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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Trotz
der zahlreichen Fortschritte bei der Behandlung von Krebs, und trotz
hinlänglich
bekannter Änderungen
des Lebensstils, die das Krebsrisiko stark verringern können, und
trotz der frühen
Warnzeichen, die bei einigen Krebsarten vorkommen, entwickeln immer
noch zahlreiche Patienten Krebs, für den es keine herkömmlichen
Therapien gibt, die eine begründete
Hoffnung auf Heilung oder signifikante Linderung bieten.
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Temozolomid
ist wegen seiner Anti-Tumorwirkungen bekannt. In einer Studie wurde
beispielsweise ein klinisches Ansprechen in 17% der Patienten mit
fortgeschrittenem Melanom erreicht (Newlands ES, et al., Br. J.
Cancer 65 (2) 287–291,
1992). In einer anderen Studie wurde ein klinisches Ansprechen in
21% der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom erreicht (Journal
of Clinical Oncology, Vol. 13, Nr. 4 (April), 1995, Seiten 910–913). Temozolomid
ist jedoch nicht immer wirksam und hat dosislimitierende Nebenwirkungen,
wie beispielsweise hämatologische
Toxizität,
Myelosuppression, Anämie,
Leukopenie usw.
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Von
Irinotecan, das auch als CPT-11 bekannt ist, sind ebenfalls Anti-Krebswirkungen
bekannt. Siehe beispielsweise US-Patent Nrn. 5,955,466 und 4,604,463.
Diese Behandlung ist jedoch nicht immer wirksam und führt manchmal
zu nicht-tolerierbaren
Nebenwirkungen wie beispielsweise Durchfall, die mit der Dosierung
und Dauer der Therapie zusammenhängen.
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Es
wurde gezeigt, das Kombinationen von Temozolomid und dem Topoisomerase
I-Inhibitor Topotecan supraadditive Aktivität aufweisen (Cancer Treat.
Rev. 1997, 23, 35–61
und Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res., 1996, 37, A 1988).
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Es
besteht ein Bedürfnis
nach einem Verfahren zur Behandlung von Krebserkrankungen mit höheren Ansprechraten
oder verringerten Nebenwirkungen, oder beidem.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer therapeutisch
wirksamen Menge Temozolomid für
die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung
eines menschlichen Patienten bereit, der von Krebs betroffen ist,
wobei die Behandlung die Verabreichung von Temozolomid an einen
solchen Patienten für
einen Zeitraum umfasst, der ausreichend ist, um mindestens ein partielles
Ansprechen des Tumors zu bewirken.
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Die
Erfindung stellt ferner die Verwendung einer therapeutisch wirksamen
Menge von Irinotecan für die
Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung
eines menschlichen Patienten bereit, der von Krebs betroffen ist,
wobei die Behandlung die Verabreichung von Temozolomid und Irinotecan an
einen solchen Patienten für
einen Zeitraum umfasst, der ausreichend ist, um mindestens ein partielles
Ansprechen des Tumors zu bewirken.
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Das
Temozolomid wird dem Patienten in Kombination mit dem Irinotecan
verabreicht; dies bedeutet, dass die Temozolomid- und Irinotecan-Dosen
während
desselben Behandlungszyklus verabreicht werden. Bevorzugte Dosierungspläne werden
nachfolgend beschrieben.
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Gemäß eines
weiteren Aspekts der vorliegenden Erfindung wird ein medizinisches
Kit zur Behandlung eines Krebspatienten bereitgestellt, umfassend:
- (a) einen Vorrat Temozolomid
- (b) einen Vorrat Irinotecan; und
- (c) gedruckte Anweisungen für
die Verabreichung von Temozolomid und Irinotecan an einen Krebspatienten.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG
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Der
Begriff "Temozolomid" soll eine Verbindung
mit der Formel:
bezeichnen. Ein chemischer
Name für
Temozolomid ist 3,4-Dihydro-3-methyl-oxoimidazo-[5,1-d]1,2,3,4-tetrazin-8-carboximid.
Die Synthese von Temozolomid ist hinlänglich bekannt, siehe beispielsweise
Stevens et al., J. Med. Chem., 1984, 27, 196–210, und Wang et al., J. Chem.
Soc., Chem. Commun., 1994, Seiten 1687–1688.
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Der
Begriff "Irinotecan" oder "CPT-11" soll eine Verbindung
mit der Formel:
oder ein pharmazeutisch
akzeptables Salz derselben bezeichnen. Irinotecan liegt vorzugsweise
in Form eines Hydrochloridsalzes vor. Die Synthese von Irinotecan
und seiner Salze ist hinlänglich
bekannt und beschrieben, beispielsweise in US-Patent 4,604,463.
Irinotecan-Hydrochlorid ist kommerziell in Form der CAMPTOSAR-Injektion
erhältlich,
die von Pharmacia & Upjohn
vertrieben wird.
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Wie
vorliegend verwendet bezeichnet der Begriff "mg/m2" eine Dosis, die
in Milligramm pro Quadratmeter Körperoberfläche des
Patienten gemessen wird.
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Wie
vorliegend verwendet bezeichnet der Begriff "mg/m2/Tag" eine tägliche Dosis,
die in Milligramm pro Quadratmeter Körperoberfläche des Patienten gemessen
wird.
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Beispiele
für Krebserkrankungen,
die durch diese Erfindung behandelbar sind, umfassen (sind jedoch nicht
beschränkt
auf) Melanom, hochgradiges Gliom (high grade glioma), Glioblastom
und andere Krebserkrankungen des Gehirns; Lungenkrebs; Brustkrebs;
Hodenkrebs; gastrointestinale Krebserkrankungen, einschließlich Kolonkrebs,
rektaler Krebs, Pankreaskrebs und Magenkrebs, hepatozelluläres Karzinom;
Krebserkrankungen des Kopfes und des Nackens; Prostatakrebs, Nierenzellkarzinom,
Adenokarzinom, Sarkome; Lymphome, Leukämien sowie Mycosis fungoides.
Diese Erfindung schlägt
die Behandlung dieser Krebserkrankungen und anderer Krebserkrankungen
vor, wobei sich diese in jeder Entwicklungsphase befinden können, von
der Entdeckung des Krebses bis zur fortgeschrittenen Phase. Die
Erfindung umfasst die Behandlung von primärem Krebs sowie die Behandlung
von Metastasen desselben.
-
Eine
Person, die an einer fortgeschrittenen Krebserkrankung leidet, kann
eines oder mehrere der folgenden Anzeichen oder Symptome zeigen:
- (a) Vorliegen eines kanzerösen Tumors,
- (b) Müdigkeit,
- (c) Schmerzen,
- (d) verringerter Leistungsstatus durch Tumorbelastung, und
- (e) hinlänglich
bekannte Symptome, die mit jedem spezifischen Krebs assoziiert sind.
-
Zur
Ausführung
der Erfindung werden Temozolomid und Irinotecan für die Herstellung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verabreichung an einen
Patienten verwendet, der eines oder mehrere der oben genannten Anzeichen
oder Symptome zeigt, in Mengen, die ausreichend sind, um eines oder
mehrere dieser Anzeichen oder Symptome zu beseitigen oder zumindest
zu lindern.
