CN1264375A - N－苯基－2－嘧啶胺衍生物的结晶变体,其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式(Ⅰ)的4－(4－甲基哌嗪－1－基甲基)－N－[4－甲基－3(4－吡啶－3－基)嘧啶－2－基氨基)苯基]－苯甲酰胺的甲磺酸加成盐的新晶形,它可用于例如治疗肿瘤。

Description

N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的结晶变体，其制备方法和应用
本发明涉及包含某些结晶的特定形式的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺的甲磺酸加成盐、其制备方法、含有这种晶形的药物组合物和它们在温血动物，尤其是人的诊断方法或优选治疗方法中的应用，或者它们在制备用于温血动物，尤其是人的诊断方法或优选用于治疗方法中的药物制剂中的应用。发明背景
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺的制备及其应用，尤其是作为抗肿瘤剂的应用记载于EP-A-0564409的实施例21(该文献公开于1993年10月6日)中以及记载于该申请在其它许多国家的等同申请中。该化合物在这些公开文献中仅例举了其游离形式(而没有例举盐的形式)。现在出人意料地发现在该化合物的甲磺酸盐中可在某些条件下存在一种晶形，在下文该晶形被称为β-晶形，且这种晶形具有非常有益的特性。本发明的详细描述
下面将借助附图和其它辅助手段更详细说明本发明：附图说明
图1显示了α-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐的X-射线衍射图。
图2显示了β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐的X-射线衍射图。
图3显示了4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐(＝式I化合物的甲磺酸加成盐)的α-晶形的结晶(上)和β-晶形的结晶(下)。
在两个X-射线衍射图中，将折射角2θ绘在水平轴(X-轴)上，将相对谱线强度(校准背景后的峰强度)绘在垂直轴(Y-轴)上。按如下获得图：首先，用具有Guinier 258-94c胶片和铜辐射线(Kα1辐射线，波长λ＝1.54060埃)的Guinier摄像机(Enraf-Nonius FR 552型)将X-射线衍射图记录于胶片上。胶片上各谱线的光密度与光强度成正比。该胶片然后采用SCANPI软件用线性扫描仪(LS 18，Johansson，Taby，瑞典)进行扫描。
根据图2，在下述折射角2θ下，谱线具有的相对谱线强度为20或更高(括弧中给出相对谱线强度)：9.7°(40)，13.9°(26)，14.7°(23)，17.5°(57)，18.2°(90)，20.0°(65)，20.6°(76)，21.1°(100)，22.1°(89)，22.7°(38)，23.8°(44)，29.8°(23)和30.8°(20)。事实上，在图2中，在30.8°下谱线的相对谱线强度看起来要比在29.8°下的高，这是由于它结束于相对谱线强度为13的31.0°下的另一谱线。
用Mettler-Toledo TA8000通过DSC热分析图测定熔点。DSC(“差示扫描量热法”)是一种动态差示量热法技术。采用这种技术，通过加热样品直至使用超敏传感器检测出热量变化，即吸热或放热反应，可测定α-晶形和β-晶形的熔融温度。本说明书中所示的熔点是使用Mettler-Toledo TA8000仪器测定的，每份约5.5～6.5mg的样品在带有穿孔盖的铝坩埚中在静止的空气气氛下以10℃/分钟的加热速率测定(起始温度为20℃)。
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的α-晶形的特征在于它是针状结晶并且吸湿。这种形式的结晶不十分适于固体剂型的药物制剂，这是由于它们的物理性质，例如它们的流动性不够合适。然而，在某些条件下，可以获得非针状的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐晶形。这种形式在本文中被称为β-晶形。
4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的β-晶形具有流动性比其α-晶形明显更有利的优点。这种晶形还具有在140℃以下热力学更稳定的优点。最后，β-晶形的吸湿性也比α-晶形要小，因此更易于贮存和加工。
本发明涉及一种式I化合物的酸加成盐，包含非针状结晶，尤其是β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐。
本发明尤其涉及一种特定的、基本上纯净的晶形(优选下文称为β-晶形)的式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸加成盐，其中术语式I化合物或4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺的甲磺酸盐在上下文中采用，它尤其是指式II的甲磺酸盐。
