CN103508962B - 盐酸厄洛替尼b晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸厄洛替尼B晶型的制备方法。制备步骤为：将游离厄洛替尼碱与有机溶剂混合，使其溶清，然后滴加盐酸，升温至回流，然后降温冷却，过滤，洗涤，干燥后得到盐酸厄洛替尼B晶型。本发明采用简单的工艺技术，有效的提高结晶速度和结晶纯度，工艺稳定，操作可行性高，适合用于工业化生产、产品晶型纯度高，具有重要的经济价值。
Description
技术领域
本发明涉及多晶型药物制备技术，具体涉及一种盐酸厄洛替尼B晶型的制备方法。
背景技术
盐酸厄洛替尼，英文名：ErlotinibHydrochloride，化学名为N-（3-乙炔苯基）-[6,7-二（甲氧乙氧基）]-喹唑啉-4-胺盐酸盐，结构式如下：
盐酸厄洛替尼是美国OSIPharmaceuticals公司开发的4-氨苯基喹唑啉类口服抗肿瘤药，2004年美国FDA批准上市，用于治疗胰腺癌和转移性非小细胞肺癌，研究发现，此药物系小分子酪氨酸激酶表皮生长因子受体亚型（EGFR-TK），其作用机制是在细胞内与底物竞争，以抑制EGFR-TK磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的传导，从而抑制肿瘤细胞的生长，诱导其死亡。
到目前为止，已经报道了盐酸厄洛替尼共有A晶型，B晶型，E晶型，M晶型，N晶型，P晶型以及无定型等多种晶型，其中已经报道A晶型，B晶型以及A,B晶型混合物的的制备方法较多，而在专利US6900221中分别提到了A晶型和B晶型，及它们的制备方法，并且报道了B晶型具有比A晶型更好的稳定性。专利US6900221也公开了盐酸厄洛替尼B晶型的制备方法，盐酸厄洛替尼的A和B多晶型混合物在2B乙醇和水的混合溶剂中回流至溶清，然后降温至0-5℃，得到纯度较高的B晶型物。
专利US2008/0058355A1报道了利用厄洛替尼游离碱溶解于丙酮和异丙醇中，加入>1.0eq的5-6N盐酸，得到的是A晶型和B晶型的混合物。
专利WO2009025873A2报道了一种B晶型的制备方法，该专利是利用A晶型在某种溶剂中进行沉降结晶得到了B晶型物。专利US20120302749A1也报道了一种B晶型的制备方法，它是将厄洛替尼游离碱在一定温度下溶解于乙腈与水的混合溶剂中，再通入HCl气体得到B晶型产物；或者将盐酸厄洛替尼在一定温度下溶于乙腈或者丙酮与水的混合溶剂中，缓慢降温得到的。上述专利所报道的B晶型制备方法是将盐酸厄洛替尼进行再结晶制备或者是将厄洛替尼游离碱在某种溶剂中通入氯化氢气体制备。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸厄洛替尼B晶型的制备方法，工艺稳定，成本低，操作可行性高。
本发明所述的盐酸厄洛替尼B晶型的制备方法，步骤为：
将游离厄洛替尼碱与有机溶剂混合，使其溶清，然后滴加盐酸，升温至回流，然后降温冷却，过滤，洗涤，干燥后得到盐酸厄洛替尼B晶型。
其中，本发明所涉及的反应式如下：
有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或二氧六环的一种。
所述的有机溶剂能与水混溶。
游离厄洛替尼碱的质量与有机溶剂的体积比为1.0g：12-20mL。
洗涤采用的洗涤剂为有机溶剂。
盐酸的质量分数为1.0%-3.0%。优选盐酸质量分数为2.5-3.0%。
