DE60120917T2

DE60120917T2 - Kombinationspräparat zur krebstherapie

Info

Publication number: DE60120917T2
Application number: DE60120917T
Authority: DE
Inventors: J. Peter Memphis HOUGHTON
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2000-01-26
Filing date: 2001-01-24
Publication date: 2007-01-25
Anticipated expiration: 2021-01-25
Also published as: DK1251850T3; CA2397523A1; AU2001236529A1; CY1105564T1; WO2001054678A2; MXPA02007242A; EP1251850B1; WO2001054678A3; ATE330600T1; JP2003521497A; PT1251850E; ES2263591T3; EP1251850A2; DE60120917D1; US20030229112A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Trotz der zahlreichen Fortschritte bei der Behandlung von Krebs, und trotz hinlänglich bekannter Änderungen des Lebensstils, die das Krebsrisiko stark verringern können, und trotz der frühen Warnzeichen, die bei einigen Krebsarten vorkommen, entwickeln immer noch zahlreiche Patienten Krebs, für den es keine herkömmlichen Therapien gibt, die eine begründete Hoffnung auf Heilung oder signifikante Linderung bieten.
Temozolomid ist wegen seiner Anti-Tumorwirkungen bekannt. In einer Studie wurde beispielsweise ein klinisches Ansprechen in 17% der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom erreicht (Newlands ES, et al., Br. J. Cancer 65 (2) 287–291, 1992). In einer anderen Studie wurde ein klinisches Ansprechen in 21% der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom erreicht (Journal of Clinical Oncology, Vol. 13, Nr. 4 (April), 1995, Seiten 910–913). Temozolomid ist jedoch nicht immer wirksam und hat dosislimitierende Nebenwirkungen, wie beispielsweise hämatologische Toxizität, Myelosuppression, Anämie, Leukopenie usw.
Von Irinotecan, das auch als CPT-11 bekannt ist, sind ebenfalls Anti-Krebswirkungen bekannt. Siehe beispielsweise US-Patent Nrn. 5,955,466 und 4,604,463. Diese Behandlung ist jedoch nicht immer wirksam und führt manchmal zu nicht-tolerierbaren Nebenwirkungen wie beispielsweise Durchfall, die mit der Dosierung und Dauer der Therapie zusammenhängen.
Es wurde gezeigt, das Kombinationen von Temozolomid und dem Topoisomerase I-Inhibitor Topotecan supraadditive Aktivität aufweisen (Cancer Treat. Rev. 1997, 23, 35–61 und Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res., 1996, 37, A 1988).
Es besteht ein Bedürfnis nach einem Verfahren zur Behandlung von Krebserkrankungen mit höheren Ansprechraten oder verringerten Nebenwirkungen, oder beidem.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge Temozolomid für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines menschlichen Patienten bereit, der von Krebs betroffen ist, wobei die Behandlung die Verabreichung von Temozolomid an einen solchen Patienten für einen Zeitraum umfasst, der ausreichend ist, um mindestens ein partielles Ansprechen des Tumors zu bewirken.
Die Erfindung stellt ferner die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge von Irinotecan für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines menschlichen Patienten bereit, der von Krebs betroffen ist, wobei die Behandlung die Verabreichung von Temozolomid und Irinotecan an einen solchen Patienten für einen Zeitraum umfasst, der ausreichend ist, um mindestens ein partielles Ansprechen des Tumors zu bewirken.
Das Temozolomid wird dem Patienten in Kombination mit dem Irinotecan verabreicht; dies bedeutet, dass die Temozolomid- und Irinotecan-Dosen während desselben Behandlungszyklus verabreicht werden. Bevorzugte Dosierungspläne werden nachfolgend beschrieben.
Gemäß eines weiteren Aspekts der vorliegenden Erfindung wird ein medizinisches Kit zur Behandlung eines Krebspatienten bereitgestellt, umfassend:

(a) einen Vorrat Temozolomid
(b) einen Vorrat Irinotecan; und
(c) gedruckte Anweisungen für die Verabreichung von Temozolomid und Irinotecan an einen Krebspatienten.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
Der Begriff "Temozolomid" soll eine Verbindung mit der Formel:
bezeichnen. Ein chemischer Name für Temozolomid ist 3,4-Dihydro-3-methyl-oxoimidazo-[5,1-d]1,2,3,4-tetrazin-8-carboximid. Die Synthese von Temozolomid ist hinlänglich bekannt, siehe beispielsweise Stevens et al., J. Med. Chem., 1984, 27, 196–210, und Wang et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, Seiten 1687–1688.
