CN108218767A - 一种依托考昔晶型v的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种依托考昔晶型V的制备方法，具体涉及由依托考昔游离碱单体制得的依托考昔V晶型产物，所用工艺可行可控，操作简单，成本低，并使用了毒性更低的有机溶剂，有效的避免了环境的污染，工艺重现性高且收率稳定，能够得到纯的V晶型样品，并且收率达到90％以上，更适合此药品的工业化生产，具有很高的经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及化工制药领域，更具体地，涉及一种依托考昔晶型V的制备方法。
背景技术
同一种元素或者化合物在不同的条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体的现象，称为多晶型现象。多晶型现象在有机药物中广泛存在，多晶型药物的结晶多属于分子晶格，随着工艺条件的不同产生不同的晶型。同一药物由于晶型的类型和纯度的差异，使得药物的物理性质(如溶解度、溶出速率、熔点等)及稳定性(晶型及化学稳定性)可能存在着显著差异，因而对药物的安全性、有效性产生影响。
对于存在多晶型的原料药，制备原料药的重点是目标晶型的制备，及制备晶型工艺的重现性。因此，在工艺中需考察不同的结晶条件(如不同配比的结晶溶剂、结晶速率、温度、晶种的加入、时间、搅拌方式、干燥条件等)下产生的晶型差异。工艺条件的选择对制备纯的、稳定的晶型至关重要，也存在十分大的难度。
依托考昔是一种非甾体抗炎药，在动物模型中它具有抗炎，镇痛和解热作用。在临床剂量范围之内或更高剂量下，本品是具有口服活性的，选择性环氧化酶-2抑制剂。目前已确认了环氧化酶的两种亚型：环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)，COX-1参与前列腺索介导的正常生理功能，如胃粘膜细胞保护和血小板凝集等。非选择性非甾体抗炎药抑制了COX-1的产生，因此可引起胃粘膜损伤和血小板聚集作用减弱。COX-2主要参与前列腺素的产生，而前列腺素可引起疼痛，炎症和发热等，依托考昔是选择性的环氧化酶-2的抑制剂。可减轻这些症状和体征，降低胃肠道副作用且不影响血小板的功能。原研公司为美国默沙东药业有限公司，此药物于2008年在国内上市，其化学结构式如A所示为：
麦克公司于2001年5月22日申请了纯晶形的5-氯-3-(4-甲磺酰基苯基)-6′-甲基-[2,3′]联吡啶及其合成方法的专利(ZL01810137.2)，权利要求保护上市晶型：V晶型，说明书记载本品有五种多晶型(I-V)、一种无定形和两种水合形式(半水以及倍半水)，专利2021年5月22日到期，专利中指出化合物A的V晶型主要由其Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ与乙酸异丙酯混合，升温，冷却，过滤后得到。
发明内容
本发明在背景技术所述的现有方法中进行了工艺改进，解决了现有技术某些条件不可控，参数无法定量等技术问题，导致不能够稳定的得到V晶型，且存在收率过低的现象，提出了一种新的V晶型的制备方法，工艺稳定性高，且参数明确，操作可控，重现性高，并明显提高其收率，更适合工业化生产，具有很高的经济效益。
采用的技术方案是：
将依托考昔游离碱与有机溶剂混合，将混合物升温至溶解，然后降温析出晶体后，搅拌，过滤得到依托考昔晶型V。
更进一步的，本发明公开了一种依托考昔晶型V的制备方法，其特征在于：将依托考昔游离碱与有机溶剂混合，将混合物加热到低于约65℃的高温；并随后冷却到低温搅拌过滤，干燥后得到依托考昔V型多晶型物。
进一步地，所述的高温为低于65℃的任何温度，优选35～65℃，更优选55～65℃，所述的低温为低于所述高温的任何温度，优选0～30℃，更优选0～10℃。
进一步地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮或甲苯。
其中，依托考昔游离碱与有机溶剂进行混合的质量比为1:4～1:10，并优选为1:4.5～1:8.5。
并且，当溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇时，混合物加热到高温溶解后，可进一步加入甲基叔丁基醚或者异丙醚再降温。
优选的，甲醇、乙醇或异丙醇和甲基叔丁基醚或者异丙醚的体积比为1:2～1:4。
进一步地，混合物冷却到低温后搅拌1～6小时后过滤，并优选搅拌2～4小时后过滤。
进一步地，过滤后的产品采用真空的方式干燥。优选的，真空干燥的温度为低于45℃的任何温度，并优选30～40℃。
总之，本发明的有益效果为：由依托考昔游离碱单体制得的依托考昔V晶型产物，所用工艺可行可控，操作简单，成本低，并使用了毒性更低的有机溶剂，有效的避免了环境的污染，工艺重现性高且收率稳定，能够得到纯的V晶型样品，并且收率达到90％以上，更适合此药品的工业化生产，具有很高的经济效益。
附图说明
图1：实施例1制得的依托考昔V的X-粉末衍射图谱
图2：实施例2制得的依托考昔V的X-粉末衍射图谱
图3：实施例3制得的依托考昔V的X-粉末衍射图谱
图4：实施例4制得的依托考昔V的X-粉末衍射图谱
图5：实施例5制得的依托考昔V的X-粉末衍射图谱
图6：ZL01810137.2的依托考昔V的X-粉末衍射图谱
其中，X-粉末衍射图谱中的d值数据列于下表：
具体实施方式
为了更好的说明本发明的内容，下面介绍一些相关的示例进一步的进行说明，可以更好理解本发明的内容，但不应当视为对本发明的限制。
实施例1(依托考昔V晶型的制备)
在干燥的100ml反应瓶中，加入10g依托考昔游离碱，再加入60ml甲醇，升温至65℃，搅拌，待其全部溶解后，关闭加热，让其自然降温，降至室温后，用冰水浴进行冷却，降内温为6℃，在此温度下，搅拌2小时，过滤，真空干燥(40℃)，干燥后得9.21g依托考昔V晶型样品，收率92.1％。XRPD图谱见图1。
实施例2(依托考昔V晶型的制备)