Figure A9880730300062
在本发明的上下文中，术语“基本上纯净的”应理解为是指特别是至少90，优选至少95，最优选至少99％重量的式I的酸加成盐的结晶是以本发明的晶形，尤其是以β-晶形存在的。
在上下文中提到式II的酸加成盐显示的X-射线衍射图基本上与图2一致，术语“基本上”是指必须至少存在图2所示谱图中的主要谱线，即与谱图中最强的谱线相比，相对谱线强度高于10％，特别是高于20％的谱线。
本发明还特别涉及那些形式的式I化合物的甲磺酸加成盐，其中本发明的晶形，特别是β-晶形的结晶以基本纯净的形式与其它晶形和/或非晶形形式的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐一起存在。然而，优选式II的酸加成盐，它以基本上纯净的β-晶形存在。
新的晶形，尤其是β-晶形，具有如下特性：
β-晶形的DSC热分析图中的熔点为217℃，而α-晶形的熔点为226℃(开始熔融)。
β-晶形的X-射线衍射图不显示α-晶形的标记峰(1)，且仅以很小的程度显示标记峰(3)(参见图1和2)。相反，图2显示了新的额外标记峰(4)。新的标记峰(5)也出现在图2中。
X-射线衍射图还显示出其它显著差异。
在优选的实施方案中，基本上纯净的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐显示出图2所示的X-射线衍射谱图。
(i)优选的是在X-射线衍射谱图中不显示图1中的标记峰(1)的晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，该晶形优选以基本纯净的形式存在。
(ii)还优选的是在93％相对湿度和25℃下仍能保持干燥的晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，该晶形优选以基本纯净的形式存在。
(iii)本发明优选涉及β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其特征在于存在的结晶显示了图3下部所示的形式；尤其是基本纯净的β-晶形。
(iv)更优选的是β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其熔点低于225℃，尤其是介于217～225℃之间。
(v)更优选的是β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其熔点低于217℃(定义为DSC热分析图中开始熔融的温度)。
(vi)更优选的是β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其在X-射线衍射谱图上显示图2中的标记峰(4)。
(vii)更优选的是β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其在X-射线衍射谱图上显示图2中的标记峰(5)。
(viii)更优选的是β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其所显示的X-射线衍射谱图类型如图2所示，尤其是其中各峰的相对峰强度与图2所示谱图中的相对峰强度的偏差不超过10％的谱图，特别是与图2所示相同的X-射线衍射谱图。
(ix)最优选的是β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其具有段落(i)～(viii)中所述性能中的两种，尤其优选其具有所述段落中所述性能中的三种，特别是其具有所有所述性能，尤其优选其具有优选的那些性能。
同样非常优选的是如段落(i)～(ix)中之一定义的基本上纯净的晶形。
特别优选的是可按照实施例的描述获得的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐。
在所有情况下，包含相应的上述晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐的形式也在本发明的较宽范围之内。
(优选基本纯净的)β-晶形可通过如下方法得到a)在合适的温度，优选在20～50℃的温度下，例如在约25℃下，将另一种晶形，尤其是α-晶形，或非晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐原料悬浮浸溃(digest)于一种适宜的极性溶剂，尤其是醇，特别是甲醇，或酮(尤其是与水的混合物，例如水/丙酮)，典型的是丙酮，N，N-二低级烷基-低级烷烃羧酰胺，典型的是N，N-二甲基甲酰胺或-乙酰胺，或亲水性醚，典型的是二氧杂环己烷，优选在一些水的存在下，或者它们的混合物中，或者b)将另一种晶形，尤其是α-晶形，或非晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐原料溶于一种适宜的极性溶剂，例如尤其是醇，典型的是甲醇或乙醇，或酮(尤其是与水的混合物，例如水/丙酮)，典型的是丙酮，N，N-二低级烷基-低级烷烃羧酰胺，典型的是N，N-二甲基甲酰胺或-乙酰胺，或亲水性醚，典型的是二氧杂环己烷，或者它们的混合物中，优选在一些水的存在下，在合适的温度，尤其是在加热溶剂后，或在溶解过程中同时温热，在这两种情况下，优选加热到25℃～反应混合物的回流温度，然后在适宜温度，例如0～70℃，优选20～70℃下，通过加入少量β-晶形作为晶种引发结晶。
