CN102887886A

CN102887886A - 一种泮托拉唑钠的制备方法

Info

Publication number: CN102887886A
Application number: CN2012104161624A
Authority: CN
Inventors: 王伟; 王庆辉; 冯建鹏; 陈元龙; 朱圣红; 祝传宝; 陆良喆
Original assignee: Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co Ltd Of Yangtze River Pharmaceutical Group
Current assignee: Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co Ltd Of Yangtze River Pharmaceutical Group
Priority date: 2012-10-26
Filing date: 2012-10-26
Publication date: 2013-01-23

Abstract

本发明提供了一种泮托拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：1）以2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶(Ⅱ)为起始原料，在氯化物的作用下，生成2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(Ⅲ)；2）将得到的化合物(Ⅲ)在碱性条件下与5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑在无机碱的作用下缩合，生成5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑(Ⅳ)；3）将得到的化合物(Ⅳ)与氢氧化钠成盐，再经氧化剂氧化生成5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠，即泮托拉唑钠(Ⅰ)。本发明操作简单高效，反应条件温和，安全性强，易于控制，收率较高，适于工业化生产。

Description

一种泮托拉唑钠的制备方法

技术领域

本发明涉及一种泮托拉唑钠的制备方法，属于医药生产技术领域。

背景技术

泮托拉唑钠(Pantoprazole Sodium)，其化学名称为：5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基-1H苯并咪唑钠盐一水合物，其结构式为：

泮托拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑之后的第三代质子泵抑制剂，泮托拉唑钠为胃壁细胞质子泵抑制剂，在中性和弱酸性条件下相对稳定，在强酸性条件下迅速活化，其pH依赖的活化特性，使其对H⁺、K⁺-ATP酶的作用具有更好的选择性。本品能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H⁺、K⁺-ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H⁺、K⁺-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H₂受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌。本品与其他药物伍用时，具有药物间相互作用小的优点。本品通过肝细胞内的细胞色素P450酶系的第I系统进行代谢，同时也可以通过第II系统进行代谢。当与其他通过P450酶系代谢的药物伍用时，本品的代谢途径可以通过第II酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，减少体内药物间的相互作用。无致突变、致癌和致畸作用。

中国专利CN1369491公开了S-泮托拉唑钠、钾、镁、钙、锌盐的制备方法；中国专利CN1822835公开了S-泮托拉唑羟基镁一水合物、S-泮托拉唑羟基钙一水合物、S-泮托拉唑羟基锌一水合物等一系列碱性盐化合物的制备方法；国际专利WO2005070426、WO2005074929、US20060216346等公开了S-泮托拉唑钠盐及其镁盐的制备方法。在上述公开的专利中泮托拉唑盐的制备方法均采用泮托拉唑在不同条件下和碱性盐进行反应。

中国专利CN101475561A公开了泮托拉唑钠一水合物的制备方法，该方法步骤繁琐，副反应较多。

因此，需要找到一种原料易得、操作简便、易于工业化生产的泮托拉唑钠的新工艺。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种泮托拉唑钠的制备方法。

本发明的泮托拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：

1）以2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶(Ⅱ)为起始原料，在氯化物的作用下，生成2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(Ⅲ)，具体反应式如下：

2）将得到的化合物(Ⅲ)在碱性条件下与5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑在无机碱的作用下缩合，生成5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑(Ⅳ)，具体反应式如下：

3）将得到的化合物(Ⅳ)与氢氧化钠成盐，再经氧化剂氧化生成5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠，即泮托拉唑钠(Ⅰ)，具体反应式如下：

。

所述的步骤1）中氯化物为氯化亚砜。

所述的步骤２）中无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

所述的步骤3）中氧化剂为2%~10%次氯酸钠溶液。

所述的步骤1）中，化合物Ⅱ与氯化物的摩尔比为1: (1.2~1.6)；

所述的步骤2）中，化合物Ⅲ、5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑和无机碱的摩尔比为1: (1~1.2) : (2~2.5)；

