CN103172618A - 艾普拉唑晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种艾普拉唑晶型X及其制备方法。本发明的艾普拉唑晶型X易于制备。本发明提供的艾普拉唑晶型X纯度高，杂质含量低。本发明的制备方法所需溶剂量低，生产成本低廉。操作简单，反应条件温和，容易控制，并且可以很确定的、重现性好的获得目标产物晶型。

Description

艾普拉唑晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种艾普拉唑晶型及其制备方法。

背景技术

艾普拉唑(Ilaprazole)结构属于苯并咪唑类，是不可逆型的质子泵抑制剂。艾普拉唑经口服后选择性地进入胃壁细胞，转化为次磺酰胺活性代谢物，与H⁺、K⁺-ATP酶上的巯基作用，形成二硫键的共价结合，不可逆抑制H⁺、K⁺-ATP酶，产生抑制胃酸分泌的作用。

第一代PPI因为可以引起胃排空延迟、壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹，所以临床应用有局限性。艾普拉唑作为新一代的质子泵抑制剂(PPI)之一，已在不同程度上克服了原有同类产品的某些缺陷，同时能增强对动力障碍样功能性消化不良(GERD)及其他酸相关性疾病的疗效。艾普拉唑的主要特点包括：①临床抑酸效果好；②抑酸作用起效快；③昼夜均可维持较高的抑酸水平；④疗效确切，个体差异小；⑤与其他药物之间无相互影响；⑥不良反应少。

目前制备使用的艾普拉唑药物中采用的是艾普拉唑肠溶片，其化学式如式(I)所示：

专利CN101687848A公开了式(I)所示艾普拉唑化合物的A、B、E、F、I晶型，但是上述晶形仍存在药效较低、稳定性较差等的问题。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种艾普拉唑新晶型X。

本发明的另一个目的是提供制备上述艾普拉唑新晶型X的方法。

一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶体，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述晶型X在约6.66±1、12.34±1、15.56±1、17.92±1、23.40±1处有特征吸收峰。

具体地，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述晶型X在6.660、8.780、11.580、12.340、14.480、15.560、17.920、19.240、19.940、20.900、21.760、22.500、23.400、23.800、25.260、26.260、26.980、27.600、28.800、31.260处有特征吸收峰。

更具体地，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述晶型X衍射峰如说明书附图1所示。

具体地，所述晶型X的元素分析结果为：C(％)：61.36，H(％)：4.90，N(％)：14.67。

具体地，所述晶型X的IR(KBr，cm^-1)数据为：3421、3193、3132、3101、3063、3016、2964、2937、2889、1631、1581、1519、1502、1477、1456、1431、1409、1388、1380、1357、1294、1271、1255、1089、1045、1014、891、864、810、757、732、663、621、605、470。

具体地，所述晶型X的核磁共振氢谱¹H-NMR(CDCl₃-d₃)数据为：8.28(d，1H)，7.64(d，1H)，7.50(s，1H)，7.34(m，1H)，7.06(s，2H)，6.68(d，1H)，6.35(s，2H))，4.92(dd，2H)，3.81(s，3H)，2，18(s，3H)。

具体地，所述晶型X的差示扫描热分析如说明书附图2所示。

具体地，所述晶型X的热重分析如说明书附图3所示。

另一方面，本发明提供一种制备上述艾普拉唑晶型X的方法，所述方法包括以下步骤：

将式(I)所示的化合物溶解在卤代烷烃和无水甲醇的混合溶剂中，再将上述溶剂缓慢加入乙醚溶剂中，搅拌直至析出晶体，其中所述卤代烷烃和乙醚的体积比为1∶2.5～10，卤代烷烃和无水甲醇的体积比为1∶1，晶体析出温度为25℃。

优选地，所述卤代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种。

在上述制备方法的结晶过程中，为了达到充分析晶目的，可以采取一系列本领域技术人员已知的常规操作方法，这都涵盖在本发明的范围之内。结晶步骤完成后，可采用通常的方式对晶体进行分离，例如过滤、洗涤、真空干燥等。

