CN104628704B - 一种泮托拉唑钠化合物的新晶型及其制备方法 - Google Patents

一种泮托拉唑钠化合物的新晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种泮托拉唑钠化合物新晶型及其制备方法，该新晶型命名为M晶型。用X-射线粉末衍射图谱的衍射角2θ°和DSC的特征峰进行定义。将泮托拉唑钠固体加入醇类溶剂中，配制成0.05～0.2g/mL的悬浮液，向悬浮液中加入抗氧化剂，在15～35℃使固体完全溶解，在施加超声波作用的条件下向溶液中滴加溶析剂，溶析剂用量是醇类溶剂体积的3～10倍，然后降温至0～5℃，继续搅拌1～3h，抽滤所形成的悬浮液，干燥泮托拉唑钠晶体产品至恒重得到新晶型。产品热稳定性测试表明，该晶型产品具有更高的热稳定性。同时，该晶型产品具有更高的堆密度和更好的流动性，更有利于后续的制剂过程和产品储存、运输等。

Description

一种泮托拉唑钠化合物的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药分离技术领域，特别涉及一种泮托拉唑钠化合物的新晶型及其制备方法。
背景技术
泮托拉唑钠(Pantoprazolesodium)为白色或类白色结晶性粉末，在水中或甲醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。泮托拉唑钠的化学名为5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠盐，分子式为C16H14F2N3NaO4S，分子量为405.36，结构式如式(I)。泮托拉唑钠作为一种质子泵抑制剂，它适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血的治疗，主要药理作用是通过与胃壁细胞的质子泵(即H+/K+-ATP酶)结合，抑制胃酸分泌。
泮托拉唑钠具有不同晶体结构的结晶形式。WO91/19710公开了泮托拉唑钠的一水合物。W02004100949A公开了泮托拉唑钠的络合物结晶，包括丙酮溶剂合物A1-A4，乙酸甲酯溶剂合物B1-B3，甲基乙基酮溶剂合物C1-C2，二乙基酮溶剂合物D1。US20040186139A1公开了一种制备倍半水合泮托拉唑钠结晶的改进方法，包括制备泮托拉唑钠游离碱和化学计量的氢氧化钠的四氢呋喃、乙酸或乙酸乙酯溶液，加入反溶剂，冷却该溶液直至形成沉淀，分离沉淀，即得。US20050245578A1公开了一种泮托拉唑钠单水合物和单溶剂化物与酮溶剂如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和甲基异丁基酮的新结晶形式，其制备方法为将泮托拉唑钠与上述溶剂接触。ZL201110228921.X公开了一种泮托拉唑钠结晶水合物，是通过将泮托拉唑钠粉末溶于水/甲醇混合溶液，然后加乙醚来析出晶体的。
综上所述，作为一种常用的药物，人们对泮托拉唑钠进行了广泛而深入的研究，已经开发了泮托拉唑钠的一些结晶化合物。但是，专利已经报道的这些泮托拉唑钠的结晶形式多为水合物或者溶剂化物的形式，普遍存在热稳定性不好或者结晶度不高的问题，在后续制剂或者存放过程中，由于外界条件的改变，很难保证水合物或溶剂化合物中溶剂的减少或者脱除。因此，就有可能造成产品质量的波动。为解决上述问题，本发明人在生产和科研实践中，发现了泮托拉唑钠化合物的一种新晶型及其相应的结晶制备方法。
发明内容
本发明公开了一种泮托拉唑钠化合物新晶型及其制备方法，该新晶型命名为M晶型。
所述的泮托拉唑钠化合物新晶型，其X-射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为5.62±0.2，11.62±0.2，12.16±0.2，13.80±0.2，17.18±0.2，18.80±0.2，21.72±0.2，23.44±0.2，25.16±0.2，26.88±0.2度处有特征峰，如图1所示。
所述的晶型泮托拉唑钠晶体，其DSC分析结果显示，在192±2℃有一个吸热峰，如图2所示。
所述的晶型泮托拉唑钠晶体，其外观如图3所示，为短粗的棒状。
本发明所述的泮托拉唑钠晶体的晶型的制备方法如下：
将泮托拉唑钠固体加入醇类溶剂中，配制成0.05～0.2g/mL的悬浮液；向悬浮液中加入抗氧化剂，在15～35℃使固体完全溶解；在施加超声波作用的条件下向溶液中滴加溶析剂，溶析剂用量是醇类溶剂体积的3～10倍；然后降温至0～5℃，继续搅拌1～3h；抽滤所形成的悬浮液，50～60℃干燥后得到泮托拉唑钠化合物新晶型晶体产品。