离析物，α-晶形的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸加成盐可例如通过从醇类(如甲醇)以外的溶剂的溶液中沉淀该盐获得，而无需加入β-晶形的晶种。
选择性制备各种晶形的上述条件并非结论性的。通常，可改变参数，例如式I化合物的甲磺酸加成盐与溶剂的重量比。也可改变制备β-晶形所需的时间，尤其是在同时调节温度时。
β-晶形的优点之一是其更为紧凑，这导致了明显更有益的流动特性，因此在例如药物制剂的制造中，β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐较其α-晶形具有更好的加工性。
α-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐在室温下是亚稳态的。但β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐在室温下是热力学稳定的。预期后者具有更高的稳定性。
最后，β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐比其α-晶形的吸湿性要低，这可从下表看出：
在25℃和湿度如下所示的玻璃环境室中测量晶形直到达到平衡点(不再进一步吸附)，测得了下列水含量值(％值表示相对于干重的最终水含量)：
相对湿度    吸附的最终水含量
(％)       α-晶形          β-晶形
      (％)    (摩尔)    (％)    (摩尔)
 12   0.14     0.05     0.08     0.02
 33   0.18     0.06     0.10     0.03
 46   0.14     0.05     -        -
 54   0.13     0.04     0.14     0.05
 66   0.07     0.02     0.09     0.03
 75   0.49     0.16     -        -
 85   0.18     0.06     0.16     0.05
 93   40       13.1     0.15     0.05
 97   63       20.8     23       7.5
 100  -        -        37       12
表明在25℃下α-晶形具有吸温性并在93％相对湿度时快速吸水，致使样品在一定程度上以非晶形形式存在，但β-晶形在这些条件下仍能保持干燥。两种晶形在97％的相对湿度下均液化，但α-晶形较β-晶形的液化快得多。
较低的吸温性对于β-晶形的酸加成盐的加工和贮存也是有益的。
式I化合物的甲磺酸加成盐[优选以其β-晶形使用(下文中该甲磺酸加成盐通常指其β-晶形)]以及游离形式的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺都具有有价值的药理学特性，因此可用作例如抗肿瘤剂，治疗动脉粥样硬化的药物、治疗再狭窄的药物，并用于预防移植引发的疾病，如闭塞性细支气管炎和/或预防某些细菌，例如牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)对温血动物细胞的入侵。
很久以前就知道蛋白的磷酸化是细胞分化和分裂中的必需步骤。磷酸化通过蛋白激酶催化，蛋白激酶可细分为丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。酪氨酸激酶包括PDGF(血小板衍生生长因子)受体酪氨酸激酶。
PDGF(血小板衍生生长因子)是一种非常常见的生长因子，它在正常生长和病理细胞增殖中均起着重要作用，正如在癌症和血管平滑肌细胞的疾病，例如动脉粥样硬化和血栓形成中观察到的那样。
按照E.Andrejauskas-Buchdunger和U.Regenass在“癌症研究”(Cancer Research)52，5353-5358(1992)中的描述，在BALB/c 3T3细胞的PDGF受体免疫复合物中体外测定了对PDGF激活的受体酪氨酸激酶活性的抑制作用。上文详细描述的式I化合物，例如，尤其是其β-晶形抑制PDGF依赖性非细胞受体的磷酸化。PDGF受体酪氨酸激酶的抑制作用可采用微量滴定ELISA分析法测定(参见Trinks等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)37，1015-27(1994))。4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺及其相应的甲磺酸盐分别在约120nM和约100nM的IC50(与对照相比，此浓度下的活性被抑制50％)下抑制PDGF受体的酪氨酸激酶活性。
对PDGF的抑制作用使得式I化合物也适于治疗肿瘤疾病，例如神经胶质瘤、肉瘤、前列腺肿瘤以及结肠、乳腺和卵巢肿瘤。
