HU230185B1 - Egy N-fenil-(2-piridil)-amin-származék kristálymódosulata, valamint előállítási eljárásai és alkalmazása - Google Patents
Egy N-fenil-(2-piridil)-amin-származék kristálymódosulata, valamint előállítási eljárásai és alkalmazása Download PDFInfo
- Publication number
- HU230185B1 HU230185B1 HU0003230A HUP0003230A HU230185B1 HU 230185 B1 HU230185 B1 HU 230185B1 HU 0003230 A HU0003230 A HU 0003230A HU P0003230 A HUP0003230 A HU P0003230A HU 230185 B1 HU230185 B1 HU 230185B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- pyridyl
- phenyl
- benzamide
- amino
- Prior art date
Links
- 238000012986 modification Methods 0.000 title claims 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 title 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- -1 4-methyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- OJCKJHHYVUPUSJ-UHFFFAOYSA-N benzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.NC(=O)C1=CC=CC=C1 OJCKJHHYVUPUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 2
- DSCFFEYYQKSRSV-UHFFFAOYSA-N 1L-O1-methyl-muco-inositol Natural products COC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O DSCFFEYYQKSRSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 claims 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 66
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 13
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 8
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 7
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004965 Hartree-Fock calculation Methods 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 3
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000013156 embolectomy Methods 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000004231 tunica media Anatomy 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- WPMHMYHJGDAHKX-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrene Chemical compound C1=C2C(C=C)=CC=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 WPMHMYHJGDAHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000222483 Endophyllum Species 0.000 description 1
- 241000195955 Equisetum hyemale Species 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000278243 Limnocharis flava Species 0.000 description 1
- 235000003403 Limnocharis flava Nutrition 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010029888 Obliterative bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 240000008881 Oenanthe javanica Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 108010055723 PDGF receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150085390 RPM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100024219 T-cell surface glycoprotein CD1a Human genes 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAQHXGSHRMHVMU-UHFFFAOYSA-N [S].[S] Chemical compound [S].[S] XAQHXGSHRMHVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- RYIINOXKNKAHJQ-UHFFFAOYSA-N benzamide methane Chemical compound C.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N RYIINOXKNKAHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 208000023367 bronchiolitis obliterans with obstructive pulmonary disease Diseases 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 241000902900 cellular organisms Species 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000000431 effect on proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000003090 iliac artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 108010017843 platelet-derived growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- KUAZQDVKQLNFPE-UHFFFAOYSA-N thiram Chemical compound CN(C)C(=S)SSC(=S)N(C)C KUAZQDVKQLNFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
A találmány az (I) képietű vegyület monometánszulfonsav addíciós sójának β-módosulatára vonatkozik,
amely egy röntgendiffrakciós diagramon a következő 2théta refrakciós szögeknél, a diagramban lévő legnagyobb intenzitású vonalhoz viszonyítva, legalább 20-as relatív vonalintenzitású vonalakat mutat (az adott vonalhoz tartozó relatív vonalintenzitást zárójelben tüntetjük fel): 9,7° (40), 13,9° (26), 14,7° (23), 17,5° (57), 18,2° (90), 20,0° (65), 20,6° (76), 21,1° (100), 22,1° (89), 22,7° (38), 23,8° (44), 29,8° (23) és 30,8° (20).
A találmány kiterjed a kristályforma előállítási eljárásaira, valamint terápiás felhasználására, továbbá a kristályformát tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciókra is.
63,453/SM
SW«
Süm.osmmn
Egy AT-t'enil- (2-piríáil)-amin-származék béta kristalymódosulata, valamint előállítási eljárásai ás alkalmazása
A találmány a. 4-[ (4-metil-I-piperazinil) -metil] -IÁ- N -meti 1-3- { (4- (3-piridil) -2-pirimidinii] -amino}-feni!) -benzamíd. metán-s suli onsav addíciós sójának béta kristály ••módosulatára, énnek előállítási eljárására, a kr letályformát tartalmazó gyógyszerészeti kompozíciókra, valamint a gyógyszerészeti kompozíciók - előnyösen melegvérű állatok, különösen emberek gyógyászati kezelésére alkalmas ~ gyógyszerkészítmények előállításában történő alkalmazására vonatkozik,
A 4~ f {4-metil-i~piperazin.il) -metii.I ~AT~ (4-metiI-3~{ [4- (3-pirídil)-i-pirimídinil]-ami.nöj-£en.il]-benzamld előállítását és felhasználását, különösen tumoréi lenes szerként történő alkalmazását a 0 SS4 404. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertették (lásd például a hivatkozott dokumentum. 21. példáját). Példaszerűen csak a vegyüiet szabad formáját írták le (a vagyaiét sóit nem),
Váratlanul ázt találtuk, hogy meghatározott körülmények kötött előállítható a vegyüiet metánszulfonátsöjának egy rendkívül előnyös tulajdonságokkal rendelkező kristályformája (ezt a kristály-formát a továbbiakban β-kristályformának nevezzük) ,
Az alábbiakban egyebek mellett a mellékeit ábrák segítseX gével részletesen ismertetjük a találmányt.
Az 173. ábrán az (I> képietü vegyület meténszülfonsav addicíős sójának az α-krístályforrnájárói készitett rontgendiffrakeiós diagram látható.
A 273. ábrán az (1) képleté vegyület metáuszolfonsav eddiclős ső j á n a k a β- kr 1 t á 1 y.f:ormá j á.r 6.1 kész 1.1 e1t r ön t génd 1 f fra ke i ös diagram látható.
A 3/3. ábrán felél a 4-ná-metil-l-piperazínii) -metiij-A~ |4-metiI~3-{ [4- (3~piridíi) -2-pirímidínill-aminoj-fenil] -benzamid metánszuifonsav addiciös sójának [azaz az Π) képletű vegyület metán ázni fonsav adói dós sójának! az a-kristályformában lévő kristályai láthatók, alul pedig ugyanennek a sónak a β~ -kristályformájú kristályait mutatjuk be.
Mindkét röntgendíffrakeiés diagram esetén a vízszintes tengely (z tengely) a 2théta refrakciós szöget, míg a függőleges tengely (y tengely) a relatív vonalintenzitást fa háttérrel korrigált esúcsintenzitást) jelenti. A diagramokat a következő módon nyerjük; először egy Gu.inier 258-94c filmet tartalmazó
Gu.in.ier-kamera (ónra f-Nőni us FE 552 modell) és rézsugárzás (Kai sugárzás, hullámhossz; 1. 1,34060 angtsröm) alkalmazásával filmre rögzítjük a röntgenülffrakcióé diagramot. A filmen a vonalak optikai sűrűsége arányos a fényintenzitással. Ezt követően a filmet egy SCAtiFl szoftverrel működöd sorietapogatóval
18, Jűhansson, Táfoy, Svédország) szkenneljük.
A 2/3. ábra szerinti, röntgendiífrakcióé diagram a következő 2théta refrakciós szögeknél mutat legalább 20-as relatív vonalintenzitású vonalakat (az adott vonalhoz tartózó relatív veV
K* fc * * κ ♦ >, »·** * X fc ♦ * * A * fc»fc *> SrfrMfc * * fel) :
nalintenzitást zároj e.lben tüntetjük fel): 9,7* (40), 13,9e (26), 14,7 123), 17,5* (57), 18,2 (90), 20, 0* (65), 20;,6 (76), 21,1* (100), 22,1 183), 22,7* 08), 23,8 (44), 29,8* (23) és 39,8* (20), Az, hogy & 2/3. ábrán a 30,8-tál lévő vonalnak a. relatív vonalintenzífása nagyobbnak látszik, mint a 29, 8 -mái lévő vonalé, annak tudható be, hogy a 30,8*~nái lévő vonalhoz koséi, 31,0*-nái egy 13-as relatív intenzitású vonal.
ia van.
Az olvadáspontokat Mettler-Toledo TA80ÜÜ készülék alkalmazáséval felvett DSC termogramok segítségével határozzuk meg. A
DSC (differenciálkalorimetria; dífferentiai soanníng ealórámét ty) rövidítés a dinamikus differeueiálkalorímefriás módszert jelöli. Ennek a módszernek az. alkalmazása során a mintákat addig melegítjük, amíg ultraszenzitiv detektorok segítségével valamilyen termikus, azaz endoterm vagy exoterm reakciót észlelünk, es így megmérhetjük mind az α-ktistélyfofma, mind pedig a p~kristaiyfoma oidvadási hőmérsékletét (olvadáspontját). A í
jelen leírásban megadott olvadáspontokat bsettíer-Toledo ΤΑ80Ό9 készülékkel határozzuk meg. Ennek során minden egyes mintából körülbelül 5,5-6,5 mg-ot mérünk be egy perforált fedővel ellátott alumíniumtégelybe, majd nyugvó íevegostmnszféra alatt (20 *C-ról indulva) 10 C/pero fűtési sebességet alkalmazunk.
A 4- [ fi-metíl-l-piperaziníi) -metil) -27- [4~metil~3-( M- (3-piridil) -2-pir imidíni 1 ] -amino} -feni 1) -benzamíd-metánszuifonáf a-kristáiyformáiára a tűs kristályok jellemzők, és a kristályforma hlgroszkőpos. Ebben a formában a kristályok nem igazán alkalmasak szilárd őózisformájn győgyszerfcészitményekfoen törté-
κ· *
#*··* nő felhasználásra, mivel .fizikái jellemzőik, például folyási tWA3|úASvqu\ e _ mvte i «r.e -m cömay'^ -nednih'-od k 'r: menyek között azonban lehetőség nyílik a. 4~| y4~metíl-l-piperazinil) ~m.et.il] -d-M-metál-3- { [4- (3-piridil) ~2~pifimidínilt~amíno) - fenéi) -benzab.Iö--metánszulfonát egy olyan kristálytormájának az előállítására, amelyben a kristályok nem tű alaknak.. Ezt a kristályformát nevezzük a leírás további részében β-kristály^ formának.
A 4- Π4-metil- 1-píperezínii) -metil] ~ b ·- [4 -meti 1-3-{ (4- (3-pirid.il) -2-pírimidínil] -ami. no) ~ien.il ] -benzamíd—Metánszel fonat ^kristály forma egyik igen nagy előnyét az jelenti, hogy folyási tulajdonságai lényegesen jobbbak, mint az e-fcristáiyforma folyási jellemzői. A β-kristályiorma olyan szempontból is előnyös, hogy 140 í alatti hőmérsékleteken n>ggyobb a termodinamikai stabilitása. Végül a β-krístáiyforma kevésbé hígrószképes, mint az a-kristályforma, így könnyebben tárolható és feldolgozása is egyszerűbb..
A találmány tehát az (!) képletü vegyüietnek egy nem tű alakú kristályokból állő savaddícíős sójára, nevezetesen az (1) képletü vegyület metánszulfonsav addiciós .sójának a β-kristályformájára vonatkozik.
Közelebbről a találmány az ül.) képletü 4~ [ (4-metil-l-piperaziníl) -metil] -d- [4-metil-3-·< [4-{3-piridii) -2-oirimioinil; -amlno} - feni 1 ] -benzamid.
(I) tnebánszulfonsav adöíciős sójának egy egyedi, lényegében tiszte kristályt orma. j ára, azat a β-krístályf ormának nevezett kristályformára vonatkozik.
Ahol a leírás eddigi és további részében az (Ij képietű vegyüietnek. vagy a 4- í (4 -metál -1 -piperazinil) -metill -t- [4-me ·· fcíl-3-j (4~ (3-piridil) ~2 -pirimídinilj -amínoj -fehill •••benzamidnak a metánssulfonsav addíeíos sóját említjük, a hivatkozás valamennyi esetben a (II}. képiéit metánsxufomsavsóra
K
o~ | “S~o | ||
OH | |||
(XX) | |||
tkozák. | |||
A jelen | leírásban alkalmazott | ”lény | egében tiszta* ki- |
fejezés azt | jelenti, hogy a talál | mány . | s z érint í formában, |
a β-kristály | formában az Π) kép la | tű ve; | gyület savaddíoiőa |
sójának a. k? | oistályai legalább 90 | tömeg | Af előnyösen lég- |
alább 9S tömeg!, és legelőnyösebben legalább 99 tömeg! mennyiségben vannak jelen.
A jelen leírásban alkalmazott azon megállapításban, amely szerint, a (XI} képiért savaddiciös zó egy lényégében a 2/3. ábrának megfelelő röntgendiffrakeíős diagramot mutat, a '''lényegében’5 kifejezés azt jelenti, hogy a diagramban legalább a 2/3. ábra szerinti fő vonalaknak, azaz azoknak a vonalaknak jelen kell lenniük, amelyek a diagramban lévő legintenzívebb vonaléhoz viszonyított 10 %~nál nagyobb, még inkább 20 %-nál nagyobb relatív intenzitással rendelkeznek.
Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a találmány kiterjed az (.1) képiéin vegyület metánszulfonsav addíciós sójának, azon formáira is, amelyekben a találmány szerinti kristályforma, a β-kristályfo.rma kristályai lényegében tiszta formában a 4~{(é-metíi~ I-piperazinil} -metil] H~metii~3~{ (4- (3-píridíl) ~2-pirlmídiniij-amino}-fenéi]-benzamíd-metánszulfonát más kristályformáival és/vagy amorf formájával együtt vannak jelen. Előnyös azonban az olyan. (XX) képietű saveddiciö:» só, amely lényegében tiszta formában a 0-kristályformában van jelen.
At új kristály forrna, a β-kristály forma, az alábbi jellemzőkkel rendelkezik.
A 0-kristáiyformának a DSC termcgram szerinti olvadáspontja. 2.17 °C, míg az a-krissá'lyformának a DSC termcgram szerinti olvadáspontja 226 °C (az olvadás kezdetekor).