所述方法中的醇类溶剂选自正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇或正己醇中的一种或几种的混合溶剂。
所述方法中的抗氧化剂选自BHA(丁基羟基茴香醚)、BHT(二丁基羟基甲苯)、PG(没食子酸丙酯)、TBHQ(特丁基对苯二酚)中的一种或几种的混合物。
所述方法中的抗氧化剂用量为加入的泮托拉唑钠质量的0.1％～0.5％。
所述方法中的溶析剂选自正庚烷、正己烷、正戊烷、环己烷、正辛烷中的一种或几种的混合溶剂。
所述方法中的溶析剂的滴加速率是每分钟滴加溶析剂体积的0.2％～2％。
所述方法中的超声波作用频率为20～50KHz，功率为50～100W。
所述方法中的悬浮液的降温速率是0.2～2℃/min。
所述方法中的干燥条件是在50～60℃、常压的条件下进行24～48h。
本发明的泮托拉唑钠化合物M晶型的特点是不含任何结晶溶剂，新晶型产品熔点为192±2℃，熔点较传统晶型高。通过60℃，90％相对湿度的条件下的热稳定性试验发现，15天后产品晶型、纯度和外观均没有发生改变，这说明新晶型M产品具有更优良的热稳定性。新晶型产品外观为短粗的棒状，具有更高的堆密度和流动性。该晶型产品由于稳定性、流动性和堆密度的提高而特别在泮托拉唑钠片剂、粉针剂等剂型的制备等后续制剂过程中具有更大的优势。同时，该产品在过滤、洗涤、干燥、包装和储存过程中也由于上述性质的提高而具有更佳的质量。同时，本发明的泮托拉唑钠化合物的新晶型的制备方法的操作条件简单易控，产品晶浆易过滤、洗涤和干燥，结晶过程的单程摩尔收率在90％以上，产品纯度在99％以上。
附图说明
图1：泮托拉唑钠化合物新晶型M的X-射线粉末衍射图；
图2：泮托拉唑钠化合物新晶型M的DSC分析图；
图3：泮托拉唑钠化合物新晶型M的显微镜照片。
具体实施方式
实施例1：
将干燥的泮托拉唑钠固体1g加入20mL等体积比的正丁醇和正戊醇中形成悬浮液，在搅拌下向悬浮液中加入0.005gBHA，将该悬浮液加热到15℃，使固体全部溶解，恒定温度，以0.12ml/min的速度向溶液中滴加60mL的环己烷得到悬浮液，同时施加频率为20KHz，功率为50W的超声波作用，然后以0.2℃/min速率降温至0℃，继续搅拌1h，真空抽滤晶浆，将产物在50℃、常压下干燥48h至恒重，得到M晶型泮托拉唑钠产品。新晶型M产品的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，其在衍射角2θ为5.62，11.62，12.16，13.80，17.18，18.80，21.72，23.44，25.16，26.88度处有特征峰。新晶型M的DSC分析图如图2所示，其在192.61℃有特征吸热峰，产品在60℃，90％相对湿度的条件下15天后产品晶型、纯度和外观均没有发生改变，常温、空气湿度条件下储存100天后，产品晶型、纯度、颜色均没有发生变化；新晶型M产品外观如图3所示，为短粗的棒状，具有更高的堆密度和流动性。该方法得到的新晶型产品纯度为99.5％，结晶过程单程摩尔收率高于91.2％。
实施例2：
将干燥的泮托拉唑钠固体2g加入30mL异戊醇中形成悬浮液，在搅拌下向悬浮液中加入等质量比的BHA和BHT共0.008g，将该悬浮液加热到20℃，使固体全部溶解，恒定温度，以1ml/min的速度向溶液中滴加100mL的正戊烷得到悬浮液，同时施加频率为40KHz，功率为60W的超声波作用，然后以0.5℃/min速率降温至2℃，继续搅拌2h，真空抽滤晶浆，将产物在50℃、常压下干燥40h至恒重，得到M晶型泮托拉唑钠产品。产品的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.64，11.42，12.18，13.80，17.16，18.82，21.68，23.02，25.18，26.98度处有特征峰。新晶型M的DSC分析图显示其在192.12℃有特征吸热峰，产品在60℃，90％相对湿度的条件下15天后产品晶型、纯度和外观均没有发生改变，常温、空气湿度条件下储存100天后，产品晶型、纯度、颜色均没有发生变化；新晶型M产品外观为短粗的棒状，具有更高的堆密度和流动性。该方法得到的新晶型产品纯度为99.3％，结晶过程单程摩尔收率为91.5％。
实施例3：