式I化合物的甲磺酸加成盐还抑制与所谓干细胞生长因子(SCF，还称为c-kit配体或青灰因子)有关的细胞过程，例如SCF受体(kit)自体磷酸化和MAPK激酶(促分裂原活化的蛋白激酶)的SCF激活的活化作用。
式I化合物的甲磺酸加成盐，例如尤其是其β-晶形还抑制SCF受体(和c-kit，一种原癌基因)的自体磷酸化。MO7e细胞是一种人前巨核细胞白血病细胞系，其增殖取决于SCF。它们从美国Oregon HealthSciences University的Grover Bagby获得。这些细胞在补加有10FBS和2.5ng/ml GC-CMF的RPMI 1649培养基中培养。GM-SCF和SCF均有市售。制备除去血清的MO7e细胞，将其在37℃与试验物质培养90分钟，然后在37℃下用重组SCF刺激10分钟。然后采用Western印迹法用抗磷酸酪氨酸抗体对等量的细胞溶解物进行分析(Buchdunger等，Proc.Natl.Acad.Sci(USA)92，2558-62(1995))。采用Amersham(Amersham，UK)的ECL Western印迹分析系统测定免疫修饰的蛋白。式I化合物，尤其是晶形的式II的甲磺酸盐在微摩尔浓度范围内抑制SCF-R的自体磷酸化。
基于所述特性，式I化合物的甲磺酸加成盐，例如尤其是其β-晶形不仅可用作肿瘤，如小细胞肺癌的抑制剂，还可用作治疗非恶性增殖性疾病，例如动脉粥样硬化、血栓生成、牛皮癣、硬皮病和纤维变性的药物和用于保护干细胞，例如对抗化疗药物，如5-氟尿嘧啶的血液毒性作用，以及用于哮喘。它尤其可用于治疗对PDGF受体激酶的抑制产生反应的疾病。
此外，式I化合物的甲磺酸加成盐，例如尤其是其β-晶形C可预防使用其它化疗药物的癌症治疗中多种药物耐药性的产生或者消除预先存在的对其它化疗药物的耐药性。也与上述作用无关，还可有利地联合应用式I化合物的甲磺酸加成盐，如尤其是其β-晶形与其它抗肿瘤药物。
再有，abl激酶，尤其是v-abl激酶可被4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺和其甲磺酸盐抑制。对v-abl酪氨酸激酶的抑制作用通过N.Lydon等(癌基因研究(Oncogene Research)5，161-173(1990))和J.F.Geissler等(癌症研究52，4492-8(1992))的方法测定。在这些方法中，[Val5]-血管紧张素II和[γ-32P]-ATP被用作底物。4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺显示的IC50值为38nM。
同样，式I化合物的盐也抑制BCR-abl激酶(参见“天然药物”(Nature Medicine)2，561-566(1996))，因此适于治疗BCR-abl-阳性癌症和肿瘤疾病，例如白血病(尤其是慢性骨髓细胞白血病和急性淋巴母细胞白血病，尤其是存在细胞程序死亡作用机理时)，还对白血病干细胞亚群表现出作用并对所述细胞取出(例如，骨髓取出)后的体外净化以及清除癌细胞后的细胞再移植(例如，净化后骨髓细胞的再移植)具有潜在作用。
此外，式I化合物的甲磺酸加成盐还显示可用于治疗移植，例如异源移植导致的疾病，尤其是组织排斥，尤其是闭塞性细支气管炎(OB)，即异源肺移植的慢性排斥反应。与未患OB的患者相比，OB患者的支气管肺泡灌洗液常表现出PDGF浓度的升高。如果将4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐，尤其是以其β-晶形对气管异源移植的大鼠，例如以50mg/kg的剂量腹膜内给药，在10天和30天后每组取出10只移植物进行可能的上皮损伤的形态分析并闭塞气道以及对作用的免疫组织化学途径进行研究后可表明，尽管式I化合物的甲磺酸加成盐对上皮坏死或炎症细胞的渗入没有明显作用，但与对照组相比，它明显减弱了气道腔的纤维增殖和闭塞。与其它免疫调节剂或抗炎药可能存在着协同作用，例如当与环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素，或其免疫抑制类似物，例如环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或类似化合物；皮质甾类；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤；甲氨蝶呤；brequinar；leflunomide；咪唑立宾；霉酚酸；霉酚酸莫非替克；15-脱氧精胍菌素；免疫抑制抗体，尤其是白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它们的配体；或者其它免疫调节化合物，例如CTLA4Ig结合使用时。如果将CsA(1mg/kg，皮下)与式I化合物的酸加成盐(50mg/kg)合用，可观察到协同作用。
式I化合物的甲磺酸加成盐对与血管平滑肌细胞迁移和增殖有关的疾病(其中PDGF和PDGF-R通常也起作用)，例如再狭窄和动脉粥样硬化也有效。对血管平滑肌细胞增殖或迁移的体内和体外作用和后果可通过施用式I化合物的甲磺酸加成盐和体内研究其对机械损伤后血管内膜增厚的影响得到证明。
