DE60118430T2

DE60118430T2 - Behandlung von gastrointestinalen stromatumoren

Info

Publication number: DE60118430T2
Application number: DE60118430T
Authority: DE
Inventors: Elisabeth Buchdunger; Renaud Capdeville; Daniel George Brookline DEMETRI; Sasa Dimitrijevic; J. Brian Portland DRUKER; A. Jonathan Brookline FLETCHER; c/oHelsinki Univ Central Hospital Heikki JOENSUU; Leta Sandra Randolph SILBERMAN; David Berwyn TUVESON; C. Michael Lake Oswego HEINRICH
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Oregon Health & Science University Portland Us; Novartis AG; Brigham and Womens Hospital Inc; Dana Farber Cancer Institute Inc
Priority date: 2000-10-27
Filing date: 2001-10-26
Publication date: 2006-10-26
Anticipated expiration: 2021-10-27
Also published as: CZ20031152A3; PT1332137E; WO2002034727A2; SK287335B6; NO20031833D0; WO2002034727A3; CN1276754C; US20040023976A1; DK1332137T3; MXPA03003703A; CY1105055T1; BRPI0114870B8; BRPI0114870B1; ATE321556T1; US6958335B2; CN1622808A; IL155029A; KR20030051656A; KR100885129B1; ES2260317T3