A β-kristályforma röntgendiffrakeiös diagramjából hiányzik az «-kristályforma 1 jelzésű csúcsa, és a diagramban csak nagyon kis intenzitású a 3 jelzésű csúcs (lásd a.s 1/3. és a 2/3.
< « «κ«* «♦ » ♦ » X ►
ábrát) . Ezzel szemben a 2/3. ábra egy 4 jelzésű, új csúcsot, mutat. A 2/3, ábrán feltűnik ezenkívül egy 5 jelzésű, új csúcs is.
A röntgendiffrakcióé diagramok egyéb jelentős eltéréseket is mutatnak.
At egyik előnyös találmány szerinti megoldás értelmében az (T) képletű vegyület lényegében tiszta metánszulíonsav addieiós sója a 2/3. ábrának megfeleld röntgendifírakeíös diagramot mutat .
ii; Az (1) képletű vegyület metánszulíonsav addicids sójának előnyösen. olyan a kristályformája, amely nem matatja az 1/3. ábra szerinti röntgendiffrakciós diagramon 1 jelzéssel ellátott csúcsot, és amely kristályforma előnyösen lényegében tiszta formában van jelen.
(ii) Ugyancsak előnyös az (I) képletű vegyület metánszulfonsav addiciös sójának egy olyan ktIstályformija is, amely 93 l-'os relatív páratartalom melleit és 25 ,JC hőmérsékleten száraz marad, és amely kristályforma előnyösen lényegében tiszta formában van jelen.
(fii) A találmány előnyösen az (1) képletű vegyület metánsznifonsev addiciös sójának azon β-kristályformajára, különösen a lényegében tiszta formában lévő β-kristályformájára vonatkozik, amelyre a mellékelt 3/3. ábrán látható: formát mutató kristályok jelenléte a jellemző.
(iv) Különösen előnyös az (I; képletű vegyület metanszuiionsav addiciös sójának az a β-fcristáiyformája, amelynek olvadáspontja 225 ^C-nál kisebb, különösen amelynek olvadáspontja 21? bútól 22 5 °ü-ig terjed.
(v) Különösen előnyös az (1) képletü vegyület metánszul•f.onsav addiciős sójának az a β-kristályformája is, amelynek a DSC termogramban at olvadás kezdeteként meghatározott olvadáspontja 217 °C-nái kisebb.
(vi) Különösen előnyös továbbá az (I) képietű vegyület me~ tánszuifonsav addiciős sójának az a β-kristáiyformája is, amely a röntgendiffrakcióé diagramjában matatja a 2/3. ábrán 4 jelzéssel ellátott csúcsot.
(vü) Különösen előnyös ezenkívül az (I) képletü vegyület metánsznifonsav addiciős sójának az a p-kristáiyformája is, amely a röntgendiffrakciős diagramjában mutatja a 2/3. ábrán 5 *7 e i z e s s e·ellatoti.. oc,ür-*soL..
(vili) Különösen előnyös ezenkívül az (1) képleté vegyület metánszaifonsav addiciős: sójának az a β-fcristályf ormája is, amely a 2/3. ábrán látható tipnsá röntgendiffrakcióé diagramot mutat, különösen amelynek röntgendiffrakciós diagramjában az egyes csúcsok relatív osúeslntenzitása legfeljebb 10 i-ka.l tér el a 2/3. ábra szerinti diagram relatív csúcsintenzltásaitói, még inkább amelynek röntgendiffrakciős diagramja azonos a 2/3. ábrán látható röntgendiffrakciós diagrammal.
<ix) Legelőnyösebb az (I) képletü vegyület metánszuifonsav addiciős sójának az a β-kristálytormaja, amely az íi)-íviij bekezdésekben megnevezett jellemzők közül kettővel rendelkezik, még előnyösebben amely az (ÍJ-ívii) bekezdésekben megnevezett jellemzők közül hárommal rendelkezik, még ennél is előnyösebben valamennyi ott felsorolt tulajdonságot mutatja, és legelőnyösebben valamennyi ott felsorolt előnyös falajdonsagct mutatja.
♦ Φ* ΦΦ Φ«*« ΧΦ * * * * * * φ φ * *»♦ « *.
♦ * '* « < φ
ΦΧΦ «Φ ΧΦΦ» *- X*
Hason lóképpen előnyős egy, a:” (i)~(i.xi bekezdések egyikében meghatározott, lényegében tiszta formában lévő kristályforma is.
Különösen előnyös az (1) képietü vegyűlet metánszulfonsav addlciós sójának a Példákban Ismertetett mádon nyerhető β-kristályformája.
Az (II képleté, vegyűlet. metánszulfonsav addíciös sójának a fentiekben említett kris tályf ormát tartalmazó formai valamennyi esetben a találmány szélesebb értelmezésű oltalmi körébe tartoznék ·
Az (előnyösen lényegében tiszta) β-kristályformát ágy állítás t j u k elő, ho g y
a) az (1) képlete vegyűlet metánszulfonsav addlciós sójának egy másik, kristályformáját, különösen az «-kriséslyfordáját vagy egy amorf formáját egy alkalmas poláris oldószerrel, különösen egy alkohollal, még inkább metanollal, vagy egy ketonnal {különösen ennek vizes keverékével, például viz/acetoo eleggyel), jellegzetesen acetonnal, egy A,h-di(rövid szénlánoú alkil)-(rövid szénláncú alksnkarfoönsavamid) -dal , jellegzetesen .A, tt--dimefc.il~fc;rmamiddal vagy t?,.A~ -dímetíi-aoetamiddal, vagy egy hidrofil éterrel, jellegzetesen dioxánnal, vagy az előbbiek keverékeivel, előnyösen kevés víz jelenlétében, alkalmas hőmérsékleten, előnyösen 2ü '°C és 5Θ °Ü közötti hőmérséklet-tartományban, például körülbelül 25 °C-on szuszpenzlő formájában dígeráljuk, vagy
b) az (1) képietü vegyűlet metánszuifonsav addioids sójának
X egy másik kristáiytormáját, különösen 52 α-krű stályformáját vagy egy a®aíf formáját egy alkalma® poláris oldásserrel, különösen egy alkohollal, jellegzetesen, metanollal vagy etanoílal, vagy egy ketonnal, (különösen ennek vizes keverékével, például viz/aceton eleggyel), jellegzetesen acetonnal, egy S,h-di (rövid szénláneü aikil)- (rövid szénláncú alkánkarbonsavamid)-dal, jellegzetesen h, h-dimetii-formamídöal vagy ií, h-dimetil-acetamiddal, vagy egy hidrofil éterrel., jellegzetesen dioxánual, vagy az előbbiek keverékeivel, előnyösen kevés viz jelenlétében, alkalmas hőmérsékleten, különösen az oldószer .melegítése után vagy a folyamat közben végzett melegítéssel, mindkét esetben előnyösen 25 ’C és a reakcíókeverék refIgxhömérsékiete közötti hőmérséklet-tartományban oldjak, majd a kristályosodás megindításához alkalmas hőmérsékleten, például Ö és ?ő °C, előnyösen 20 ÖC és 70 °C közötti hőmérséklet-tartományban oltökristályként kls mennyiségű β-kristályformát adunk az oldathoz,
A kiindulási anyagot, azaz a 4-[{é-mstil-i-píperazinll)-metíij -d- íá-metil-ü-{ N- (ú-piridi 1; -2-pirimidini 1 ) -amino)-fenilj-benzamíd metánszuúfonsav addíciős sójának az a-kristályformáját például úgy állíthatjuk elő, hogy egy alkoholtól, például metanoltól eltérő oldószerrel készített oldatból a ^kristály forma oltőkristályának a hozzáadása nélkül precipitáijuk a sőt
Az e g ved i k r 1 s t ál y forrná, k s ze 1 e k fc 1 v e I ő á 11 í t ás á hoz a 1 ka Ima zott fenti körülmények nem jelentenek kritikus paramétereket.
♦ * *· ♦ ««» ♦ <· * ♦ * ** »·♦ •X ♦ V * φ* * κ·*χ »χ χ » ♦ * «φ* »
* ♦:*
Általában lehetőség ven az olyan paraméterek módosítására, amilyen például, az |i) képiéin vegyűiet metánszulfonsav adőioíős sójának az oldás serre vonatkoztatott: tömegaránya. Módosíthat jók a kristályforma előálláfásához szükséges időtartamot is, különösen ha egyidejűleg a hőmérsékleti értékeket ie változtatjuk.
A β-krisfalyforma egyik lényeges előnye az, hogy ez a kristálytorma tömörebb (kompaktabb), amely lényegesen jobb folyási. tulajdonságokat eredményez, és igy (I) képletű vegyűiet meiánszulfonssv addieios sója a β-kristáiyformában könnyebben feldolgozható, mint az α-kristályformában, például gyógyszerkészítmények előállítása esetén.
Kijelenthető, hogy az (I) képletű vegynlet metánszülionsav addíoiős: sójának az a-kristályformája szobahőmérsékleten métastabil. Ezzel szemben az (I) képletű vegyűiet metánszulfonsav addiciós sójának a β-fcristályformájs szobahőmérsékleten termodinamikailag stabil. Ebből következően nagyobb stabilitás várható.
Végül, amint az az alábbi táblázat adataiból látható, az Cl) képletű vegynlet metánszulfonsav addíoiős sójának a p-krístályformája kevésbé higroszkőpos, mint az n-kristáiyformija.
A kristáiyformáknafc egy üveg ki ima kamrában 25 '’Έ-οη és az alábbiakban látható relatív páratartalmaknál az egyensúlyi pont eléréséig (azaz az adszorpció befejeződéséig) végzett mérései esetén a következő viztartalomértékeket találtuk (a végső víztart a 1-ob· esetén megadott százalékok a száraz tömegre vonatkoztatott értékek) :
*: ο*, > «
(Relatív páratertalöss | Végső adszorpción viztaxtaló® 1 | |||
a-kristályfooaa | β-krisfcályforca 1 | |||
(%) | (»1) | (%) | 1 | |
........................................ 12 | 0,14 | 0,05 | 0,08 | 0,02 |
l· 33 | 0,18 | 0,06 | 0,10 | 0,03 |
| 46 | 0,14 | 0, 05 | .... | - |
54 | 0,13 | 0,04 | 0,14 | 0,05 |
66 | 0,07 | 0,02 | 0,09 | 0,03 |
75 | 0,49 | 0,16 | ... | |
85 | 0,18 | 0, 06 | 0y 16 | 0,05 |
93 | 40 | 13, 1 | 0,15 | 0,05 |
97 | 63 | 20, 8 | 23 | 7,5 |
1 100 | j | 37 i........................................................... | 1 o 1 |
Látható, hogy 25 aC~on 53 %~os relatív páratartalomnál az σ-kristályforma higroszkópos és gyorsan vizet vesz fel, miközben a minta valamennyi arnírf formái is tartalmaz, ugyanakkor a β-kristáiyforma ugyanilyen körülmények között száraz marad. Mindkét kristályforma 97 t-os relatív páratartalomnál foiyósödífc el, azonban az elfolyósodás az a~krfstáiyiormánál lényegesen gyorsabban lezajlik, mint a β-kristályforma esetén.
A kisebb higroszkopioitás a β-kristályformában lévő savaddióién só feldőlgozása és tárolása szempontjából további előnyt * ··, φ* φ.
* *·φ * >
Φ' Φ · Λ > ·· <0*4, κ .
* φ * φ φ * ·Χ *φφ
X Φ „.
χ ·>·· φ * χ:
jelent.
Az 11/ képlete vegyület metánszulfonsav adóiciós sója, amit előnyösen a p~kristályíormában alkalmazunk (a továbbiakban a metánszuifossav adóiciós só mindig a β-krisfályformát jelenti) , valamint a szabad formában lévő 4— [(4-metíI-l-piperazinii) -esetül ~M~ [4-metil-3- ( Hü3-plridil) -2-pirrmidinil] -amino 1 ~f enilj-benzamid. értékes farmakológiai tulajdonsággal rendelkezik. A vegyüieteket feiszanáihatjuk például tuiRorelien.es szerként, az atheroscierosis kezelésére szolgáié hatóanyagként, a restenosis kezelésére szolgáld szerként, a szervátültetés által kiváltott rendellenességek, például az obi iteratív bronehiolitis megelőzésére, és/vagy melegvérű állatok sejtjeinek bizonyos baktériumok, például éorpbyromonas pengdvalls által okozott invázió j ónak megelgzéséré,
Hosszú ideje ismert, hogy a proteinek foszforilációja s sej tóitferenciáiódás es a sejtosztódás esszenciális lépését jelenti. A foszforíiácíót szerin/treonín és tirozin kínázokra osztható protein kinézek katalizálják. A ti.rozi.n kinézek körébe tartozik a FDGF fPiateiet-derived Growfh Faotor ívériemezke eredetű növekedési faktor)) receptor tirozin kinéz.
A FDGF egy nagyon gyakori előfordulású növekedési faktor, amely egyaránt fontos szerepet játszik a normális növekedésben és a patológiás segtproiiterációban, például a kercínogenezisben, valamint a vérerek simaizomaejégéinek a betegségeiben, például az atherosclerosisban és trombózisban.
A PDGF-stimulált receptor aktivitás in vdtro gátlását ismert eljárással [F. Andrejanskas-Büehdunger and ü. P.egenass,
Caucsz Reseaecz, 52,· 5353-5358 (1992)]? BALS/o 3T3 sejtek PDGF receptor iwaunkompleveiben mérjük. A fentiekben ismertetett (I) képletű vegyüiet, különösen a vegyüiet β~.kristály formája gátolja a RDSF-függő acelluláris receptor foszfor Háciét. A PDGP receptor tlrozln kináz gátlását egy ismert mikrotiter El· ISA vizsgálattal mérjük [lásd például: Trinks et a 2., J. Cszm., 37,
1015-1027 (1994)1, A 4-[(4~metíi-l-piperaziníi)-metil]~Ú™ (4-me11.1 - 3- { 1' é - {3 -pl r Ibii) - 2 - pir Imidén 11 ] -amino) - feni 1 ] -benz amid és megfelelő metánszulfonatsója körülbelül 120 nM és körülbelül 1ÖÖ nM közötti 'IC5® értéknél, gátolja a PDGF receptor tirozin kinéz aktivitását (az IGyn az a koncentráció, amelynél az aktivitás; a kontrolihoz képest 50 %-os mértékben gátolt).
