CN103214459B - 泮托拉唑钠结晶化合物，其药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种新的泮托拉唑钠结晶化合物，其药物制剂特别是肠溶胶囊，以及它们的制备方法，所述泮托拉唑钠结晶化合物溶出度好，稳定性强，适合与常规药用载体制成药物组合物，用于制备具有良好的溶出度的口服制剂。

Description

泮托拉唑钠结晶化合物,其药物组合物及其制备方法

技术领域：

本发明涉及化学合成和药物制剂领域，尤其是涉及泮托拉唑钠结晶化合物、药物组合物及其制备方法。 

背景技术：

泮托拉唑钠是一种质子泵抑制剂(PPI)，化学名为5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠，是继奥美拉唑、兰索拉唑后的新一代质子泵抑制剂，主要药理作用是通过胃壁细胞的H+/K+-ATP酶抑制胃酸分泌。它在中性及弱酸性条件下较奥美拉唑及兰索拉唑稳定，具有较高的生物利用度。泮托拉唑钠适用于十二指肠溃疡、胃溃疡急性胃粘膜病变、溃疡伴出血、呕吐或不能进食以及顽固性溃疡和急性胰腺炎复合性胃溃疡等急性上消化道出血的治疗。 

泮托拉唑钠具有非常丰富的结晶形式。 

WO2004100949A公开了泮托拉唑钠的络合物结晶，包括无有机溶剂六配位八面体N形式，丙酮溶剂合物A1-A4，乙酸甲酯溶剂合物B1-B3，甲基乙基酮溶剂合物C1-C2，二乙基酮溶剂合物D1和去溶剂化形式E1。 

ZL201110228921.X公开了一种泮托拉唑钠晶体，是通过将泮托拉唑钠粉末溶于水/甲醇混合溶液，然后加乙醚来析出晶体的。 

ZL201210306449.1公开了另一种泮托拉唑钠晶体，是通过将泮托拉唑钠粉末溶于丙酮，然后过滤加入乙酸乙酯和三氯甲烷来析出晶体的。 

WO2007091276A2公开了质子泵抑制剂的新结晶形式，它是通过将质子泵抑制剂和甘露醇在注射用水中制成溶液，再调节pH，过滤，在低温下将溶液转移并冻干，保持介质温度，然后加热干燥，最后将粉末混合，转移到铝制容器中。 

KR2006107304A公开了一种泮托拉唑钠结晶的新制备方法，包括将泮托拉唑溶于二氯甲烷或氯仿中，然后加入氢氧化钠水溶液使之结晶。 

US20040186139A1公开了一种制备倍半水合泮托拉唑钠结晶的改进方法，包括制备泮托拉唑游离碱和化学计量的氢氧化钠的四氢呋喃、乙腈或乙酸乙酯溶液，加入逆溶剂(anti-solvent，醚类)，冷却该溶液直至形成沉淀，分离沉淀，即得。 

US20050245578A1公开了一种泮托拉唑钠单水合物和单溶剂化物与酮溶剂如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和甲基异丁基酮的新结晶形式，其制备方法为将泮托拉唑钠与上述溶剂接触。 

WO2004099183A1公开了泮托拉唑钠的多晶型物，它是通过将泮托拉唑钠溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮及其混合物中，通过加入逆溶剂例如二异丙基醚或甲苯来析出晶体的。其提供的另一种制备方法是将泮托拉唑溶于上述溶剂，再加入氢氧化钠，最后加入上述逆溶剂来析出晶体。 

WO2008001392A2公开了倍半水合泮托拉唑钠结晶的改进方法，包括将5-二氟甲氧基2-巯基苯并咪 唑与盐酸2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶在极性溶剂例如二甲基甲酰胺、水等中反应，然后在一系列复杂的反应后生成相应的结晶。 

US20040177804A1公开了泮托拉唑钠的十数种结晶，以及其包含水、丙酮、丁醇、甲基乙基酮、二甲基碳酸酯、丙醇和2-甲基丙醇的溶剂化物。它是通过泮托拉唑或泮托拉唑钠在上述溶剂中结晶来形成这些溶剂化物的。 