所述的步骤3）中，化合物Ⅳ、氢氧化钠与氧化剂的摩尔比为1: (1.2~1.8)：(5~18)。

还包括步骤4）：将得到的泮托拉唑钠（I）经过混合溶剂重结晶，精制后得到泮托拉唑钠（I）精品。

所说的混合溶剂为乙酸乙酯、丙酮、水的混合溶剂。

本发明的本发明的泮托拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：

1）将2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶(Ⅱ)、氯化物、有机溶剂置于反应釜中，反应温度为30~60℃，反应时间为4~8小时。35℃-55℃减压除去氯化物后，加有机溶剂，过滤，洗涤滤饼得到2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(Ⅲ)；

2）将化合物Ⅲ溶于水，过滤；将无机碱、水、5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑和化合物Ⅲ的水溶液加入反应釜，反应温度30~60℃，反应时间为4~8小时。降温析晶后过滤，所得滤饼经异丙醇重结晶得到化合物5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑(Ⅳ)；

3）将化合物Ⅳ用3~6倍的有机溶剂溶解，加入无机碱水溶液后加入次氯酸钠水溶液，反应温度0~-10℃，反应时间0.5~2小时。有机溶剂萃取合并有机层经无水硫酸钠干燥后，过滤，30~60℃减压浓缩出去溶剂，加有机溶剂，活性炭30~60℃脱色，过滤，滤液旋干，再经混合溶剂重结晶过滤得到泮托拉唑钠粗品；

4）将泮托拉唑钠粗品用2~12倍量的混合溶剂于30~60℃溶解后，搅拌30分钟。降温析晶后过滤得到泮托拉唑钠精品(Ⅰ)。本步骤所用溶剂为：水、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、、甲苯、二甲苯、、环已烷、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其中的数种组成的混合溶剂。

本发明是以2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶为起始原料，经过取代、缩合、成盐氧化三步反应制得泮托拉唑钠，合成路线如下：

操作简单高效，反应条件温和，安全性强，易于控制，收率较高，适于工业化生产。

具体实施方式

现结合实施例，对本发明作进一步阐述。

实施例1 制备泮托拉唑钠

制备泮托拉唑钠，包括以下步骤：

1）制备化合物 2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(Ⅲ)

加入9.22kg甲苯，室温下加入2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶1.5kg，降温至3℃~10℃，于3-10℃下1~2小时内加入1.63kg氯化亚砜，加毕，于5-10℃保温搅拌1小时， 1小时内升温至35℃~40℃，于35~40℃保温4小时。TLC检测反应结束后温控35~40℃，真空蒸馏氯化亚砜3-4小时，补加甲苯9kg，降温至20-25℃，离心抽滤，0.64L甲苯洗涤滤饼，抽干得到中间体I（2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶盐酸盐），50-55℃鼓风干燥6－8小时。

）制备化合物 5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑(Ⅳ)

25℃下将1.0kg中间体I加入到6.0kg纯化水中，25℃~30℃搅拌30分钟，抽滤，2.0kg纯化水洗涤滤纸。得到滤液A( 待用)。

室温下将0.7857kg氢氧化钠溶于1.4293kg纯化水，升温至40℃ ，30分钟内分批次加入5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑1.0715kg。2-2.5小时内在40-45℃下滴加滤液A，于48-52℃保温反应6小时，TLC检测至限度下。缓慢降温至15℃，于13~17℃保温析晶3~6小时，抽滤，固体用1.46kg纯化水淋洗，抽干，于40-45℃鼓风干燥10小时得粗品IV。

室温下将1kg粗品加入至2.5L异丙醇中，加热至60℃~65℃，搅拌保温1小时至全溶，转移至烧杯，置冷库中，缓慢降温至4℃~6℃，于4℃~6℃静置析晶4~6小时，离心分离，母液减压浓缩体积的2/3后，至4℃~6℃，析晶4~6小时，离心分离，抽干，得到中间体II（5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑)。40-45℃鼓风干燥6－8小时。