-
Temozolomid
und Irinotecan werden vorzugsweise in sich wiederholenden Zyklen
von 21 oder 28 Tagen verabreicht. Die Gesamtmenge an Irinotecan,
die über
einen Zeitraum von 21 oder 28 Tagen verabreicht wird, beträgt vorzugsweise
von 3 bis 400 mg/m2 der Körperoberfläche des
Patienten. Das Temozolomid wird vorzugsweise über einen Zeitraum von 5 bis
21 Tagen in einer Dosis von 50 bis 200 mg/m2/Tag
verabreicht.
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In
einem bevorzugten Zyklus von 21 Tagen wird das Irinotecan an 5 aufeinanderfolgenden
Tagen in einer täglichen
Dosis von 10 bis 40 mg/m2 während der
ersten Woche, und an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis
von 10 bis 40 mg/m2 während der zweiten Woche verabreicht,
gefolgt von einer dritten Woche, in der Irinotecan nicht verabreicht
wird. Während
des Zyklus von 21 Tagen kann das Temozolomid an 5 aufeinanderfolgenden
Tagen in einer Dosis von 100 bis 200 mg/m2 während der
ersten Woche verabreicht werden, gefolgt von der zweiten und der
dritten Woche, in denen Temozolomid nicht verabreicht wird. Alternativ
dazu kann das Temozolomid an 5 bis 7 aufeinanderfolgenden Tagen
in einer täglichen
Dosis von 100 bis 200 mg/m2 während der ersten
und der dritten Woche oder während
der ersten und der zweiten Woche verabreicht werden.
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In
einer Variation des oben beschriebenen Zyklus von 21 Tagen wird
das Irinotecan an einem einzelnen Tag des Zyklus von 21 Tagen in
einer Menge von 250 bis 650 mg/m2 verabreicht.
In einer anderen Variation des oben beschriebenen Zyklus von 21
Tagen wird das Irinotecan einmal wöchentlich während des Zyklus von 21 Tagen
in einer Dosis von 100 bis 125 mg/m2 verabreicht.
Die Zyklen können
solange wiederholt werden, wie es notwendig ist.
-
Temozolomid
und Irinotecan werden vorzugsweise beide am ersten Tag des Behandlungszyklus
von 21 Tagen verabreicht. Es ist ferner bevorzugt, dass Temozolomid
vor der Verabreichung von Irinotecan verabreicht wird.
-
Vorzugsweise
wurde Temozolomid an den ersten 5 Tagen eines Zyklus von 21 Tagen
oral in Dosierungen verabreicht, die von 50 bis 200 mg/m2/Tag reichten. Während dieses Zyklus von 21
Tagen wurde Irinotecan täglich
während
desselben Zeitraums von 5 Tagen und für einen weiteren Zeitraum von
5 Tagen während
der zweiten Woche intravenös
in Dosen verabreicht, die von 10 bis 40 mg/m2/Tag
reichten, gefolgt von einer dritten Woche, in der keine Wirkstoffe
verabreicht wurden. Es wurden 3 Zyklen von 21 Tagen gegeben.
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Gemäß einer
weiteren Ausführungsform
der Erfindung werden Temozolomid und Irinotecan in sich wiederholende
Zyklen von 28 Tagen verabreicht. In einem bevorzugten Zyklus von
28 Tagen wird das Irinotecan einmal in einer Dosis von 100 bis 350
mg/m2/Tag verabreicht. In einem noch stärker bevorzugten
Zyklus von 28 Tagen wird das Irinotecan an einem Tag verabreicht,
zwischen Tag 1 bis Tag 8 des Zyklus von 28 Tagen, in einer Dosis
von 100 bis 350 mg/m2/Tag. Während dieses
Zyklus von 28 Tagen wird das Temozolomid an den Tagen 1–14 des
Zyklus verabreicht, in einer täglichen
Dosis von 75 bis 150 mg/m2/Tag.
-
Temozolomid
kann oral in Kapselform verabreicht werden, wobei es mit herkömmlichen
pharmazeutischen Trägern
vermischt ist. Bevorzugte Kapselformulierungen von Temozolomid werden
nachfolgend in Tabelle 1 beschrieben: Tabelle
1
- * weiße,
opake, konservierungsmittelfreie, zweiteilige Hartgelatinekapseln
-
Es
ist bevorzugt, dass der Patient 1 Stunde vor der Temozolomidverabreichung
und 2 Stunden danach keinerlei Nahrung oder Getränke außer Wasser zu sich nimmt.
-
Das
Irinotecan wird vorzugsweise durch intravenöse Infusion entweder in normaler
Salzlösung
oder in 5% Dextrose (USP) über
einen Zeitraum von 60 bis 90 Minuten verabreicht.
-
Die
Behandlung kann fortgeführt
werden, bis ein klinisches Ansprechen erreicht wird, oder bis nicht-tolerierbare
Nebenwirkungen auftreten. Die Dosierungen von Temozolomid und/oder
Irinotecan können
in jedem neuen Behandlungszyklus erhöht werden, vorausgesetzt, dass
keine nicht-tolerierbaren Nebenwir kungen auftreten. Die Dosierungen
können
auch verringert werden, wenn nicht-tolerierbaren Nebenwirkungen
auftreten.
-
Eine
bekannte aber tolerierbare Nebenwirkung von Temozolomid ist Übelkeit
und Erbrechen. Dies kann durch die Verabreichung von Antiemetika
in Verbindung mit Temozolomid gelindert werden. Es ist bevorzugt,
dass ein Antiemetikum etwa 30 Minuten vor der Temozolomidverabreichung
p.o. gegeben wird. Beispiele für
Antiemetika, die verabreicht werden können, umfassen (sind jedoch
nicht beschränkt
auf) Haldol, Benadryl, Ativan, Compazin und Ondansetron.
-
Es
werden selbstverständlich
auch andere Formen der Verabreichungen der beiden Wirkstoffe vorgeschlagen,
sofern sie verfügbar
werden, wie beispielsweise durch Nasenspray, transdermal, durch
Zäpfchen, durch
Dosierungsformen mit verlängerter
Freisetzung (sustained release), durch intravenöse Injektion usw. Jede Form
der Verabreichung wird funktionieren, solange geeignete Dosierungen
bereitgestellt werden, ohne den Wirkstoff zu zerstören.
-
Die
Wirksamkeit der Behandlung kann durch herkömmliche Mittel festgestellt
werden, z.B. durch Bestimmung, ob die Anzahl und/oder Größe der Tumoren
verringert wurde. Die Beseitigung oder Linderung anderer bekannter
Anzeichen oder Symptome von Krebs, insbesondere der oben aufgeführten, kann
ebenfalls verwendet werden, um die Wirksamkeit der Erfindung zu
beurteilen.
-
Das
medizinische Kit gemäß der vorliegenden
Erfindung kann in jeder Form vorliegen, die geeignet ist, einen
Vorrat Temozolomid und Irinotecan zusammen mit schriftlichen Anweisungen
zur Verabreichung der beiden Wirkstoffe bereitzustellen. Beispiele
umfassen (sind jedoch nicht beschränkt auf) verschiedene Behälter (z.B.
Flaschen, Kartons, Blisterverpackungen und Ampullen), die entweder
von einer Packungsbeilage begleitet werden, welche die Dosierungsanweisungen
beschreibt, oder bei denen die Dosierungsanweisungen auf den Behälter gedruckt
oder daran befestigt sind.
-
BEISPIELE
-
Die
Anti-Tumoraktivität
von Temozolomid allein, von Irinotecan allein, sowie die der Kombination
von Temozolomid und Irinotecan wurden anhand einer Reihe von humanen
Xenotransplantat-Krebsmodellen
in immundefizienten (immune-deprived) Mäusen untersucht. Diese Modelle
umfassten das Neuroblastom, das Glioblastom und das Rhabdomyosarkom.