此外，本发明还提供了上述结晶型艾普拉唑在制备用于治疗十二指肠溃疡的药物中的应用。

通过实验证明，本发明提供的结晶型艾普拉唑易于制备。元素分析和核磁共振氢谱测定结果表明本发明制备的艾普拉唑晶型纯度高，杂质含量低。

本发明涉及的制备方法所需溶剂是常规溶剂，制备成本低廉，该制备方法操作简单，反应条件温和，容易控制，重现性好，可以稳定地获得目标产物晶型。

与现有技术相比，本发明的优势在于：本发明提供的艾普拉唑新晶型X比现有技术中艾普拉唑无定型态以及其他晶型的稳定性更好；同时，本发明提供的制备所述艾普拉唑新晶型X的方法操作简单、方便，更适用于工业生产。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1为实施例1艾普拉唑晶型X的x射线粉末衍射图。

图2为实施例1艾普拉唑晶型X的差示扫描热分析图(DSC图)。

图3为实施例1艾普拉唑晶型X的热重分析图(TG图)。

图4为实施例1艾普拉唑晶型X的红外分析图(IR图)。

图5为实施例1艾普拉唑晶型X的核磁共振氢谱(¹H-NMR图)

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

以下实施例提供了本发明提供的艾普拉唑晶型X的制备方法。

其中，艾普拉唑可以根据现有文献公开的任何一种方法来制备，如专利CN1121714C所公开的。

实施例1

在25℃下，于250ml的单口瓶中加入10g艾普拉唑，依次加入100ml二氯甲烷、100ml无水甲醇，搅拌溶液至艾普拉唑完全溶解，再将溶液转移至恒压漏斗中。将上述艾普拉唑混合溶液缓慢滴加到250ml乙醚中，滴加过程中控制反应体系温度在25±2℃的范围内，滴加时间控制在25～30min之间。滴加完毕后，保持温度25℃搅拌溶液40分钟析晶。减压抽滤，用150ml乙醚洗涤滤饼，室温下真空干燥24小时，得到类白色粉末，为艾普拉唑晶型X，产率为85％。

采用Bruker D8Advance衍射仪测定艾普拉唑晶型X的X射线粉末衍射图，测定条件如下：Cu-Kα，40kV，40mV为光源，步长0.12°，扫描速度10°/min，扫描范围5～35°，室温下进行。X-射线粉末衍射值以布拉格2θ角、晶面间距d和相对强度I(以相对于最强射线的百分数表示)表征如下。

表征数据见表1，由表1能清楚得到艾普拉唑钠晶型X的X-射线粉末衍射图谱在2θ值的相应位置对应有特征衍射峰。

表1晶形X的X-射线粉末衍射图的表征数据

艾普拉唑晶型X的差示扫描热分析图(DSC)如图2所示；

艾普拉唑晶型X的元素分析结果为：C(％)：61.36，H(％)：4.90，N(％)：14.67；

艾普拉唑晶型X的热重图(TG)如图3所示；

艾普拉唑晶型X的¹H-NMR(CDCl₃-d₃)数据为：8.28(d，1H)，7.64(d，1H)，7.50(s，1H)，7.34(m，1H)，7.06(s，2H)，6.68(d，1H)，6.35(s，2H))，4.92(dd，2H)，3.81(s，3H)，2，18(s，3H)。

艾普拉唑晶型X的的IR(KBr，cm^-1)数据为：3421、3193、3132、3101、3063、3016、2964、2937、2889、1631、1581、1519、1502、1477、1456、1431、1409、1388、1380、1357、1294、1271、1255、1089、1045、1014、891、864、810、757、732、663、621、605、470。

实施例2

在25℃下，于反应罐中加入1kg艾普拉唑，依次加入10L二氯甲烷、10L无水甲醇，搅拌溶液至艾普拉唑完全溶解，再将溶液转移至计量罐中。将上述艾普拉唑混合溶液缓慢加入到25L的乙醚中，滴加过程中控制反应体系温度在25±2℃的范围内，滴加时间控制在25～30min之间。滴加完毕，保持温度25℃搅拌溶液40分钟析晶。减压抽滤，滤饼用15L乙醚洗涤，室温下真空干燥24小时，得到类白色粉末，为晶型X，产率为88.8％。