A PDGF gátlása révén az (X) képletű vegyüiet alkalmas tumoros betegsége k, pé 1 dá u 1. gii omák, oroszt at. a t umorok, va I amint vastagbél-, emlő- és petefészektumorok kezelésére is.
Az (1) képleté. Vegyüiet met ánszulfonsav addiciós sója ezenkívül gátolja az úgynevezett őssejt faktort (stem-cell factor, SCF, más néven c-kit lígand vagy acél faktor) magában foglald ceilulári.s folyamatokat, például az SCF receptor (kit) autót osztoriiációt. és az MAPK kinéz (mitogén-aktlvált protein kináz) SCF-stimuláít aktiváoióját is..
Az fi) képletű vegyüiet met ánszulfonsav addlcios sója és: különösen ennek p-kristályformája tehát gátolja az SCF receptor (és a pro to-on kópén c-kit) autofcszforiláclőját. A M07e set. jek egy olyan humán megafcaryociticce leukémia sejtvonalat alkotnak, arolvnek pro^- erruuia ;A f-í, cc z. a jt a követ··.*. x oery :c‘ a < re < , o': «. du < Oregon Health Sciences üniver• Φ * ♦ * « ΦΦκ * φ φ ♦ «Κ« ΦΦ *♦** sity, Amerikai Egyesült Államok. A sejteket 10 magzati borjúszérummal (ESS) és 2,5 ng/ml Gü—CXE-fel kiégés zi. tett RPM1 1642 médiumban tenyésztjük. A GM-SÜF és az SCF kereskedelmi forgalomban beszerezhető termék. Szérummentesített HS7e sejteket állítunk elő, majd a sejteket a rekombináns SCF-íei. végzett stimuláiás előtt 10 percen keresztül 37 °G-on a tesztanyaggal inkubaijuk. A sejtiizátumok azonos mennyiségeit analizáljuk antifoszfotirozín antitestekkel végzett bestern-biot alkalmazásával [Buohdunger et ai.:, Pnoo. üatl. hu, Seri (USA), 92, 2553-2562 (1995)]. Az immunjelzett proteineket az Amersham (Amersham, dagy-Brítannia) FÜL Western blotting rendszerének a segítségévei detektáljuk. Az (Ij képletö. vegyület, különösen a (11) képlett. metánszuirónátsó kristályformája mikromolos tartományban gátolja az SC E -R auto fos zfóri rációját.
Az ismertetett tuijdonságok alapján az (I) képletö vegyület metánsznltonsav addierős sója, különösen a só β-kristályformája nemcsak tűrnerostié hatóanyagként alkalmazható, például kissejtes tüdőrák esetén, hanem felhasználható nem-rosszinonlatú proliferativ betegségek, például atherosolerosís, trombózis, psoriasis, seleroderma és fibrózis kezelésére, valamint az őssejtek védelmére, például a kemoterápiás hatóanyagok, így az 5-fiuor-nracil hsemotoxikus hatásainak a leküzdésére, továbbá az asztma kezelésére is. A hatóanyag különösen jói alkalmazható olyan betegségek kezelésére, amelyek a REGE receptor kinéz gátlására adott válaszként alakulnak ki.
Ezenkívül az (I) képletű vegyület metánszuifcnsav adóidós sója, különösen a só β-kristályformája más kemoterápiás szerekkel végzett rákterápia esetén megakadályozza a multi-drog rezisztencia kisia kukását, illetve· mega zünt-eti az egyéb kemoterápiás hatóanyagokkal szemben előzetesen kialakult rezisztenciát. Az (I) képiétó vegyület metánszulionsav addíeíos sóját, különösen a só p-kristáiyformáját a fentiekben ismertetett hatástői függetlenül is előnyösen alkalmazhatjuk más tumorellenes hatóanyagokkal alkotott kombinációkban.
A 4- Π4-metil~i.~piperazi.nil) -metil} -M- (4-metii-3- {(4- (3-piridii)“2-pIrimidiniI1-amino)-fen11}-benzamid és metáné zulfonátsója az ab.1 kinázt, különösen a v-afol. kinázt is gátolja. A v-abl kinéz tirozln kinéz gátlását ismert eljárásokkal határozzak meg [N. Lydon et a 2., öucogese Eeseázch, 5, 161-173 (1990); ée
J. F, Ge.issl.er et al., Gancer .Research, 52, 4492-4498 (1992)(. Az s említett eljárásokban szuhszirátkénf (Val'!-angiotenzin II-1 és 3A> íz- P(-ATP-t alkalmazunk. Ebben az esetben a 4-[(i-metíi-l-piperaziní 1) -metil) -h- {4-metil -3- < (4 - f3-piridii ) -2-pirimidiniij-amino)-feni 1.1 -benzamid 38 nő ICyg értéke mutat .
Az (I) képletű vegyület. sója analóg módon gátolja a BCR-abl kinázt (lásd: MzMőnm, 2, 561-566 ¢1996).( is, és igy felhasználható a BCR-abl .-pozitív rákos és tumoros betegségek kezelésére, azd.lyenek például, leukémiák (különösén a krónikus myeioid leukémia és akut lympboblastions: leukémia, ahol anoptopicus hatásmechanizmust tapasztaltunk). Az (i) képlett vegyület sója ezenkívül hatást gyakorol a. leukémiás őssejtek alcsoportjára is, valamint felhasználható az emlőtett sejtek eltávolifása (például csontvelő-eltávolítás.) után a sejtek in vif.ro tisztítására és a ráksejtektől megtisztított sejtek ezt követő ♦ « X *
visszaültetésére (például a megtisztított csontveidsejtek viszszaültelésére).
Ezenkívül az (I) képletű vegyület metánszolfonsav addiciős: aója felhasználható transzplantáció következtében felmerülő rendellenességek, például allogén transzplantáció, különösen szöveti rejectio, még inkább obiiteratlv bronchiolítls (03), például allogén tüdötranszpiantátumok krónikus rejectiögának a kezelésére. Az 0B~mentes betegekkel ellentétben az Oü-ben szenvedő betegek gyakran matatnak fokozott PDGF koncentrációt a broncboalveolaris obiitőfolvadékban. Ha traoheaiis allogén transzpiantátumot kapott patkányoknak például 50 mg/kg intraperitonealis dózisban 4- ( (i-metil-l-piperazinll) ~mei.ilj -b- (4~me~ ti 1-3- { (4- <3-piridii)-2-pirimidínii] -amino} -feni!í-benzamid-metánsznlfonátot adunk be (különösen a vegyület ji-k.ristályformaiéban) , azt követben, hogy 10-30 elteltével a légutak lehetséges epithelialis sérüléseinek, és elzáródásainak a morfometriás anaiiziséhez és az immunohisztoikémiai hatásmechanizmus vizsgálatához eltávolítunk csoportonként 10 transzplantátnmöt, azt láthatjuk, hogy bár az (I) képletű vegyület metánszuiionsav addicí.ős sója az apitheliaiis nekrézísra vagy a gyulladási sejtek beszűrődésére nem gyakorol szignifikáns hatást, a kontrolihoz képest jelentősen csökkenti a fibroproliferaciőt és a lumen elzáródását, Egyéb immunmodulátcr vagy gyulladáseileues hatóanyagokkal szinergetikus hatás is felléphet, például ha a következő hatóanyagokkal képezünk kombinációkat; clklosporin, tgpamicir vagy aszkomiéin, vagy ezek immunszuppresszáns analógjai, például ciklosporin A (CsA), clkisporin g, FF-50Ű, rapamícín vagy ezekhez hasonló más vegyületek; kortikcszteroldok; clklofeszférnid; azatioprin; metotrexát; brékvinar; lefinnomíd; mi z o r Ibin; mi ko fenő 1 s a v; miké fene tát ~mo f etil..; 15-dezox i - epe r gu alín; leukocita receptorok immunszuppresszáns antitestjel, különösen monoklonális antitestjel, példáni MAC, CDI, CD3, CD4, CDi, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 vagy llgandjaik; vagy más lmmurmoduiátor vegyületek, például CTLAálg. Példáni ha CsA-t (1 mg/kg s.c.) kombinálunk az (1) képietö vegyület savadd idős sójával (50 mg/kg), szinergetikus hatás figyelhető meg,
Az (1) képletű vegyület metánszulfonsav addlciós sója hatásos a vascularis simáizomsejt-migrációvai és -proliferáeióval kapcsolatos betegségek, például a restenosis és az atherosclerosis esetén is (a PDGF és a PÖSP-R gyakran szerepet játszik a simaízomsejt-migrációban és -proliferációban is). . Az (I) képiétű vegyület mstánszulbórsav adáieios sójának a simáizomsejtek proi.i.feráeiőjóra vagy migráció iára. gyakorolt hatásait in vifro és in vivő igazolhat jak, vagy in vivő megvizsgálhat juk hatóanyagnak a vascularis Intima mechanikus sérülése utáni vastagodására gyakorolt hatását.
Az ín vifero vizsgálatokhan az (1) képletű vegyület metánszuitonsav addlciós sóját 0,1 d sósavoldattal vagy dim.eti.l~ -szulfoviddal készített, 10 md koncentrációió oldat formájában, alkalmazzuk. A törzsoldatot a sejttenyésztő közeggel tovább hígít juk és a kísérletekben 0,1-10 pd koncen.tráciöt. használunk.. Az in vivő beadás esetén az (1) képletü vegyület metánszuifonsav addlciós sóját például dimetil-szulfoxidhan. oldjuk, amelynek során 200 mg/ml koncén·: rációjú oldatot állítunk elő, majd '1 ο .}. ./
X «« «Φ ♦♦****.
** * · * ♦ *** * ♦ *Φ* * * * * * χ * * χ<φ .♦**·* * *'* ezt a törzsoldatot 1 % Tween~t tartalmazó 0,9 tömegt-os vizes nátrium-klorid-oldattal 1::20 térfogatarányban hígítják., öltrahangkételes után tiszta oldatot nyerünk. A törzsoidatokat minden nap frissen állítjuk elő a beadás előtt.. [Az (1) képletű vegyületet orális beadáshoz ionmentes vízben, illetve psrenteralis beadáshoz 0,9 tömegi-os vizes nátrium-klorld-oldatban is feloldhatjuk]:, A beadást az operáció előtt 24 órával végezzük el. Az fi) képletű vegyület metánszulfonsav eddiclós sóját a teljes megfigyelési időszakban naponta egyszeri 50 mg/kg intraperitoneaiis dózisban adjuk be a patkányoknak. A kontrollpatkányok ugyanilyen dózisban szubsztrátot kapnak. Orális beadást is a1kaima zhat unk.
9-11 napos DA (AG-B4, RT lal patkány aortából Thyberg eljárásának [Thyberg et al., OrtsrzznTiAtinn, 25, lón-107 :(1983)] módosításával aorta simaizomsejt primer tenyészeteket izolálunk. Az aortát hosszirányú bemetszéssel felnyitjuk, majd óvatosan eltávolítjuk az endetheliumot. Elkülönít jük az. adventit iát és a tunica médiát, majd a tuníca médiát foszfát-peffezeit fiziológiás náfrium-klorld-oldatban 30 percen keresztül 37 >:'C-on 0,1 5: kollagénázzál és dezoxiribonukleázzal (DüAse) emésztjük. A sejteket centrifugáljuk, tenyésztoközegben szuszpendáijuk, majd műanyagedényekben növesztjük. A kisérletekhez 2-6 átoltás (passzázs) utáni primer sejteket alkalmazunk. A szubkultúrákat ! .
% magzat© borjászárammal, 2 mmoi/mi giutaminnal, 100 mmol/ml sztreptomicinnoi és 100 NE/ml penicillinnel kiegészített DMEMben (Dulbeecg’s Modífied Eagle’s Médium) tartjuk. Az azonosítási célokra a sejteket fedólemezüvegen növesztjük, majd SMC-a *'·» * * aktinra megfestjük (lásd lentebb).