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]benzamid (im Folgenden: „VERBINDUNG I") oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung von gastrointestinalen Stromatumoren (GISTs), die Verwendung der VERBINDUNG I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Behandlung von GIST, und ein Verfahren zur Behandlung warmblütiger Lebewesen, die Menschen einschließen, die unter GIST leiden, durch Verabreichung einer wirksamen Dosis der VERBINDUNG I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an das Lebewesen, das einer solchen Behandlung bedarf.
Gastrointestinale Stromatumore (GISTs) sind eine unlängst gekennzeichnete Familien von mesenchymalen Neoplasmen, die aus dem Gastrointestinaltrakt stammen, am üblichsten aus dem Bauch (60 bis 70 % aller GISTs. In der Vergangenheit wurden diese Tumore verschieden klassifiziert als Leiomyoma, Leiomyoblastom oder Leiomyosarkom. Es ist jedoch jetzt klar, dass GISTs eine getrennte klinikopathologische Gruppe von Erkrankungen darstellen, basierend auf ihrer einzigartigen molekularen Pathogenese und klinischen Eigenschaften. GISTs treten am üblichsten bei Menschen mittleren Alters oder älteren Menschen mit einem mittleren Alter von 50 bis 60 Jahren bei der Einstellung auf und zeigen keinen signifikanten Geschlechtsunterschied beim Vorkommen. Es wird geschätzt, dass mindestens 10 bis 30 % der GIST bösartig oder maligne sind, was intraabdominale Ausbreitung oder Distribution und Metastasen zur Folge hat, die am häufigsten in der Leber und peritonealen Aussaat gefunden werden. Malgine GISTs treten mit einer jährlichen Häufigkeit von etwa 0,3 neuen Fällen pro 100000 auf. Das häufigste aufzeigende oder auffälligste Symptom ist vager oder undeutlicher oberer Abdominalschmerz oder Bauchschmerzen. Viele (30 %) sind asymptomatisch, und GISTs können diagnostiziert werden während der Bewertung einer Anämie, die sich ergibt aus einem mit einem Tumor in Verbindung stehenden gastrointestinalen Bluten.
Das Management oder die Behandlung eines metastatischen und nicht operierbaren GIST ist ein Hauptproblem, da GISTs notorisch unempfänglich sind für eine Chemotherapie. Zum Beispiel sprachen in einer jüngsten Phase 11-Reihe 12 von 18 (67 %) Patienten mit fortgeschrittenen Leiomyosarkomen auf eine Kur oder Behandlung an, die aus Dacarbazin, Mitomycin, Doxorubicin, Cisplatin und Sargramostim bestand, aber nur einer (5 %) von 21 GISTs sprachen an (J. Edmondson, R. Marks, J. Buckner, M. Mahoney, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999; 18: 541a „Contrast of response to D-MAP + sargramostin between patients with advanced malignant gastrointestinal stromal tumors and patients with other advanced leiomyosarcomas"). Behandlungsergebnisse blieben gleichfalls wenig beeindruckend mit anderen Chemotherapiekuren oder -behandlungen. Im Einklang mit klinischer Chemoresistenz sind die Expression von P-Glykoprotein und Multidrug Resistance Protein MRP1, die mit einer Multidrug Resistance (MDR) oder Mehrfacharzneimittelresistenz in Verbindung gebracht werden noch deutlich hervortretender bei malignen GIST im Vergleich zu Leiomyosarkomen.
Es wurde nun überraschend gezeigt, dass GISTs erfolgreich behandelt werden können mit der VERBINDUNG I oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