Der Begriff "Irinotecan" oder "CPT-11" soll eine Verbindung mit der Formel:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben bezeichnen. Irinotecan liegt vorzugsweise in Form eines Hydrochloridsalzes vor. Die Synthese von Irinotecan und seiner Salze ist hinlänglich bekannt und beschrieben, beispielsweise in US-Patent 4,604,463. Irinotecan-Hydrochlorid ist kommerziell in Form der CAMPTOSAR-Injektion erhältlich, die von Pharmacia & Upjohn vertrieben wird.
Wie vorliegend verwendet bezeichnet der Begriff "mg/m²" eine Dosis, die in Milligramm pro Quadratmeter Körperoberfläche des Patienten gemessen wird.
Wie vorliegend verwendet bezeichnet der Begriff "mg/m²/Tag" eine tägliche Dosis, die in Milligramm pro Quadratmeter Körperoberfläche des Patienten gemessen wird.
Beispiele für Krebserkrankungen, die durch diese Erfindung behandelbar sind, umfassen (sind jedoch nicht beschränkt auf) Melanom, hochgradiges Gliom (high grade glioma), Glioblastom und andere Krebserkrankungen des Gehirns; Lungenkrebs; Brustkrebs; Hodenkrebs; gastrointestinale Krebserkrankungen, einschließlich Kolonkrebs, rektaler Krebs, Pankreaskrebs und Magenkrebs, hepatozelluläres Karzinom; Krebserkrankungen des Kopfes und des Nackens; Prostatakrebs, Nierenzellkarzinom, Adenokarzinom, Sarkome; Lymphome, Leukämien sowie Mycosis fungoides. Diese Erfindung schlägt die Behandlung dieser Krebserkrankungen und anderer Krebserkrankungen vor, wobei sich diese in jeder Entwicklungsphase befinden können, von der Entdeckung des Krebses bis zur fortgeschrittenen Phase. Die Erfindung umfasst die Behandlung von primärem Krebs sowie die Behandlung von Metastasen desselben.
Eine Person, die an einer fortgeschrittenen Krebserkrankung leidet, kann eines oder mehrere der folgenden Anzeichen oder Symptome zeigen:

(a) Vorliegen eines kanzerösen Tumors,
(b) Müdigkeit,
(c) Schmerzen,
(d) verringerter Leistungsstatus durch Tumorbelastung, und
(e) hinlänglich bekannte Symptome, die mit jedem spezifischen Krebs assoziiert sind.

Zur Ausführung der Erfindung werden Temozolomid und Irinotecan für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verabreichung an einen Patienten verwendet, der eines oder mehrere der oben genannten Anzeichen oder Symptome zeigt, in Mengen, die ausreichend sind, um eines oder mehrere dieser Anzeichen oder Symptome zu beseitigen oder zumindest zu lindern.
Temozolomid und Irinotecan werden vorzugsweise in sich wiederholenden Zyklen von 21 oder 28 Tagen verabreicht. Die Gesamtmenge an Irinotecan, die über einen Zeitraum von 21 oder 28 Tagen verabreicht wird, beträgt vorzugsweise von 3 bis 400 mg/m² der Körperoberfläche des Patienten. Das Temozolomid wird vorzugsweise über einen Zeitraum von 5 bis 21 Tagen in einer Dosis von 50 bis 200 mg/m²/Tag verabreicht.
