CN102633775B

CN102633775B - 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法

Info

Publication number: CN102633775B
Application number: CN 201210098962
Authority: CN
Inventors: 陆杰; 汪晶; 李义平; 林青; 舒亮; 曾德利
Original assignee: Jiangnan University
Current assignee: Jiangnan University
Priority date: 2012-04-06
Filing date: 2012-04-06
Publication date: 2013-07-17
Anticipated expiration: 2032-04-06
Also published as: CN102633775A

Abstract

本发明公开了一种高纯度α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，属于药物晶型发现与制备技术领域。该方法包括四个步骤：步骤（A）包括用无水乙醇将伊马替尼在回流的条件下溶解，得到澄清溶液；步骤（B）包括滴加经乙酸乙酯稀释的甲磺酸溶液；步骤（C）包括逐渐降低温度，加入少量晶种，降温至室温；步骤（D）包括将所得固体用乙酸乙酯洗涤，并真空干燥。本发明制备的α晶型甲磺酸伊马替尼晶体，经过X-射线粉末衍射、红外光谱以及热分析，确定为高晶型纯度的α晶型甲磺酸伊马替尼。本发明在结晶过程中加入了适量的晶种，结晶速度得到明显提高，2h左右即可完成。

Description

一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法

技术领域

本发明涉及一种高晶型纯度的α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，更具体地说，本发明涉及以伊马替尼为原料制备α晶型甲磺酸伊马替尼的方法，属于药物晶型发现与制备技术领域。

背景技术

甲磺酸伊马替尼（Imatinib Mesylate，结构式如下式所示），化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，由瑞士诺华公司研发，商品名为格列卫（Glivec）。它是首次研发的针对CML的分子靶向治疗药物，因其起效迅速（特别是遗传学疗效）、专一性强、副作用小等优点，成为最有前景的抗肿瘤药物之一。相关研究也显示，89%的病人在服用这种药后能够存活5年以上。因此，对其制备工艺进行研究具有重大实用价值。

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甲磺酸伊马替尼有多种晶型，现有方法制备的甲磺酸伊马替尼晶体结构包括无定形、α型、β型、Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅵ型、Ⅶ型、Ⅷ型、Ⅸ型、Ⅹ型及Ⅺ型。甲磺酸伊马替尼的各种晶型在理化性质方面有较大差异，例如，β型与α型相比，稳定性好，易制备，抗吸湿能力好，但其溶解度较α型差。但在大多数文献中，合成的甲磺酸伊马替尼往往多是β型，即使是α型，其纯度不高，储存时易转晶为β型，且易受潮吸湿。

根据文献及专利报道，合成α型甲磺酸伊马替尼的方法主要有两种：第一种是将伊马替尼与甲磺酸反应，第二种是从甲磺酸伊马替尼其他晶型转成α晶型。第一种方法中采用的体系主要有：无水乙醇（甲磺酸伊马替尼合成新工艺）、无水乙醇-异丙醇（酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼合成新工艺的研究）、无水乙醇-乙酸乙酯（US7732601）、异丙醇（US20070265288）、正丁醇（US20070265288）以及甲醇-水（WO2006048890A）。在这些体系中，均需要加热或回流数小时，或者浓缩，所需要的设备相对复杂，消耗的时间也多。第二种方法一般都是将伊马替尼加甲磺酸，溶解在溶剂中，浓缩后再加入转晶的溶剂进行转晶。采用的体系主要有：无水甲醇-异丙醇（甲磺酸伊马替尼的合成）、无水乙醇-异丙醇（酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼合成新工艺的研究）。在以上的两种体系中，浓缩后得到的是无定形甲磺酸伊马替尼，经过转晶，得到的通常是混晶或是β晶型。而且，生产中所需的设备较多，步骤较多。

发明内容

本发明的主要目的在于克服现有α型甲磺酸伊马替尼制备工艺过程复杂、产品晶型纯度不高、贮存时间较短等问题，提供了一种高晶型纯度的α型甲磺酸伊马替尼的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：