将干燥的泮托拉唑钠固体2.5g加入20mL正己醇中形成悬浮液，在搅拌下向悬浮液中加入0.01gPG，将该悬浮液加热到25℃，使固体全部溶解，恒定温度，以2ml/min的速度向溶液中滴加120mL的正辛烷得到悬浮液，同时施加频率为30KHz，功率为70W的超声波作用，然后以1℃/min速率降温至3℃，继续搅拌3h，真空抽滤晶浆，将产物在55℃、常压下干燥30h至恒重，得到M晶型泮托拉唑钠产品。产品的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.74，11.56，12.26，13.92，17.28，18.88，21.78，23.24，25.22，27.08度处有特征峰。新晶型M的DSC分析图显示其在192.80℃有特征吸热峰，产品在60℃，90％相对湿度的条件下15天后产品晶型、纯度和外观均没有发生改变，常温、空气湿度条件下储存100天后，产品晶型、纯度、颜色均没有发生变化；新晶型M产品外观为短粗的棒状，具有更高的堆密度和流动性。该方法得到的新晶型产品纯度为99.6％，结晶过程单程摩尔收率为92.1％。
实施例4：
将干燥的泮托拉唑钠固体4g加入20mL异丁醇中形成悬浮液，在搅拌下向悬浮液中加入0.004gTBHQ，将该悬浮液加热到35℃，使固体全部溶解，恒定温度，以1ml/min的速度向溶液中滴加200mL等体积比的正己烷和正庚烷得到悬浮液，同时施加频率为50KHz，功率为100W的超声波作用，然后以2℃/min速率降温至5℃，继续搅拌4h，真空抽滤晶浆，将产物在60℃、常压下干燥24h至恒重，得到M晶型泮托拉唑钠产品。产品的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为5.62，11.42，12.14，13.80，17.12，18.70，21.64，23.40，25.20，26.84度处有特征峰。新晶型M的DSC分析图显示其在192.46℃有特征吸热峰，产品在60℃，90％相对湿度的条件下15天后产品晶型、纯度和外观均没有发生改变，常温、空气湿度条件下储存100天后，产品晶型、纯度、颜色均没有发生变化；新晶型M产品外观为短粗的棒状，具有更高的堆密度和流动性。该方法得到的新晶型产品纯度为99.7％，结晶过程单程摩尔收率为91.8％。
本发明公开和提出的泮托拉唑钠晶型及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (9)

1.一种泮托拉唑钠晶体的晶型，其特征是X-射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ为5.62±0.2，11.62±0.2，12.16±0.2，13.80±0.2，17.18±0.2，18.80±0.2，21.72±0.2，23.44±0.2，25.16±0.2，26.88±0.2度处有特征峰。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征是在192±2℃处有DSC吸热峰。
3.如权利要求1或2所述的泮托拉唑钠晶体的制备方法，其特征是：将泮托拉唑钠固体加入醇类溶剂中，配制成0.05～0.2g/mL的悬浮液，向悬浮液中加入抗氧化剂，在15～35℃使固体完全溶解；在施加超声波作用的条件下向溶液中滴加溶析剂，溶析剂用量是醇类溶剂体积的3～10倍；然后降温至0～5℃，继续搅拌1～3h；抽滤所形成的悬浮液，50～60℃干燥后得到泮托拉唑钠化合物新晶型晶体产品。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是醇类溶剂选自正丁醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇或正己醇中的一种或几种的混合溶剂。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯或特丁基对苯二酚中的一种或几种的混合物，抗氧化剂用量为加入的泮托拉唑钠质量的0.1％～0.5％。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征是溶析剂选自正庚烷、正己烷、正戊烷、环己烷、正辛烷中的一种或几种的混合溶剂，溶析剂的滴加速率是每分钟滴加溶析剂体积的0.2％～2％。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征是在结晶过程中引用了超声波，且超声波作用频率为20～50KHz，功率为50～100W。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征是所述的干燥条件是温度为50～60℃、常压的条件下进行24～48h。
9.如权利要求3所述的制备方法，悬浮液的降温速率是0.2～2℃/min。
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