在干燥的100ml反应瓶中，加入10.16g依托考昔游离碱，再加入80ml乙醇，升温至60℃，搅拌，待其全部溶解后，关闭加热，让其自然降温，降至室温后，用冰水浴进行冷却，降内温为2℃，在此温度下，搅拌3小时，过滤，真空干燥(40℃)，干燥后得9.32g依托考昔V晶型样品，收率91.7％。XRPD图谱见图2。
实施例3(依托考昔V晶型的制备)
在干燥的100ml反应瓶中，加入9.86g依托考昔游离碱，再加入80ml甲醇，升温至55℃，搅拌，待其全部溶解后，加入160ml异丙醚，关闭加热，让其自然降温，降至室温后，用冰水浴进行冷却，降内温为6℃，在此温度下，搅拌2小时，过滤，真空干燥(40℃)，干燥后得9.15g依托考昔V晶型样品，收率92.8％。XRPD图谱见图3。
实施例4(依托考昔V晶型的制备)
在干燥的100ml反应瓶中，加入10g依托考昔游离碱，再加入60ml丙酮，升温至65℃，搅拌，待其全部溶解后，关闭加热，让其自然降温，降至室温后，用冰水浴进行冷却，降内温为2℃，在此温度下，搅拌4小时，过滤，真空干燥(32℃)，干燥后得9.21g依托考昔V晶型样品，收率92.1％。XRPD图谱见图4。
实施例5(依托考昔V晶型的制备)
在干燥的100ml反应瓶中，加入10.6g依托考昔游离碱，再加入60ml甲苯，升温至65℃，搅拌，待其全部溶解后，关闭加热，让其自然降温，降至室温后，用冰水浴进行冷却，降内温为3℃，在此温度下，搅拌3小时，过滤，真空干燥(40℃)，干燥后得9.62g依托考昔V晶型样品，收率90.8％。XRPD图谱见图5。
实施例6(依托考昔V晶型的制备)
在干燥的100ml反应瓶中，加入8.35g依托考昔游离碱，再加入90ml乙醇，升温至65℃，搅拌，待其全部溶解后，加入200ml异丙醚，关闭加热，让其自然降温，降至室温后，用冰水浴进行冷却，降内温为13℃，在此温度下，搅拌2小时，过滤，真空干燥(38℃)，干燥后得7.62g依托考昔V晶型样品，收率91.2％。
实施例7(依托考昔V晶型的制备)
在干燥的100ml反应瓶中，加入9.68g依托考昔游离碱，再加入100ml甲醇，升温至65℃，搅拌，待其全部溶解后，加入400ml甲基叔丁基醚，关闭加热，让其自然降温，降至室温后，用冰水浴进行冷却，降内温为20℃，在此温度下，搅拌2小时，过滤，真空干燥(35℃)，干燥后得8.92g依托考昔V晶型样品，收率92.1％。
实施例8(依托考昔V晶型的制备)
在干燥的100ml反应瓶中，加入10.31g依托考昔游离碱，再加入80ml乙醇，升温至65℃，搅拌，待其全部溶解后，加入320ml甲基叔丁基醚，关闭加热，让其自然降温，降至室温后，用冰水浴进行冷却，降内温为26℃，在此温度下，搅拌2小时，过滤，真空干燥(30℃)，干燥后得9.50g依托考昔V晶型样品，收率92.2％。
综上所述，本发明的由依托考昔游离碱单体制得依托考昔V晶型产物的所用工艺可行可控，操作简单，成本低，工艺重现性高且收率稳定，能够得到纯的V晶型样品，更适合此药品的工业化生产，具有很高的经济效益。
Claims (9)
1.一种依托考昔晶型V的制备方法，其特征在于：将依托考昔游离碱与有机溶剂混合，将混合物加热到低于约65℃的高温；并随后冷却到低温搅拌过滤，干燥后得到依托考昔V型多晶型物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的高温为低于65℃的任何温度，优选35～65℃，更优选55～65℃，所述的低温为低于所述高温的任何温度，优选0～30℃，更优选0～10℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮或甲苯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：依托考昔游离碱与有机溶剂进行混合的质量比为1:4～1:10，并优选为1:4.5～1:8.5。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：当溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇时，混合物加热到高温溶解后，可进一步加入甲基叔丁基醚或者异丙醚再降温。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：甲醇、乙醇或异丙醇和甲基叔丁基醚或者异丙醚的体积比为1:2～1:4。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：冷却到低温后搅拌1～6小时后过滤，并优选2～4小时。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：采用真空的方式干燥。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：真空干燥的温度为低于45℃的任何温度，并优选30～40℃。
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|---|---|---|---|---|
| CN112321493A (zh) * | 2020-10-28 | 2021-02-05 | 四川尚锐生物医药有限公司 | 一种依托考昔的纯化方法 |
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2016
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 宋耀平: "尼伐地平和依托考昔的合成", 《湖南师范大学硕士学位论文》 * |
| 褚青松，等: "依托考昔的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN112321493A (zh) * | 2020-10-28 | 2021-02-05 | 四川尚锐生物医药有限公司 | 一种依托考昔的纯化方法 |
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