A simaizomsejtek migrációjának in nitro mennyiségi értékelését egy olyan Trariswell szövettenyésztő inzert (Costar, Cambridge, Massachusetts, Amerikai Egyesült Államok) alkalmazásával végeztük,, amelynek felső és alsó kamráit egy 8 pm périusméretü g
poii karbonát membrán választja el.. A sejteket (100 μΐ; 1 χ 1Ö ' sejt/ml) a felső kamrában helyezzük el. Két órával később az alsó kamrába bemérünk 0y5 % magzati rummal és 0,1 % bovin-szérümalbuminnal kiegészített 60 ng/mi PDGF-BB-t vagy
PDGF-AA-t (üpstate Biotechnology Inc., Laké Piacid, hew York, Amerikai Egyesült Államok), valamint 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03., 0,01 és 0,003 μΜ koncentrációban bemérjük a tesztvegyüietet. A fibronektin-függö migráció méréséhez a Tra.nswe.ll kamrákat 21 órán. keresztül 1 *C~on 10 pg/ml koncentrációjú, fibronektinnel (humán celluláris fibronektln, üpstate Biotechnology Inc.) fedjük be. Huszcnőrás migráció után a szűrőket eltávolítjuk, metanolban fixáljuk, majd Mayer-féle haematoxHinnél és eozinnal megfestjük. A sznrömemhrán alsó oldalán lévő migrált sejteket 4 0 0 - s z o r o s n a q y i t. á s ú m 1 k r o s z k ő p s e gí t s égé ve 1 tér υ le f e gys égen ként megszámláljuk, A migráció gátlásának mennyiségi értékeléséhez a sejteknek a kontrolihoz viszonyított százalékos értékét használjuk. A toxikus hatások lehetőségének kizárása érdekében a sejtek életképességét teszteljük, amelynek során 10 % magzati borjúszérummal kiegészített DMEM-be ^H-timidínt építünk be. A BDGF-AA és különösen a PDGF-BB által indukált migráció gátlását tapasztaljuk.
kim distar patkányok (Laborétory Animál Center, Ohiverslty of Helsinki., Finnország) aortáját: és nyaki verőerét denndáljak. A fájdalom perioperativ és posztoperativ csillapításához a patkányokat 240 mg/kg klorál—hidrát, például Buprenorphine (Temge— sic, Keckítt & Coieman, Hull, Nagy-Brílannía) beadásával anssz~tetizáljuk. Valamennyi állattal a legnagyobb emberi gondossággal és a kővetkező előírások betartásával bánunk: Prinoipíes of laboratory Animál Ca.re; ” Guide· fór éne Cre and ősé of laboratory An.úralsi!f NIH Publicatíon 86-23 (1985) . A. denudáeiós eljáráshoz 200--300 g teattőmegű patkányokat alkalmazunk. A. bal nyakú artériát egy 2F embolectomlás katéter íöaxier Healthcare Corporation, Santa Ana, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok) iofzalaminális járatán át denudáiiufc az endothellumtói. At endothelium eltávolításához a katétert 0,2 mi levegővel, fűvatva háromszor húzzuk keresztül az üregen. A katéter eltávolítása után az externalis nyaki artériát lekötjük és a sebet lezárjuk. A szövettani változásokat 4 nappal a denudáciő után á közép nyaki artéria, metszetei alapján értékeljük. A mellkasi aortát egy 2F Fogarty arfeeriaiis embolectomiás katéter alkalmazásával denndáljak az endotheliumtől... A katétert 0,2 ml levegővel fává tva a bal csípő artérián át juttatjuk be a mellkasi aortába, majd az endofcheiium eltávolításához ötször húzzuk kérésztől az üregen . Ezt követően a csípő artér iát leköti dk·, A szövettani változásokat három időpontban (3., ?. és 14. nap) értékeljük.
Az osztódó sejtek mennyiségi vizsgálata érdekében 3 eltérő eljárást alkalmsunk a sejteknek a patkány nyaki artéria denudácíöja utáni bróm-dezoxiuridinnel (BrdU) történő jelzéséhez. Ebben a modellben a lunica média sejtorol1feráoiő 24 órával a \ ϊ“. Α Ü j *♦» φ* ♦ # -» denudáciő után kezdődik? az intimában 72-96 óra elteltővel jelennek meg először sejtek. A sejtek íntimában történő megjelenése előtti simaisomsejt-proliferáció mennyiségi értékeléséhez a denudáciő utáni 0-72 órás posztopératív periódus ideje alett intravénás áron 0f1 ml BrdO-jelzett reagenst tYHSD, San Francisco, Kalifornia, Amerikai Egyesült Államok) adunk be. A migráció kezdeti hullámának ideje alatt történő osztódás mennyiségi meghatározásához a műtét utáni 72-96 óra alatt 8 órás időközönként 3 * 0,1 ml BrdU-jelzett reagenst adtunk be a patkányoknak, A migráció kezdeti hullámának végen történő proliiéracid mennyiségi meghatározásához a patkányok egy harmadik csoportjának: 2 órával a leölés előtt impuizusszeruen 0,3 ml Srdü-t adunk be.
A paraffinba történő elhelyezéshez a szövettani mintákat 4 órán keresztül 3 tömegi-os paraformaldehid-oldatban fixáljuk. A morfológiai változásokat Mayer-féie haematoxiiin-eozin reagenssel megfestett paraf f inm.et.szef. ékből értékeljük, A különböző érmetszetek sejtszámait iöö~szoros nagyítással állapítjuk meg. A tenyészetben lévő sejtek és a denudáciös sérülés utáni négy napa alatt a neo-intimában megjelenő sejtek azonosításához simaizomsejtekböi nyert ontι-α-aktln antitest (Bio-Hakor, Betevőt, Izrael) alkalmazásával, elvégeztük az aceton-fíxált minták immun ohi s z t o kérn iai festé sét. Ace t οn-f ixá11 fed ő1 eme z e ken ugy aní1y en festési aljárással azonosítják a primer simáizomsejtetet. A. metszeteket a primer antitest 1:2000 arányé hígításával inkubáljuk, mossuk, majd egymást követően peroxidáz-konjugált nyúl-antiegér-ig-vei és kecske-antínyül-Ig~vei inkuháljnk, vé23 **
• · »»*♦ ·· « ♦ * ♦ * * ·♦ *♦* ♦ * * ♦* gül a .3-am.íno-9-etil-karba zol t és hídrogén-perdxidot tartalmazó azufeszt.rátoldattal reagáltáljuk. A paraffinmetszetekből egy primer egér antitest (Bu20a, Dako, A/S, Dánia) és a Vectastain Elit é ABC-kit (Vector .Laboratories,. Bari ínamé, Ka lif ornia , Amerikai Egyesült Államok) alkalmazásával. Brdü foltokat készítünk. A metszeteket pazarfínmentesítjük, ezt követően 500 W mikronulIámmal kezeljük <2 * 5 perc 0,1 M oitrátpufferben, pH 6j , majd 45 percen keresztül 70 A~on 0,15 M trinátríum-citrát-oidatban 95 %-os íormamíddal reagáltatjuk. A gyártó előírásainak megfelelően antitesthigitssokat állítunk elő. A metszeteket Mayer-féle haemstoxilinnel és ecz innal. ntánszínezzük, majd a pozitív sejteket az intima, a média és az adventítia esetén külön-külön megszámláljuk.
A simaizomsejtekre nézve a kezelt állatok nyakí artériájában szignifikáns sejtszámcsökkenést tapasztalunk. Az adventitla és a média szigfínikáns: sejtszámcsökkenést mutatott. Az (!) képietü vegyület metánszulfcnsav addiciös sójának hatására némileg csökken a Brdü-jelzett sejtek abszolút száma az infcimábáh, a médiában, és az adcentitiábaπ az első két jelzési periódus (0-72 és 72-00 éra) alatt, míg 93-96 óra után valamennyi, kamrában csökken a; jelzett sejtek száma. A simaizomsejtek számának hasonló csökkenését figyeljük meg az aorfca-denudált állatokban is.
Az előbbi eredmények alapján megáilap!iható, hogy az (1) képietö vegyület metánszuifossav addieiós sója gátolni tudja a vascalarís simaizomsejtek proiiferátiéjáf és különösen migrációját .
- 24 - ‘ -i
.. . ♦
Az (Ϊ) képietü vegyűlet metánszulfonsav addlciós- só-ja, különösen annak β-kristályforrnája sz angiogenszlst is képes gátolni,.. Ezt a követkérők szerint igazolhatjuk, hermái egerekbe (£57 BL/íb szubkutsn egy agart (0,8 %) és heparint (2 E/mi), valamint adott esetben, növekedési faktort (VEGF 3- μ-g/ml, PDGF 1 ug/mi vagy bFGF Ö-, 3 pg/ml) tartalmazó kamrát implantáiunk, Az (I) képietü vegyűlet metánszulfonsav adúiciós sóját orális ütőn olyan dózisban adjuk .be, amely a meztelen egér xenotranszplantácíós modellben jó tumoréilenes aktivitást mutat. A beadást a karnárk implantáiása előtt egy nappal kezdjük meg, A kamrákat őt nap után eltávolítjuk. Az angiogén hatékonyság mennyiségi értékei éséhez megmérjük az implantátum körül nőtt vascolarizálódott szövetet és ennek a szövetnek a vértartalmát (externalis vér)
A vért. a hemoglobin mérésével határozzuk meg. Bár az erek ne® nőnek az ugarban, az ugar azonban intenzíven megvörösödik, ha analógén effektus lép fél.. Ha egy vegyűlet gátolja a vér menynyi ségenek a növekedési faktor által indukált növekedését, ez azt jelenti, hogy a kérdéses vegyűlet blokkolja az adott növekedési faktor angiogén hatását. A vér tömegének, nem pedig térfogatának a. gátlása egy, a. fibroblasztok osztódóásra gyakorolt hatásra utal. A kontrollváiasz szuppresszloja a sebgyogyulás gátlását, jelzi, dapi egyszeri 50 mg/kg orális dózisban az (1) képietü vegyűlet mindhárom (VEGF, PDGF, bFGF) növekedési faktor angiogén hatását gátolja.
Magától értetődő, hogy a szabad bázis, azaz: a 4-((4-metll~
-l-piperszinil) -metil. j - A- 14-met!.1-3- { (4 - (3-pirídil) -2-pirimldinilj-aminoi-feail]-benzamíd és egyéb sói ugyanúgy mutatják a fenti inhibitor és farmakológiai hatásokat. A jelen találmány kifejezetten az (I) képietű vegyület meténszulfonsav addiciós sójának β-kristái/formájára, valamint ennek az említett betegségek kezelésére és az ilyen kezelésben történő felhasználásra szolgáló gyögyszerkészitmények előállítására történő alkalmazására vonatkozik.
Az (!) képletü vegyület metánszulfonsav addiciős sójának in vívó antiproliferaíiv, különösen tumoréilenes aktivitását például az abl-függő tumorok kezelésével kapcsolatban írtak le [S&Wlto.., 2, 551-550 (láss)].
A találmány leírásában ismertettünk egy eljárást az említett betegségekben, különösen egy tumoros betegségben szenvedő .melegvérű állatok kezelésére, amelynek során egy ilyen kezelést igénylő melegvérű állatnak az (I) képietű vegyület metánszulfonsav addiciős sójának β-kristályformáját olyan menynyiaegben adjuk be, amely mennyiség az adott betegséggel szemben hatásos, különösen amely mennyiség antiproliferatív és még inkább tumorgátlő hatású. A találmány tárgyát képezi ezenkívül az (I) képletu vegyület metánsznlfonsav addiciős sója β-kristályformájának az alkalmazása a fentiekben említett tirozin kinázok, különösen a PDGF receptor kinéz, a v-abl kinéz és/vagy a o-k.it receptor kinéz gátlására, vagy a humán vagy állati test kezelésére, különösen tumorok, például glíomák, petefészektumorok', prosztatatumorok, tüdőtumorok., például kis sej tes tüdökarcincma, emlötumorok és egy nőgyógyászati tumorok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállitásara. Körülbelül 70 kg testtömiegü melegvérű állatoknak a fajtól, körtől, az egyedi, ál* ·♦·*· :ν.
xS*.
lépettől, e beadás módjától és az általános klinikai állapottól függően hatásos dózisként körülbelül 1-2500 mg, előnyösen 1-10Ö0 mg, különösen 5-111 mg közötti napi dózisokat adunk be.
A találmány tárgyát képezik az olyan gyógyszerkészítmények is, amelyek az (I) kepietü vegyüiet p-kri.stál.yformában lévő metánszülfönsav addicios sójának hatásos mennyiségét, különösen az említett betegségek megelőzésére vagy kezelésére elegendő ménny 1 s égét tart aIma z zá fc gyógys z e r é s za t i1eg e1fogadha t ó, t ορ 1~ kális, entereiis, például orális vagy rectalis, vagy parenteralis beadásra alkalmas, szervetlen vagy szerves, és szilárd vagy folyékony hordozókkal együtt. Orális beadára elsősorban olyan tablettákat és kapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyag mellett — egyebek mellett — például a kővetkező komponenseket tartalmazzák: hígítók, például laktóz, dextróz, szaeharöz, manóit, szerbit, cellulóz és/vagy glicerin, és/vagy lubrikánsok, például sziliciam-dioxíd, talkum, sztearínsav vagy ennek sói, jellegzetesen magnézium^ vagy kalclum^sztearát, és/vagy polietilénül 1 kei . A tabletták ezenkívül tartalmazhatnak kötőanyagokat, például magnézium-aluminium-szilifcátöt, keményítőket, jellegzetesen kukorica-, búza- rizsfcsmómyitőt, zselatint, metil-cellulözt, nátrium-(karbont-met11(cellulózt és/vagy coli (vinii-pÍrrőlidőn)-t, és kívánt esetben dezintegránsokat, például keményítőket, agart, a1ginsavat és ennek sóit, jellegzetesen nát r ium—a 1 glnátot és / vagy pez sgo keveréke ke t, vagy adszorfoensekét, szinezőanyagokat, í zestfőanyagokat és édesítőszereket... A találmány szerinti íazmakolőgiailag aktív vegyületet parenteraItS beadásra szolgáié készítmények vagy infúziós, oldatok forrná··.> 7 jóban is alkalmazhatjuk. Az ilyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyeket a felhasználás előtt is előállíthatunk például a hatóanyagot önmagában vagy hordozóval, például mannittál együtt tartalmazó írótilazáit kásáitmenyekből, A gyógyszerkészítményeket sterilezőétjak és/vagy olyan további komponenseket tartalmazhatnak, amilyenek például a következők: prezervativonok, stabiltsátorok, nedvesírószerek és/vagy emulqeálőszerek, szolobilizátorok, az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló sók és/vagy pufferek. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények kívánt esetben további farmakológiái hatóanyagokat, például antibiotikumokat Is tartalmazhatnak. A győgyszerkészitmányeket önmagukban ismert módon, például hagyományos keverési, granulálási, bevonási, oldási vagy iiofllezésí eljárások segítségével állíthatjuk elő. A gyógyszerkészítmények az egy vagy több hatóanyagot körülbelül 1-löü tömegé, különösen körülbelül 1 tömegé és körülbelül 20 tömegé közötti kon ca n t rációban tart aIma zzá k.
