CN103450097A - 一种高纯度a晶型盐酸埃罗替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种高纯度A晶型盐酸埃罗替尼的制备方法，属于药物晶型发现与制备技术领域。本发明包括三个步骤：步骤（1）包括在适当温度下将盐酸埃罗替尼溶解在甲醇中；步骤（2）包括在一定的温度和真空度下蒸发结晶；步骤（3）包括在溶剂蒸干完毕后，将所得固体用有机溶剂洗涤，并真空干燥，获得目标产品A晶型盐酸埃罗替尼。本发明制备A晶型盐酸埃罗替尼的方法简单，所得晶体晶型纯度高，产率高；经X-射线粉末衍射、差示扫描量热以及红外光谱等分析方法检测，不含B晶型盐酸埃罗替尼。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度A晶型盐酸埃罗替尼的制备方法，更具体的说，本发明涉及以盐酸埃罗替尼其他晶型为原料制备高纯度A晶型埃罗替尼的方法，属于药物晶型发现与制备技术领域。
背景技术
盐酸埃罗替尼（erlotinib hydrochloride），其化学名为N-（3-乙炔基苯基氨基）-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-喹唑啉胺盐酸盐。化学结构式为：
盐酸埃罗替尼是美国OSI Pharmaceuticals公司开发的一种抗肿瘤药，用于预防和治疗与酪氨酸激酶如表皮成长因子受体有关的疾病，如非小细胞肺癌（NSCLC）、难愈性卵巢癌、头和颈部癌症、结肠直肠癌、肾癌、胰腺癌等。
到目前为止，根据文献报道，盐酸埃罗替尼共有A、B、E、L、M、N、P以及无定型等多种晶型。其中，有关A晶型的制备如专利US5747498最早公开了将埃罗替尼游离碱溶解在氯仿中，然后滴加HCl的乙醚溶液的反应结晶法。但专利US6900221指出该方法容易得到A、B的混合晶型。专利WO2010005924公开了将埃罗替尼游离碱溶于有机溶剂，并与HCl水溶液反应的制备方法。专利WO2010040212公开了在溶有埃罗替尼游离碱的有机溶剂中直接通HCl气体制备A晶型的方法。专利CN101602734A公开了将埃罗替尼游离碱溶于某些有机溶剂，然后滴加HCl的醚类溶液的A晶型制备方法。专利CN101948441A公开了将埃罗替尼游离碱溶于某些有机溶剂，然后滴加HCl的酯类溶液的A晶型制备方法。总之，对于A晶型盐酸埃罗替尼的制备，上述公开的专利及其他未在这里引用的专利，均是采用反应结晶法，即先将埃罗替尼游离碱溶解，然后与HCl反应，制备工艺复杂。
发明内容
本发明的主要目的在于提供了一种由盐酸埃罗替尼其他晶型或混晶产品制备高纯度A晶型盐酸埃罗替尼的简单制备方法，解决现有A晶型盐酸埃罗替尼制备工艺复杂、产品晶型纯度不高等问题。
为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：
一种高纯度A晶型盐酸埃罗替尼的制备方法，该方法包括下列步骤：
（1）盐酸埃罗替尼用甲醇溶解：称取一定量的盐酸埃罗替尼，加入一定量的甲醇，于50℃左右搅拌加热，使盐酸埃罗替尼完全溶解；
盐酸埃罗替尼与甲醇的比以g/mL计控制为1︰100；
（2）蒸发结晶：将步骤（1）所得溶液趁热过滤，滤液移至蒸发结晶器中，并控制压力152mmHg、温度60℃的条件下蒸发结晶；
（3）洗涤、真空干燥：步骤（2）所得产品用乙酸乙酯洗涤2次，然后真空干燥，控制压力76mmHg，温度35℃真空干燥12h，得到产品A晶型盐酸埃罗替尼。
本发明的有益效果：本发明采用蒸发结晶的方法，在较大过饱和度下析出A晶型盐酸埃罗替尼，能有效避免其他晶型的产生。与现有技术相比，本发明可简便、快速、高收率地由其他晶型或混晶制得高纯度A晶型盐酸埃罗替尼，不需经由盐酸盐的碱化、再与HCl反应等步骤。所得晶体晶型纯度高，产率高；经X-射线粉末衍射、差示扫描量热以及红外光谱等分析方法检测，不含B晶型盐酸埃罗替尼。
附图说明
图1为本发明方法实施例1获得的A晶型盐酸埃罗替尼的红外图谱。
图2为本发明方法实施例1获得的A晶型盐酸埃罗替尼的PXRD图谱。
图3为本发明方法实施例1获得的A晶型盐酸埃罗替尼的DSC图。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步对本发明进行描述。
实施例1：
称取盐酸埃罗替尼粗品0.3g放入烧瓶中，并量取30mL甲醇倒入烧瓶中。搅拌加热至50℃，冷凝回流，直至盐酸埃罗替尼完全溶解。趁热过滤，所得滤液在压力为152mmHg、温度为60℃的条件下蒸发结晶。将所得晶体用乙酸乙酯洗涤2次，并在压力为76mmHg、温度为35℃的条件下干燥12h，得到产品0.28g，收率为93.3%。PXRD和IR未检测到盐酸埃罗替尼B晶型。
实施例2：
称取盐酸埃罗替尼粗品0.5g放入烧瓶中，并量取50mL甲醇倒入烧瓶中。搅拌加热至50℃，冷凝回流，直至盐酸埃罗替尼完全溶解。趁热过滤，所得滤液在压力为152mmHg、温度为60℃的条件下蒸发结晶。将所得晶体用乙酸乙酯洗涤2次，并在压力为76mmHg、温度为35℃的条件下干燥12h，得到产品0.47g，收率为94%。PXRD和IR未检测到盐酸埃罗替尼B晶型。
实施例3：
称取盐酸埃罗替尼粗品1g放入烧瓶中，并量取100mL甲醇倒入烧瓶中。搅拌加热至50℃，冷凝回流，直至盐酸埃罗替尼完全溶解。趁热过滤，所得滤液在压力为152mmHg、温度为60℃的条件下蒸发结晶。将所得晶体用乙酸乙酯洗涤2次，并在压力为76mmHg、温度为35℃的条件下干燥12h，得到产品0.96g，收率为96%。PXRD和IR未检测到盐酸埃罗替尼B晶型。
实施例4：
称取盐酸埃罗替尼粗品2g放入烧瓶中，并量取200mL甲醇倒入烧瓶中。搅拌加热至50℃，冷凝回流，直至盐酸埃罗替尼完全溶解。趁热过滤，所得滤液在压力为152mmHg、温度为60℃的条件下蒸发结晶。将所得晶体用乙酸乙酯洗涤2次，并在压力为76mmHg、温度为35℃的条件下干燥12h，得到产品1.94g，收率为97%。PXRD和IR未检测到盐酸埃罗替尼B晶型。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种高纯度A晶型盐酸埃罗替尼的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
（1）盐酸埃罗替尼用甲醇溶解：称取一定量的盐酸埃罗替尼，加入一定量的甲醇，搅拌加热，使盐酸埃罗替尼完全溶解；
盐酸埃罗替尼与甲醇的比以g/mL计控制为1︰100；
（2）蒸发结晶：将步骤（1）所得溶液趁热过滤，滤液移至蒸发结晶器中，并控制压力152mmHg、温度60℃的条件下蒸发结晶；
（3）洗涤、真空干燥：步骤（2）所得产品用乙酸乙酯洗涤2次，然后真空干燥，控制压力76mmHg，温度35℃真空干燥12h，得到产品A晶型盐酸埃罗替尼。
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