Mäuse mit
fortgeschrittenen subkutanen Tumoren wurden nach dem vorliegenden
Protokoll behandelt:
- A. Temozolomid allein:
Temozolomid wurde alle 21 Tage oral an 5 aufeinanderfolgenden Tagen
in Dosierungen verabreicht, die von 63 bis 200 mg/m2/Tag
reichten, für
3 Zyklen von 21 Tagen.
- B. Irinotecan allein: Irinotecan wurde intravenös an 5 aufeinanderfolgenden
Tagen während
der ersten Woche und an 5 aufeinanderfolgenden Tagen während der
zweiten Woche verabreicht, gefolgt von einer Woche, in der Irinotecan
nicht verabreicht wurde. Die Dosierungen reichten von 0,46 bis 8,3
mg/m2/Tag. Es wurden 3 Behandlungszyklen
von 21 Tagen gegeben.
- C. Kombination von Temozolomid und Irinotecan: Temozolomid wurde
an den ersten 5 Tagen eines Zyklus von 21 Tagen in Dosierungen verabreicht,
die von 63 bis 200 mg/m2/Tag reichten. Irinotecan
wurde täglich während des
gleichen Zeitraums von 5 Tagen intravenös verabreicht, und für einen
weiteren Zeitraum von 5 Tagen während
der zweiten Woche, in Dosierungen, die von 0,46 bis 8,3 mg/m2/Tag reichten. Es wurden keine Wirkstoffe
während
der dritten Woche verabreicht. Es wurden 3 Zyklen von 21 Tagen gegeben.
Die
Tumorausmaße
wurden alle 7 Tage bestimmt, und die Tumorvolumina wurden bis zu
12 Wochen nach Beginn der Behandlung berechnet. Die Kombination
von Temozolomid mit Irinotecan zeigte eine mehr als nur additive
Aktivität
(d.h. Synergie) in 5 Tumormodellen (in drei Neuroblastom-Modellen,
einem Rhabdomyosarkom-Modell und einem Glioblastom-Modell) und war
hinsichtlich seiner Aktivität
zumindest additiv in zwei weiteren Tumormodellen (in einem Rhabdomyosarkom-Modell und einem
Neuroblastom-Modell).
- D. Kombination von Temozolomid und Irinotecan in vivo:
Abkürzungen,
wie sie vorliegend definiert für
diesen Abschnitt (Beispiel D) verwendet werden: CR, vollständiges Ansprechen
(complete response); PR, partielles Ansprechen (partial response);
MRC, in Woche 12 beibehaltenes CR; MMR, Fehlpaarungsreparatur; MGMT,
O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase; CPT-11,
Irinotecan [7-Ethyl-10-(4-[1-piperidino)-1-piperidino]-carbonyloxy-camptothecin].
Es
ist zu beachten, dass bei den im nachstehenden Beispiel verwendeten
Dosierungen 200 mg/m2 äquivalent zu 66 mg/kg ist.
Es
ist gezeigt worden, dass die Anti-Tumoraktivität von Camptothecinen im hohen
Masse von dem Behandlungsprotokoll abhängt. Beispielsweise war dieselbe
Gesamtdosis von CPT-11, die über
10 Tage verabreicht wurde, signifikant aktiver, als wenn sie über 5 Tage
oder als Einzelverabreichung verabreicht wurde. Um zu bestimmen,
ob es eine ähnliche
Abhängigkeit
vom Behandlungsprotokoll bei Temozolomid gibt, wurde die Anti-Tumoraktivität dieses
Mittels bei täg licher
Verabreichung für
5 Tage, für
zweimal 5 Tage pro Zyklus von 21 Tagen oder für dreimal 5 Tage pro Zyklus
von 28 Tagen untersucht. Siehe (wie durch Literaturverweis eingeschlossen)
Houghton, P. J. et al., Clinical Cancer Res., Vol. 6, 4110–4118, Oktober
2000. Die Gesamtdosis pro Zyklus war konstant. Die Ergebnisse für NB-1382
Xenotransplantate zeigten die deutlichste vom Behandlungsprotokoll
abhängige
Aktivität
von Temozolomid. In diesem Experiment erhielten die Mäuse eine
Gesamtdosis von 210 mg/kg pro Zyklus. Die Mäuse erhielten 3 Behandlungszyklen
(die Gesamtdosis betrug 630 mg/kg). Wenn Temozolomid über 5 Tage
verabreicht wurde (42 mg/kg/Dosis), wurden CRs in allen Mäusen erzielt,
und diese wurden bis in Woche 12 beibehalten. Geringere Dosen, die über längere Zeiträume verabreicht
wurden, waren zunehmend weniger wirksam. Eine weitaus weniger vom
Behandlungsprotokoll abhängige
Anti-Tumoraktivität
wurde in fünf
anderen Xenotransplantatlinien beobachtet (Daten nicht gezeigt);
in allen Experimenten war jedoch die Verabreichung von Temozolomid
im intensivsten Behandlungsprotokoll (täglich an 5 aufeinanderfolgenden
Tagen pro Zyklus) entweder aktiver oder gleich aktiv im Vergleich
zu anderen Behandlungsprotokollen. Daher wurde für die Kombinationsstudien das
Protokoll "täglich × 5" für die Kombination
mit CPT-11 ausgewählt.
Die
Dosismengen von CPT-11 und Temozolomid wurden so gewählt, dass
keiner der Wirkstoffe allein ein CR verursachte. Bei CPT-11 wurden
tägliche
Dosismengen zwischen 2,5 mg/kg und 0,18 mg/kg verabreicht, wie durch
die inhärente
Sensitivität
jeder gegebenen Xenotransplantatlinie bestimmt wurde. Diese Dosismengen
ergeben bei SN-38 systemische Einwirkungen, die mit denjenigen übereinstimmen,
die in Patienten erreicht wurden, welche CPT-11 unter Verwendung
desselben Verabreichungsprotokolls erhielten. Temozolomid wurde
in Dosismengen verabreicht, die von 66 bis 19 mg/kg reichten, wobei
diese Dosismengen mit den Dosen in Patienten übereinstimmen, welche zu erreichbaren
Mengen des Grundwirkstoffs (parent drug) und des aktiven Metaboliten
MTIC führen.
Die Aktivität
der Kombination war mit wenigen Ausnahmen signifikant besser als
die Aktivität
jedes einzelnen Mittels, das in derselben Dosismenge verwendet wurde.
In Studien, in denen eine Monotherapie mit CPT-11 oder mit Temozolomid
bei den verwendeten Dosierungen ein anhaltendes CR verursachte,
war es beispielsweise nicht möglich
zu bestimmen, ob Kombinationen gegenüber einer Monotherapie überlegen
waren (z.B. Rh30 und NB-1643). Gegen einige Tumorzelllinien zeigte
Temozolomid in Kombination mit CPT-11 jedoch eine signifikante Aktivität gegen
Tumoren bei Dosismengen, die bei Verabreichung als Monotherapie
geringe Aktivität
zeigten. Beispielsweise zeigte Temozolomid in tolerierbaren Dosismengen
geringe Aktivität
gegen NB-SD Neuroblastom-Xenotransplantate, und in ähnlicher
Weise kam es bei Mäusen,
die mit CPT-11 bei 0,4 mg/kg behandelt worden waren, zu einem Fortschreiten
der Tumoren. Diese Mittel induzierten in Kombination ein CR, das
in Woche 12 beibehalten wurde. Die Glioblastomlinie SJ-GBM2 weist
einen ähnlichen
Phänotyp
wie NB-SD auf, mit der Ausnahme, dass in diesem Tumor MGMT nicht
nachgewiesen wird. Obgleich Temozolomid während der achtwöchigen Behandlung
bei 66 oder 42 mg/kg einige PRs und ein gelegentliches CR induzierte,
war die höhere
Dosismenge während
Zyklus 3 der Behandlung tödlich.