In einem bevorzugten Zyklus von 21 Tagen wird das Irinotecan an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in einer täglichen Dosis von 10 bis 40 mg/m² während der ersten Woche, und an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von 10 bis 40 mg/m² während der zweiten Woche verabreicht, gefolgt von einer dritten Woche, in der Irinotecan nicht verabreicht wird. Während des Zyklus von 21 Tagen kann das Temozolomid an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von 100 bis 200 mg/m² während der ersten Woche verabreicht werden, gefolgt von der zweiten und der dritten Woche, in denen Temozolomid nicht verabreicht wird. Alternativ dazu kann das Temozolomid an 5 bis 7 aufeinanderfolgenden Tagen in einer täglichen Dosis von 100 bis 200 mg/m² während der ersten und der dritten Woche oder während der ersten und der zweiten Woche verabreicht werden.
In einer Variation des oben beschriebenen Zyklus von 21 Tagen wird das Irinotecan an einem einzelnen Tag des Zyklus von 21 Tagen in einer Menge von 250 bis 650 mg/m² verabreicht. In einer anderen Variation des oben beschriebenen Zyklus von 21 Tagen wird das Irinotecan einmal wöchentlich während des Zyklus von 21 Tagen in einer Dosis von 100 bis 125 mg/m² verabreicht. Die Zyklen können solange wiederholt werden, wie es notwendig ist.
Temozolomid und Irinotecan werden vorzugsweise beide am ersten Tag des Behandlungszyklus von 21 Tagen verabreicht. Es ist ferner bevorzugt, dass Temozolomid vor der Verabreichung von Irinotecan verabreicht wird.
Vorzugsweise wurde Temozolomid an den ersten 5 Tagen eines Zyklus von 21 Tagen oral in Dosierungen verabreicht, die von 50 bis 200 mg/m²/Tag reichten. Während dieses Zyklus von 21 Tagen wurde Irinotecan täglich während desselben Zeitraums von 5 Tagen und für einen weiteren Zeitraum von 5 Tagen während der zweiten Woche intravenös in Dosen verabreicht, die von 10 bis 40 mg/m²/Tag reichten, gefolgt von einer dritten Woche, in der keine Wirkstoffe verabreicht wurden. Es wurden 3 Zyklen von 21 Tagen gegeben.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Temozolomid und Irinotecan in sich wiederholende Zyklen von 28 Tagen verabreicht. In einem bevorzugten Zyklus von 28 Tagen wird das Irinotecan einmal in einer Dosis von 100 bis 350 mg/m²/Tag verabreicht. In einem noch stärker bevorzugten Zyklus von 28 Tagen wird das Irinotecan an einem Tag verabreicht, zwischen Tag 1 bis Tag 8 des Zyklus von 28 Tagen, in einer Dosis von 100 bis 350 mg/m²/Tag. Während dieses Zyklus von 28 Tagen wird das Temozolomid an den Tagen 1–14 des Zyklus verabreicht, in einer täglichen Dosis von 75 bis 150 mg/m²/Tag.
Temozolomid kann oral in Kapselform verabreicht werden, wobei es mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern vermischt ist. Bevorzugte Kapselformulierungen von Temozolomid werden nachfolgend in Tabelle 1 beschrieben: Tabelle 1

* weiße, opake, konservierungsmittelfreie, zweiteilige Hartgelatinekapseln

Es ist bevorzugt, dass der Patient 1 Stunde vor der Temozolomidverabreichung und 2 Stunden danach keinerlei Nahrung oder Getränke außer Wasser zu sich nimmt.
Das Irinotecan wird vorzugsweise durch intravenöse Infusion entweder in normaler Salzlösung oder in 5% Dextrose (USP) über einen Zeitraum von 60 bis 90 Minuten verabreicht.
Die Behandlung kann fortgeführt werden, bis ein klinisches Ansprechen erreicht wird, oder bis nicht-tolerierbare Nebenwirkungen auftreten. Die Dosierungen von Temozolomid und/oder Irinotecan können in jedem neuen Behandlungszyklus erhöht werden, vorausgesetzt, dass keine nicht-tolerierbaren Nebenwir kungen auftreten. Die Dosierungen können auch verringert werden, wenn nicht-tolerierbaren Nebenwirkungen auftreten.
Eine bekannte aber tolerierbare Nebenwirkung von Temozolomid ist Übelkeit und Erbrechen. Dies kann durch die Verabreichung von Antiemetika in Verbindung mit Temozolomid gelindert werden. Es ist bevorzugt, dass ein Antiemetikum etwa 30 Minuten vor der Temozolomidverabreichung p.o. gegeben wird. Beispiele für Antiemetika, die verabreicht werden können, umfassen (sind jedoch nicht beschränkt auf) Haldol, Benadryl, Ativan, Compazin und Ondansetron.