Die VERBINDUNG I ist 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]benzamid, das die folgende Formel I aufweist
Die Herstellung der VERBINDUNG I und deren Verwendung, insbesondere als ein Anti-Tumor-Mittel, sind beschrieben im Beispiel 21 der europäischen Patentanmeldung EP 0 564 409 A , die am 6. Oktober 1993 veröffentlicht wurde und in äquivalenten Anmeldungen und Patenten in zahlreichen anderen Ländern, z.B. in dem US Patent US 5 521 184 und in dem japanischen Patent JP 2706682 .
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der VERBINDUNG I sind pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, wie z.B. solche mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder einer Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren, wie Trifluoressigsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Hydroxymaleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Oxalsäure, oder Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, aromatisch aliphatischen Carbonsäuren, wie Mandelsäure oder Zimtsäure, heteroaromatischen Carbonsäuren, wie Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, aliphatischen Sulfonsäuren, wie Methan-, Ethan- oder 2-Hydroxyethansulfonsäure, oder aromatischen Sulfonsäuren, z.B. Benzol-, p-Toluol- oder Naphthalin-2-sulfonsäure.
Das Monomethansulfonsäureadditionssalz der VERBINDUNG I (im Folgenden „SALZ I") und eine bevorzugte Kristallform davon sind in der PCT Patentanmeldung WO 99/03854, die am 28. Januar 1999 veröffentlicht wurde, beschrieben.
Im Folgenden werden Behandlungsergebnisse beschrieben von dem ersten Patienten mit einem soliden Tumor mit nicht herausschneidbaren metastatischen GIST, der mit dem SALZ I behandelt wurde. Der Patient wies einen chemotherapieresistenten und schnell wachsenden metastatischen GIST auf mit keinen anderen therapeutischen Optionen als die Teilnahme in einer klinischen Untersuchung. Der Patient wies dokumentiertes schnelles Voranschreiten oder schnelle Progression der chemotherapieresistenten GISTs an mehreren Stellen auf. Das SALZ I wurde oral in der Dosis von 400 mg täglich gegeben. Der Behandlungseffekt wurde longitudinal bewertet mit Tomographie- oder Bildgebungsuntersuchungen [einschließlich dynamischer Magnetresonanzbildgebung (MRI) und Positron-Emissions-Tomographie (PET) unter Verwendung von ¹⁸F-Fluordeoxyglucose als Indikatorsubstanz oder Tracer]; außerdem wurden Reihenbiopsien von metastatischem Tumor aus der Leber bewertet für einen Beweis eines histopathologischen Effekts vom SALZ I.
Eine vollständige metabolische Antwort im Tumor mit negativer PET Bildgebung wurde erhalten innerhalb eines Monats nach dem Beginn der Behandlung mit dem SALZ I, wenn das Tumorvolumen um 52 % verringert war in der Magnetresonanzbildgebung (MRI), d.h. einer 52% Reduktion im Gesamtvolumen von Lebermetastasen erreicht wurde innerhalb eines Monats nach dem Beginn der Behandlung mit dem SALZ I basierend auf der MRI. Viele Lebermetastasen wurden zystisch, und die dynamische MRI zeigte eine deutlich reduzierte Tumorsteigerung, was eine verringerte Tumorlebensfähigkeit vorschlug. Außerdem bestätigte eine histopathologische Bewertung, die erhalten wurde durch Reihenbiospien des Tumors die Antikrebswirkung dieser Behandlung. Der PET-Scan zeigte, dass eine ¹⁸F-Fluordeoxyglucose (FDG) Hoch-Avidität-Aufnahme durch den Tumor negativ war innerhalb eines Monats der Behandlung