Az alábbiakban példákkal illsaztráljuk a találmányt, A példák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák. Az Sf értékeket szilikagéllei (berek, Darmstadt, bemet Szövetségi köztársaság) bevont vékonyréteg-kromatográfiás lemezeken határozzuk meg, Az oldószerek egymáshoz viszonyított arányát tértogatarányfoan adjuk meg. A hőmérséklet értékek Celsius—fok CG) egységben szerepelnek.
Eluensek (oidőszergradiensek)
Η P LC g r a d i e n s:
·* *
β * .V, ' * ♦' ν * Λ *** percen keresztül a), ezt követően 10 perc alatt a) 30:70 tértogatarányú bj:a>, majd 5 percen át 30:70 térfogatarányú b?:a) ;
a) eluens:: ionpár reagens és metanol. (420 ml a 530 ml?;
b) eluens: ionpárreagens és metanol (40 ml + 960 ml);
ionpárreagens: 7,5 g l-oktánszulfonsav körülbelül 800 ml vízben oldva, a pH foszforsavval 2,5-re beállítva, majd vízzel 1000 mi-re hígítva;
kolonna: 150 * 3,9 mm;
oszloptdltet:: aj eluen-ssel. előzetesen ekviiibrált Symmetry CÍS
5μ. (datersj ;
áramlási sebesség: 1,2 mí/perc;
detektálás: 267 nm OV.
PÉLDÁK
A 4“ [ <4~mefciX-X~pipexaziniX> -stefciX] ->- [4-m.eti 1-3- { [4- (3-2 ~oí r imdini X ] - smino1 —feni X1 ~ benzamid:—mefcáns mié ónét ar előállítása — X. eljárásnálfcozafc
Az a-kristályformábsn lévő 4-( {á-metil-l-píperaziníi} -Βδt'i íj -á- i 4-met11-3- { (4- (3-pirídilj-2-pírimidinilj -smi.no} - f eni 1 j -benzamid-metánszulfonát 11 tömegl-os sznszpenzíöját két napén keresztül körülbelül 25 cC-on metanollal digeráljuk. A kristályokat C4 zsugorított üvegszúrön kiszűrjük, majd szürőpapii ron egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten szárítjuk. Olvadás kezdete (DSC): 217 ’C.
A 4-( (4-metil-l-píperazinil) -merd 1 j -á-[i-metil-ű-í jé- (329
Claims (3)
- ; :··.< « * ***-piridil} -2-pirimidin 11) -amino} -feniI] -benzamid-metánszul f onát kiindulási anyagot az alábbiaknak megfelelően állltjuk elő.98,6 g (0,2 mól) 4-[ (4-xnetii-I-piperazinil;-metil 1-17-(4-metil -3- { 0- (3~pir..i.d.í.l} -2-pirimidi.nil ] -ami.no} - fenil) -benzamid szabad bázist (a vegyüiet előállítását lásd például a 0 564 (11. számú európai szabadalmi bejelentésben) hozzáadunk 1,4 liter etsnolhoz. A bézsszinű szuszpenziéhoz 20 perc alatt cseppenként hozzáadunk 19,2 g ;0,2 mól) metánszulfonsavat. Az oldatot 20 percen keresztül visszafolyató hütő alatt forraljuk, majd 65 C-on szűrjük. A szerzetet bepárlássa.1 az eredeti térfogatának felére töményitjük, majd a maradékot 25 C-on kiszűrjük (A, szóróanyag) . Az anyslúgot szárazra pároljuk. Ezt. a maradékot és az A. szürőanyagot 2,2 liter etanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 30 mi vizet adunk és a keveréket vísszafolyato hűtő alatt forraljuk, és igy a azuszpenzió oldattá alakul. Az oldatot egy éjszaka alatt 25 C~ra hütjük, ezt követően a szilárd anyagot kiszűrjük és tőmegállandóságig 65 C-on szárítjuk, lnnék eredményeként a 4-[(4-metil-l-piperazinilj ~metil}“b“(4-metii~3~{0-(3-piridíi)-2-pirimidinÍlj-amino}~fenil}~benzamid világesbézsszínn, kristályos mezílátját nyerjük (a-kristályforma).-metil-3-{
- -2~piriaidinál] -aminoj -f enil j -benz^id-metáaszxsXf onát β-kristályformijának az előállítása — 2..50,0 g (löl tusol) 4~ [li-metil-l-piperaziníi} -metil}-.h-0-met 1..1-3- i (4-; 3-pirídii) ~2~pírimidinll] -amínoj-feni 11 -benzamidot 480 ml .metanolban szuszpendálunk. A szuszpenz/őhoz hozzáadunk 3,71 g (löl mmol) metánszulfonsavat és 20 mi metanolt, a keveréket 50 °C-ra melegítjük, ezt követően hozzáadunk 5,ü g aktív szenet, majd a keveréket 30 percen keresztül visszafolyatő hűtő alatt forraljuk, végül szűrjük és bepáriássai betörnényírjük. A maradékot feloldjuk 150 ml metanolban, majd az oldatot néhány mílligram β-médosulatü 4-((á-metil-l-piperaziriil) -metil] ~h~[4-met11-3-( (4- (3-pírídil) -2-pirínidinil]-amlno ) -feni 1]-benzamid—metánszulfonáttal beoltva kikristályosítjuk a terméket, amit 5 kPa (50 mbar) nyomás alatt 60 ”C~on szárítunk, és így a β-mddosulatü 4-[ (á-metil-l-piperaziní 1)-metál]-lé-H~ -metál-3- { í 4- (3-piridí 1) -2-pírímidlní 1 ] -amino)-feni .1. ] -benzsmád-metánszulfonátot nyerjük. P.y 0,58 (60:15:30:2 térfogatarányú met i lén-di klór íd/ott l-aeetát/metanol/(tömény vizes ammóniám“hídrozíd-oidat); HPLC: iy - 10,2 perc.67ö g (1136 mmol) u-mődosuiatú 4-((g-metil-l-plperazlnil) -metilj-b-)4-met11-3-1(4-(3-píridii)-2-pírimidini1(-amlno)-feni 1]-benzamidot 1680 mi metanolban melegítünk. Az oldatot 60 'C-on beoltjuk 55 mg β-mdőosulatú 4-( (4-metii-1-piperazin11) -metil]-é-(4-met11-3-((4-(3~piridil)-2-pírimidinll]-ami no)-fenii] -benzamid-metánszulfonáttal, amelynek, hatására a termék elί:kezd kikristályosodni,. A terméket 5 kPa (SO mbar] nyomás; alatt 60 Oü~on szárítjuk, és így a β-mődosulatú 4-((i-metíl-l-piperarínil)-metil]-E-(4-metil-3-ίI4 -(3-piridii)-2-pirimidinilj-amino)-feni!] “benzamid-etetánszulfönátot nyerjük, 8f 0,58 (60:10:30:2 térfogatarányú met11én~diklorid/sti1-acetát/métanői/(tömény vizes ammőnium-hidroxid-oldatj; HPLC: PT :::: 10,2 perc, β-Kristályformájó 4- [ (á-aietil-l-piperaziníl) -metil] [4-mefcil-3-( (4- (3-piridil} ~2-piri3sidinil3 -amino)-fenxl] -ben zasaid™ ~^etánszni£örs.átot tartalmazó tablettákIÖÖ mg cím szerinti hatóanyagot tartalmazó tablettákat általában az alábbi összetétellel állítunk éld:Kompozíció
hatóanyag 100 mg kristályos lakiőz 24 0 mg Avícél 80 mg PVPPXL 20 mg Aercsíl zi ma gn é zi em-sz tea rá t 5 mg 447 mg Előállítás: a hatóanyagot összekeverjük a hordozóanyagokkal, majd tafolettázögéppel (Korsch EKG, présátmérő: 10 mmj préseljük.7?Amiseimikrokristályos cellulóz (FMC, Philadelphia, Pennsylvania, Amerikái Egyesült Államok).PVPPX.L: térhálósított poli (vinil-pirroiidon) (BASF, Német Szövetségi Kö zt á rsasá g).Aerosíi; szilícium-diorid (Dagussa, Német Szövetségi Köztársaság) „ - -3-((4- (3-pir idill -2-pirisd.dini 1] -asdn»> -fenil] -benataMd-
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1764/97 | 1997-07-18 | ||
CH176497 | 1997-07-18 | ||
PCT/EP1998/004427 WO1999003854A1 (en) | 1997-07-18 | 1998-07-16 | Crystal modification of a n-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0003230A2 HUP0003230A2 (hu) | 2001-06-28 |
HUP0003230A3 HUP0003230A3 (en) | 2002-01-28 |
HU230185B1 true HU230185B1 (hu) | 2015-09-28 |
Family
ID=4218028
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0003230A HU230185B1 (hu) | 1997-07-18 | 1998-07-16 | Egy N-fenil-(2-piridil)-amin-származék kristálymódosulata, valamint előállítási eljárásai és alkalmazása |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6894051B1 (hu) |
EP (1) | EP0998473B1 (hu) |
JP (1) | JP3276359B2 (hu) |
KR (1) | KR100450356B1 (hu) |
CN (1) | CN1134430C (hu) |
AR (2) | AR016351A1 (hu) |
AT (1) | ATE251152T1 (hu) |
AU (1) | AU740713B2 (hu) |
BR (1) | BR9810920A (hu) |
CA (1) | CA2296604C (hu) |
CO (1) | CO4940418A1 (hu) |
CZ (1) | CZ298531B6 (hu) |
DE (1) | DE69818674T2 (hu) |
DK (1) | DK0998473T3 (hu) |
ES (1) | ES2209194T3 (hu) |
HK (1) | HK1028599A1 (hu) |
HU (1) | HU230185B1 (hu) |
ID (1) | ID24093A (hu) |
IL (5) | IL133906A0 (hu) |
MY (2) | MY128664A (hu) |
NO (2) | NO319486B1 (hu) |
NZ (1) | NZ502295A (hu) |
PE (1) | PE97899A1 (hu) |
PL (1) | PL188348B1 (hu) |
PT (1) | PT998473E (hu) |
RU (1) | RU2208012C2 (hu) |
SK (2) | SK287276B6 (hu) |
TR (1) | TR200000060T2 (hu) |
TW (1) | TW491845B (hu) |
WO (1) | WO1999003854A1 (hu) |
ZA (1) | ZA986362B (hu) |
Families Citing this family (345)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE43932E1 (en) | 1997-07-18 | 2013-01-15 | Novartis Ag | Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |
CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
ITMI992711A1 (it) * | 1999-12-27 | 2001-06-27 | Novartis Ag | Composti organici |
US7087608B2 (en) * | 2000-03-03 | 2006-08-08 | Robert Charles Atkins | Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy |
PT1332137E (pt) * | 2000-10-27 | 2006-07-31 | Novartis Ag | Tratamento de tumores estromais gastrintestinais |
LT3351246T (lt) | 2001-02-19 | 2019-07-10 | Novartis Pharma Ag | Rapamicino darinys, skirtas kieto naviko, susijusio su nereguliuojama angiogeneze, gydymui |
BR0207649A (pt) * | 2001-02-27 | 2004-03-09 | Novartis Ag | Combinação compreendendo um inibidor de transdução de sinal e um derivado de epotilona |
GB0108606D0 (en) * | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1704863A3 (en) * | 2001-05-16 | 2010-11-24 | Novartis AG | Combination comprising N-5-4-(4-Methyl-Piperazino-Methyl-)Benzoyla Mido]-2-Methylphenyl -4-(3-Pyridyl)-2Phyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent |
KR20080091866A (ko) * | 2001-05-16 | 2008-10-14 | 노파르티스 아게 | Ν-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 및 화학치료제를 포함하는 배합물 |
AU2005246965B2 (en) * | 2001-05-16 | 2008-04-17 | Novartis Ag | Combination comprising N-{5-[4(4-methyl-piperazino-methyl)-bezoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent |
EP1466174B1 (en) | 2001-06-14 | 2009-05-13 | The Regents of the University of California | Mutations in the bcr-abl tyrosine kinase associated with resistance to sti-571 |
AU2002315388A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel phenylamino-pyrimidines and uses thereof |
EP1401413B1 (en) | 2001-06-29 | 2006-11-22 | AB Science | Use of tyrosine kinase inhibitions for treating allergic diseases |
DE60212627T2 (de) | 2001-06-29 | 2007-06-14 | Ab Science | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung von entzündlichen Krankheiten |
US7727731B2 (en) | 2001-06-29 | 2010-06-01 | Ab Science | Potent, selective and non toxic c-kit inhibitors |
ATE343415T1 (de) | 2001-06-29 | 2006-11-15 | Ab Science | Die verwendung von c-kit hemmer zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen |
JP2005502643A (ja) | 2001-08-10 | 2005-01-27 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 白血病処置のための単独またはsti571と組み合せたc−srcインヒビターの使用 |
GB0120690D0 (en) | 2001-08-24 | 2001-10-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20060204459A1 (en) * | 2001-09-20 | 2006-09-14 | Alain Moussy | Use of tyrosine inhibitors for whitening human skin and treating melanocyted dysfunction associated diseases |
US20050202519A1 (en) | 2001-10-05 | 2005-09-15 | Christophe Barthe | Mutated abl kinase domains |
US7045523B2 (en) | 2001-10-18 | 2006-05-16 | Novartis Ag | Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine and telomerase inhibitor |
IL161583A0 (en) * | 2001-10-25 | 2004-09-27 | Wisconsin Alumni Res Found | Vascular stent or graft coated or impregnated with protein tyrosine kinase inhibitors and method of using same |
GB0127922D0 (en) * | 2001-11-21 | 2002-01-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0201508D0 (en) | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0201882D0 (en) | 2002-01-28 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2007201056B2 (en) * | 2002-01-28 | 2010-06-10 | Hyks-Instituutti Oy | Treatment of rheumatoid arthritis using imatinib |
GB0202873D0 (en) | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
ATE326970T1 (de) * | 2002-02-22 | 2006-06-15 | Us Gov Veterans Affairs | Verwendung von 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n 4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl) pyrimidin-2-ylamino) phenyl benzamid zur behandlung von seminomen |
KR20040093058A (ko) * | 2002-02-28 | 2004-11-04 | 노파르티스 아게 | N-(5-(4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도-2-메틸페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 코팅된 스텐트 |
JP2005527523A (ja) * | 2002-03-15 | 2005-09-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | AngII介在性疾病を処置するための4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)−N−[4−メチル−3−(4−ピリジン−3−イル)ピリミジン−2−イル−アミノ]フェニル]−ベンズアミド |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20060128720A1 (en) * | 2002-03-21 | 2006-06-15 | Kufe Donald W | Inhibition of cell death responses induced by oxidative stress |
AU2003216573A1 (en) * | 2002-04-16 | 2003-10-27 | Issam Moussa | Drug eluting vascular stent and method of treating hyperproliferative vascular disease |
AU2007201830C1 (en) * | 2002-04-23 | 2017-09-07 | Novartis Pharma Ag | High drug load tablet |
GB0209265D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2316758T3 (es) | 2002-05-16 | 2009-04-16 | Novartis Ag | Uso de aglutinantes del receptor edg en el cancer. |
US20060052387A1 (en) * | 2002-06-26 | 2006-03-09 | Marsh Clay B | Organic compounds |
JP4552650B2 (ja) * | 2002-06-28 | 2010-09-29 | 日本新薬株式会社 | アミド誘導体及び医薬 |
AU2003244922A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-19 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-(4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl)-benzamide for treating pulmonary fibrosis |
JP2005538756A (ja) * | 2002-07-18 | 2005-12-22 | メドトロニック・エイヴイイー・インコーポレーテッド | 再狭窄を阻害するためのタンパク質−チロシンキナーゼ阻害物質を含んでなる医療デバイス |
JP2005535676A (ja) * | 2002-07-19 | 2005-11-24 | ラドウィッグ・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ | 腫瘍の処置における放射免疫療法の効果の増強 |
BR0312821A (pt) * | 2002-07-24 | 2005-04-19 | Akira Ohtsuru | 4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-n-[(4-metil-3-(4-piridin-3-i l)-pirimidin-2-il-amino)-fenil]-benzamida para tratar câncer anaplásico da tireóide |
US20060116381A1 (en) * | 2002-07-24 | 2006-06-01 | Fagin James A | 4-4(methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-ben-zamide for treating mutated-ret kinase associated diseases |
EP1542989B1 (en) * | 2002-07-31 | 2007-04-18 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Protein tyrosine kinase inhibitors |
DK1525200T3 (da) | 2002-08-02 | 2007-12-03 | Ab Science | 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoler til sygdomsbehandling |