Es werden selbstverständlich auch andere Formen der Verabreichungen der beiden Wirkstoffe vorgeschlagen, sofern sie verfügbar werden, wie beispielsweise durch Nasenspray, transdermal, durch Zäpfchen, durch Dosierungsformen mit verlängerter Freisetzung (sustained release), durch intravenöse Injektion usw. Jede Form der Verabreichung wird funktionieren, solange geeignete Dosierungen bereitgestellt werden, ohne den Wirkstoff zu zerstören.
Die Wirksamkeit der Behandlung kann durch herkömmliche Mittel festgestellt werden, z.B. durch Bestimmung, ob die Anzahl und/oder Größe der Tumoren verringert wurde. Die Beseitigung oder Linderung anderer bekannter Anzeichen oder Symptome von Krebs, insbesondere der oben aufgeführten, kann ebenfalls verwendet werden, um die Wirksamkeit der Erfindung zu beurteilen.
Das medizinische Kit gemäß der vorliegenden Erfindung kann in jeder Form vorliegen, die geeignet ist, einen Vorrat Temozolomid und Irinotecan zusammen mit schriftlichen Anweisungen zur Verabreichung der beiden Wirkstoffe bereitzustellen. Beispiele umfassen (sind jedoch nicht beschränkt auf) verschiedene Behälter (z.B. Flaschen, Kartons, Blisterverpackungen und Ampullen), die entweder von einer Packungsbeilage begleitet werden, welche die Dosierungsanweisungen beschreibt, oder bei denen die Dosierungsanweisungen auf den Behälter gedruckt oder daran befestigt sind.
BEISPIELE
Die Anti-Tumoraktivität von Temozolomid allein, von Irinotecan allein, sowie die der Kombination von Temozolomid und Irinotecan wurden anhand einer Reihe von humanen Xenotransplantat-Krebsmodellen in immundefizienten (immune-deprived) Mäusen untersucht. Diese Modelle umfassten das Neuroblastom, das Glioblastom und das Rhabdomyosarkom. Mäuse mit fortgeschrittenen subkutanen Tumoren wurden nach dem vorliegenden Protokoll behandelt:

A. Temozolomid allein: Temozolomid wurde alle 21 Tage oral an 5 aufeinanderfolgenden Tagen in Dosierungen verabreicht, die von 63 bis 200 mg/m²/Tag reichten, für 3 Zyklen von 21 Tagen.
B. Irinotecan allein: Irinotecan wurde intravenös an 5 aufeinanderfolgenden Tagen während der ersten Woche und an 5 aufeinanderfolgenden Tagen während der zweiten Woche verabreicht, gefolgt von einer Woche, in der Irinotecan nicht verabreicht wurde. Die Dosierungen reichten von 0,46 bis 8,3 mg/m²/Tag. Es wurden 3 Behandlungszyklen von 21 Tagen gegeben.
C. Kombination von Temozolomid und Irinotecan: Temozolomid wurde an den ersten 5 Tagen eines Zyklus von 21 Tagen in Dosierungen verabreicht, die von 63 bis 200 mg/m²/Tag reichten. Irinotecan wurde täglich während des gleichen Zeitraums von 5 Tagen intravenös verabreicht, und für einen weiteren Zeitraum von 5 Tagen während der zweiten Woche, in Dosierungen, die von 0,46 bis 8,3 mg/m²/Tag reichten. Es wurden keine Wirkstoffe während der dritten Woche verabreicht. Es wurden 3 Zyklen von 21 Tagen gegeben. Die Tumorausmaße wurden alle 7 Tage bestimmt, und die Tumorvolumina wurden bis zu 12 Wochen nach Beginn der Behandlung berechnet. Die Kombination von Temozolomid mit Irinotecan zeigte eine mehr als nur additive Aktivität (d.h. Synergie) in 5 Tumormodellen (in drei Neuroblastom-Modellen, einem Rhabdomyosarkom-Modell und einem Glioblastom-Modell) und war hinsichtlich seiner Aktivität zumindest additiv in zwei weiteren Tumormodellen (in einem Rhabdomyosarkom-Modell und einem Neuroblastom-Modell).
