-타르트레이트이다.
상기 과산화물은 과산화수소, 퍼아세트산(peracetic acid), 퍼벤조익산(perbenzoic acid) 및 큐멘 히드로퍼옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 상기 과산화물은 큐멘 히드로퍼옥사이드이다. 반응물에 사용되는 상기 큐멘 히드로퍼옥사이드는 식(II)의 벤즈이미다졸 유도체에 대하여 0.6몰~0.9몰이고, 바람직한 몰 비율은 0.7몰~0.8몰이다. 산화 반응에서 더 적은 양의 큐멘 히드로퍼옥사이드를 사용하는 것은 불순물의 형성을 최소화한다.
본원 발명에 따르면, 반응 순서는 상기 축합 반응부터 최종 S-판토프라졸까지 in - situ로 수행된다. 놀랍게도, 본원 발명으로부터 생성되는 광학 이성질체적으 로 순수한 S-판토프라졸의 수득율은 종래 기술과 비교할 때 거의 두 배이다. (우리는 어떤 미국 특허가 종래 기술이라는 점은 인정하고 싶지 않다.)
본원 발명에 따르면, 상기 분리된 S-판토프라졸은 물과 소듐 히드록시드 수용액의 혼합물에서 그리고 40-60℃에서 세척되어 슬러리로 만들어진다. 바람직한 반응 온도는 50℃이다. 결과로 생성되는 용액을 10-20℃까지 냉각시키고, 여과시켜, 결정화에 의한 어떤 정제 단계를 거칠 필요없이 약학적으로 허용되는 등급의 순수한 S-판토프라졸을 생성하게 된다. 본원 발명에 따른 제조방법은 생성물을 용해시켜 침전시키는 단계를 포함하지 않는다. 따라서, 이 단계에서의 수득율 손실이 피해진다.
본원 발명에 따르면, 상기 분리된 순수한 S-판토프라졸을 용매 매질 내에서 현탁시키고, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물의 수용액을 첨가하여 약학적으로 허용되는 S-판토프라졸의 염 또는 그의 수화된 형태를 생성하게 된다.
염 준비를 위하여 선택되는 용매는 톨루엔, 자일렌, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 상기 용매는 톨루엔 및/또는 디클로로메탄이다.
염 준비를 위한 수산화물(염기)은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 알칼리 금속은 소듐 또는 칼륨으로부터 선택된다. 바람직한 상기 수산화물은 소듐 히드록시드 또는 칼륨 히드록시드이다. 알칼리 토금속의 수산화물은 마그네슘 및 칼슘으로부터 선택된다.
상기 수화된 형태는 일수화물, 세스퀴하이드레이트(sesquihydrate), 이수화물 및 삼수화물로부터 선택된다.
n은 0, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0 등으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 n은 1.5 또는 3.0이다.
본원 발명의 원리, 바람직한 구체화 및 실시 형태가 앞의 명세서에서 설명되었다. 그러나, 여기에서 보호받고자 하는 발명이 개시된 특별한 형태로 제한되어 해석되어서는 안 된다. 왜냐하면 이것들은 한정하기 위한 것이라기 보다는 설명을 위한 것으로 간주되어야 하기 때문이다. 본원 발명의 원리로부터 벗어남이 없이, 변화 및 변동은 당업자들에 의해 만들어질 수 있다.
본원 발명이 하기 실시예에서 더 구체적으로 설명되지만, 이것이 본원 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예
실시예 1: S- 판토프라졸의 제조
5-디플로로메톡시-1-벤즈이미다졸-2-티올(II)21.60gm(0.10 moles)을 물 67㎖와 톨루엔 112㎖ 혼합물에 용해시켰다. 소듐 히드록시드 8.8gm(0.22 moles)과 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드 1.137gm(4.5 mmoles)을 25-30℃에서 반응물로 첨가하였다. 2-클로로메틸-3,4-디메톡시피리딘 염산염(III) 22.4gm(0.1 moles)은 물 56㎖에서 용해시켰고, 그리고 나서 50-55℃에서 1-2시간에 걸쳐 첨가되었다. 반응물은 50-55℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 반응이 완료된 후에 반응물을 냉각시켰고 물(100㎖)로 세척하였다.
(-) 디에틸 타르트레이트 21.4gm(0.10 moles), 티타늄(IV) 이소프로폭시드 12.55gm(0.044 moles), 디이소프로필 에틸 아민 3.88gm(0.30 moles) 및 큐멘 히드로퍼옥사이드 13.02gm(0.068 moles)가 유기층으로 첨가되었다. 반응물을 2 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후에, 5% 소듐 히드록시드 수용액 480㎖이 반응물로 첨가되었고, 유기층을 분리시켰다. 수용액 층은 디클로로메탄(5x100㎖)으로 추출하였다. 수용액 층은 아세트산을 가지고 45-50℃에서 pH를 8.0으로 조절하였다. 분리된 고체를 여과하여 S-판토프라졸을 생성하였다.
상기 분리된 수분을 함유한 고형물을 물 70㎖ 및 소듐 히드록시드 0.13gm(3.25 mmoles)에서 그리고 50℃에서 현탁시켰고, 1 시간 동안 유지시킨 후, 20℃까지 냉각시켰고, 여과하여 S-판토프라졸을 생성하였다.
건조량=23.0gm
HPLC의 순도: 99.7%
실시예 2: S- 판토프라졸의 제조
5-디플로메톡시-1벤즈이미다졸-2-티올(II) 216.0gm(1.0 mole)은 물 670㎖ 및 디클로로메탄 1120㎖에서 용해시켰다. 소듐 히드록시드 88gm(2.20 moles), 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드 11.37gm(0.05 moles)가 25-30℃에서 반응물로 첨가되었다. 2-클로로메틸-3,4-디메톡시피리딘 염산염(III) 224gm(1.0 moles)을 물 560㎖에서 용해시켰고, 그리고 나서 1-2시간 경과 후에 25-30℃에서 첨가되었다. 반응물은 25-30℃에서 1 시간 동안 유지시켰다. 반응이 완료된 후에, 반응물을 냉각시켰고 물(2500㎖)로 세척하였다.
(-) 디에틸 타르트레이트 210.4gm(1.02 moles), 티타늄(IV) 이소프로폭시드 125.5gm(0.44 moles), 디이소프로필 에틸 아민 38.8gm(0.30 moles) 및 큐멘 히드로퍼옥사이드 130.2gm(0.68 moles)가 유기층으로 첨가되었다. 반응물을 2 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후에, 5% 소듐 히드록시드 수용액 4870㎖이 반응물로 첨가되었고, 유기층을 분리시켰다. 수용액 층은 디클로로메탄(5x850㎖)으로 추출하였다. 수용액 층은 아세트산을 가지고 45-50℃에서 pH를 8.0으로 조절하였다. 분리된 고체를 여과하여 S-판토프라졸을 생성하였다.
상기 분리된 수분을 함유한 고형물을 물 700㎖ 및 소듐 히드록시드 1.0gm(0.025 moles)에서 그리고 50℃에서 현탁시켰고, 1 시간 동안 유지시킨 후, 20℃까지 냉각시켰고, 여과하여 S-판토프라졸을 생성하였다.
건조량=165 gm
실시예 3: S (-) 판토프라졸 소듐 삼수화물의 제조
S 판토프라졸 20.83gm(0.054 moles)은 디클로로메탄 250㎖에서 용해시켰다. 소듐 히드록시드 수용액( 5.0 gm; 0.125 moles; 65㎖물에 용해시킴)을 1 시간 경과후에 30℃에서 유기층으로 첨가시켰다. 결과로 생성된 용액을 2 시간 동안 교반시켰다. 분리된 고체를 여과시켜 S-판토프라졸 소듐 삼수화물을 생성하였다.
건조량= 23.0gm
본원 발명에 따른 주요한 장점은 다음과 같다.
a) S-판토프라졸 소듐 수득율은 반응 단계 및 정제 단계의 감소와 함께 식(IV)의 전환된 황화물(sulfide)로 인해 개선된다.
b) 모든 반응은 하나의 단일 용매에서 수행될 수 있다.
c) 감소된 양의 큐멘 히드로퍼옥사이드가 산화 반응에서 사용되어 실질적인 위험을 줄인다.
d) 산화 반응에서 술폰 불순물의 형성이 줄어든다. 따라서, 정제를 피할 수 있다.
e) 식(IV)의 황화물 유도체는 회수되고 산화 반응을 위해 재사용되어 S-판토 프라졸을 생성한다.

Claims (24)

  1. a) 용매 매질 중에 있는 상 전이 촉매 및 염기 존재 하에서, 식(II)의 5-디플로로메톡시-1-벤즈이미다졸-2-티올과 식(III)의 2-클로로메틸-3,4-디메톡시피리딘 염을 반응시켜 식(IV)의 5-(디플로로메톡시)-2-(((3,4-디메톡시피리딘-2-일)메틸)티오)-1H-벤즈이미다졸을 생성하는 단계;
    Figure 112006084865696-PAT00005
    b) 입체선택성 반응물 및 염기 존재하에서, 식(IV)를 산화제와 in-situ로 반응시켜 S-판토프라졸을 생성하는 단계;및
    Figure 112006084865696-PAT00006
    c) 용매 매질 중에 있는 염기와 순수한 S-판토프라졸을 반응시켜 S-판토프라졸의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화된 형태를 생성하는 단계
    Figure 112006084865696-PAT00007
    를 포함하는 S-판토프라졸의 제조방법.
  2. 제1a항에 있어서, 상기 2-클로로메틸-3,4-디메틸피리딘 염은 염산염, 황산염 및 아세트산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 바람직한 염은 염산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1a항에 있어서, 상기 상 전이 촉매는 테트라부틸 암모늄 브로마이드, 테트라부틸 암모늄 클로라이드, 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드, 메틸트리옥틸 암모늄 클로라이드, 헥사데실 트리메틸 암모늄 클로라이드, 크라운 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 가장 바람직한 상 전이 촉매는 벤질트리에틸 암모늄 클로라이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1a항에 있어서, 상기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 알칼리 금속 수산화물은 소듐과 칼륨인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 바람직한 알칼리 금속 수산화물은 소듐 히드록시드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제1a항에 있어서, 상기 용매는 톨루엔, 자일렌, 에틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 바람직한 용매는 톨루엔, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제1b항에 있어서, 과산화물은 과산화수소, 퍼아세트산, 퍼벤조익 산 및 큐멘 히드로퍼옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 바람직한 과산화물은 큐멘 히드로퍼옥사이드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 큐멘 히드로퍼옥사이드의 양은 식(II)에 대하여 0.6-0.9몰인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 큐멘 히드로퍼옥사이드의 양은 식(II)에 대하여 0.7-0.8몰인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제1b항에 있어서, 상기 입체선택성 반응물은 (+)-디에틸 L-타르트레이트 및 (-)-디에틸 D-타르트레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 바람직한 입체선택성 반응물은 (-)-디에틸 D-타르트레이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제1b항에 있어서, 상기 염기는 트리에틸 아민, N,N-디이소프로필에틸 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 바람직한 염기는 N,N-디이소프로필에틸 아민인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제1c항에 있어서, 상기 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 알칼리 금속은 소듐 또는 칼륨으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직한 알칼리 금속 수산화물은 소듐 히드록시드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제1c항에 있어서, 상기 S-판토프라졸의 약학적으로 허용되는 염은 소듐, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 바람직한 염은 S-판토프라졸의 소듐염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  23. 제1c항에 있어서, 상기 수화된 형태는 일수화물, 세스퀴하이드레이트, 이수화물 및 삼수화물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 바람직한 수화된 형태는 삼수화물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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