US8450302B2 (en) | 2002-08-02 | 2013-05-28 | Ab Science | 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors |
CA2439440A1 (en) | 2002-09-05 | 2004-03-05 | Emory University | Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms |
WO2004033446A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Danter Wayne R | Protein tyrosine kinase inhibitors |
GB0224455D0 (en) * | 2002-10-21 | 2002-11-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2004037261A1 (en) * | 2002-10-25 | 2004-05-06 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Use of n-‘5-‘4-(4-methylpiperaziomethyl)-benzoylamido!-2-methylphenyl!-4-(3-pyridyl)2-pyridine-amine for the treatment of pulmonary hypertension |
US7094785B1 (en) | 2002-12-18 | 2006-08-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of treating polycythemia vera |
GB2398565A (en) | 2003-02-18 | 2004-08-25 | Cipla Ltd | Imatinib preparation and salts |
ZA200507803B (en) * | 2003-04-04 | 2007-03-28 | Bayco Tech Ltd | Vascular stent |
WO2004099186A1 (en) | 2003-05-06 | 2004-11-18 | Il Yang Pharm Co., Ltd. | N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof |
MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
ES2467160T3 (es) | 2003-05-19 | 2014-06-12 | Irm Llc | Compuestos y composiciones inmunosupresores |
DK1631291T3 (da) * | 2003-05-27 | 2009-11-02 | Robert P Haegerkvist | Anvendelse af tyrosinkinaseinhibitorer til behandling af diabetes |
GB0312086D0 (en) * | 2003-05-27 | 2003-07-02 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7300938B2 (en) | 2003-06-02 | 2007-11-27 | Hetero Drugs Limited | Polymorphs of imatinib mesylate |
WO2004108130A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-16 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods and compounds for the treatment of vascular stenosis |
DE602004030265D1 (de) * | 2003-09-19 | 2011-01-05 | Novartis Ag | Behandlung von gastrointestinalen stromatumoren mit imatinib und midostaurin |
PL1684750T3 (pl) | 2003-10-23 | 2010-10-29 | Ab Science | 2-Aminoarylooksazole jako inhibitory kinazy tyrozynowej |
RU2362562C2 (ru) | 2003-11-18 | 2009-07-27 | Новартис Аг | Ингибиторы мутантной формы киназы kit |
JPWO2005063720A1 (ja) * | 2003-12-25 | 2007-07-19 | 日本新薬株式会社 | アミド誘導体及び医薬 |
AR047530A1 (es) | 2004-02-04 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-(4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)-benzamida |
WO2005077933A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Natco Pharma Limited | Novel polymorphic form of imatinib mesylate and a process for its preparation |
CN1309719C (zh) * | 2004-02-18 | 2007-04-11 | 陈国庆 | 苯氨基嘧啶衍生物及其用途 |
UA84462C2 (ru) | 2004-04-02 | 2008-10-27 | Институт Фармацевтични | Полиморфные модификации кислотно-аддитивных солей иматиниба с метансульфоновой кислотой |
DK2253614T3 (da) | 2004-04-07 | 2013-01-07 | Novartis Ag | IAP-inhibitorer |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20080312250A1 (en) * | 2004-07-01 | 2008-12-18 | The Netherlands Cancer Institute | Combination Comprising a Bcrp Inhibitor and 4- (4-Methylpiperazin-1-Ylmethyl)-N-[4-Methyl-3- (4-Pyridin-3-Yl) Pyrimidin-2-Ylamino) Phenyl] -Benzamide |
WO2006024863A1 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-09 | Cipla Limited | Stable crystal form of imatinib mesylate and process for the preparation thereof |
US8735415B2 (en) | 2004-09-09 | 2014-05-27 | Natco Pharma Limited | Acid addition salts of (3,5-Bis trifluoromethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide |
EA013328B1 (ru) | 2004-09-09 | 2010-04-30 | Натко Фарма Лимитед | Производные фениламинопиримидина как ингибиторы bcr-abl |
WO2006048890A1 (en) * | 2004-11-04 | 2006-05-11 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Imatinib mesylate crystal form and process for preparation thereof |
WO2006054314A1 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Natco Pharma Limited | Polymorphic forms of imatinib mesylate |
JP5197016B2 (ja) | 2004-12-23 | 2013-05-15 | デシファラ ファーマスーティカルズ, エルエルシー | 酵素モジュレータ及び治療 |
KR20080019578A (ko) | 2005-04-04 | 2008-03-04 | 에이비 사이언스 | 치환된 옥사졸 유도체 및 이의 티로신 키나제 억제제로서의용도 |
EP1879585B1 (en) | 2005-05-02 | 2013-04-17 | Novartis AG | Use of pyrimidylamimobenzamide derivatives for the treatment of systemic mastocytosis |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN101180060B (zh) * | 2005-06-03 | 2011-12-28 | 诺瓦提斯公司 | 治疗或预防增殖性疾病的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物和伊马替尼的组合 |
GT200600316A (es) * | 2005-07-20 | 2007-04-02 | Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida. | |
KR100674813B1 (ko) | 2005-08-05 | 2007-01-29 | 일양약품주식회사 | N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법 |
EP1762230B2 (de) * | 2005-08-15 | 2016-04-20 | Siegfried International AG | Filmtablette oder Granulat enthaltend ein Pyridylpyrimidin |
CN101243066B (zh) | 2005-08-26 | 2012-11-14 | 诺瓦提斯公司 | 甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形 |
JP2009516671A (ja) | 2005-11-21 | 2009-04-23 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | mTOR阻害剤を使用する神経内分泌腫瘍処置 |
MY146403A (en) | 2005-11-25 | 2012-08-15 | Novartis Ag | F, g, h, i and k crystal forms of imatinib mesylate |
GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
EP2606890A1 (en) | 2006-04-05 | 2013-06-26 | Novartis AG | Combinations comprising BCR-ABL/C-KIT/PDGF-R TK inhibitors for treating cancer |
MX2008012715A (es) | 2006-04-05 | 2008-10-14 | Novartis Ag | Combinaciones de agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer. |
BRPI0702877A2 (pt) * | 2006-04-27 | 2015-07-07 | Ivax Pharmaceuticals S R O E Teva Pharmaceutical Usa Inc | Formas polimórficas de mesilato de imatinib, processo para o novo preparo de novas formas cristalinas, amorfas e forma alfa, composições farmacêuticas correlatas, seus processos de preparo e uso |
US7977348B2 (en) * | 2006-04-27 | 2011-07-12 | Sicor Inc. | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α |
US8067421B2 (en) * | 2006-04-27 | 2011-11-29 | Sicor Inc. | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α |
US20060223816A1 (en) * | 2006-05-08 | 2006-10-05 | Chemagis Ltd. | Imatinib mesylate alpha form and production process therefor |
NZ572299A (en) | 2006-05-09 | 2010-07-30 | Novartis Ag | Combination comprising a substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazole and a platinum compound and use thereof |
US20060223817A1 (en) * | 2006-05-15 | 2006-10-05 | Chemagis Ltd. | Crystalline imatinib base and production process therefor |
WO2008004944A1 (en) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Astrazeneca Ab | Novel crystalline form ii |
WO2008004945A1 (en) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Astrazeneca Ab | Novel crystalline forms i and ii |
US8246966B2 (en) | 2006-08-07 | 2012-08-21 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Trypanosome microsome system and uses thereof |
CA2662265A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Imatinib compositions |
JP5735742B2 (ja) | 2006-09-22 | 2015-06-17 | ノバルティス アーゲー | Ablチロシンキナーゼ阻害剤でのフィラデルフィア陽性白血病の処置を最適化する方法 |
RU2009115954A (ru) | 2006-09-29 | 2010-11-10 | Новартис АГ (CH) | Пиразолопиримидины в качестве ингибиторов липидной киназы р13к |
JP2009514988A (ja) * | 2006-10-26 | 2009-04-09 | シコール インコーポレイティド | イマチニブ塩基及びイマチニブメシレート、及びそれらの調製方法 |
EP1988089A1 (en) | 2006-10-26 | 2008-11-05 | Sicor, Inc. | Imatinib base, and imatinib mesylate and processes for preparation thereof |
WO2008070350A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-06-12 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions related to wrapping of dehydrons |
EP1920767A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-14 | Abbott GmbH & Co. KG | Melt-processed imatinib dosage form |
AU2007316558A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor |
CA2669531A1 (en) | 2006-11-22 | 2008-06-05 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents |
WO2008083491A1 (en) | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
WO2008093246A2 (en) | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Vegenics Limited | Vegf receptor antagonist for treating organ transplant alloimmunity and arteriosclerosis |
KR100799821B1 (ko) * | 2007-02-05 | 2008-01-31 | 동화약품공업주식회사 | 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법 |
BRPI0807626B1 (pt) * | 2007-02-13 | 2022-03-03 | Ab Science | Processo para a síntese de compostos de 2-aminotiazol como inibidores de quinase |
WO2008100985A2 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Novartis Ag | Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer |
CN101323629B (zh) * | 2007-02-16 | 2011-08-17 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 4-{6-[5-(2-氯-6-甲基苯胺甲酰基)-噻唑-2-氨基]-2-甲基嘧啶-4}-哌嗪-1-甲基磷酸二乙酯 |
WO2008112722A2 (en) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Imatinib mesylate |
US20080234286A1 (en) * | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Chemagis Ltd. | Stable amorphous imatinib mesylate and production process therefor |
US7550591B2 (en) * | 2007-05-02 | 2009-06-23 | Chemagis Ltd. | Imatinib production process |
WO2008136010A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Natco Pharma Limited | A process for the preparation of highly pure imatinib base |
US20090012296A1 (en) * | 2007-05-29 | 2009-01-08 | Alexandr Jegorov | Processes for the preparation of crystalline form beta of imatinib mesylate |
ES2391625T3 (es) | 2007-06-07 | 2012-11-28 | Novartis Ag | Formas amorfas estabilizadas de mestilato de imatinib |
JP2010540465A (ja) * | 2007-09-25 | 2010-12-24 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 安定なイマチニブ組成物 |
US20090082361A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched imatinib |
US8501740B2 (en) * | 2007-10-09 | 2013-08-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of treatment of opioid tolerance, physical dependence, pain and addiction with inhibitors of certain growth factor receptors |
WO2009079797A1 (en) * | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
MX2010010525A (es) | 2008-03-24 | 2010-10-25 | Novartis Ag | Inhibidores de metaloproteasa de matriz basados en aril-sulfonamida. |
GEP20125708B (en) | 2008-03-26 | 2012-12-10 | Novartis Ag | Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b |
NO2300013T3 (hu) | 2008-05-21 | 2018-02-03 | ||
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
CN101584696A (zh) | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
SG192444A1 (en) | 2008-06-27 | 2013-08-30 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Materials and methods for suppressing and/or treating neurofibroma and related tumors |
DE102008031037A1 (de) | 2008-06-30 | 2009-12-31 | Dömling, Alexander, Priv.-Doz. Dr. | Gleevec zur Anwedung in der Organtransplantation |
EP3023426A1 (en) | 2008-07-17 | 2016-05-25 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
US20100221221A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-09-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | N-phenyl-2-pyrimidineamine derivatives |
ES2704986T3 (es) | 2008-10-16 | 2019-03-21 | Celator Pharmaceuticals Inc | Combinaciones de una camptotecina liposomal soluble en agua con cetuximab o bevacizumab |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
EP2186514B1 (en) | 2008-11-14 | 2016-06-29 | Kinki University | Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors |
JP2012510470A (ja) | 2008-12-01 | 2012-05-10 | ノバルティス アーゲー | メシル酸イマチニブを用いたフィラデルフィア陽性白血病の処置を最適化する方法 |
BRPI0922457A2 (pt) | 2008-12-18 | 2015-12-15 | Novartis Ag | forma polimórfica de ácido 1-(4-{1-[(e)-4-ciclo-hexil-3-trifluormetil-benziloxi-imino]-etil)-2-etil-benzil)-azetidino-3-carboxílico" |
KR20160129915A (ko) | 2008-12-18 | 2016-11-09 | 노파르티스 아게 | 1-[4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질]-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염 |
EP2379499B1 (en) | 2008-12-18 | 2014-04-09 | Novartis AG | Hydrochloride salt of 1-(4-(1-((E)-4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl)-2-ethyl-benzyl)-azetidine-3-carboxylic acid |
WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
DK2391366T3 (da) | 2009-01-29 | 2013-01-07 | Novartis Ag | Substituerede benzimidazoler til behandling af astrocytomer |
UA103918C2 (en) | 2009-03-02 | 2013-12-10 | Айерем Элелси | N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators |
WO2010120386A1 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates |
KR20120006513A (ko) | 2009-04-28 | 2012-01-18 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 신규 용매화물 결정 |
US20100330130A1 (en) * | 2009-05-22 | 2010-12-30 | Actavis Group Ptc Ehf | Substantially pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
TW201102068A (en) * | 2009-06-02 | 2011-01-16 | Novartis Ag | Treatment of ophthalmologic disorders mediated by alpha-carbonic anhydrase isoforms |
JP5456891B2 (ja) | 2009-06-26 | 2014-04-02 | ノバルティス アーゲー | Cyp17阻害剤としての1,3−二置換イミダゾリジン−2−オン誘導体 |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
MX2012001838A (es) | 2009-08-12 | 2012-02-29 | Novartis Ag | Compuestos de hidrazona heterociclico y sus usos para tratar cancer e inflamacion. |
AU2010284254B2 (en) | 2009-08-17 | 2015-09-17 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
AU2010284972A1 (en) | 2009-08-20 | 2012-03-08 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
CZ2009570A3 (cs) | 2009-08-26 | 2011-03-09 | Zentiva, K. S. | Príprava, stabilizace a využití polymorfu imatinib mesylátu pro vývoj lékových forem |