mit dem SALZ I. Das Muster der Kontraststeigerung des Tumors durch dynamische MRI verringerte sich dramatisch innerhalb von zwei Wochen nach dem Beginn der Behandlung mit dem SALZ I, und viele der metastatischen Läsionen wurden zystisch während der Wiedervorlage. Das maligne GIST Gewebe wurde ersetzt durch Fibrose und Nekrose in Reihennadelbiopsien. Bei fortgesetzter Behandlung trat sukzessive Schrumpfung in der Größe der Leberläsionen auf, und hypometabolische Flächen wurden festgestellt anstelle von hypermetabolischen Lebermetastasen in der PET. Diese Ergebnisse schlagen vor, dass die bestehenden restlichen Leberläsionen, die sichtbar sind in den MRI-Scans wahrscheinlich wenig oder keine lebensfähige Erkrankung enthalten. Diese nützlichen klinischen und Bildgebungsanworten wurden 7 Monate lang bei der Behandlung dokumentiert.
Bedeutend war das klinische Toxizitätsprofil der oralen SALZ I Therapie bemerkenswert günstig, bestehend hauptsächlich aus schwachen Cytopenien und leicht erhöhter Häufigkeit des Stuhlgangs.
In Abhängigkeit von Spezies, Alter, individuellem Zustand, Art oder Weg der Verabreichung und dem klinischen Bild, um das es geht, werden wirksame Dosen, z.B. tägliche Dosen von 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 200 bis 600 mg, insbesondere 400 mg an warmblütige Lebewesen von etwa 70 kg Körpergewicht verabreicht. Für erwachsene Patienten mit nicht operierbaren und/oder metastatischen malignem GIST kann eine Anfangsdosis von 400 mg täglich empfohlen werden. Bei Patienten mit einem unzureichenden Ansprechen nach einer Bewertung des Ansprechens auf die Therapie mit 400 mg täglich kann eine Dosissteigerung sicher in Betracht gezogen werden, und Patienten können solange behandelt werden, wie sie von der Behandlung Nutzen ziehen und in Abwesenheit von beschränkenden Toxizitäten.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Verabreichen der VERBINDUNG I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an einen Menschen, der GIST aufweist, wobei das Verfahren umfasst ein Verabreichen einer wirksamen Menge der VERBINDUNG I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an den Menschen einmal täglich über einen Zeitraum, der drei Monate überschreitet. Die Erfindung betrifft insbesondere ein solches Verfahren, bei dem eine tägliche Dosis von 200 bis 600 mg, insbesondere 400 bis 600 mg, vorzugsweise 400 mg, von dem SALZ I verabreicht werden.
Beispiel 1
A) Krankengeschichte
Eine 50 Jahre alte, zuvor gesunde weiße oder kaukasische Frau zeigte schwache Unterleibsbeschwerden und einen großen Tumor im oberen Unterleib im Oktober 1996. Zwei Tumore, 6,5 und 10 cm im Durchmesser, wurden aus dem Bauch entfernt unter Verwendung einer proximalen Magenektomie, und das Bauchnetz (Omentum majus) und das mesokolische Peritoneum wurden entfernt aufgrund der vielfachen metastatischen Knötchen mit 1 bis 2 mm Größe. Die Tumorhistologie passt zusammen mit malignen GIST mit über 20 Mitosen pro 10 Hochfrequenzfeldern. Ein wiederauftretender Tumor im linken oberen Unterleib, zwei Lebermetastasen und mehrfache kleine intraabdominale Metastasen wurden im Februar 1998 operativ entfernt, und im September 1998 wurden sechs weitere Lebermetastasen und eine Eierstocksmetastase entfernt. Sieben Zyklen von IADIC (Ifosfamid, Doxoribicin und Dacarbazin) wurden von November 