Bei 42 mg/kg war die Gesamtwirkung der Behandlung ein Stillstand
(stasis), da am Ende der Behandlung die Tumorvolumina ähnlich zu
denen bei Beginn der Temozolomidbehandlung waren. CPT-11 kombiniert
mit Temozolomid (66 oder 42 mg/kg) führte zu einem CR in allen Tumoren,
wobei kein Tumor während
des Beobachtungszeitraums (12 Wochen) ein erneutes Wachstum zeigte.
Ferner verringerte die Kombination mit CPT-11 die Toxizität von Temozolomid (siehe
später).
NB-1771-Tumoren weisen detektierbares MGMT auf und scheinen MMR-kompetent
zu sein. Diese Tumoren waren relativ sensitiv gegenüber Temozolomid
als Einzelmittel, und deshalb wurde die Dosierung für diese
Studie auf 19 mg/kg verringert. CPT-11 induzierte einige CRs bei
1,25 mg/kg und ein gelegentliches CR bei 0,61 mg/kg, wobei jedoch
in Woche 12 alle Tumoren weiter fortgeschritten waren. Temozolomid
kombiniert mit CPT-11 führte
zu CRs bei allen Tumoren. In der Gruppe der Mäuse, die die höhere Dosis
CPT-11 erhielten, zeigte ein einzelner Tumor ein erneutes Wachstum,
wohingegen bei der geringeren Dosis 4 Tumoren während des Beobachtungszeitraums
ein erneutes Wachstum zeigten. Rh18-Rhabdomyosarkome exprimieren hohe Mengen
MGMT und sind hinsichtlich der MLH1-Expression defizient. Daher
ist dieses Xenotransplantat schwach sensitiv gegenüber Temozolomid
als Einzelmittel. Ineffektive Dosen von Temozolomid in Kombination
mit Dosen von CPT-11, die allein wenige CRs induzierten, führten zu
einer hohen Frequenz von CRs.
Um zu bestimmen, ob die Anti-Tumoraktivität, die mit
der Wirkstoff-Kombination beobachtet wurde, das Ergebnis eines Einzelmittel
sein kann, welches die systemische Einwirkung des anderen Mittels
verändert, wurden
ausführliche
pharmakokinetische Studien durchgeführt. Die Konzentrationen von
Temozolomid und MTIC überschritten
während
der Dauer der Studie die Grenze der Assay-Sensitivität. Nach
der Verabreichung betrug die apparente tmax 30
Minuten für
Temozolomid und 1 Stunde für
MTIC. Die Cmax für Temozolomid und MTIC betrug
36 μg/ml
bzw. 0,8 mg/ml. Die Plasma-AUC0→∞ für Temozolomid
und MTIC betrug 47 bzw. 1,3 mg/l-h. Die Konzentrationen von Irinotecan,
SN-38 und APC überschritten
während
der Dauer der Studie die Grenze der Assay-Sensitivität. Nach
der Verabreichung betrug die apparente tmax 30
Minuten, 15 Minuten und 1 Stunde für Irinotecan, SN-38 bzw. APC.
Die Cmax für Irinotecan, SN-38 und APC
betrug 1243, 84 bzw. 41 μg/ml.
Der Plasma-AUC0→∞ für Irinotecan, SN-38 und APC
betrug 1821, 283 und 66 mg/l-h.
Zusammenfassend läßt sich
feststellen, dass die Kombination von Temozolomid und CPT-11, die
nach optimalen Protokollen verabreicht wird, bei der Induzierung
eines CR in einer Reihe von Xenotransplantaten wirksam ist, die
von soliden Malignitäten
bei Kindern abstammen. Siehe auch Patel V. J., et al., Clin. Canc. Res.,
Vol. 6, 4154–4157,
Oktober 2000.
- E. Aufbau der klinischen Studie
Der nachfolgende Aufbau
der klinischen Studie kann verwendet werden, um Krebspatienten nach
dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zu behandeln. Zahlreiche
Modifikationen des Protokolls zum Aufbau der klinischen Studie werden
für den
Fachmann offensichtlich sein.
-
Art der Studie
-
Diese
Open-Label-Studie mit steigenden Dosen (rising multipledose) ist
ausgestaltet, um dass das Sicherheitsprofil zu charakterisieren
und die maximal tolerierte Dosis (maximum tolerated dose; MTD) sowie
die dosislimitierende Toxizität
(dose limiting toxicity; DLT) von oralem Temozolomid zu bestimmen,
wenn dieses in Kombination mit Irinotecan an erwachsene Patienten
mit wiederkehrenden, persistierenden oder fortschreitenden soliden
Tumoren verabreicht wird.
-
Behandlung
-
Die
Probanden werden Temozolomid einmal täglich für 14 Tage (Tag 1–14) erhalten,
gefolgt von einer Pause von 14 Tagen. Die orale Dosierung wird am
Tag 15 bis Tag 21 wieder aufgenommen werden, gefolgt von einer Pause
von 7 Tagen (Tag 22–28).
Irinotecan wird am Tag 8 als Einzelbolus-IV-Infusion verabreicht werden.
Der Zyklus wird alle 28/29 Tage wiederholt werden. Bei jeder Dosismenge
wird eine vollständige
Beurteilung des Patienten vorgenommen werden. Die Beurteilungen
werden an den Tagen 1, 8, 15 und am Tag 28/29 durchgeführt werden.
-
Alle
Baseline-Beurteilungen werden innerhalb von 14 Tagen (inklusive)
vor der Temozolomidverabreichung durchgeführt werden. Nach Prüfung aller
Einschluß-
und Ausschlußkriterien
und nach Erhalt der schriftlichen Einverständniserklärung werden die Patienten durch
den leitenden Forscher der geeigneten Dosismenge zugeteilt werden.
Gruppen von jeweils 3 Patienten werden mit den nachstehend in Tabelle
2 gezeigten Dosismengen behandelt werden. Sobald die DLT bekannt
ist, werden drei zusätzliche
Patienten mit der nächstgeringeren
Dosismenge behandelt werden (sofern nicht bereits 6 Patienten mit
dieser Dosis behandelt worden sind). Diese Dosismenge wird die MTD
(maximal tolerierte Dosis) definieren.
-
Es
wird keine intra-individuelle Dosiseskalation bei einem Patienten
geben. Nachdem die Ergebnisse der Beurteilung am Tag 28/29 geprüft worden
sind, können
die Patienten gemäß dem ihnen
zugeteilten täglichen
Protokoll wieder mit Temozolomid beginnen, bis sie eine schwere
nicht-hämatologische
Toxizität
vom Grad 3 oder 4 oder eine hämatologische
Toxizität
vom Grad 4 oder eine fortschreitende Erkrankung zeigen.