AU2010288534A1 (en) | 2009-08-26 | 2012-03-15 | Novartis Ag | Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as MDM2 and/or MDM4 modulators |
US20120165310A1 (en) | 2009-09-10 | 2012-06-28 | Novartis Ag | Ether derivatives of bicyclic heteroaryls |
WO2011039782A1 (en) * | 2009-09-29 | 2011-04-07 | Ind-Swift Laboratories Limited | Processes for preparing imatinib and pharmaceutically acceptable salts thereof |
PL389357A1 (pl) | 2009-10-22 | 2011-04-26 | Tomasz Koźluk | Sole imatinibu z pochodnymi kwasów winowych i sposób ich wytwarzania |
CA2779935A1 (en) | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as mek inhibitors |
EA201200617A1 (ru) | 2009-11-23 | 2012-11-30 | Серулин Фарма Инк. | Полимеры на основе циклодекстрина для доставки лекарственных средств |
CN102712648A (zh) | 2009-11-25 | 2012-10-03 | 诺瓦提斯公司 | 双环杂芳基的与苯稠合的6元含氧杂环衍生物 |
GEP20135998B (en) | 2009-12-08 | 2013-12-25 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives |
US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
US20110178287A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-21 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
WO2011095835A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
JP2013519665A (ja) | 2010-02-15 | 2013-05-30 | リライアンス ライフ サイエンシズ ピーヴィーティー リミティッド | メシル酸イマチニブのα形の製造方法 |
PL390611A1 (pl) | 2010-03-04 | 2011-09-12 | Tomasz Koźluk | Sposób otrzymywania polimorficznej formy alfa i nowa forma polimorficzna mesylanu imatinibu |
KR20130055576A (ko) | 2010-03-15 | 2013-05-28 | 낫코 파마 리미티드 | 고순도의 결정질 이마티닙 염기를 제조하는 방법 |
US20110237686A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc | Formulations and methods of use |
EP3235818A3 (en) | 2010-04-01 | 2018-03-14 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds for the treatment of hiv |
WO2011130918A1 (zh) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | 上海百灵医药科技有限公司 | 一种伊马替尼的合成方法 |
EP2382976A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-02 | Hiroshima University | Use of pdgf-r inhibitors for the treatment of lymph node metastasis of gastric cancer |
TWI511967B (zh) * | 2010-06-16 | 2015-12-11 | Takeda Pharmaceutical | 醯胺化合物之結晶 |
WO2011158255A1 (en) * | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Aptuit Laurus Private Limited | Process for preparation of stable imatintb mesylate alpha form |
WO2011157787A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Novartis Ag | Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
JP2013532149A (ja) | 2010-06-17 | 2013-08-15 | ノバルティス アーゲー | ピペリジニル置換1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−イリデンアミン誘導体 |
SI2582689T1 (sl) | 2010-06-18 | 2017-05-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Nova polimorfna oblika imatinib baze in priprava njenih soli |
UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
WO2012019633A1 (en) | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Synthon B.V. | Pharmaceutical granulate comprising imatinib mesylate |
TR201007005A2 (tr) | 2010-08-23 | 2011-09-21 | Mustafa Nevzat İlaç Sanayi̇i̇ A.Ş. | İmatinib baz üretim yöntemi |
US8426418B2 (en) | 2010-08-27 | 2013-04-23 | CollabRx Inc. | Method to treat melanoma in BRAF inhibitor-resistant subjects |
RU2456280C2 (ru) * | 2010-08-27 | 2012-07-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Химфармресурс" | Кристаллическая n-модификация 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-n-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил] бензамида метансульфоната, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе |
WO2012035078A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Novartis Ag | 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
CN102477031B (zh) * | 2010-11-30 | 2015-07-15 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法 |
TR201010618A2 (tr) | 2010-12-20 | 2012-07-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | İmatinib içeren bir oral dozaj formu ve bu oral dozaj formunun üretimi |
BR112013015449A2 (pt) | 2010-12-21 | 2016-09-20 | Novartis Ag | compostos de bi-heteroarila como inibidores de vps23 |
WO2012090221A1 (en) | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Cadila Healthcare Limited | Novel salts of imatinib |
WO2012107500A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Novartis Ag | [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
CN102649785B (zh) * | 2011-02-23 | 2015-08-19 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种伊玛替尼甲烷磺酸盐β晶型的制备方法 |
US9127000B2 (en) | 2011-02-23 | 2015-09-08 | Intellikine, LLC. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN102146073A (zh) * | 2011-02-23 | 2011-08-10 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型新的制备方法 |
US9090588B2 (en) | 2011-03-04 | 2015-07-28 | Newgen Therapeutics, Inc. | Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use |
EP2683722A1 (en) | 2011-03-08 | 2014-01-15 | Novartis AG | Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds |
PL394169A1 (pl) | 2011-03-09 | 2012-09-10 | Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Kompozycja farmaceutyczna metanosulfonianu imatinibu do napełniania jednostkowych postaci dawkowania oraz sposób jej wytwarzania |
EP2691385A4 (en) | 2011-03-31 | 2014-08-13 | Ind Swift Lab Ltd | IMPROVED METHOD FOR THE PRODUCTION OF IMATINIB AND ITS MESYLATE SALT |
EP2702052B1 (en) | 2011-04-28 | 2017-10-18 | Novartis AG | 17alpha-hydroxylase/c17,20-lyase inhibitors |
WO2012151561A1 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
WO2012155339A1 (zh) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
JP6038128B2 (ja) | 2011-06-03 | 2016-12-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー |
EA201391820A1 (ru) | 2011-06-09 | 2014-12-30 | Новартис Аг | Гетероциклические сульфонамидные производные |
US8859535B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-10-14 | Novartis Ag | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives |
US8859586B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-10-14 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
US9750700B2 (en) | 2011-06-22 | 2017-09-05 | Natco Pharma Limited | Imatinib mesylate oral pharmaceutical composition and process for preparation thereof |
MX2013015001A (es) | 2011-06-27 | 2014-03-31 | Novartis Ag | Formas solidas y sales de derivados de tetrahidro-pirido-pirimidin a. |
ITMI20111309A1 (it) | 2011-07-14 | 2013-01-15 | Italiana Sint Spa | Procedimento di preparazione di imatinib mesilato |
CN102321070B (zh) * | 2011-07-27 | 2013-05-22 | 江苏先声药物研究有限公司 | 反溶剂重结晶法制备伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型 |
JP5957526B2 (ja) | 2011-09-15 | 2016-07-27 | ノバルティス アーゲー | チロシンキナーゼとしての6−置換3−(キノリン−6−イルチオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン |
RU2014120792A (ru) | 2011-10-28 | 2015-12-10 | Новартис Аг | Способ лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта |
WO2013063003A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
MX352749B (es) | 2011-11-01 | 2017-12-06 | Modgene Llc | Composiciones y metodos para la reduccion de la carga amiloide-beta. |
EP2785717B1 (en) | 2011-11-29 | 2016-01-13 | Novartis AG | Pyrazolopyrrolidine compounds |
US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
EP2604596A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-19 | Deva Holding Anonim Sirketi | Polymorphs of imatinib |
AP4055A (en) | 2011-12-22 | 2017-03-07 | Novartis Ag | Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives |
US20150148377A1 (en) | 2011-12-22 | 2015-05-28 | Novartis Ag | Quinoline Derivatives |
KR20140107574A (ko) | 2011-12-23 | 2014-09-04 | 노파르티스 아게 | Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 |
AU2012355615A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-07-10 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
EP2794591A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | Novartis AG | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
MX2014007732A (es) | 2011-12-23 | 2015-01-12 | Novartis Ag | Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los mismos componentes de enlace. |
CA2859862A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
PL226174B1 (pl) | 2011-12-30 | 2017-06-30 | Inst Farm | Polaczenie analogu witaminy D z imatinibem do stosowania w leczeniu skojarzonym niedrobnokomorkowego raka pluc |
US8815926B2 (en) | 2012-01-26 | 2014-08-26 | Novartis Ag | Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases |
SG11201405099UA (en) | 2012-02-21 | 2014-10-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable dosage forms of imatinib mesylate |
CN102617549A (zh) * | 2012-03-02 | 2012-08-01 | 瑞阳制药有限公司 | 甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法 |
WO2013136141A1 (en) | 2012-03-13 | 2013-09-19 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | An improved process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate |
GB201204810D0 (en) | 2012-03-20 | 2012-05-02 | Pharos Pharmaceutical Oriented Services Ltd | Pharmaceutical compositions |
CN104245701A (zh) | 2012-04-03 | 2014-12-24 | 诺华有限公司 | 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用 |
CN102633775B (zh) * | 2012-04-06 | 2013-07-17 | 江南大学 | 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法 |
CN102617552A (zh) * | 2012-04-06 | 2012-08-01 | 江南大学 | 一种制备α晶型甲磺酸伊马替尼的结晶方法 |
JP2013216644A (ja) * | 2012-04-11 | 2013-10-24 | Takada Seiyaku Kk | イマチニブメシル酸塩経口投与製剤 |
WO2013169401A1 (en) | 2012-05-05 | 2013-11-14 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
JP6171003B2 (ja) | 2012-05-24 | 2017-07-26 | ノバルティス アーゲー | ピロロピロリジノン化合物 |
CN104582732A (zh) | 2012-06-15 | 2015-04-29 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 治疗癌症的组合物及其制造方法 |
CA2877030A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Basf Se | Multicomponent crystals comprising imatinib mesilate and selected co-crystal formers |
KR101242955B1 (ko) * | 2012-06-25 | 2013-03-12 | 제일약품주식회사 | 이마티닙 메실레이트 결정형 α의 제조 방법 |
MX2015000457A (es) | 2012-07-11 | 2015-04-08 | Novartis Ag | Metodo de tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal. |
WO2014016848A2 (en) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Laurus Labs Private Limited | Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof |
BR112015001838B1 (pt) | 2012-07-27 | 2022-10-25 | Izumi Technology, Llc | Composição de inibidor de efluxo |
CN103570677B (zh) * | 2012-08-02 | 2017-03-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法 |
US9738643B2 (en) | 2012-08-06 | 2017-08-22 | Duke University | Substituted indazoles for targeting Hsp90 |
WO2014041551A1 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | Natco Pharma Limited | Formulation comprising imatinib as oral solution |
US20150238488A1 (en) | 2012-09-28 | 2015-08-27 | Hangzhou Bensheng Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug composition for treating tumors and application thereof |
US9439903B2 (en) | 2012-10-25 | 2016-09-13 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous imatinib mesylate |
US9950047B2 (en) | 2012-11-05 | 2018-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | XBP1, CD138, and CS1 peptides, pharmaceutical compositions that include the peptides, and methods of using such peptides and compositions |
TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫-吡啶并-□衍生物之固體形式 |
EP2749557A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-02 | Deva Holding Anonim Sirketi | Process for preparation of alpha polymorph of imatinib mesylate from IPA and THF solvate forms of imatinib mesylate |
EP2749271A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-02 | Deva Holding Anonim Sirketi | Optimized manufacturing method and pharmaceutical formulation of imatinib |
EP2749269A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-02 | Deva Holding Anonim Sirketi | Process for the preparation of adsorbates of imatinib |
US9556180B2 (en) | 2013-01-22 | 2017-01-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction |
US9403827B2 (en) | 2013-01-22 | 2016-08-02 | Novartis Ag | Substituted purinone compounds |
WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
CN111139256A (zh) | 2013-02-20 | 2020-05-12 | 诺华股份有限公司 | 使用人源化抗EGFRvIII嵌合抗原受体治疗癌症 |
GB201304699D0 (en) | 2013-03-15 | 2013-05-01 | Remedica Ltd | Pharmaceutical compositions |
EP2968340A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-10 | Intellikine Llc | COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
WO2014155268A2 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
EP2803353B1 (en) | 2013-05-14 | 2018-05-23 | Hetero Research Foundation | Compositions of Imatinib |
US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
AU2014296032A1 (en) | 2013-07-31 | 2016-03-17 | Windward Pharma, Inc. | Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof |
WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
US9670194B2 (en) | 2013-09-22 | 2017-06-06 | Calitor Sciences, Llc | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
EP3057581B1 (en) | 2013-10-17 | 2019-09-04 | Sartar Therapeutics Ltd | Compositions comprising phosphodiesterase inhibitors for use in the treatment of a solid tumor in a human patient |
US9636340B2 (en) | 2013-11-12 | 2017-05-02 | Ayyappan K. Rajasekaran | Kinase inhibitors |
WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
WO2015110949A1 (en) | 2014-01-22 | 2015-07-30 | Novartis Ag | Imatinib as cholesterol decreasing agent |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
CN103800671B (zh) * | 2014-02-11 | 2016-02-10 | 王思成 | 一种治疗阿弗他溃疡的中药制剂 |
MX2016011993A (es) | 2014-03-14 | 2016-12-09 | Novartis Ag | Moleculas de anticuerpo que se unen a lag-3 y usos de las mismas. |