经检测实施例2制备的艾普拉唑晶型X的分析结果与实施例1制备的艾普拉唑钠晶型X的分析结果无明显差异，可重复获得稳定的艾普拉唑晶型X。

实施例3

在25℃下，于250ml的单口瓶中加入10g艾普拉唑，依次加入100ml三氯甲烷、100ml无水乙醇，搅拌溶液至艾普拉唑完全溶解，再将溶液转移至恒压漏斗中。将上述艾普拉唑混合溶液缓慢滴加到250ml乙醚中，滴加过程中控制反应体系温度在25±2℃的范围内，滴加时间控制在25～30min之间。滴加完毕，保持温度25℃搅拌溶液40分钟析晶。减压抽滤，滤饼用150ml乙醚洗涤，室温下真空干燥24小时，得到类白色粉末，为晶型X，产率为87％。

经检测实施例3制备的艾普拉唑晶型X的分析结果与实施例1制备的艾普拉唑钠晶型X的分析结果无明显差异，可重复获得稳定的艾普拉唑晶型X。

实施例4

在25℃下，于反应罐中加入1kg艾普拉唑，依次加入10L三氯甲烷、10L无水甲醇，搅拌溶液至艾普拉唑完全溶解，再将溶液转移至计量罐中。将上述艾普拉唑混合溶液缓慢加入到25L的乙醚中，滴加过程中控制反应体系温度在25±2℃的范围内，滴加时间控制在25～30min之间。滴加完毕，保持温度25℃搅拌溶液40分钟析晶。减压抽滤，滤饼用15L乙醚洗涤，室温下真空干燥24小时，得到类白色粉末，为晶型X，产率87％。

经检测实施例4制备的艾普拉唑晶型X的分析结果与实施例1制备的艾普拉唑钠晶型X的分析结果无明显差异，可重复获得稳定的艾普拉唑晶型X。

实施例5

在30℃下，于250ml的单口瓶中加入10g艾普拉唑，依次加入100ml二氯甲烷、100ml无水甲醇，搅拌溶液至艾普拉唑完全溶解，再将溶液转移至恒压漏斗中。将上述艾普拉唑混合溶液缓慢滴加到250ml乙醚中，滴加过程中控制反应体系温度在25±2℃的范围内，滴加时间控制在25～30min之间。滴加完毕，保持温度25℃搅拌溶液40分钟析晶。减压抽滤，滤饼用150ml乙醚洗涤，室温下真空干燥24小时，得到类白色粉末，为晶型X，产率85％。

经检测实施例5制备的艾普拉唑晶型X的分析结果与实施例1制备的艾普拉唑钠晶型X的分析结果无明显差异，可重复获得稳定的艾普拉唑晶型X。

实施例6

在25℃下，于反应罐中加入1kg艾普拉唑，依次加入2.5L二氯甲烷、2.5L无水甲醇至反应罐中，搅拌溶液至艾普拉唑完全溶解，再将溶液转移至计量罐中。将上述艾普拉唑混合溶液缓慢加入到25L的乙醚中，滴加过程中控制反应体系温度在25±2℃的范围内，滴加时间控制在25～30min之间。滴加完毕，保持温度25℃搅拌溶液40分钟析晶。减压抽滤，滤饼用15L乙醚洗涤，室温下真空干燥24小时，得到类白色粉末，为晶型X，产率90％。

经检测实施例6制备的艾普拉唑晶型X的分析结果与实施例1制备的艾普拉唑钠晶型X的分析结果无明显差异，可重复获得稳定的艾普拉唑晶型X。

实施例7艾普拉唑晶型10天稳定性加速实验

1、制备艾普拉唑晶型

分别制备艾普拉唑A、B、E、F、I、X晶型，艾普拉唑A晶型制备方法如专利CN101687848A说明书实施例1，艾普拉唑B晶型制备方法如专利CN101687848A说明书实施例6，艾普拉唑E晶型制备方法如专利CN101687848A说明书实施例7，艾普拉唑F晶型制备方法如专利CN101687848A说明书实施例3，艾普拉唑I晶型制备方法如专利CN101687848A说明书实施例4。艾普拉唑X晶型制备方法如本发明实施例1所示。