D. Kombination von Temozolomid und Irinotecan in vivo: Abkürzungen, wie sie vorliegend definiert für diesen Abschnitt (Beispiel D) verwendet werden: CR, vollständiges Ansprechen (complete response); PR, partielles Ansprechen (partial response); MRC, in Woche 12 beibehaltenes CR; MMR, Fehlpaarungsreparatur; MGMT, O⁶-Methylguanin-DNA-Methyltransferase; CPT-11, Irinotecan [7-Ethyl-10-(4-[1-piperidino)-1-piperidino]-carbonyloxy-camptothecin]. Es ist zu beachten, dass bei den im nachstehenden Beispiel verwendeten Dosierungen 200 mg/m² äquivalent zu 66 mg/kg ist. Es ist gezeigt worden, dass die Anti-Tumoraktivität von Camptothecinen im hohen Masse von dem Behandlungsprotokoll abhängt. Beispielsweise war dieselbe Gesamtdosis von CPT-11, die über 10 Tage verabreicht wurde, signifikant aktiver, als wenn sie über 5 Tage oder als Einzelverabreichung verabreicht wurde. Um zu bestimmen, ob es eine ähnliche Abhängigkeit vom Behandlungsprotokoll bei Temozolomid gibt, wurde die Anti-Tumoraktivität dieses Mittels bei täg licher Verabreichung für 5 Tage, für zweimal 5 Tage pro Zyklus von 21 Tagen oder für dreimal 5 Tage pro Zyklus von 28 Tagen untersucht. Siehe (wie durch Literaturverweis eingeschlossen) Houghton, P. J. et al., Clinical Cancer Res., Vol. 6, 4110–4118, Oktober 2000. Die Gesamtdosis pro Zyklus war konstant. Die Ergebnisse für NB-1382 Xenotransplantate zeigten die deutlichste vom Behandlungsprotokoll abhängige Aktivität von Temozolomid. In diesem Experiment erhielten die Mäuse eine Gesamtdosis von 210 mg/kg pro Zyklus. Die Mäuse erhielten 3 Behandlungszyklen (die Gesamtdosis betrug 630 mg/kg). Wenn Temozolomid über 5 Tage verabreicht wurde (42 mg/kg/Dosis), wurden CRs in allen Mäusen erzielt, und diese wurden bis in Woche 12 beibehalten. Geringere Dosen, die über längere Zeiträume verabreicht wurden, waren zunehmend weniger wirksam. Eine weitaus weniger vom Behandlungsprotokoll abhängige Anti-Tumoraktivität wurde in fünf anderen Xenotransplantatlinien beobachtet (Daten nicht gezeigt); in allen Experimenten war jedoch die Verabreichung von Temozolomid im intensivsten Behandlungsprotokoll (täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen pro Zyklus) entweder aktiver oder gleich aktiv im Vergleich zu anderen Behandlungsprotokollen. Daher wurde für die Kombinationsstudien das Protokoll "täglich × 5" für die Kombination mit CPT-11 ausgewählt. Die Dosismengen von CPT-11 und Temozolomid wurden so gewählt, dass keiner der Wirkstoffe allein ein CR verursachte. Bei CPT-11 wurden tägliche Dosismengen zwischen 2,5 mg/kg und 0,18 mg/kg verabreicht, wie durch die inhärente Sensitivität jeder gegebenen Xenotransplantatlinie bestimmt wurde. Diese Dosismengen ergeben bei SN-38 systemische Einwirkungen, die mit denjenigen übereinstimmen, die in Patienten erreicht wurden, welche CPT-11 unter Verwendung desselben Verabreichungsprotokolls erhielten. Temozolomid wurde in Dosismengen verabreicht, die von 66 bis 19 mg/kg reichten, wobei diese Dosismengen mit den Dosen in Patienten übereinstimmen, welche zu erreichbaren Mengen des Grundwirkstoffs (parent drug) und des aktiven Metaboliten MTIC führen. Die Aktivität der Kombination war mit wenigen Ausnahmen signifikant besser als die Aktivität jedes einzelnen