用浓度为10mM的式I化合物的甲磺酸加成盐在0.1N HCl或DMSO中的溶液进行体外研究。该储备溶液进一步用细胞培养基稀释并以10～0.1μM的浓度进行试验。体内给药时，将式I化合物的甲磺酸加成盐以200mg/ml浓度溶于例如DMSO，然后用1％Tween在0.9％盐水溶液中的溶液稀释为1∶20。超声后获得透明溶液。该储备溶液在给药前一天新鲜制备。(式I化合物也可简单地溶于去离子水用于口服给药或溶于0.9％盐水溶液用于非胃肠给药)。在手术前24小时进行给药。在整个观察期间，式I化合物的甲磺酸加成盐对大鼠的腹膜内一次给药剂量为每日50mg/kg。对照大鼠给予同样剂量的底物。也可进行口服给药。
用Thyberg等所述方法(参见Differentiation 25，156-67(1983))的改进方法从9～11天龄的DA(AG-B4，RT1a)大鼠主动脉分离主动脉平滑肌细胞的原始培养物。纵向切开主动脉，小心取下内皮。分离动脉外膜和中膜，将中膜在磷酸盐缓冲生理盐水中于37℃用0.1％胶原酶和DNA酶消化30分钟。将细胞离心，悬浮在培养基中，然后使其在塑料瓶中生长。在2～6遍后用初次细胞进行试验。将传代培养物保持于DMEM(Dulbecco改进的Eagle培养基)中，其中补加有10％胎牛血清、2mmol/ml谷氨酰胺、100mmol/ml链霉素和100IU/ml青霉素。为进行鉴别，使细胞生长于盖玻片上并用SMC-α肌动蛋白染色(见下)。
用Transwell细胞培养插件(Costar，Cambridge，MA)体外定量平滑肌细胞的迁移，该插件的上下隔室通过8μm孔径的聚碳酸酯膜分隔。将细胞(100μl，浓度为1百万个细胞/毫升)与上隔室接触。2小时后，将60ng/ml的PDGF-BB或PDGF-AA(Upstate BiotechnologyInc.，Lake Placid，NY)加到下隔室中(其中补加有0.5％胎牛血清和0.1％牛血清清蛋白)，然后加入浓度为3、1、0.3、0.1、0.03、0.01和0.003μM的试验化合物。为测定纤连蛋白-依赖性迁移，将Transwell室在4℃用浓度为10μg/ml的纤连蛋白覆盖24小时(人细胞纤连蛋白，Upstate Biotechnology Inc.)。经过24小时的迁移后，取出过滤器，在甲醇中固定，并用Mayer’s苏木精和曙红染色。借助放大倍数为400的光学显微镜计数过滤器上的指定观察范围来测定滤膜下侧上的迁移细胞。迁移抑制的定量以细胞与对照的百分数表示。为排除可能的毒性作用，在补加有10％胎牛血清的DMEM中掺入3H-胸苷试验细胞的存活。观测由PDGF-AA和特别是由PDGF-BB诱发的迁移抑制。
实验动物：剥离雄性Wistar大鼠(购自芬兰赫尔辛基大学的实验动物中心)的主动脉和颈动脉。将大鼠用240mg/kg的水合氯醛腹膜内给药予以麻醉。对大鼠施用丁丙诺啡(Temgesic，Reckitt & Coleman，Hull，UK)以缓解手术期间和术后疼痛。对所有动物的看护均按照NIH(NIH Publication86-23，1985年修订版)的“实验动物护理手册”和“实验动物护理和使用指导”进行。用于剥离的大鼠体重为200～300g。在腔内通过一2F栓子切除术导管(Baxter Healthcare Corporation，Santa Ana，CA，27)剥除左总颈动脉的内皮。为除去内皮，使导管在腔内通过三次，充入0.2ml空气。除去导管并使伤口闭合后，将颈动脉外侧端结扎。根据剥除后4天的中间颈动脉切片，观察组织学变化。用2F Fogarty动脉栓子切除术导管剥除胸腔主动脉的内皮。将导管经左髂动脉插入胸腔主动脉，充入0.2ml空气，并使其在腔内通过5次以除去内皮。然后结扎髂动脉。选择三次时间(第3、7和14天)观察组织学变化。
为定量增殖细胞，在大鼠颈动脉剥离后，用3种不同的方法用溴脱氧尿苷(BrdU)标记细胞。在该模型中，血管中层细胞在剥离后24小时开始增殖；72～96小时后最先在内膜中出现细胞。为定量内膜细胞出现之前平滑肌细胞的增殖，在剥离术后的0～72小时期间静脉内给予0.1ml BrdU-标记试剂(ZYMED，San Francisco，CA)(总共6次给予0.1ml)。为定量迁移起始波期间的增殖，在术后72～96小时以8小时间隔对大鼠给予3×0.1ml BrdU-标记的试剂。为定量迁移起始波结束时的增殖，在处死前3小时对第三组大鼠一次性给予0.3ml的BrdU。
将组织学样品在3％多聚甲醛溶液中固定4小时，用石蜡包埋。用Mayer’s苏木精-曙红染色的石蜡切片观察形态学变化。在400倍的放大倍数下计数不同血管切片的细胞数。为区分培养的细胞和剥离损伤4天内在新内膜中出现的细胞，用从平滑肌细胞获得的抗-α-肌动蛋白抗体(Bio-Makor，Rehovot，以色列)对丙酮固定的样品进行免疫组织化学染色。用相同的染色方法识别丙酮固定的盖玻片上的初生平滑肌细胞。将切片与初级抗体(稀释度1∶2000)一起培养，洗涤并顺序与结合了过氧化物酶的兔抗鼠Ig和山羊抗兔Ig一起培养，然后用含色原3-氨基-9-乙基咔唑和过氧化氢的底物溶液处理。用初级鼠抗体(Bu20a，Dako，A/S，丹麦)和Vectastain Elite ABC-Kit(VectorLaboratories，Burliname，CA)对石蜡切片进行BrdU染色。将切片除去石蜡并用500W(在0.1M、pH 6的柠檬酸盐缓冲液中，2×5分钟)微波处理，然后用70℃的95％甲酰胺在0.15M柠檬酸三钠中处理45分钟。按照制造商的说明书制备抗体稀释液。用Mayer’s苏木精和曙红对切片进行复染色，并分别计数内膜、中膜和外膜的阳性细胞。