2、艾普拉唑晶形在高温、高湿、强光条件下的稳定性加速实验。

2.1高温影响因素实验：分别取1g艾普拉唑A、B、E、F、I、X晶型，置于洁净容器中，在温度60℃，相对湿度75％的条件下放置10天，分别在第0、5、10天取样，观察其外观、色泽并测定杂质含量，结果详见表2。

表2：艾普拉唑晶型高温影响因素实验结果

结果表明，由表2可见，艾普拉唑A、B、E、F、I、X晶型在高温条件下的放置10天后，从性状、外观上看艾普拉唑A、B、E、F、I颜色变深，艾普拉唑X基本没变化，艾普拉唑X晶型与其他艾普拉唑晶型相比，艾普拉唑X晶型在高温条件下放置10天后其杂质的含量明显低于其他艾普拉唑晶形。

2.2高湿影响因素实验：分别取1g艾普拉唑A、B、E、F、I、X晶型，在含饱和硝酸钾溶液的干燥器中(25℃，相对湿度92.5％)放置10天，分别在第0、5、10天取样，观察其外观、色泽并测定杂质含量，结果详见表3。

表3：艾普拉唑晶型高湿影响因素实验结果

结果表明，由表3可见，由表2可见，艾普拉唑A、B、E、F、I、X晶型在高温条件下的放置10天后，从性状、外观上看艾普拉唑A、B、E、F、I颜色变深，艾普拉唑X基本没变化，艾普拉唑X晶型与其他艾普拉唑晶型相比，艾普拉唑X晶型在高湿条件下放置10天后其杂质的含量明显低于其他艾普拉唑晶形。

2.3强光影响因素实验：分别取1g艾普拉唑A、B、E、F、I、X晶型，在照度为(4500±500)1x的日光灯的光照箱内放置10天，分别在第0、5、10天取样，观察其外观、色泽并测定杂质含量，结果详见表4。

表4：艾普拉唑晶型强光影响因素实验结果

结果表明，由表4可见，由表2可见，艾普拉唑A、B、E、F、I、X晶型在高温条件下的放置10天后，从性状、外观上看艾普拉唑A、B、E、F、I颜色变深，艾普拉唑X基本没变化，艾普拉唑X晶型与其他艾普拉唑晶型相比，艾普拉唑X晶型在强光条件下放置10天后其杂质的含量明显低于其他艾普拉唑晶形。

实施例8艾普拉唑晶型6个月稳定性加速试验

1、制备艾普拉唑晶型

分别制备艾普拉唑A、B、E、F、I、X晶型，艾普拉唑A晶型制备方法如专利CN101687848A说明书实施例1，艾普拉唑B晶型制备方法如专利CN101687848A说明书实施例6，艾普拉唑E晶型制备方法如专利CN101687848A说明书实施例7，艾普拉唑F晶型制备方法如专利CN101687848A说明书实施例3，艾普拉唑I晶型制备方法如专利CN101687848A说明书实施例4。艾普拉唑X晶型制备方法如本发明实施例1所示。

2、艾普拉唑晶型稳定性实验

分别取1g艾普拉唑A、B、E、F、I、X晶型，置于洁净容器中，在温度40℃，相对湿度75％的条件下放置6个月，第6个月取样，考察艾普拉唑晶型的高聚物含量、杂质含量、水分含量等指标，实验结果见表5所示：

表5：艾普拉唑晶型加速6个月

注：澄清度与颜色“澄明无色为合格、可见异物≤4个为合格，≥25um的不溶性微粒≤600个为合格，水分≤0.5％为合格)

结果表明：由表5可见，艾普拉唑A、B、E、F、I、X晶型6个月加速实验后，艾普拉唑X晶型与其他艾普拉唑晶型相比，艾普拉唑X晶型性状基本没变化，澄明度与颜色、可见异物、不溶性微粒、水分均合格，其他艾普拉唑晶型均不合格；艾普拉唑X晶型最大杂质、总杂质均明显小于其他艾普拉唑晶型，含量明显高于其他艾普拉唑晶型。