综上所述，现有技术已经记载了泮托拉唑钠的众多结晶化合物。作为一种常用的药物，人们对其进行了广泛而深入的研究。意外地，本发明人在生产和科研实践中，发现了泮托拉唑钠的新结晶化合物。 

发明内容

本发明的目的是提供与现有技术不同的泮托拉唑钠结晶化合物，其药物组合物及其制备方法。 

在一个方面，本发明提供一种新的泮托拉唑钠结晶化合物。在一个具体的实施方案中，在使用35kv，30mA的Cu-Kα辐射源照射下，所述泮托拉唑钠结晶化合物的X-射线粉末衍射图谱在由2θ表示的衍射角7.6±0.1°、10.3±0.1°、13.8±0.1°、14.3±0.1°、18.1±0.1°、18.5±0.1°、19.8±0.1°、20.3±0.1°、21.5±0.1°和25.1±0.1°处具有特征峰。在一个更具体的实施方案中，所述泮托拉唑钠结晶化合物具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。 

在另一个方面，本发明提供所述泮托拉唑钠结晶化合物的制备方法，包括将泮托拉唑钠原料溶于体积比为1∶2-1∶5的正丁醇和甲基异丁酮混合液中，其中泮托拉唑钠与混合液的重量体积比为1∶20-30，然后向其中加入乙二醇二甲醚，其中泮托拉唑钠与乙二醇二甲醚的重量体积比为1∶15-20，于室温下搅拌，充分析出结晶体后，于-5～15℃冷却，过滤，真空干燥，即得。 

本发明的另一目的是提供一种药物组合物，包含治疗有效量的上述泮托拉唑钠结晶化合物和药学可接受的载体。 

在本发明用于口服、皮下、肌内或静脉内的药物组合物内，所述活性化合物单独或与另一活性化合物联合给药。给药形式的适当例子包括经口提供的形式例如片剂、胶囊、丸剂、颗粒和溶液或口服悬浮液，经皮下、肌内、静脉内给药的形式例如注射液、输注液或粉针剂。 

在本发明的药物组合物中，一种或多种活性化合物通常配制成单元剂型。用于每日给药的每个单元剂量含有0.5至100mg，有利的是1至50mg，以及优选10至20mg的活性成分，一日给药一次或者多次。 

药学可接受的载体可以包括赋形剂或稀释剂，例如微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磷酸钙、蔗糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精、环糊精衍生物中的一种或几种；粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶中的一种或几种；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠、月桂基硫酸钠中的一种或几种；崩解剂，例如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉中 的一种或几种；表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80中的一种或几种；pH调节剂或缓冲剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钠、氢氧化钠的一种或几种；防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或几种；稳定剂和抗氧剂，例如依地酸钙钠、亚硫酸钠、维生素C中的一种或几种；调味剂，例如麦芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精中的一种或几种；以及其它的辅料。 

在一个具体的实施方案中，所述药物组合物是肠溶胶囊的形式。为此可以使用预胶化淀粉，木糖醇、山梨醇、甘露醇、硬脂酸镁、硬脂酸等药用载体或辅料。 

在一个更为优选的实施方案中，所述肠溶胶囊由本发明的泮托拉唑钠结晶化合物20g，预胶化淀粉75g制成1000粒胶囊。 

本发明的泮托拉唑钠结晶化合物的化学稳定性更好，溶解性更优，提高了药物的安全性，利于药物的长期储存，为药物临床应用提供了安全保障。同时，制备方法简单易行，易于工业化生产，重现性良好。 

附图说明

图1为泮托拉唑钠结晶化合物的X射线粉末衍射谱图。 

具体实施方式

实施例1结晶化合物的制备 

泮托拉唑钠6g加入120ml的体积比为1∶2的正丁醇和甲基异丁酮混合液中，常温下搅拌溶解，滴加乙二醇二甲醚100ml，析出白色固体，继续搅拌2小时，充分析出结晶体后冷却到0℃，抽滤，真空干燥3小时，得到泮托拉唑钠结晶化合物4.9g，收率81.7％。X射线粉末衍射图谱如图1所示。 

粉末X-射线衍射测定条件：D/max-3A X射线仪，Cu Kα，电压25mA，发射狭缝1°，防散射狭缝1°，接收狭缝0.3mm、0.3mm，2θ范围2°-50°。 