厄洛替尼游离碱单体与盐酸的投料摩尔比为1.0：1.0-2.0。
溶清的温度为50-80℃。溶清的温度优选为50-75℃。
滴加盐酸溶液的时间为10-30min，滴加完毕后，保温时间为30-60min。滴加时间优选为15-20min，滴加完毕后，保温时间优选为40-45min。
冷却后的温度为0-25℃；冷却的时间为1-4h。冷却的后温度优选为0-10℃；冷却至0-10℃的时间优选为2-3h。
干燥的温度为0-60℃，干燥时间为6-8h。干燥温度优选为30-50℃。
干燥在真空环境下进行，真空度为-0.08-0.1Mpa。
本发明优选的技术方案为：
将所述的厄洛替尼游离碱与所述乙醇混合，升温至70-75℃，待厄洛替尼游离碱溶清后，滴加3.0%的盐酸溶液，于15-20min滴完，滴加完毕后保温40-45min，在2-3h内冷却至0-10℃，过滤，用乙醇淋洗，湿品在30-50℃的真空条件下干燥6-8h，即得到盐酸厄洛替尼的B晶型。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明采用简单的工艺技术，有效的提高结晶速度和结晶纯度，工艺稳定，操作可行性高，适合用于工业化生产、产品晶型纯度高，具有重要的经济价值。
附图说明
图1为实施例1所制取的盐酸厄洛替尼B晶型XRD图谱。
图2为实施例1所制取的盐酸厄洛替尼B晶型XRD数据表。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限制本发明的内容。
实施例1
盐酸厄洛替尼B晶型的制备：
在干燥洁净的250mL的四口瓶中，加入5.0g厄洛替尼游离碱，乙醇60mL，开动搅拌，升温至72±3℃，待固体溶清后，开始缓慢滴加15mL3.0%的盐酸溶液，于20min内滴完，滴加完毕后，保温45min，保温完毕后，在2h内缓慢降温至3±3℃，过滤，用5mL的乙醇淋洗，湿品在30℃的真空烘箱中真空干燥6h，得产品，5.41g，收率：99%。
对该产品进行X-射线粉末衍射检测，得到如图1和如图2。
实施例2
盐酸厄洛替尼B晶型的制备：
在干燥洁净的250mL的四口瓶中，加入5.0g厄洛替尼游离碱，甲醇75mL，开动搅拌，升温至62±3℃，待固体溶清后，开始缓慢滴加30mL1.5%的盐酸溶液，于10min滴完，滴加完毕后，保温40min，保温完毕后，在1h内缓慢降温至3±3℃，过滤，用5mL的甲醇淋洗，湿品在30℃的真空烘箱中真空干燥6h，得产品，5.42g，收率：99%。
实施例3
盐酸厄洛替尼B晶型的制备：
在干燥洁净的250mL的四口瓶中，加入5.0g厄洛替尼游离碱，丙酮100mL，开动搅拌，升温53±3℃，待固体溶清后，开始缓慢滴加45mL1.0%的盐酸溶液，于15min滴完，滴加完毕后，保温30min，保温完毕后，在1h内缓慢降温至3±3℃，过滤，用5mL的丙酮淋洗，湿品在30℃的真空烘箱中真空干燥6h，得产品，5.40g，收率：99%。
实施例4
盐酸厄洛替尼B晶型的制备：
在干燥洁净的250mL的四口瓶中，加入5.0g厄洛替尼游离碱，四氢呋喃100mL，开动搅拌，升温至63±3℃，待固体溶清后，开始缓慢滴加15mL3.0%的盐酸溶液，于20min滴完，滴加完毕后，保温40min，保温完毕后，在1h内缓慢降温至3±3℃，过滤，用5mL的四氢呋喃淋洗，湿品在40℃的真空烘箱中真空干燥6h，得产品，5.42g，收率：99%。
实施例5
盐酸厄洛替尼B晶型的制备：