1998 bis März 1999 gegen mehrfache Lebermetastasen gegeben. Kein Ansprechen auf IADIC wurde erhalten, und eine große den Darm versperrende Metastase und 45 kleinere Metastasen wurden bei einer Bauchhöhlenöffnung im März 1999 entfernt. Sie wurde danach zwischen April 1999 und Februar 2000 mit einer experimentellen Kur behandelt, die aus Thalidomid 400 mg einmal täglich und Interferon alpha 0,9 MU T.I.D. s.c. bestand, um die bestehende Lebererkrankung zu bekämpfen. Nach einer 6-monatigen Erkrankungsstabilisierung schritten die Lebermetastasen schnell fort und mehrere neue Metastasen traten auf, und im Februar 2000 wurden 28 Lebermetastasen und mindestens zwei Metastasen im oberen Unterleib im MRI gefunden, was eine Kompression der portalen und hepatischen Venen verursachte.
Die Behandlung mit dem SALZ I in der Dosis von 400 mg (vier Kapseln, wie beschrieben in Beispiel 2) einmal täglich oral wurde im März 2000 begonnen.
B) Bewertung der Behandlungstoxizität und des Ansprechens oder der Antwort
Die Behandlungstoxizität wurde bestimmt bei Nachuntersuchungsbesuchen, die in zwei bis vier Wochen Intervallen durchgeführt wurden, und Blutkörperchenzählungen und die Blutchemie wurden in ein bis zwei Wochenintervallen analysiert. Die Behandlungsantwort oder das Ansprechen der Behandlung wurde bewertet mit dynamischen MRI-Scans, ¹⁸F-Fluordeoxyglukose (FDG) Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Untersuchungen und Schneidnadelbiopsien aus einer Lebermetastase. Das dynamische MRI wurde mit einem 1,5 T Magnetom Vision (Siemens, Erlangen, Deutschland) durchgeführt. Fettunterdrückte T1-gewichtete Breithaltegradientenechotransaxialbilder wurden erhalten sowohl vor als auch nach einer intravenösen Kontrastmittelinjektion (0,1 mmol/kg Gadolinium-DOTA; Dotarem, Guerbet, Frankreich). Das Steigerungsmuster wurde erhalten unter Verwendung folgender Bildgebung über 5 min, und ein verzögertes Scannen wurde durchgeführt nach 10 min. FDG PET wurde durchgeführt unter Verwendung einer 8-Ring ECAT 931/08 Vorrichtung (Siemens-CTI Corp. Knoxville, TN). Die gegebenen FDG Dosis variierte zwischen 355 bis 375 MBq.
C) Ergebnisse
Ansprechen des Tumors im MRI
Eine beträchtliche Reduktion in der Gesamttumorgröße des Patienten wurde erhalten innerhalb von Wochen nach der Behandlung mit dem SALZ I. Die Tumorfläche (gemessen als die Summe der Produkte von 2 bisenkrechten Parametern) von 8 großen messbaren Lebermetastasen betrug 112,5 cm² in einem MRI-Scan, der einen Tag vor dem Beginn der Behandlung mit dem SALZ I durchgeführt wurde. In Nachuntersuchungs-MRI-Scans, die während der andauernden SALZ I Behandlung durchgeführt wurden, nahm die Gesamttumorgröße nach zwei Wochen nach dem Beginn der Behandlung mit dem SALZ I (eine Abnahme von 41 %) auf 66,9 cm² ab, nach 1 Monat (52 % Abnahme) auf 54,3 cm², nach 2 Monaten (63 % Abnahme) auf 41,5 cm², nach vier Monaten (68 % Abnahme) auf 36,2 cm² und nach 5,5 Monaten (71 % Abnahme) auf 32,5 cm² auf die Behandlung hin. Es traten keine neuen Läsionen auf und 6 der 28 Lebermetastasen verschwanden. Die Randzone der Metastasen, die beträchtliche Kontraststeigerung zeigten im dynamischen MRI (im Einklang mit einem sichtbaren Tumor) vor dem Beginn der SALZ I Behandlung, zeigten eine dramatische Verringerung dieses Befunds mit geringer oder keiner Steigerung in dynamischen MRIs, die aufgenommen wurden während der Behandlung, und viele Metastasen wurden zystisch. Im September 2000 sprach der Tumor weiterhin an und der Patient blieb klinisch in Ordnung.