在处理组动物的颈动脉中，发现平滑肌细胞数明显减少。外膜和中膜显示出细胞数的明显减少。由于式I化合物的甲磺酸加成盐的结果，在最初两次标记期间(0～72和72～96小时)观察到内膜、中膜和外膜中BrdU-标记的细胞的绝对数量轻微减少，但在93～96小时后在所有隔室中均观察到了标记细胞数量的减少。在主动脉剥离的动物中同样观察到了平滑肌细胞数量的减少。
根据这些发现，式I化合物的甲磺酸加成盐可抑制血管平滑肌细胞的增殖，尤其是迁移。
式I化合物的甲磺酸加成盐，尤其是其β-晶形，也可抑制血管生成。这可通过下述证实：将含琼脂(0.8％)和肝素(2U/ml)的小室皮下植入正常小鼠(C57 BL/6)中，所述小室含有或不含生长因子(VEGF3μg/ml，PDGF 1μg/ml或bFGF 0.3μg/ml)。以在裸鼠异种移植模型中显示良好抗肿瘤活性的剂量口服给予式I化合物的甲磺酸加成盐。在小室植入前一天开始给药。5天后取出小室。通过测量移植物周围生长的血管化组织和该组织(外部血)的血浓度定量血管生成作用。通过测量血红蛋白来测定血液。虽然血管不会生长到琼脂中，但如果存在抗血管生成作用，则琼脂会变成深红色。如果化合物抑制生长因子所诱发的血液增加，那么就可以看作所述化合物阻断了有关生长因子的血管生成作用。对血液重量而非体积的抑制作用被认为会对成纤维细胞的增殖有效果。对照反应的抑制表明了对伤口愈合的抑制。当口服剂量为50mg/kg，每日一次时，式I化合物对所有三种生长因子(VEGF、PDGF和bFGF)的血管生成作用均产生抑制作用。
显然，对游离碱，4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺或它的其它盐也发现了所有所示的抑制作用和药理学效果。本发明尤其涉及在一种上述疾病的治疗中使用的或用于其治疗的药理学试剂的制备中的式I化合物的甲磺酸加成盐的β-晶形。
有关式I化合物的甲磺酸加成盐的体内抗增殖，尤其是抗肿瘤活性可参见对abl-依赖性肿瘤治疗的描述(Nature Med.2，561-6(1996))。
本发明还涉及治疗患所述疾病，尤其是肿瘤疾病的温血动物的方法，其中将一定量的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐给药于需此治疗的温血动物，所述量是有效对抗有关疾病的量，尤其是具有抗增殖和尤其抑制肿瘤效力的量。本发明还涉及β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐抑制上述酪氨酸激酶，尤其是PDGF受体激酶、v-abl激酶和/或c-kit受体激酶的用途，或者在制备用于治疗人或动物体的药物组合物中的用途，上述药物尤其是用于治疗肿瘤，如神经胶质瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤和肺部肿瘤，尤其是小细胞肺癌以及乳腺肿瘤或其它妇科肿瘤。根据物种、年龄、个体健康状况、给药方式和临床症状，对约70kg体重的温血动物给药的有效剂量，如日剂量为约1～2500mg，优选1～1000mg，尤其是5～500mg。
本发明还涉及药物制剂，其含有有效量，尤其是有效预防或治疗上述疾病之一的量的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐和适于局部、经肠(例如口服或直肠)或者非胃肠给药的可药用载体，该载体可以是无机物或有机物，可以是固体或液体。尤其是用于口服的片剂或明胶胶囊，它们含活性物质与稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、纤维素和/或甘油；和/或润滑剂，例如硅石、滑石、硬脂酸或其盐(典型的是硬脂酸镁或硬脂酸钙)；和/或聚乙二醇。片剂还可含有粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉(典型的是玉米、小麦或稻米淀粉)、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；并且如果需要，还含有崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其盐(典型的是藻酸钠)；和/或泡腾混合物；或吸附剂；着色剂；芳香剂；和甜味剂。本发明的药理活性化合物还可以非胃肠给药制剂或输注液形式使用。这类溶液优选是等渗的水溶液或悬浮液，它们可在使用前制备，例如在仅含活性物质或含活性物质与载体如甘露糖醇的冻干制剂情况下。药物可以是无菌的或可含有赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。如果需要，本发明的药物制剂可含有其它药理活性物质，例如抗生素，这类制剂可按照本身已知的方式制备，例如通过常规混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法，并且含有约1％～100％，尤其是约1％～20％的活性物质。