实施例9艾普拉唑晶型药效学实验

1、制备艾普拉唑晶型

分别制备艾普拉唑A、B、E、F、I、X晶型，艾普拉唑A晶型制备方法如专利CN101687848A说明书实施例1，艾普拉唑B晶型制备方法如专利CN101687848A说明书实施例6，艾普拉唑E晶型制备方法如专利CN101687848A说明书实施例7，艾普拉唑F晶型制备方法如专利CN101687848A说明书实施例3，艾普拉唑I晶型制备方法如专利CN101687848A说明书实施例4。艾普拉唑X晶型制备方法如本发明实施例1所示。

2、对阿司匹林所致的小鼠胃溃疡的药效学实验

取雌雄各半小鼠70只，体重18-22g，随机分为7组，组别分为：组1：空白组；组2：艾普拉唑晶型A3mg/kg剂量组；组3：艾普拉唑晶型B3mg/kg剂量组；组4：艾普拉唑晶型E3mg/kg剂量组；组5：艾普拉唑晶型F3mg/kg剂量组；组6：艾普拉唑晶型I3mg/kg剂量组；组7：艾普拉唑晶型X3mg/kg剂量组，小鼠禁食不禁水24h后，组2-6分别按0.2ml/10g体重灌胃相应的药物，组1空白组按0.2ml/10g的体重灌胃蒸馏水。小鼠给药30min后各组均灌胃阿司匹林150mg/kg，4h后处死小鼠，打开小鼠腹腔，结扎贲门和幽门并经胃壁向胃腔内注入1％的甲醛液2ml，将胃取出浸入1％甲醛液中，30min后沿胃大弯剖开，解剖显微镜下观察胃部溃疡的发生情况，计算溃疡面积和溃疡抑制率。具体结果如表6所示：

溃疡抑制率计算方式：

表6：艾普拉唑晶型对小鼠阿司匹林所致的胃溃疡的影响

结果表明：由表6可见，组7即艾普拉唑晶型X3mg/kg剂量组的溃疡平均面积为1.02mm，溃疡抑制率为81.18％与其他艾普拉唑晶型相比，艾普拉唑晶型X的溃疡面积减少明显，溃疡抑制率明显升高。

Claims (7)

1.一种艾普拉唑晶型X，其特征在于，该晶型的X射线粉末衍射在6.66±1、12.34±1、15.56±1、17.92±1、23.40±1处有特征吸收峰。

2.如权利要求1所述的艾普拉唑晶型X，其特征在于，所述晶型X的X射线粉末衍射在6.660、8.780、11.580、12.340、14.480、15.560、17.920、19.240、19.940、20.900、21.760、22.500、23.400、23.800、25.260、26.260、26.980、27.600、28.800、31.260处有特征吸收峰。

3.如权利要求2所述的艾普拉唑晶型X，其特征在于，所述晶型X的X射线粉末衍射峰如说明书附图1所示。

4.如权利要求1所述的艾普拉唑晶型X，其特征在于，所述晶型X的IR(KBr，cm^-1)数据为：3421、3193、3132、3101、3063、3016、2964、2937、2889、1631、1581、1519、1502、1477、1456、1431、1409、1388、1380、1357、1294、1271、1255、1089、1045、1014、891、864、810、757、732、663、621、605、470。

5.如权利要求1所述的艾普拉唑晶型X，其特征在于，所述晶型X的核磁共振氢谱¹H-NMR(CDCl₃-d₃)数据为：8.28(d，1H)，7.64(d，1H)，7.50(s，1H)，7.34(m，1H)，7.06(s，2H)，6.68(d，1H)，6.35(s，2H))，4.92(dd，2H)，3.81(s，3H)，2，18(s，3H)。

6.如权利要求1-5任一项所述的晶形X的制备方法具体包括以下步骤：

将式(I)所示的化合物溶解在卤代烷烃和无水甲醇的混合溶剂中，再将上述溶剂缓慢加入乙醚溶剂中，搅拌直至析出晶体，晶体析出温度为25℃，其中所述卤代烷烃为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种，卤代烷烃和乙醚的体积比为1∶2.5～10，卤代烷烃和无水甲醇的体积比为1∶1。

7.如权利要求1-5任一项所述的艾普拉唑晶型X，其特征在于，该晶型在制备用于治疗十二指肠溃疡的药物中的应用。

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