WO2015148714A1 (en) | 2014-03-25 | 2015-10-01 | Duke University | Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands |
WO2015145388A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Novartis Ag | Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations |
MX2016012574A (es) | 2014-03-28 | 2017-09-26 | Calitor Sciences Llc | Compuestos heteroarilo sustituidos y metodos de uso. |
AU2015241198A1 (en) | 2014-04-03 | 2016-11-17 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Supramolecular combinatorial therapeutics |
US9630944B2 (en) | 2014-04-04 | 2017-04-25 | F.I.S.—Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for preparing Imatinib and salts thereof, free of genotoxic impurity F |
CN104974133B (zh) * | 2014-04-09 | 2018-04-27 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法 |
CN104055745A (zh) * | 2014-06-11 | 2014-09-24 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种甲磺酸伊马替尼片的制备方法 |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
CA2954862A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Combination therapy |
TWI721954B (zh) | 2014-08-28 | 2021-03-21 | 日商衛材R&D企管股份有限公司 | 高純度喹啉衍生物及其生產方法 |
MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
EP3206711B1 (en) | 2014-10-14 | 2023-05-31 | Novartis AG | Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof |
SG11201702980QA (en) | 2014-10-21 | 2017-05-30 | Ariad Pharma Inc | Crystalline forms of 5-chloro-n4-[-2-(dimethylphosphoryl) phenyl]-n2-{2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl) piperidin-1-yl] pyrimidine-2,4-diamine |
EP3233918A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Novartis AG | Combination therapies |
SI3263106T1 (sl) | 2015-02-25 | 2024-02-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Postopek zatiranja grenkobe derivata kinolina |
WO2016140717A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
KR20170129802A (ko) | 2015-03-10 | 2017-11-27 | 아두로 바이오테크, 인코포레이티드 | "인터페론 유전자의 자극인자"-의존적 신호전달을 활성화하는 조성물 및 방법 |
CN106518844A (zh) * | 2015-04-14 | 2017-03-22 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 适合药用的甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法 |
CA2988707C (en) | 2015-06-16 | 2023-10-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer |
DK3317301T3 (da) | 2015-07-29 | 2021-06-28 | Immutep Sas | Kombinationsterapier omfattende antistofmolekyler mod lag-3 |
EP3316902A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-05-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
EP4378957A3 (en) | 2015-07-29 | 2024-08-07 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
US9938257B2 (en) | 2015-09-11 | 2018-04-10 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
AU2016348388B2 (en) | 2015-11-03 | 2023-11-30 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies specifically binding PD-1 and their uses |
WO2017078647A1 (en) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Koçak Farma Ilaç Ve Kimya Sanayi Anonim Şirketi | Pharmaceutical compositions of imatinib |
CN105503825B (zh) * | 2015-12-16 | 2019-01-11 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法 |
MX2018007423A (es) | 2015-12-17 | 2018-11-09 | Novartis Ag | Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-1 y usos de las mismas. |
PL3394045T3 (pl) | 2015-12-24 | 2021-09-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kokryształ, sposób jego wytwarzania i lek zawierający kokryształ |
EP3407874B1 (en) | 2016-01-25 | 2024-05-22 | KRKA, d.d., Novo mesto | Fast dispersible pharmaceutical composition comprising tyrosine-kinase inhibitor |
BR112018069515A2 (pt) | 2016-03-25 | 2019-04-16 | Ab Science | uso de masitinibe para tratamento de uma subpopulação de pacientes com esclerose lateral amiotrófica |
WO2017184956A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Duke University | Compounds and methods for targeting hsp90 |
EP3257499A1 (en) | 2016-06-17 | 2017-12-20 | Vipharm S.A. | Process for preparation of imatinib methanesulfonate capsules |
WO2018009466A1 (en) | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Aduro Biotech, Inc. | Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof |
WO2018039203A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma |
US20190209669A1 (en) | 2016-08-23 | 2019-07-11 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer |
ES2912269T3 (es) | 2016-09-27 | 2022-05-25 | Cero Therapeutics Inc | Moléculas de receptor de engullimiento quimérico |
US10927083B2 (en) | 2016-09-29 | 2021-02-23 | Duke University | Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase |
US10207998B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-02-19 | Duke University | Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof |
EP3527211B1 (en) | 2016-10-17 | 2023-08-23 | Delta-Fly Pharma, Inc. | Pharmaceutical composition for treatment or remission of chronic myelogenous leukemia |
WO2018089404A1 (en) | 2016-11-11 | 2018-05-17 | Mallinckrodt Nuclear Medicine Llc | Processes for generating germanium-68 with reduced volatiles |
UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
US11708423B2 (en) | 2017-09-26 | 2023-07-25 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use |
JP2021500409A (ja) | 2017-10-24 | 2021-01-07 | オンコペップ, インコーポレイテッド | 乳がんを処置するためのペプチドワクチンおよびペムブロリズマブ |
WO2019083960A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Oncopep, Inc. | PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
US10683297B2 (en) | 2017-11-19 | 2020-06-16 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
EP3730483B1 (en) | 2017-12-21 | 2023-08-30 | Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences | Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors |
AU2019209960B2 (en) | 2018-01-20 | 2023-11-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use |
US20210087251A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-03-25 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
CA3093973A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Cero Therapeutics, Inc. | Cellular immunotherapy compositions and uses thereof |
WO2019191339A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Cero Therapeutics, Inc. | Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof |
AR126019A1 (es) | 2018-05-30 | 2023-09-06 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
EP3826988A4 (en) | 2018-07-24 | 2023-03-22 | Hygia Pharmaceuticals, LLC | COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGS AGAINST CANCER |
JPWO2020130125A1 (ja) | 2018-12-21 | 2021-11-04 | 第一三共株式会社 | 抗体−薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ |
AU2020326612A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Onehealthcompany, Inc. | Treatment of canine cancers |
WO2021053559A1 (en) | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Novartis Ag | Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies |
US20240058446A1 (en) | 2019-10-03 | 2024-02-22 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
WO2021097256A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
WO2021233534A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
WO2021185844A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
EP4192509A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-06-14 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
WO2022036285A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase |
WO2022036287A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof |
WO2022036265A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim receptors and uses thereof |
WO2022047259A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | California Institute Of Technology | Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control |
TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
KR20230160242A (ko) | 2021-02-26 | 2023-11-23 | 켈로니아 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 림프구 표적화된 렌티바이러스 벡터 |
WO2023010097A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-02-02 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
CN114957206B (zh) * | 2022-04-11 | 2024-02-27 | 中国药科大学 | 伊马替尼共晶及其制备方法 |
WO2024030441A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | National University Corporation Hokkaido University | Methods of improving cellular therapy with organelle complexes |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3887551A (en) | 1964-11-04 | 1975-06-03 | Glaxo Lab Ltd | Crystalline forms of cephaloridine |
GB1413516A (en) * | 1972-10-06 | 1975-11-12 | Leo Pharm Prod Ltd | Crystalline pivaloyloxymethal d - -alpha- aminobenzylpenicillinate |
US3905959A (en) | 1973-05-07 | 1975-09-16 | Pfizer | Process for the manufacture of crystalline anhydrous ampicillin |
US4061853A (en) | 1975-12-09 | 1977-12-06 | Ciba-Geigy Corporation | Virtually solvent-free crystal form of the sodium salt of Cephacetril |
US4351832A (en) | 1980-04-18 | 1982-09-28 | American Home Products Corporation | 2-(Piperazinyl)-4-pyrimidinamines |
US4512993A (en) | 1983-07-25 | 1985-04-23 | Sterling Drug Inc. | 4(Or 5)-(pyridinyl)-2-pyrimidinamines and cardiotonic use thereof |
TW225528B (hu) * | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
US5521184A (en) * | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
CN1047776C (zh) * | 1993-10-01 | 1999-12-29 | 诺瓦蒂斯有限公司 | 具有药理学活性的吡啶类衍生物及其制备方法 |
EP0790992A1 (en) * | 1994-11-18 | 1997-08-27 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | A new physically stable solid form of a fluoroquinolone |
GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
-
1998
- 1998-07-09 CO CO98038983A patent/CO4940418A1/es unknown
- 1998-07-14 TW TW087111408A patent/TW491845B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 WO PCT/EP1998/004427 patent/WO1999003854A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-16 CZ CZ20000149A patent/CZ298531B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 NZ NZ502295A patent/NZ502295A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 CN CNB98807303XA patent/CN1134430C/zh not_active Ceased
- 1998-07-16 IL IL13390698A patent/IL133906A0/xx active IP Right Grant
- 1998-07-16 HU HU0003230A patent/HU230185B1/hu unknown
- 1998-07-16 BR BR9810920-0A patent/BR9810920A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-16 US US09/463,097 patent/US6894051B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 PL PL98338129A patent/PL188348B1/pl unknown
- 1998-07-16 ID IDW20000051A patent/ID24093A/id unknown
- 1998-07-16 DE DE69818674T patent/DE69818674T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 DK DK98941342T patent/DK0998473T3/da active
- 1998-07-16 KR KR10-2000-7000515A patent/KR100450356B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 CA CA002296604A patent/CA2296604C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 PT PT98941342T patent/PT998473E/pt unknown
- 1998-07-16 SK SK5044-2005A patent/SK287276B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 SK SK43-2000A patent/SK286551B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 AR ARP980103483A patent/AR016351A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-16 RU RU2000102914/04A patent/RU2208012C2/ru active
- 1998-07-16 AU AU89759/98A patent/AU740713B2/en not_active Expired
- 1998-07-16 PE PE1998000632A patent/PE97899A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 EP EP98941342A patent/EP0998473B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 AT AT98941342T patent/ATE251152T1/de active
- 1998-07-16 ES ES98941342T patent/ES2209194T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 TR TR2000/00060T patent/TR200000060T2/xx unknown
- 1998-07-16 JP JP2000503078A patent/JP3276359B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-17 ZA ZA986362A patent/ZA986362B/xx unknown
- 1998-07-17 MY MYPI20043263A patent/MY128664A/en unknown
- 1998-07-17 MY MYPI98003282A patent/MY129772A/en unknown
-
2000
- 2000-01-06 IL IL133906A patent/IL133906A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 NO NO20000227A patent/NO319486B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-09 HK HK00107150A patent/HK1028599A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-16 US US09/991,184 patent/US7151106B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-08-12 AR ARP040102891A patent/AR043266A2/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-03-07 US US11/074,399 patent/US20050192284A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-02 IL IL168972A patent/IL168972A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-06-07 NO NO20052755A patent/NO331016B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-09-29 US US11/241,266 patent/US20060030568A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-03-02 IL IL174082A patent/IL174082A/en active IP Right Review Request
- 2006-04-03 IL IL174732A patent/IL174732A0/en unknown
- 2006-09-05 US US11/515,997 patent/US7544799B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU230185B1 (hu) | Egy N-fenil-(2-piridil)-amin-származék kristálymódosulata, valamint előállítási eljárásai és alkalmazása | |
KR100778163B1 (ko) | N-페닐-2-피리미딘-아민의 n-옥사이드 유도체 | |
CA2416274C (en) | N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives | |
US20100179162A1 (en) | Crystal forms of 4-[6-methoxy-7(3-piperidin-1-yl-propoxy) quinazoline-4yl) piperazine-1-carboxylic acid (4-isopropoxyphenyl)-amide | |
USRE43932E1 (en) | Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use | |
RU2805312C2 (ru) | Пиразольные соединения, замещенные гетероарилом, и их применение в фармацевтике | |
MXPA00000620A (en) | Crystal modification of a n-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |