JP4320250B2 - ベンズイミダゾール型化合物の製造のための改良法 - Google Patents
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Description
のベンズイミダゾール型化合物の製造のための改良法を提供し、それは
a)一般式(II)
b)9.50〜12.00の範囲のpHを有するアルカリ性水溶液を用いて反応混合物を抽出して水層を除去し、
c)13.00もしくはそれより高いpHを有するアルカリ性水溶液を用いて前段階の有機層を抽出して有機層を除去し、
d)前段階の水層から式(I)の化合物を単離する
段階を特徴とする。
a)一般式(II)
b)9.50〜12.00の範囲のpHを有するアルカリ性水溶液を用いて反応混合物を抽出して水層を除去し、
c)13.00もしくはそれより高いpHを有するアルカリ性水溶液を用いて前段階の有機層を抽出して有機層を除去し、
d)前段階の水層から式(I)の化合物を単離する
段階を特徴とする一般式(I)のベンズイミダソール−型化合物の製造のための改良法を提供することにより達成する。
のスルホキシドを含む反応混合物から、式(III)
のスルホンを除去するための方法も提供する。
実験の部
下記に記載する方法において、以下の略字を用いた:
「m−CPBA」はメタ−クロロペルオキシ安息香酸を示し、「PTBI」は2−[[[4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチル−2−ピリジニル]メチル]チオ]−1H−ベンズイミダゾールを示し、「PPSI」は2−[[[4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチル−2−ピリジニル]メチル]スルフィニル]−1H−ベンズイミダゾール(ラベプラゾールとしても既知)を示し、「SUBI」は2−[[[4−(3−メトキシプロポキシ)−3−メチル−2−ピリジニル]メチル]スルホニル]−1H−ベンズイミダゾールを示す。
第1の抽出段階
有機層に水(368ml)を加え、NaOH溶液(10%)を用いてpHを10.40に上げた。NH3水溶液を用いて反応混合物のpHをpH=10.85に調整し、水層を有機層から分離した。
第2の抽出段階
有機層に水(368ml)を加え、NaOH溶液(10%)を用いてpHを13.0に上げた。有機層を除去し、ジクロロメタン(168ml)を水層に加えた。攪拌しながら酢酸アンモニウム水溶液を10.50のpHまで加えた。有機層から水層を除去し、有機層を減圧下で濃縮し、残留物を得た。該残留物をアセトンから結晶化させ、PPSI(0.143モル、57%)を得た。
抽出段階
反応混合物に水(368ml)を加え、NaOH溶液(10%)を用いてpHを13.0に上げた。有機層を除去し、ジクロロメタン(168ml)を水層に加えた。攪拌しながら酢酸アンモニウム水溶液を10.50のpHまで加えた。有機層から水層を除去し、有機層を減圧下で濃縮し、残留物を得た。該残留物をアセトンから結晶化させ、PPSI(0.11モル、44%)を得た。
A.方法A(式(III)のスルホンの除去のための追加の抽出段階を用いる)
攪拌され且つ−40℃の温度に保たれたジクロロメタン(137.5ml)中の式(II)のスルフィド中間体(0.05モル)の溶液に、ジクロロメタン(82.5ml)中のm−CPBA(0.92当量又は0.046モル)の溶液を、反応混合物の温度を−40℃に保ちながら1時間かけて加えた。反応混合物を−40℃で30分間攪拌した。
第1の抽出段階
反応混合物の冷却を止めてからNaOH溶液(10%)を用いてpHを10.40に上げ、水(75ml)を有機層に加えた。NH3水溶液を用いて反応混合物のpHをpH=11.10に調整し、水層を有機層から分離した。
第2の抽出段階
前段階の有機層に水(75ml)を加え、NaOH溶液(10%)を用いてpHを13.0に上げた。有機層を除去し、ジクロロメタン(75ml)を水層に加えた。攪拌しながら酢酸アンモニウム水溶液を約10.44のpHまで加えた。有機層から水層を除去し、有機層を減圧下で濃縮し、固体残留物を得た。
B.方法B(式(III)のスルホンの除去のための追加の抽出段階を用いない)
攪拌され且つ−40℃の温度に保たれたジクロロメタン(137.5ml)中の式(II)のスルフィド中間体(0.05モル)の溶液に、ジクロロメタン(82.5ml)中のm−CPBA(0.92当量又は0.046モル)の溶液を、反応混合物の温度を−40℃に保ちながら1時間かけて加えた。反応混合物を−40℃で30分間攪拌した。
抽出段階
反応混合物の冷却を止めてからNaOH溶液(10%)を用いてpHを13.0に上げ、水(75ml)を有機層に加えた。有機層を除去し、ジクロロメタン(75ml)を水層に加えた。攪拌しながら酢酸アンモニウム水溶液を10.50のpHまで加えた。有機層から水層を除去し、有機層を減圧下で濃縮し、固体残留物を得た。
C.結果
以下の表3は、方法A(式(III)のスルホンの除去のための追加の抽出段階を用いる)及び方法B(式(III)のスルホンの除去のための追加の抽出段階を用いない)を用いる両方の時に(both times)製造されるプロトンポンプ阻害剤ラベプラゾール、オメプラゾール及びランソプラゾールに関する結果を挙げている。
Claims (7)
- 一般式(I)
のベンズイミダゾール型化合物の製造のための改良法であって、
a)一般式(II)
b)10.50〜11.50の範囲のpHを有するアルカリ性水溶液を用いて反応混合物を抽出して水層を除去し、
c)13.0もしくはそれより高いpHを有するアルカリ性水溶液を用いて前段階の有機層を抽出して有機層を除去し、
d)前段階の水層から式(I)の化合物を単離する
段階を特徴とする方法。 - 酸化剤がm−クロロペルオキシ安息香酸、モノペルオキシフタレート、過酸化水素(触媒を用いるかもしくは用いない)、過マンガン酸塩、N−クロロもしくはN−ブロモスクシンイミド、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン、2−ヒドロペルオキシヘキサフルオロ−2−プロパノール、ヨードシルベンゼン、マンガン(III)アセチルアセトネート、酸素(触媒を用いるかもしくは用いない)、オゾン、ペルオキシモノサルフェート、四酸化ルテニウム、過ホウ酸塩、過ヨウ素酸塩、硝酸アシル、tert−ブチルヒドロペルオキシド、ジメチルジオキシラン、次亜塩素酸塩、硝酸アンモニウムセリウム、2−ニトロベンゼンスルフィニルクロリド/超酸化カリウム、N−スルホニルオキサジリジン、亜臭素酸ナトリウム又は過酸化ベンゾイルから選ばれる請求項1又は2に記載の方法。
- 酸化剤がm−クロロペルオキシ安息香酸である請求項2に記載の方法。
- 式(I)のベンズイミダゾール型化合物がラベプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール及びエソメプラゾールから選ばれる請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 式(I)のベンズイミダゾール型化合物がラベプラゾールである請求項4に記載の方法。
- 第1の抽出段階b)のpHが10.70〜11.20の範囲である請求項5に記載の方法。
- 第1の抽出段階b)のpHが10.85〜10.95の範囲である請求項6に記載の方法。
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