Bildgebung durch Positronen-Emissions-Tomographie (PET Scannen)
Eine beträchtliche Veränderung wurde beobachtet in Reihen FDG PET Bildgebungen des Tumors, was eine antitumormetabolische Antwort andeutet. Mehrfache Lebermetastasen und eine Akkumulation von FDG auf die rechte Niere im Einklang mit Hydronephrose wurde in einem PET-Scan beobachtet, der 4 Tage vor dem Beginn der Behandlung mit dem SALZ I aufgenommen wurde. In einem Wiederholungs PET, der einen Monat nach dem Beginn der Behandlung mit dem SALZ I aufgenommen wurde, war keine abnormale FDG Aufnahme in der Leber vorhanden, und die rechte Niere zeigte normale Aufnahme. Im Einklang mit der Induktion von zystischen Veränderungen in Metastasen, die im MRI beobachtet wurden und einer Nekrose in der Nadelbiopsie, wurden „kalte" Flächen an den Stellen der Lebermetastasen in einem PET, das zwei Monate nach dem Beginn der Behandlung mit dem SALZ I aufgenommen wurde, beobachtet, die geringere FGD Aufnahme zeigten als das umgebende Leberparenchym.
Histologisches Ansprechen
Reihenschnittnadelbiopsien, die aus am Bauch lokalisierten Lebermetastasen 1 und 2 Monate nach dem Beginn der Behandlung mit dem SALZ I entnommen wurden, zeigten eine deutliche Abnahme in der GIST Zelldichte und eine Myxoiddegeneration und Vernarbung mit keinen Zeichen von offener Inflammationsreaktion oder Nekrose.
Verträglichkeit der SALZ I Behandlung
Die Behandlung mit dem SALZ I wurde insgesamt gut vertragen. Kein Haarverlust wurde beobachtet, und die Patientin berichtete nur von schwachen gelegentlich auftretendem Brechreiz oder Übelkeit in Verbindung stehend mit dem Schlucken der Arzneimittelkapseln, was etwa 15 min andauerte und sich verbesserte nach der Einnahme mit Nahrung. Blutkörperchenzahlveränderungen waren nicht merklich. Ihr Bluthämoglobinwert variierte zwischen 118 g/l und 125 g/l während der Therapie mit dem SALZ I (der Vorbehandlungswert betrug 120 g/l), die Zahl der weißen Blutkörperchen von 3,2 bis 4,4 × 10⁹/l (5,5 × 10⁹/l), die Granulozytenzahl von 1,52 bis 2,39 × 10⁹/l (3,2 × 10⁹/l) und die Plättchenzahl von 261 bis 365 × 10⁹/l (360 × 10⁹/l). Es wurde keine mit dem Arzneimittel in Verbindung stehende Leber-, Nieren- oder Herztoxizität beobachtet. Die subjektive Haupttoxizität [alle vom Grad 1 (NCI CTC Version 2.0)] bestand aus einer erhöhten Häufigkeit des Stuhlgangs (2 bis 4 Mal am Tag), gelegentlichen Muskelkrämpfen in den Beinen, leichten flüchtigen Gelenksödemen, und eine Herpeszosterinfektion mit Ausschlag lokalisiert am linken Ventral(LV)- oder linken Bauch Dermatom wurde diagnostiziert während der Therapie mit dem SALZ I. Der Weltgesundheitsorganisation (WHO)-Leistungsstatus verbesserte sich von 1 (Krebs bezogene Symptome liegen vor) auf 0 (normal) während der SALZ I Therapie.
Beispiel 2: Kapseln mit 4-[(4-Methyl-1-piperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]benzamidmethansulfonat, β-Kristallform
Kapseln, die 119,5 mg der Verbindung, die in der Überschrift genannt ist (= SALZ I), entsprechend 100 mg der VERBINDUNG I (freie Base), als wirksamen Inhaltsstoff enthielten, wurden in der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Zusammensetzung

