CN104876910A - 一种治疗胃病的药物泮托拉唑钠化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗胃病的药物泮托拉唑钠化合物及其制备方法，属于医药技术领域。本发明所述的化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。该化合物的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，发现该新晶型结构的化合物流动性、稳定性好，杂质含量低，增加了临床用药的安全性，为制剂的制备提供了方便。

Description

一种治疗胃病的药物泮托拉唑钠化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗胃病的药物泮托拉唑钠化合物及其制备方法。
背景技术
泮托拉唑钠为质子泵抑制剂，通过与胃壁细胞的H+-K+ATP酶系统的两个位点共价结合而抑制胃酸产生的最后步骤。该作用呈剂量依赖性并使基础和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制。H+-K+ATP酶的结合可导致其抗胃酸分泌作用持续24小时以上。泮托拉唑钠是继奥美拉唑和兰索拉唑之后第三个上市的质子泵抑制剂。由于泮托拉唑钠在吡啶环和苯并咪唑环上的取代基团与奥美拉唑及兰索拉唑有所不同，从而决定了它在生化、药代动力学和药理学性质的差异，使其具有更强的选择性和特异性。
现有技术中，针对泮托拉唑钠的晶型及水合物，已经有不少研究：
专利申请02109182.X涉及抗消化溃疡药物(±)5-二氟甲氧基-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的左旋(-)和右旋(+)对映体的盐，即S(-)泮托拉唑钾、钠、镁、钙、锌盐R(+)泮托拉唑钾、钠、镁、钙、锌盐。还提供了S(-)泮托拉唑和R(+)泮托拉唑的一种新制备方法，以氯仿或乙腈作溶剂，在Sharpless试剂存在下进行手性氧化制得，在与氢氧化钾、碳酸钾等反应得到。
ZL201110228921.X公开了一种泮托拉唑钠化合物，该泮托拉唑钠化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图中特征峰在2θ为12.5°、12.6°、13.2°、16.2°、17.3°显示。
ZL201210306449.1涉及一种泮托拉唑钠晶型，采用X-衍射粉末衍射测定，其图谱以2θ角表示的特征峰依次为9.5°、10.4°、11.6°、13.1°、13.8°、14.2°、15.0°、15.3°、15.9°、16.5°、17.5°、18.0°和18.2°。
ZL201310093503.3泮托拉唑钠结晶化合物、药物组合物及其制备方法，提供一种新的泮托拉唑钠结晶化合物，其药物制剂特别是肠溶胶囊，以及它们的制备方法，所述泮托拉唑钠结晶化合物溶出度好，稳定性强，适合与常规药用载体制成药物组合物，用于制备具有良好的溶出度的口服制剂。
为了进一步提高泮托拉唑钠的性能，提高制剂临床实际应用的效果，特提出本发明。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种治疗胃病的药物泮托拉唑钠化合物及其制备方法。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明一种治疗胃病的药物泮托拉唑钠化合物，其特征在于，所述的泮托拉唑钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
上述一种治疗胃病的药物泮托拉唑钠化合物的制备方法，包括如下步骤：取泮托拉唑钠原料药，加入混合溶剂A中，得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上施加恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加丙酮、乙醚的混合溶剂B；滴加完成后，静置3-5小时，过滤，洗涤，真空干燥2-4小时，得到所述的泮托拉唑钠化合物。
所述混合溶剂A为甲醇、二甲基甲酰胺、四氯化碳的混合溶剂。
所述混合溶剂A的体积为泮托拉唑钠重量的7-12倍。
所述混合溶剂A的温度为15-25℃。
所述甲醇、二甲基甲酰胺、四氯化碳体积比为3:1.5:1。
所述恒定磁场的磁场强度为0.7T-0.9T。
所述丙酮、乙醚的混合溶剂B的体积为泮托拉唑钠重量的6-9倍。
所述丙酮和乙醚的体积比为1.5: 5。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：
本发明通过改变泮托拉唑钠的结晶条件，制备出一种新的泮托拉唑钠化合物，通过使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
在本发明的制备方法中，通过对结晶条件的精细控制，得到了一种新的晶体化合物。本发明通过对温度、搅拌速度等的控制，从而更加严格的控制溶液的结晶过程。
在泮托拉唑钠结晶过程中，通过优选溶剂，采用甲醇、二甲基甲酰胺、四氯化碳的混合溶剂A溶解，再采用丙酮、乙醚的混合溶剂B析晶、养晶，再通过对溶剂的体积、温度及磁场控制等手段，从而控制泮托拉唑钠的结晶过程，得到了一种新的泮托拉唑钠化合物。
经过实验证实，惊喜地发现该新晶型结构的化合物流动性、稳定性好，杂质含量低，增加了临床用药的安全性，为制剂的制备提供了方便。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的泮托拉唑钠化合物的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：泮托拉唑钠化合物的制备方法，步骤如下：
取泮托拉唑钠原料药，加入15℃的体积为泮托拉唑钠重量7倍的甲醇、二甲基甲酰胺、四氯化碳的混合溶剂A中,甲醇、二甲基甲酰胺、四氯化碳体积比为3:1.5:1，得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为0.7T的恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加体积为泮托拉唑钠重量6倍丙酮、乙醚的混合溶剂B，丙酮和乙醚的体积比为1.5: 5；滴加完成后，静置3小时，过滤，洗涤，真空干燥2小时，得到所述的泮托拉唑钠化合物。
制备得到的泮托拉唑钠化合物晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2：泮托拉唑钠化合物的制备方法，步骤如下：
取泮托拉唑钠原料药，加入20℃的体积为泮托拉唑钠重量9.5倍的甲醇、二甲基甲酰胺、四氯化碳的混合溶剂A中,甲醇、二甲基甲酰胺、四氯化碳体积比为3:1.5:1，得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为0.8T的恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加体积为泮托拉唑钠重量7.5倍丙酮、乙醚的混合溶剂B，丙酮和乙醚的体积比为1.5: 5；滴加完成后，静置4小时，过滤，洗涤，真空干燥3小时，得到所述的泮托拉唑钠化合物。
制备得到的泮托拉唑钠化合物晶体与实施例1制备的晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰相同。
实施例3：泮托拉唑钠化合物的制备方法，步骤如下：
取泮托拉唑钠原料药，加入25℃的体积为泮托拉唑钠重量12倍的甲醇、二甲基甲酰胺、四氯化碳的混合溶剂A中,甲醇、二甲基甲酰胺、四氯化碳体积比为3:1.5:1，得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上施加磁场强度为0.9T的恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加体积为泮托拉唑钠重量9倍丙酮、乙醚的混合溶剂B，丙酮和乙醚的体积比为1.5: 5；滴加完成后，静置5小时，过滤，洗涤，真空干燥4小时，得到所述的泮托拉唑钠化合物。
制备得到的泮托拉唑钠化合物晶体与实施例1制备的晶体的X-射线粉末衍射图谱的特征峰相同。
实验例1：流动性实验
本实验例对本发明实施例1的泮托拉唑钠化合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使泮托拉唑钠化合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出泮托拉唑钠化合物堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。实验结果如表1所示。
表1 流动性实验结果
从实验结果分析，本发明实施例1制备得到的泮托拉唑钠化合物的流动性很好，对本发明其他实施例的泮托拉唑钠化合物也进行了检测，得到了相似的实验结果。
实验例2：影响因素实验
1. 高温试验
取实施例1制备得到的泮托拉唑钠化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2.高湿度试验
取实施例1制备得到的泮托拉唑钠化合物三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90%±5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3.强光照射试验
取实施例1制备得到的泮托拉唑钠化合物，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
表2 影响因素试验结果
 结果表明：本发明制备得到的泮托拉唑钠化合物其稳定性能好，杂质含量低，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。对本发明其他实施例制备得到的泮托拉唑钠化合物进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。
实验例3：加速实验
取实施例1所得的泮托拉唑钠化合物的三个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于42℃、80% RH条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表3所示。
表3加速试验结果
经加速试验结果可知，本发明制备得到的泮托拉唑钠化合物其稳定性能好，杂质含量低。对本发明其他实施例制备得到的泮托拉唑钠化合物进行加速实验，得到了相同的实验结果。
实验例4：长期试验
取实施例1所得的泮托拉唑钠化合物的三个批次201、202、203，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度20℃±2℃条件下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对各检验项目进行检验，试验结果如表4：
表4 长期试验结果
经长期试验结果可知，本发明制备得到的泮托拉唑钠化合物其稳定性能好，杂质含量低。对本发明其他实施例制备得到的泮托拉唑钠化合物进行加速实验，得到了相同的实验结果。