在干燥洁净的250mL的四口瓶中，加入5.0g厄洛替尼游离碱，乙腈75mL，开动搅拌，升温至70±3℃，待固体溶清后，开始缓慢滴加15mL3.0%的盐酸溶液，于20min滴完，滴加完毕后，保温40min，保温完毕后，在2h内缓慢降温至3±3℃，过滤，用5mL的乙腈淋洗，湿品在40℃的真空烘箱中真空干燥7h，得产品，5.43g，收率：99%。
实施例6
盐酸厄洛替尼B晶型的制备：
在干燥洁净的250mL的四口瓶中，加入5.0g厄洛替尼游离碱，N,N-二甲基甲酰胺60mL，开动搅拌，升温至72±3℃，待固体溶清后，开始缓慢滴加15mL3.0%的盐酸溶液，于30min滴完，滴加完毕后，保温50min，保温完毕后，在4h内缓慢降温至15±3℃，过滤，用5mL的N,N-二甲基甲酰胺淋洗，湿品在50℃的真空烘箱中真空干燥8h，得产品，5.40g，收率：99%。
实施例7
盐酸厄洛替尼B晶型的制备：
在干燥洁净的250mL的四口瓶中，加入5.0g厄洛替尼游离碱，N,N-二甲基乙酰胺60mL，开动搅拌，升温至72±3℃，待固体溶清后，开始缓慢滴加15mL3.0%的盐酸溶液，于30min滴完，滴加完毕后，保温60min，保温完毕后，在4h内缓慢降温至18±3℃，过滤，用5mL的N,N-二甲基乙酰胺淋洗，湿品在50℃的真空烘箱中真空干燥8h，得产品，5.40g，收率：99%。
实施例8
盐酸厄洛替尼B晶型的制备：
在干燥洁净的250mL的四口瓶中，加入5.0g厄洛替尼游离碱，二甲基亚砜60mL，开动搅拌，升温至72±3℃，待固体溶清后，开始缓慢滴加15mL3.0%的盐酸溶液，于30min滴完，滴加完毕后，保温60min，保温完毕后，在4h内缓慢降温至23±3℃，过滤，用5mL的二甲基亚砜淋洗，湿品在50℃的真空烘箱中真空干燥8h，得产品，5.41g，收率：99%。
实施例9
盐酸厄洛替尼B晶型的制备：
在干燥洁净的250mL的四口瓶中，加入5.0g厄洛替尼游离碱，1,4-二氧六环75mL，开动搅拌，升温至72±3℃，待固体溶清后，开始缓慢滴加15mL3.0%的盐酸溶液，于30min滴完，滴加完毕后，保温50min，保温完毕后，在3h内缓慢降温至23±3℃，过滤，用5mL的1,4-二氧六环淋洗，湿品在50℃的真空烘箱中真空干燥8h，得产品，5.41g，收率：99%。
实施例10
盐酸厄洛替尼B晶型的制备：
在干燥洁净的250mL的四口瓶中，加入5.0g厄洛替尼游离碱，异丙醇90mL，开动搅拌，升温至72±3℃，待固体溶清后，开始缓慢滴加30mL1.5%的盐酸溶液，于20min滴完，滴加完毕后，保温40min，保温完毕后，在2h内缓慢降温至7±3℃，过滤，用5mL的异丙醇淋洗，湿品在50℃的真空烘箱中真空干燥8h，得产品，5.43g，收率：99%。
从以上实施例中可以得出，该制备工艺稳定，产品收率≥99%，并且工艺中用到的大部分试剂都是工业化生产中应用的便宜易得的试剂，反应工艺条件温和，成本低，操作可行性高。
Claims (1)
1.一种盐酸厄洛替尼B晶型的制备方法，其特征在于，在干燥洁净的250mL的四口瓶中，加入5.0g厄洛替尼游离碱，乙醇60mL，开动搅拌，升温至72±3℃，待固体溶清后，开始缓慢滴加15mL3.0%的盐酸溶液，于20min内滴完，滴加完毕后，保温45min，保温完毕后，在2h内缓慢降温至3±3℃，过滤，用5mL的乙醇淋洗，湿品在30℃的真空烘箱中真空干燥6h，得产品5.41g。
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