（1）、用有机溶剂将化学纯度99.9%的伊马替尼（苏州立新制药有限公司产品）在回流的条件下溶解，伊马替尼:有机溶剂以g/mL计为1:30，得到澄清溶液；

所述有机溶剂为无水乙醇。

（2）、向步骤（1）所得的澄清溶液中滴加经乙酸乙酯稀释的甲磺酸溶液；

（3）、逐渐降低步骤（2）所得溶液温度，加入晶种，降温至室温；

（4）、用乙酸乙酯洗涤步骤（3）所得固体2次，并真空度50 mbar、50~55℃条件下真空干燥24 h，得到α晶型甲磺酸伊马替尼产品。

上述甲磺酸溶液是指将99%的浓甲磺酸用乙酸乙酯稀释成的体积百分比为0.25%-0.45%的甲磺酸乙酸乙酯溶液，甲磺酸滴加量与伊马替尼的摩尔比为1:1。

上述晶种是指α晶型甲磺酸伊马替尼晶种，加入量为甲磺酸伊马替尼理论产率的1%。

本发明的有益效果：本发明采用晶种技术和适宜的溶剂，能有效提高结晶速度和纯度。与现有技术相比，本发明具有以下特点：易于工业化生产、产品晶型纯度高、高效。

附图说明

图1实施例1获得的α型甲磺酸伊马替尼X-射线粉末衍射图谱。

图2实施例1获得的α型甲磺酸伊马替尼IR图谱。

图3 β型甲磺酸伊马替尼X-射线粉末衍射图谱。

图4 β型甲磺酸伊马替尼IR图谱。

图5无定形甲磺酸伊马替尼X-射线粉末衍射图谱。

图6无定形甲磺酸伊马替尼IR图谱。

具体实施方式

通过具体实施例进一步对本发明进行描述：用无水乙醇将伊马替尼在回流的条件下溶解，伊马替尼:无水乙醇以g/mL计为1:30，得到澄清溶液。按照甲磺酸与伊马替尼的摩尔比为1:1的比例向所得的澄清溶液中滴加经乙酸乙酯稀释的甲磺酸溶液。逐渐降低所得溶液温度，加入α晶种（理论产率的1%），降温至室温。过滤，并用乙酸乙酯洗涤固体2次，并真空度50 mbar、50~55℃条件下真空干燥24 h，得到α晶型甲磺酸伊马替尼产品。

实施例1：

用15mL无水乙醇将0.5g（0.001mol）伊马替尼在回流的条件下溶解，得到澄清溶液。向所得的澄清溶液中滴加经24mL乙酸乙酯稀释过的0.07mL甲磺酸（0.001mol，99%的甲磺酸）溶液。逐渐降低所得澄清溶液温度，加入0.006g α晶种，降温至室温。过滤并用10mL乙酸乙酯洗涤固体产品2次，产品在真空度50mbar、50~55℃下真空干燥24 h，得到0.42g α型甲磺酸伊马替尼，收率为70.2%。PXRD和IR检测其晶型纯度>95%。

实施例2：

用15mL无水乙醇将0.5g（0.001mol）伊马替尼在回流的条件下溶解，得到澄清溶液。向所得的澄清溶液中滴加经17mL乙酸乙酯稀释过的0.07mL甲磺酸（0.001mol，99%的甲磺酸）溶液。逐渐降低所得澄清溶液温度，加入0.006gα晶种，降温至室温。过滤并用10mL乙酸乙酯洗涤固体产品2次，产品在真空度50mbar、50~55℃下真空干燥24 h，得到0.44g α型甲磺酸伊马替尼，收率为73.6%。PXRD和IR检测其晶型纯度>95%。

实施例3：

用15mL无水乙醇将0.5g（0.001mol）伊马替尼在回流的条件下溶解，得到澄清溶液。向所得的澄清溶液中滴加经16mL乙酸乙酯稀释过的0.07mL甲磺酸（0.001mol，99%的甲磺酸）溶液。逐渐降低所得澄清溶液温度，加入0.006g α晶种，降温至室温。过滤并用10mL乙酸乙酯洗涤固体产品2次，产品在真空度50mbar、50~55℃下真空干燥24 h，得到0.45g α型甲磺酸伊马替尼，收率为80.3%。PXRD和IR检测其晶型纯度>95%。

实施例4：

用30mL无水乙醇将1.0g（0.002mol）伊马替尼在回流的条件下溶解，得到澄清溶液。向所得的澄清溶液中滴加经30mL乙酸乙酯稀释过的0.13mL甲磺酸（0.002mol，99%的甲磺酸）溶液。逐渐降低所得澄清溶液温度，加入0.012g α晶种，降温至室温。过滤并用20mL乙酸乙酯洗涤固体产品2次，产品在真空度50mbar、50~55℃下真空干燥24 h，得到0.99g α型甲磺酸伊马替尼，收率为82.8%。PXRD和IR检测其晶型纯度>95%。

以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种高纯度α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征在于该方法步骤为：

（1）、用有机溶剂将伊马替尼在回流的条件下溶解，伊马替尼:有机溶剂以g/mL计为1:30，得到澄清溶液；

所述有机溶剂为无水乙醇；

（2）、向步骤（1）所得的澄清溶液中滴加经乙酸乙酯稀释的甲磺酸溶液，

所述甲磺酸溶液是指将99%的浓甲磺酸用乙酸乙酯稀释成的体积百分比为0.25%-0.45%的甲磺酸乙酸乙酯溶液；甲磺酸滴加量与伊马替尼的摩尔比为1:1；

（3）、逐渐降低步骤（2）所得溶液温度，加入适量晶种，降温至室温；

所述晶种为α晶型甲磺酸伊马替尼，加入量为甲磺酸伊马替尼理论产量的1%；

（4）、乙酸乙酯洗涤步骤（3）所得固体2次，并真空度50 mbar、50~55℃条件下真空干燥24 h，得到α晶型甲磺酸伊马替尼产品。