3）制备化合物 5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠

室温下向反应釜中加入5.0L异丙醇、1.0kg 5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2吡啶基)甲基]硫基-1H苯并咪唑，搅拌，加入NaOH/H₂O 178g/150g，充分溶解，降温至-5~0℃。-5~0℃下80~90分钟内滴加次氯酸钠溶液12kg，-5~0℃保温搅拌20~25min。加入氯仿5.5L，充分搅拌，静置、分层，分出水层，水层用氯仿（3.0L +2.0L +2.0L）萃取，合并氯仿层，用无水硫酸钠干燥3~4小时。抽滤，3.0L氯仿洗硫酸钠。合并氯仿层，减压浓缩至干。

浓缩物加入丙酮5.0L，加热至40℃~50℃，保温搅拌30分钟至完全溶解，加入药用炭0.10kg，加热至50℃~55℃，保持25~30min，趁热过滤，用丙酮0.8L洗涤滤炭，合并所有滤液，减压浓缩至干。加入4.0L乙酸乙酯，2.0L丙酮，纯化水0.13L，加热至55℃~60℃，保温30min~40min，降温至11—15℃，搅拌析晶3小时，抽滤，0.6L乙酸乙酯洗饼，抽干，得泮托拉唑钠粗品

4）制备泮托拉唑钠精品

4.0L乙酸乙酯，2.0L丙酮，纯化水0.15kg加入反应釜，搅拌，室温下加入泮托拉唑钠粗品1kg，加热至55℃~60℃，保温30min~40min，降温至14℃~20℃，保温析晶5~6小时，抽滤，用乙酸乙酯0.6L淋洗，抽干。45-50℃鼓风干燥得到泮托拉唑钠精品。

Claims

1.一种泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

。

2.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述的步骤1）中氯化物为氯化亚砜。

3.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述的步骤２）中无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。

4.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述的步骤3）中氧化剂为2%~10%次氯酸钠溶液。

5.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述的步骤1）中，化合物Ⅱ与氯化物的摩尔比为1: (1.2~1.6)。

6.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述的步骤2）中，化合物Ⅲ、5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑和无机碱的摩尔比为1: (1~1.2) : (2~2.5)。

7.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于，所述的步骤3）中，化合物Ⅳ、氢氧化钠与氧化剂的摩尔比为1: (1.2~1.8)：(5~18)。

8.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于，还包括步骤4）：将得到的泮托拉唑钠（I）经过混合溶剂重结晶，精制后得到泮托拉唑钠（I）精品。

9.根据权利要求8所述的泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于，所说的混合溶剂为乙酸乙酯、丙酮、水的混合溶剂。

10.根据权利要求1-9中任意一项所述的泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1）将2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶(Ⅱ)、氯化物、有机溶剂置于反应釜中，反应温度为30~60℃，反应时间为4~8小时；35℃-55℃减压除去氯化物后，加有机溶剂，过滤，洗涤滤饼得到2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(Ⅲ)；

2）将化合物Ⅲ溶于水，过滤；将无机碱、水、5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑和化合物Ⅲ的水溶液加入反应釜，反应温度30~60℃，反应时间为4~8小时；降温析晶后过滤，所得滤饼经异丙醇重结晶得到化合物5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑(Ⅳ)；

3）将化合物Ⅳ用3~6倍的有机溶剂溶解，加入无机碱水溶液后加入次氯酸钠水溶液，反应温度0~-10℃，反应时间0.5~2小时；有机溶剂萃取合并有机层经无水硫酸钠干燥后，过滤，30~60℃减压浓缩出去溶剂，加有机溶剂，活性炭30~60℃脱色，过滤，滤液旋干，再经混合溶剂重结晶过滤得到泮托拉唑钠粗品；

4）将泮托拉唑钠粗品用2~12倍量的混合溶剂于30~60℃溶解后，搅拌30分钟；降温析晶后过滤得到泮托拉唑钠精品(Ⅰ)；本步骤所用溶剂为：水、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、、甲苯、二甲苯、、环已烷、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其中的数种组成的混合溶剂。