Claims (9)

1.一种治疗胃病的药物泮托拉唑钠化合物，其特征在于： 所述的泮托拉唑钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的泮托拉唑钠化合物，其特征在于，所述化合物的制备方法包括如下步骤：
取泮托拉唑钠原料药，加入混合溶剂A中，得到溶液；然后在所得溶液的液面的水平方向上施加恒定磁场，并在该恒定磁场的条件下向溶液中滴加丙酮、乙醚的混合溶剂B；滴加完成后，静置3-5小时，过滤，洗涤，真空干燥2-4小时，得到所述的泮托拉唑钠化合物。
3.根据权利要求2所述的泮托拉唑钠化合物，其特征在于：所述混合溶剂A为甲醇、二甲基甲酰胺、四氯化碳的混合溶剂。
4.根据权利要求2所述的泮托拉唑钠化合物，其特征在于：所述混合溶剂A的体积为泮托拉唑钠重量的7-12倍。
5.根据权利要求2所述的泮托拉唑钠化合物，其特征在于：所述混合溶剂A的温度为15-25℃。
6.根据权利要求3所述的泮托拉唑钠化合物，其特征在于：所述甲醇、二甲基甲酰胺、四氯化碳体积比为3:1.5:1。
7.根据权利要求2所述的泮托拉唑钠化合物，其特征在于：所述恒定磁场的磁场强度为0.7T-0.9T。
8.根据权利要求2所述的泮托拉唑钠化合物，其特征在于：所述丙酮、乙醚的混合溶剂B的体积为泮托拉唑钠重量的6-9倍。
9.根据权利要求2所述的泮托拉唑钠化合物，其特征在于：所述丙酮和乙醚的体积比为1.5: 5。
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