实施例2结晶化合物的制备 

泮托拉唑钠5g加入150ml的体积比为1∶4的正丁醇和甲基异丁酮混合液水中，常温下搅拌溶解，加入乙二醇二甲醚80ml，析出白色固体，继续搅拌2小时，充分析出结晶体后冷却到0℃，抽滤，真空干燥3小时，得到泮托拉唑钠结晶化合物3.9g，收率78％。X射线粉末衍射图谱与实施例1相同。 

实施例3结晶化合物的制备 

泮托拉唑钠6g加入180ml的体积比为1∶3的正丁醇和甲基异丁酮混合液中，常温下搅拌溶解，滴加乙二醇二甲醚100ml，析出白色固体，继续搅拌2小时，充分析出结晶体后冷却到0℃，抽滤，真空干燥3小时，得到泮托拉唑钠结晶化合物5.1g，收率85％。X射线粉末衍射图谱与实施例1相同。 

实施例4溶解性试验 

试验物质使用本发明的泮托拉唑钠结晶化合物(实施例1)和市售原料。将试验物质2g置于瓶中，将注 射用水10mL加至该瓶中，将该瓶侧面固定，再通过MRK培养箱-振摇器(4cm的振摇宽度，50次/分钟的振摇速度)振摇。通过肉眼判断完全溶出，并且测定完全溶出所需的时间。试验分别进行3次，取平均值为溶出时间。结果列于下： 

测试物质          溶出时间 

市售原料          1分25秒 

泮托拉唑钠结晶    56秒 

可见，本发明的结晶化合物溶解速率更快，因此效果更好。 

实施例5稳定性研究 

试验用样品：泮托拉唑钠原料，泮托拉唑钠结晶化合物(来自实施例1) 

A、高温试验 

取供试品适量，置温度为60℃条件下放置10天，于第5，10天取样测定，比较外观后，测试各项指标并将结果与0天比较。 

B、高湿试验 

取供试品适量，置相对湿度为75％条件下放置10天，于第5，10天取样测定，比较外观后，测试各项指标并将结果与0天比较。 

试验结果 

化学稳定性采用影响因素试验的条件，探讨在高温、高湿条件下的稳定性。 

1、高温稳定性的评价 

2、高湿稳定性评价 

由上表可以看出，本发明的泮托拉唑钠结晶化合物在高温、高湿条件更为稳定，这有利于制剂的制备，而且也利于制成品的长期储存。 

实施例6制剂例 

处方： 

制备方法： 

1、原料、辅料经外包装拆除，表面消毒，传入三十万级生产区。 

2、分别将泮托拉唑钠、预胶化淀粉过80目筛，称取处方量，备用。 

3、按处方比例配料，混合，备用。 

4、根据检验结果计算装量，以3号肠溶胶囊填充，抛光，包装。 

5、全检合格，成品入库。 

Claims (9)

1.一种泮托拉唑钠结晶化合物，具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。

2.制备权利要求1的泮托拉唑钠结晶化合物的方法，包括将泮托拉唑钠原料溶于体积比为1:2-1:5的正丁醇和甲基异丁酮混合液中，其中泮托拉唑钠与混合液的重量体积比为1:20-30，然后向其中加入乙二醇二甲醚，其中泮托拉唑钠与乙二醇二甲醚的重量体积比为1:15-20，于室温下搅拌，充分析出结晶体后，于-5～15℃冷却，过滤，真空干燥，即得。

3.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的泮托拉唑钠结晶化合物和药学可接受的载体。

4.权利要求3的药物组合物，其给药形式选自片剂、胶囊、丸剂或颗粒。

5.权利要求4的药物组合物，其中每个单元剂量含有0.5至100mg的活性成分。

6.权利要求5的药物组合物，其中每个单元剂量含有1至50mg的活性成分。

7.权利要求6的药物组合物，其中每个单元剂量含有10至20mg的活性成分。

8.权利要求3-7任一项的药物组合物，其是肠溶胶囊的形式。

9.权利要求8的药物组合物，所述肠溶胶囊由权利要求1的泮托拉唑钠结晶化合物20g，预胶化淀粉75g制成1000粒胶囊。