-
Jede
hämatologische
oder nicht-hämatologische
Toxizität
vom Grad 1 oder höher
muß vor
Fortsetzen der Therapie abgeklungen sein. Verschiebungen von bis
zu 2 Wochen werden für
die Erholung erlaubt werden; sofern jedoch keine Erholung eintritt,
wird der Patient von der Studie abgezogen werden (siehe unten; Dauer der
Studie).
-
Bei
jeder Dosismenge müssen
alle Patienten einen Chemotherapiezyklus absolviert haben, bevor
die Aufnahme der Probanden in die nächste Gruppe beginnt.
-
Dauer der
Studie
-
Bei
jeder Dosismenge werden die Patienten einmal täglich eine orale Dosis Temozolomid
an den Tagen 1 bis 14 und eine einzelne intravenöse Infusion Irinotecan am Tag
8 erhalten. Ein Zyklus wird 28 Tage dauern. Der Zyklus wird wiederholt
werden, bis ein Fortschreiten der Erkrankung und/oder eine DLT verzeichnet wird.
Die Screening-Beurteilungen werden innerhalb von 14 Tagen (inklusive)
vor der Temozolomidverabreichung durchgeführt werden. Es werden radiologische
Untersuchungen innerhalb von 30 Tagen nach Verabreichung der Anfangsdosis
verwendet werden. Nach Prüfung
aller Einschluß-
und Ausschlußkriterien
und nach Erhalt der schriftlichen Einverständniserklärung werden die Patienten durch
den leitenden Forscher der geeigneten Dosismenge zugeteilt werden.
Gruppen von jeweils 3 Patienten werden mit den nachstehend in Tabelle 2
gezeigten Dosismengen behandelt werden. Mit der Dosierung wird bei
Dosismenge 1 begonnen. Tabelle
2: Protokoll zur Dosiseskalation/-deeskalation
- *
Verabreichung: intravenöse
Infusion über
30 Minuten
-
Es
wird keine intra-individuelle Dosiseskalation bei einem Patienten
geben. Nachdem die Ergebnisse der Beurteilung an den Tagen 27–29 geprüft worden
sind, können
die Patienten erneut mit dem ihnen zugeteilten Protokoll beginnen,
bis sie eine schwere (Grad 3 oder 4) oder ernsthafte Toxizität oder ein
Fortschreiten der Erkrankung zeigen.
-
Die
dosislimitierende Toxizität
(DLT) wird ausgehend vom Sicherheitsprofil während des ersten Zyklus von
28 Tagen für
jede Dosismenge definiert werden. Wenn keine dosislimitierende Toxizität in der
Patientengruppe bei einer gegebenen Dosismenge beobachtet wird,
können
neue Patienten mit der nächsten
Menge behandelt werden. Wenn eine wirkstoffinduzierte DLT während des
ersten Zyklus der Therapie in einem Patienten auftritt, kann eine
maximale Anzahl von 6 Patienten mit dieser Menge behandelt werden.
Wenn in den zusätzlichen
Patienten keine DLT beobachtet wird, können neue Patienten mit der
nächsthöheren Dosismenge behandelt
werden. Wenn ein Minimum von 2 Patienten bei einer gegebenen Menge
eine DLT erfährt,
wird diese Dosismenge die DLT-Dosismenge sein. Aufgrund des Zeitpunkts
der Patientenzuweisung können
jedoch zusätzliche
Patienten eine DLT bei dieser Dosismenge erfahren. Ein Maximum von
6 Patienten kann bei der DLT-Dosismenge behandelt werden.
-
Sobald
der DLT bekannt ist, sollten weitere Patienten mit der nächstgeringeren
Dosismenge behandelt werden. 6 Patienten müssen bei der MTD behandelt
werden. Der MTD ist die Dosismenge, bei der 0/6 oder 1/6 Patienten
eine DLT erfahren, wobei mindestens zwei Patienten eine DLT bei
der nächsthöheren Dosismenge
erfahren.
-
Die
Patienten werden die minimalen Studienerfordernisse bezüglich der
Sicherheit erfüllt
haben, wenn sie mit einem Behandlungszyklus behandelt worden sind
oder eine DLT erfahren. Patienten, die die Studie abbrechen bevor
sie diese Studienerfordernisse erfüllen, werden hinsichtlich der
Sicherheitsbeurteilung als nicht auswertbar angesehen und ersetzt.
-
Nach
Abschluß der
Begutachtung der Tage 28–29
von Zyklus 1 können
die Patienten eine weitere Behandlung mit Temozolomid und Irinotecan
basierend auf der Abwesenheit einer nicht-tolerierbaren Toxizität und/oder
einer fortschreitenden Erkrankung erhalten. Die Patienten können bei
befriedigendem Abklingen jeglicher nachteiliger Wirkungen, die nicht
als dosislimitierend definiert sind, mit der Behandlung mit derselben
Dosismenge fortfahren. Sofern eine nicht-akzeptable Toxizität auftritt,
die als dosislimitierende Toxizität definiert ist, muß der Wirkstoff
abgesetzt werden. Bei Abklingen der Toxizität können die Patienten mit der
Behandlung mit einer Dosismenge unterhalb der verabreichten Dosismenge
fortfahren. Wenn mehr als zwei Verringerungen der Dosismenge für das Fortfahren
der Behandlung irgendeines Patienten notwendig sind, muß der Patient
von der Studie abgezogen werden. Probanden, die eine dosislimitierende
Toxizität
bei der Dosismenge 1 erfahren, werden nicht geeignet sein, eine
weitere Dosis zu erhalten. Wenn zwei oder mehr Patienten bei der Dosismenge
1 nachteilige Ereignisse vom Grad 3–4 erfahren, wird für die nächste Gruppe
von 3 Patienten, die bei der Dosismenge 1 aufgenommen werden, ein
Deeskalationsprotokoll verwendet (siehe Tabelle 2 oben). Die allgemeinen
Toxizitätskriterien
des NCI (NCI-Common Toxicity Criteria; CTC) Version 2.0 werden verwendet
werden, um die nachteiligen Ereignisse zu erfassen.
-
Patienteneinschlußkriterien
-
- • Erwachsene
Patienten (≥ 18
Jahre alt) mit histologisch nachgewiesenen, fortschreitenden soliden
Tumoren, die gegenüber
einer herkömmlichen
Therapie refraktär
sind, oder chemonaive Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen.
- • Sofern
vorhergehende Behandlung, mindestens:
- – 4
Wochen seit Hauptoperation
- – 1
Woche seit geringfügiger
Operation
- – 4
Wochen seit vorhergehender RT oder Chemotherapie oder bis Toxizität wegen
vorheriger Chemotherapie abgeklungen ist, außer ≥ 6 Wochen für Nitroharnstoffe, L-PAM, Mitomycin
C, Strontium 89 oder Samarium
- – 3
Wochen seit vorhergehender Therapie mit biologischen Mitteln (z.B.
bispezifische Antikörper,
IL-2, Interferon)
Die Patienten dürfen keine Hypersensitivität gegenüber Temozolomid
oder Irinotecan aufweisen.
- • Leistungsbewertung ≤ 2 (ECOG-Einteilung).
- • Patienten
müssen
in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
- • Kein
Hinweis auf andere Malignitäten/Behandlung
an anderen Stellen innerhalb von 5 Jahren mit Ausnahme von Cervix-Karzinom in-situ
und von in geeigneter Weise behandelten Basalzellkarzinomen oder
Plattenepithelkarzinomen (squamous cell carcinoma) der Haut.