SALZ I 119,5 mg

Cellulose MK GR 92 mg

Crospovidon XL 15 mg

Aerosil 200 2 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

230 mg
Die Kapseln wurden hergestellt durch Mischen der Bestandteile und Einfüllen des Gemischs in Hartgelatinekapseln der Größe 1.
Beispiel 3: Kapseln mit 4-[(4-Methyl-1-piperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]benzamidmethansulfonat, β-Kristallform
Kapseln, die 100 mg der Verbindung, die in der Überschrift genannt ist (= SALZ I) als wirksamen Inhaltsstoff enthalten, werden in der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Zusammensetzung

Wirkstoff 100 mg

Avicel 200 mg

PVPPXL 15 mg

Aerosil 2 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

318,5 mg
Die Kapseln wurden hergestellt durch Mischen der Bestandteile und Füllen des Gemischs in Hartgelatinekapseln der Größe 1.
Beispiel 4:
Zum Prioritätszeitpunkt der vorliegenden Patentanmeldung wurde eine klinische Untersuchung durchgeführt mit mehreren GIST Patienten analog zu der Untersuchung, die im Beispiel 1 beschrieben ist. Die Untersuchung war noch nicht beendet, aber es konnte bereits festgestellt werden, dass aus 33 bewertbaren Patienten 6 Patienten nicht bewertet wurden, und dass aus den verbleibenden 27 Patienten nur 1 Patienten eine Progression oder ein Fortschreiten der Erkrankung zeigte, 18 Patienten stabile Erkrankungen aufwiesen, d.h. 4 bis 42 % Reduktion, und 8 Patienten eine Teilantwort oder ein Teilansprechen zeigten, d.h. 50 bis 66 % Reduktion.
Beispiel 5:
Eine Phase 2, open-label, multinationale Zufallsuntersuchung wurde durchgeführt bei Patienten mit nicht operierbaren und/oder metastatischen malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST). Bei dieser Untersuchung waren 147 Patienten eingeschrieben und wurden zufällig ausgesucht, um entweder 400 mg oder 600 mg vom SALZ I oral einmal täglich für bis 24 Monate zu erhalten. Diese Patienten lagen im Altersbereich von 18 bis 83 Jahren und hatten eine pathologische Diagnose von CD 117 positiv, nicht operierbaren und/oder metastatischen malignen GIST. Das erste Anzeichen der Wirksamkeit basierte auf objektiven Ansprechraten, und die Zeit auf das Ansprechen, Dauer des Ansprechens, Zeit des Behandlungsfehlers und das Überleben wurden auch bewertet. Es war notwendig, dass die Tumore messbar waren an mindestens einer Stelle der Erkrankung, und eine Ansprechcharakterisierung basierte auf den South Western Onkologie Group (SWOG)-Kriterien. Die Ergebnisse sind abgeleitet aus einer vorläufigen Analyse dieser Untersuchung und sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Bestes Ansprechen des Tumors
Aufgrund der beschränkten Nachuntersuchung von Patienten und der signifikanten Zahl von Patienten mit stabiler Erkrankung zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse, die durchgeführt wurde ein Jahr nach dem Start der Untersuchung wurde diese Gruppe weiter untersucht. Unter den 61 Patienten mit „stabiler Erkrankung" wurde ein signifikantes Tumorschrumpfen bei 47 Patienten beobachtet, wobei entweder ein teilweises Ansprechen noch nicht bestätigt war durch eine zweite Bewertung (28 Patienten) oder eine Reduktion in der Größe von ihrem Tumor um mehr als 25 % (19 Patienten). Die Anzahl der Ansprechenden kann daher zunehmen in Zukunft mit der Bestätigung oder Erzielung eines teilweisen Ansprechens, nachdem diese Patienten länger mit dem SALZ I über einen längeren Zeitraum behandelt worden sind.
Insgesamt wies eine Gesamtheit von 118 Patienten (80 %) eine Reduktion in der Größe von ihrem Tumor von mehr als 25 % bei mindestens einer Bewertung auf. Diese Patienten schlossen solche ein, die ein bestätigtes (n = 59) und ein nicht bestätigtes (n = 28) teilweises Ansprechen aufwiesen, eine bestätigte stabile Erkrankung mit mehr als 25 % Reduktion (n = 19) und 12 andere Patienten, die eine Reduktion der Tumorgröße von mehr als 25 % bei einer Tumorbestimmung aufwiesen. Keine Patienten mit einem bestätigten Ansprechen wiesen einen Rückfall auf.
Die mittlere Zeit des Beginnens des Ansprechens war 12 Wochen für die gesamte Untersuchungspopulation. Die Dauer des Ansprechens, die beobachtet wurde zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse (keine Intervallsbewertung) lag im Bereich von 7 bis 38 Wochen, mit einem Mittel von etwa 14 Wochen.
Eine Schätzung der Anzahl der Patienten, die nach 12 Wochen kein Misslingen der Behandlung aufwiesen, betrug 80 %, und die Schätzung betrug 66 % nach 24 Wochen. Ohne Zeitabstandsuntersuchungen betrugen die Schätzungen 81 % bzw. 67 %. Die mittlere Zeit für ein Misslingen der Behandlung (Behandlungsbeurteilung) betrug 54 Wochen bei der zusammengefassten Population (alle behandelten Patienten), diese Schätzung basierte jedoch nur auf zwei Patienten und ist daher keine verlässliche Schätzung.
Das Gesamtüberleben wurde aufgrund der geringen Zahl von Todesfällen, die beobachtet wurden, und dem relativ kurzen Nachuntersuchungszeitraum statistisch nicht analysiert.
Unterschiede zwischen den Dosisgruppen konnten nicht beobachtet werden in irgendeinem der Wirksamkeitsparameter, die bewertet wurden.

Claims

Verwendung von 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl-amino)phenyl]-benzamid der Formel I
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für die Behandlung von gastrointestinalen Stromatumoren.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl-amino)phenyl]benzamid der Formel I in der Form eines Säureadditionssalzes vorliegt.
Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei das Säureadditionssalz ein Monomethansulfonatsalz von 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl-amino)phenyl]benzamid der Formel I ist.
Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei das Monomethansulfonatsalz von 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl-amino)phenyl]benzamid der Formel I in der beta-Kristallform davon vorliegt.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Verwendung durchgeführt wird in einer täglichen Dosis, die 200 mg bis 600 mg der freien Base von 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl-amino)phenyl]benzamid entspricht.
Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Verwendung durchgeführt wird über einen Zeitraum, der 3 Monate überschreitet.