下列实施例将说明本发明，而非限制本发明的范围。Rf值是在硅胶涂覆的TLC板(Merck，Darmstadt，德国)上测定的。溶剂体系中溶剂间的比例采用体积比(v/v)，温度以摄氏度给出(℃)。洗脱剂(梯度)：HPLC梯度：0％b)在a)中，20分钟，然后0％→30％b)在a)中，10分钟，然后30％b)在a)中，5分钟。洗脱剂a)：离子对试剂和甲醇(420ml+580ml)洗脱剂b)：离子对试剂和甲醇(40ml+960ml)离子对试剂：7.5g1-辛烷磺酸溶于约800ml水，pH用磷酸调至2.5，然后用水稀释至1000ml。柱：150×3.9mm，填充Symmetry C18 5μ(Waters)，用洗脱剂a)预平衡。流速：1.2ml/分钟，UV检测：267nm。实施例：实施例1：β-晶形的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的制备-方法1
将11％(w/w)α-晶形的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐悬浮液在甲醇中在约25℃浸溃2天。在G4玻璃过滤器上过滤分离结晶，在室温下于滤纸上干燥过夜。Smp(DSC)：217℃(开始熔融)。
原料4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的制备如下：将98.6g(0.2mol)游离的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]苯甲酰胺(制备参见EP-A-0564409)加到1.4升乙醇中。往该米色悬浮液中，用20分钟滴加19.2g(0.2mol)甲磺酸。将该溶液加热回流20分钟，然后在65℃下滤清。将滤液蒸发掉50％，残余物在25℃下进行过滤(过滤器物料A)。将母液蒸发至干。将残余物和过滤器物料A悬浮在2.2升乙醇中并加入30ml水回流溶解。冷却过夜至25℃，过滤并在65℃干燥直至恒重。得到浅米色的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐结晶(α-晶形)。实施例2：β-晶形的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的制备-方法2
将50.0g(101mmol)4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺悬浮在甲醇(480ml)中。加入9.71g(101mmol)甲磺酸和甲醇(20ml)，加热到50℃，加入活性炭(5.0g)，将该混合物在回流下沸腾30分钟，过滤并蒸发浓缩。残余物溶于甲醇(150ml)，接种4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐(β-变体，数毫克)，导致产物结晶。在50毫巴和60℃下干燥，得到β-变体的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐；Rf＝0.58(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶浓氢氧化铵水溶液＝60∶10∶30∶2)；HPLC：t保留＝10.2分钟。实施例3：β-晶形的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-3-基氨基)苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的制备-方法3
将670g(1136mmol)4-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基-2-嘧啶基)氨基]苯基]-苯甲酰胺(α-变体)在甲醇(1680ml)中加热。在60℃下往该溶液中接种4-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基-2-嘧啶基)氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐(β-变体，55毫克)，此时产物开始结晶。在50毫巴和100℃下干燥，得到β-变体的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐；Rf＝0.58(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶浓氢氧化铵水溶液＝60∶10∶30∶2)；HPLC：t保留＝10.2分钟。实施例4：含β-晶形的4-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的片剂
通常以下列组成制备含100mg标题活性物质的片剂：组成活性成分                                    100mg结晶乳糖                                    240mgAvicel                                      80mgPVPPXL                                      20mgAerosil                                     2mg硬脂酸镁                                    5mg