-
Patientenausschlußkriterien:
-
- • Hinweise
auf Beeinträchtigung
der Niere, basierend auf einem Serum-Kreatinin ≥ 2× obere Grenze des Normalen.
- • Patienten,
die eine hochdosierte Chemotherapie und ein Stammzelltransplantat
erhalten haben.
- • Patienten,
die schwerwiegend vorbehandelt worden sind (4 oder mehr Chemotherapiebehandlungen).
- • Patienten
mit lebensbedrohlichen Zuständen
oder mit schweren vorbestehendem Zustand (z.B. schwere CAD, CHF,
schwere COPD, usw.).
- • Hinweis
auf signifikante Knochenmarksuppression mit einem Baseline-ANC ≤ 1500/μl und/oder
einer Blutplättchenzahl
von ≤ 100000/μl.
- • SGOT
oder SGPT größer als
oder gleich dreimal der oberen Grenze des Normalen (5-fach, sofern
Beurteilungen aufgrund von Lebermetastasen erfolgen).
- • Patienten
mit bekannter Beteiligung des Knochenmarks am Tumor, wie durch den
Leiter der Untersuchung festgestellt wird.
- • Patienten,
die wegen einer nicht-malignen systemischen Erkrankung geringfügige medizinische
Risiken darstellen, sowie diejenigen mit einer aktiven unkontrollierten
Infektion.
- • Häufiges Übergeben
oder ein medizinischer Zustand, der die orale Aufnahme der Medikation
stören
könnte
(z.B. partieller Darmverschluß,
partieller intestinaler Bypass und externe Gallenumleitung).
- • weitreichende
Strahlentherapie (≥ 25%
des Knochenmarks) innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung von
Temozolomid/Irinotecan (Beckenbestrahlung wird als 25% der Knochenmarksreserve
angesehen).
- • Patienten,
die eine investigative Therapie jeglicher Art innerhalb von 4 Wochen
vor der Verabreichung von Temozolomid/Irinotecan erhalten haben.
- • Fehlen
eines Abklingens aller toxischen Manifestationen einer vorherigen
Chemotherapie auf Grad 1, biologische Therapie oder Strahlentherapie
(Alopezie ausgeschlossen).
- • Vorhergehende
allogene, syngene oder autologe Knochenmarkstransplantation oder
Stammzelltransplantation.
- • Bekannte
HIV-Positivität
oder AIDS-verwandte Erkrankung.
- • Schwangere
oder stillende Frau.
- • Männer oder
Frauen mit dem Potential zur Empfängnis, die keine wirksame Methode
der Empfängnisverhütung verwenden.
Frauen mit dem Potential zur Empfängnis müssen 24 Stunden vor der ersten
Verabreichung von Temozolomid/Irinotecan einen negativen Urin-Schwangerschaftstest
haben.
-
Ersetzen der
Probanden
-
Probanden,
die vor den Tagen 27–29
des ersten Zyklus der Therapie aus anderen Gründen als aufgrund von schwerwiegenden
Vorfällen
oder dosislimitierender Toxizität
von der Studie abgezogen worden sind, werden als Ausfälle definiert
und ersetzt werden. Die Ersatzprobanden werden mit der nachfolgenden
Probandennummer bezeichnet werden.
-
Behandlung
-
Die
Patienten werden nacheinander in die folgenden Dosisgruppen eingeteilt
werden, wie oben in Tabelle 2 beschrieben wird.
-
Die
Einteilung in die nächste
Dosismenge wird nicht stattfinden, bis alle drei Probanden einen
vollständigen
Therapiezyklus beendet haben. Es wird keine Dosiseskalation bei
einem Patienten geben. Während
der Behandlungszeiträume
wird die geeignete Dosis Temozolomid vor dem Schlafengehen verabreicht
werden. Kapseln von Temozolomid sind in 20, 100 und 250 mg Stärken erhältlich.
Alle Dosen werden auf den nächsten 20
mg-Wert aufgerundet
werden, um die Kapselstärke
anzupassen. Die exakt verabreichte Dosis wird aufgezeichnet werden.
Jede Temozolomid-Dosis sollte mit der geringsten Anzahl von Kapseln
verabreicht werden. Temozolomid sollte über einen kurzen Zeitraum mit
etwa 8 Unzen Wasser verabreicht werden. Die Patienten sollten angewiesen
werden, die Kapseln als Ganzes und in schneller Folge zu. schlucken
und nicht zu zerkauen. Sofern ein Erbrechen während des Verlaufs der Behandlung
erfolgen sollte, ist keine erneute Dosisgabe an den Patienten vor
der nächsten
planmäßigen Dosis
erlaubt. Die dosislimitierende Toxizität wird während des ersten Behandlungszyklus
definiert. Sofern eine DLT im ersten Zyklus auftritt, sollte der
Proband von der Studie abgezogen werden. Sofern eine DLT nach dem
ersten Zyklus auftritt, kann bei dem Probanden die Dosis auf die
nächstgeringere
Menge angepasst werden. Sofern eine dosislimitierende Toxizität in einem
Patienten während
des ersten Zyklus der Therapie auftritt, können mindestens drei zusätzliche
Patienten mit dieser Menge behandelt werden (insgesamt 6 Patienten).
-
Sofern
in den zusätzlichen
Patienten keine DLT beobachtet wird, können neue Patienten mit der nächsten Menge
behandelt werden. Wenn ein Minimum von 2 Patienten eine DLT bei
einer gegebenen Menge erfährt,
wird der Patienteneintritt bei dieser Dosismenge gestoppt; der MTD
wurde überschritten
und die Dosiseskalation wird gestoppt werden. Zusätzliche
Patienten können
jedoch eine DLT aufgrund des Zeitpunkts der Patientenaufnahme erfahren.
Ein Maximum von 6 Patienten kann mit einer DLT-Menge behandelt werden.
-
Sobald
die DLT bekannt ist, werden drei zusätzliche Patienten bei der nächstgeringeren
Dosismenge behandelt werden (sofern nicht bereits 6 Patienten bei
dieser vorherigen Dosis behandelt worden sind). Wenn zwei oder mehr
Patienten eine DLT bei der geringeren Dosismenge erfahren, ist der
MDT erneut überschritten und
die Dosiseskalation wird gestoppt werden, und drei zusätzliche
Patienten werden bei der nächstgeringeren
Dosis behandelt werden (sofern nicht bereits 6 Patienten bei dieser
Dosismenge behandelt worden sind). Der MTD ist die Dosismenge, bei
der 0/6 oder 1/6 Patienten eine DLT während der ersten zwei Behandlungszyklen
erfahren, wobei mindestens 2 Patienten eine DLT bei der nächsthöheren Dosismenge
erfahren.
-
Behandlungskriterien
für die
der ersten Behandlungsrunde folgende Behandlung
-
Wenn
die folgenden Kriterien nicht erfüllt sind, sollte die Behandlung
für 1 Woche
angehalten werden, und der Patient sollte wöchentlich erneut beurteilt
werden, bis die folgenden Laborwerte erfüllt sind:
- 1.
Blutplättchen ≥ 100000/μl
- 2. ANC ≥ 1500/μl
- 3. Hämoglobin ≥ 8,5 mg/dl
-
Behandlungskriterien für die der
zweiten Behandlungsrunde folgende Zyklen
-
In
Abwesenheit eines Fortschreitens der Erkrankung oder einer inakzeptablen
Toxizität
können
die Patienten damit fortfahren, eine Behandlung mit Temozolomid
und Irinotecan zu erhalten, bis ein Fortschreiten der Erkrankung
oder eine inakzeptable Toxizität
gemäß den nachfolgend
aufgeführten
Richtlinien auftritt.
-
Kriterien
für die
nachfolgende Behandlung
-
Der
Beginn der Behandlungszyklen mit Irinotecan und Temozolomid 28 Tage
nach der ersten täglichen Dosis
Temozolomid wird auf einem vollständigen Blutbild (complete blood
counts; CBC) beruhen, das innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der
nächsten
Behandlung (Tag 1) erhalten wird. Wachstumsfaktoren können nicht
verwendet werden, um Steigerungen bezüglich der Anzahl von Neutrophilen
oder Blutplättchen
zum Zwecke der Verabreichung von Irinotecan und Temozolomid in den
vorgesehenen Dosierungsintervallen zu induzieren.
-
Wenn
Temozolomid wegen einer verzögerter
Erholung von der Toxizität
nicht am vorgesehenen Tag der Dosierung verabreicht werden kann,
wird das CBC wöchentlich
für bis
zu und einschließlich
von 2 Wochen wiederholt werden, bis der ANC ≥ 1500/mm3 und
die Blutplättchenzahl ≥ 100000/mm3 ist. Wenn der ANC nach 2 Wochen < 1500/mm3 oder die Blutplättchenzahl < 100000/mm3 bleibt,
oder wenn es erforderlich ist, bei dem Patienten mehr als zwei Verringerungen
der Dosismenge durchzuführen,
wird der Leiter der Studie erwägen, den
Probanden von der Studie abzuziehen. Alle nicht-hämatologischen
Toxizitäten
vom Grad 2, 3 und 4 müssen
mindestens bis auf Grad 1 oder auf Baseline-Niveau abgeklungen sein,
wie es durch die Einschlußkriterien definiert
ist, bevor die Dosierung wiederholt wird.
-
Patienten,
die eine nicht-hämatologische
Toxizität
vom Grad 3 oder eine hämatologische
Toxizität
vom Grad 4 erfahren haben, die sich jedoch innerhalb von 2 Wochen
erholt haben, werden in nachfolgenden Zyklen mit der nächstgeringeren
Dosismenge behandelt werden (z.B. von Dosismenge 2 zu Dosismenge
1 usw.).
-
Bei
Patienten, die eine schwerwiegende und/oder anhaltende Diarrhoe
(Grad 3) bei Dosismenge 1 erfahren, wird die Irinotecan-Dosis in
den nachfolgenden Zyklen von 200 mg/m2 auf
175 mg/m2 verringert werden. Eine früh einsetzende
Diarrhoe und/oder eine verzögerte
Diarrhoe wird gemäß der Produktbeilage
von Irinotecan (Camptosar®) behandelt werden.
-
Nicht zur Studie gehörende Behandlungen
Begleitende Medikationen
-
Alle
Medikationen die innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung von
Temozolomid verabreicht wurden, und alle aus Gründen der Therapie während der
Studie vorgenommenen, begleitenden Therapieverabreichungen werden
dokumentiert werden. Jede vor Einschreibung in die Studie verabreichte
Chemotherapie, biologische Therapie und Strahlentherapie wird dokumentiert
werden. Vorhergehende chirurgische Eingriffe werden ebenfalls dokumentiert
werden.
-
Der
Patient kann nach Ermessen des behandelnden Arztes prophylaktische
Antiemetika für
alle Dosen von Temozolomid und Irinotecan erhalten.
-
Eine
andere Chemotherapie, Strahlentherapie und biologische Therapie
darf nicht angewendet werden, während
sich der Patient in der Studie befindet. Kolonie-stimulierende Faktoren,
einschließlich
Erythropoietin, dürfen
nicht verwendet werden, um das Auftreten einer Myelotoxizität zu verhindern;
sie dürfen
jedoch für
die Therapie einer schwerwiegenden oder ernsthaften Knochenmarksuppression
verwendet werden.
-
Alle
Patienten sollten während
des Zeitraums der Studie mit denselben Medikationen behandelt werden,
sofern dies medizinisch durchführbar
ist.
-
Sicherheit
und Toleranz
-
Die
primären
Ziele sind es, die Sicherheit und Verträglichkeit von Temozolomid in
Kombination mit Irinotecan (Camptosar®) zu
beurteilen, und dosislimitierende Toxizitäten (sofern diese vorhanden
sind) zu definieren, und die maximal tolerierte Do sis (sofern eine
beobachtet wird) zu definieren. Die Sicherheit wird basierend auf
der physikalischen Untersuchung, den vitalen Anzeichen und den klinischen
Ergebnissen der Labountersuchungen festgestellt werden. Die Verträglichkeit
wird basierend auf Anzeichen und subjektiven Symptomen von nachteiligen
Ereignissen festgestellt werden.
-
Definition
von dosislimitierender Toxizität
-
- 1. ANC < 500/μl für länger als
5 Tage.
- 2. ANC < 500/μl mit Fieber.
- 3. Blutplättchen < 10000/μl (Grad 4).
- 4. Beliebige nicht-hämatologische
Toxizität
vom Grad 3 oder Übelkeit/Erbrechen
vom Grad 3 bis 4, während eine
optimale antiemetische Behandlung zur Prophylaxe und Handhabung
erhalten wird (d.h. bestehend aus einem 5HT3-Antagonisten
mit optimalem Dosisprotokoll).
- 5. Beliebige Diarrhoe vom Grad 4, während eine optimale Anti-Diarrhoe-Medikation
erhalten wird.
- 6. Behandlungsverzögerungen
von mehr als 2 Wochen aufgrund von Toxizität.
-
Statistische Überlegungen
-
Das
primäre
Ziel der Studie ist die Bestimmung der dosislimitierenden Toxizität (DLT)
und der maximal tolerierten Dosis (MTD) von Temozolomid in Kombination
mit Irinotecan in Patienten mit fortgeschrittenem Krebs. Die MTD
ist definiert als Dosismenge, bei der die tatsächliche Toxizitätsrate nicht
höher als
30% ist, und die auf dem Toxizitätsprofil
während
des ersten Zyklus basiert. Diese Studie ist so gestaltet, dass bei
den meisten Dosismengen 3 Patienten aufgenommen werden, mit einem
Maximum von 6 Patienten bei der DLT-Menge und insgesamt 6 Patienten
bei der MTD-Menge. Die MTD wird als Dosismenge geschätzt, bei
der 0 oder 1 von 6 Patienten eine DLT erfährt, wobei mindestens 2 Patienten
eine DLT bei der nächsthöheren Menge
erfahren (welche die DLT-Dosismenge sein wird). Wenn die tatsächliche
Toxizitätsrate
bei einer Dosismenge "P" ist, dann ist die
Wahrscheinlichkeit, dass die Dosismenge als toxisch bezeichnet wird
(DLT-Menge) nach Tabelle 3 wie folgt:
-
-
Im
Hinblick auf die Gestaltung und die Probengröße, die für diese Studie verwendet wurden,
weisen Dosen mit hohen Toxizitätsraten
(≥ 40%) eine
hohe Wahrscheinlichkeit von (> 0,70)
auf, als DLT bezeichnet zu werden.