                                        447mg
制备：将活性物质与载体混合并在制片机上压片(Korsch EKO，冲头直径10mm)。
Avicel是微晶纤维素(FMC，Philadelphia，美国)。
PVPPXL是交联聚乙烯吡咯烷酮(BASF，德国)。
Aerosil是二氧化硅(Degussa，德国)。实施例6：含β-晶形的4-[(4-甲基-1-哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐的胶囊
通常以下列组成制备含100mg标题化合物作活性物质的胶囊：组成活性成分                                      100mgAvicel                                        200mgPVPPXL                                        15mgAerosil                                       2mg硬脂酸镁                                      1.5mg
                                          318.5mg
通过将各成分混合并将该混合物填充到1号硬明胶胶囊中制备胶囊。

Claims (13)

1、一种含β-变体结晶的形式的式I化合物的甲磺酸加成盐：
Figure A9880730300021
2、根据权利要求1的晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，它在93％相对湿度和25℃下仍保持干燥。
3、根据权利要求1和2之一的晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，呈基本上纯净的形式。
4、根据权利要求1的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其熔点低于225℃。
5、根据权利要求1的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其熔点低于217℃，该熔点定义为差示扫描量热分析图中开始熔融的温度。
6、根据权利要求1的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其X-射线衍射谱图在折射角2θ为20°时显示一个峰，所述峰的相对谱线强度为65，即图2中的标记峰(5)。
7、根据权利要求1的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，在下述折射角2θ下，其X-射线衍射谱图中的谱线具有的相对谱线强度为20或更高(括弧中给出相对谱线强度)：9.7°(40)，13.9°(26)，14.7°(23)，17.5°(57)，18.2°(90)，20.0°(65)，20.6°(76)，21.1°(100)，22.1°(89)，22.7°(38)，23.8°(44)，29.8°(23)和30.8°(20)，基本上如图2所示。
8、根据权利要求1的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，其熔点为217℃，该熔点定义为差示扫描量热分析图中开始熔融的温度，且其显示的X-射线衍射谱图基本上如图2所示。
9、根据权利要求3-8中任一项的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐，它是以基本纯净的形式存在的。
10、根据权利要求1～9中任一项的形式的式I化合物的甲磺酸加成盐，用于人体或动物体的诊断或治疗方法中。
11、一种药物组合物，含有根据权利要求1～9中任一项的形式的式I化合物的甲磺酸加成盐和载体。
12、根据权利要求1～9中任一项的形式的式I化合物的甲磺酸加成盐在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
13、一种制备根据权利要求1的β-晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐的方法，其特征在于：a)在20℃～50℃的温度下，将另一种晶形或非晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐原料悬浮浸渍于一种适宜的极性溶剂中，或者b)将另一种晶形或非晶形的式I化合物的甲磺酸加成盐原料在25℃～反应混合物的回流温度的合适温度下溶于一种极性溶剂中，然后在20℃～70℃下加入少量β-晶形作为晶种引发结晶。
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