-
Tumoransprechen
-
Die
Patienten werden hinsichtlich ihres Tumoransprechens nach jedem
Behandlungsverlauf von 28 Tagen klinisch beurteilt werden. Patienten
mit Tumorläsionen,
die radiographische Studien benötigen
(CT, MRI, Ultraschall, Röntgen)
werden diese Studien beim Screening durchlaufen, und die Studien
werden bei denen, die mit der Behandlung fortfahren, alle 2 Monate
wiederholt. Alle Läsionen
müssen
während
der Studie mit dem gleichen Ver fahren (entweder ähnliche radiographische Studie
oder physikalische Untersuchung) gemessen werden, damit der Vergleich
konsistent ist. Die Kriterien, die zur Bestimmung eines partiellen
oder vollständigen
Ansprechens erforderlich sind, sollten für mindestens 4 Wochen vorhanden
sein. Das Tumoransprechen wird radiographisch zu dem Zeitpunkt bestimmt,
an dem der Patient von der Studie abgezogen wird, sofern dies nicht
innerhalb der vorhergehenden 21 Tage durchgeführt worden ist.
-
Definition der Messbarkeit
der Erkrankung (modifiziert ausgehend vom WHO-Bericht des Ansprechens)
-
Beurteilbare, jedoch nicht
messbare Erkrankung
-
- a) Läsionen
in vorbestrahlten Feldern, außer
CNS-Läsionen;
- b) Aszites und pleurale Effusionen
- c) lymphatische, pulmonale Metastasen
- d) abdominale Massen, die getastet aber nicht gemessen werden
können.
-
Bidimensional messbare
Erkrankungen ("messbare
Läsionen")
-
Beispiele
für solche
Läsionen
umfassen:
- a) einen von belüfteter Lunge umgebenen Lungentumor
- b) einen Hautknoten
- c) einen oberflächlicher
Lymphknoten
-
Nicht-messbare Erkrankungen
-
Läsionen,
die als tatsächlich
nicht-messbar erachtet werden, umfassen die Folgenden:
- a) Knochenläsionen
- b) leptomeningeale Erkrankung
- c) Aszites
- d) pleurale/perikardiale Effusion
- e) entzündliche
Brusterkrankung
- f) Lymphangitis cutis/pulmonis
- g) abdominale Massen, die nicht bestätigt sind und aus Abbildungsverfahren
geschlossen wurden
- h) zystische Läsionen
-
CT, MRI-Scan, Ultraschalluntersuchung,
Röntgenuntersuchung
des Beckens
-
CT-Scan,
MRI-Scan oder Ultraschalluntersuchung können verwendet werden, um maligne
Läsionen zu
messen, vorausgesetzt, dass mindestens eine Läsion einen Durchmesser von
größer oder
gleich 2 cm aufweist.
-
Kriterien für Tumoransprechen
(modifiziert ausgehend vom WHO-Bericht
des Ansprechens)
-
Idealerweise
sollten alle messbaren Läsionen
bei jeder Begutachtung gemessen werden. Wenn multiple Läsionen in
irgendeinem Organ vorhanden sind, könnte dies nicht möglich sein,
und unter solchen Umständen
sollten bis zu 6 repräsentative
Läsionen
ausgewählt
werden, sofern sie verfügbar
sind.
-
Messbare Erkrankung:
-
Vollständiges Ansprechen
(CR) Vollständiges
Verschwinden aller klinisch nachweisbaren malignen Erkrankungen,
wie anhand von zwei Beobachtungen festgestellt wird, die nicht weniger
als 4 Wochen auseinander liegen.
-
Partielles
Ansprechen (PR) Im Falle einer bidimensional messbaren Erkrankung,
Verringerung der Summe der Produkte der größten senkrechten Durchmesser
aller messbaren Läsionen
um mindestens 50%, wie anhand von zwei Beobachtungen festgestellt
wird, die nicht weniger als 4 Wochen auseinander liegen. Für eine unidimensional
messbare Erkrankung, Verringerung der Summe der größten Durchmesser
aller Läsionen um
mindestens 50%, wie anhand von 2 Beobachtungen bestimmt wird, die
nicht weniger als 4 Wochen auseinander liegen. Es ist nicht notwendig,
dass alle Läsionen
zurückgegangen
sind, um ein partielles Ansprechen zu qualifizieren, es sollten
jedoch keine Läsionen
fortgeschritten sein, und es sollten keine neuen Läsionen auftreten.
Für eine
nennenswerte Veränderung
muß eine
Reihe von Beweisen, die durch Kopien von radiographischen Studien
dokumentiert sind, erhalten werden, und diese müssen für die anschließende Begutachtung verfügbar sein.
Die Bewertung muß objektiv
sein.
-
Stabile
Erkrankung (SD) Für
eine bidimensional messbare Erkrankung, < 50% Verringerung oder < 25% Verringerung
in der Summe der Produkte der größten senkrechten
Durchmesser aller messbaren Läsionen.
Für eine
unidimensional messbare Erkrankung, < 50% Verringerung oder < 25% Verringerung
der Summe der Durchmesser aller Läsionen. Es sollten keine neuen
Läsionen
auftreten.
-
Fortschreitende
Erkrankung (PD) 25% Zunahme der Größe von mindestens einer bidimensional
(Produkt der größten senkrechten
Durchmesser) oder unidimensional messbaren Läsion oder Auftreten einer neuen
Läsion.
Das Auftreten von pleuraler Effusion oder Aszites wird ebenfalls
als fortschreitende Erkrankung erachtet, sofern dies durch eine
positive Zytologie be legt wird. Eine pathologische Fraktur oder
ein Kollabieren des Knochens ist nicht notwendigerweise ein Hinweis
auf ein Fortschreiten der Erkrankung.
-
Gesamt-Tumoransprechen
der Patienten Die Bestimmung des Gesamt-Tumoransprechens der Patienten
für eine
unidimensional und bidimensional messbare Erkrankung wird gemäß der nachstehenden
Tabelle 4 durchgeführt: Tabelle
4
- PD:
- Fortschreitende Erkrankung
- CR:
- Vollständiges Ansprechen
- PR:
- Partielles Ansprechen
- SD:
- Stabile Erkrankung
-
Bewertung des Ansprechens
in Gegenwart einer nicht-messbaren Erkrankung
-
Die
nicht-messbare Erkrankung wird nicht für die Bewertung des Gesamt-Tumoransprechens
der Patienten verwendet werden, außer in den folgenden Situationen:
- a) Insgesamt vollständiges Ansprechen: wenn keine
messbare Erkrankung vorliegt, sollte sie vollständig verschwin den. Andernfalls
kann der Patient nicht als "insgesamt
vollständig
Ansprechender" erachtet
werden.
- b) Insgesamt Fortschreiten: bei einer signifikanten Zunahme
der Größe der nicht-messbaren
Erkrankung oder bei Auftreten einer neuen Läsion wird das Gesamtansprechen
ein Fortschreiten sein.
-
Die
vorliegende Erfindung ist für
die Behandlung von Krebs nützlich.
Die präzise
Dosierung und das Dosierungsprotokoll können durch den anwesenden Arzt
im Hinblick auf die vorliegenden Lehren und abhängig von den Erfordernissen
des Patienten (z.B. Alter des Patienten, Geschlecht und Schwere
der zu behandelnden Krebserkrankung) verändert werden. Die Bestimmung
der geeigneten Dosierung und des Dosierungsprotokolls für einen
bestimmten Patienten liegt im Bereich des Könnens des anwesenden Arztes.