Mittels, das in derselben Dosismenge verwendet wurde. In Studien, in denen eine Monotherapie mit CPT-11 oder mit Temozolomid bei den verwendeten Dosierungen ein anhaltendes CR verursachte, war es beispielsweise nicht möglich zu bestimmen, ob Kombinationen gegenüber einer Monotherapie überlegen waren (z.B. Rh30 und NB-1643). Gegen einige Tumorzelllinien zeigte Temozolomid in Kombination mit CPT-11 jedoch eine signifikante Aktivität gegen Tumoren bei Dosismengen, die bei Verabreichung als Monotherapie geringe Aktivität zeigten. Beispielsweise zeigte Temozolomid in tolerierbaren Dosismengen geringe Aktivität gegen NB-SD Neuroblastom-Xenotransplantate, und in ähnlicher Weise kam es bei Mäusen, die mit CPT-11 bei 0,4 mg/kg behandelt worden waren, zu einem Fortschreiten der Tumoren. Diese Mittel induzierten in Kombination ein CR, das in Woche 12 beibehalten wurde. Die Glioblastomlinie SJ-GBM2 weist einen ähnlichen Phänotyp wie NB-SD auf, mit der Ausnahme, dass in diesem Tumor MGMT nicht nachgewiesen wird. Obgleich Temozolomid während der achtwöchigen Behandlung bei 66 oder 42 mg/kg einige PRs und ein gelegentliches CR induzierte, war die höhere Dosismenge während Zyklus 3 der Behandlung tödlich. Bei 42 mg/kg war die Gesamtwirkung der Behandlung ein Stillstand (stasis), da am Ende der Behandlung die Tumorvolumina ähnlich zu denen bei Beginn der Temozolomidbehandlung waren. CPT-11 kombiniert mit Temozolomid (66 oder 42 mg/kg) führte zu einem CR in allen Tumoren, wobei kein Tumor während des Beobachtungszeitraums (12 Wochen) ein erneutes Wachstum zeigte. Ferner verringerte die Kombination mit CPT-11 die Toxizität von Temozolomid (siehe später). NB-1771-Tumoren weisen detektierbares MGMT auf und scheinen MMR-kompetent zu sein. Diese Tumoren waren relativ sensitiv gegenüber Temozolomid als Einzelmittel, und deshalb wurde die Dosierung für diese Studie auf 19 mg/kg verringert. CPT-11 induzierte einige CRs bei 1,25 mg/kg und ein gelegentliches CR bei 0,61 mg/kg, wobei jedoch in Woche 12 alle Tumoren weiter fortgeschritten waren. Temozolomid kombiniert mit CPT-11 führte zu CRs bei allen Tumoren. In der Gruppe der Mäuse, die die höhere Dosis CPT-11 erhielten, zeigte ein einzelner Tumor ein erneutes Wachstum, wohingegen bei der geringeren Dosis 4 Tumoren während des Beobachtungszeitraums ein erneutes Wachstum zeigten. Rh18-Rhabdomyosarkome exprimieren hohe Mengen MGMT und sind hinsichtlich der MLH1-Expression defizient. Daher ist dieses Xenotransplantat schwach sensitiv gegenüber Temozolomid als Einzelmittel. Ineffektive Dosen von Temozolomid in Kombination mit Dosen von CPT-11, die allein wenige CRs induzierten, führten zu einer hohen Frequenz von CRs. Um zu bestimmen, ob die Anti-Tumoraktivität, die mit der Wirkstoff-Kombination beobachtet wurde, das Ergebnis eines Einzelmittel sein kann, welches die systemische Einwirkung des anderen Mittels verändert, wurden ausführliche pharmakokinetische Studien durchgeführt. Die Konzentrationen von Temozolomid und MTIC überschritten während der Dauer der Studie die Grenze der Assay-Sensitivität. Nach der Verabreichung betrug die apparente t_max 30 Minuten für Temozolomid und 1 Stunde für MTIC. Die C_max für Temozolomid und MTIC betrug 36 μg/ml bzw. 0,8 mg/ml. Die Plasma-AUC_0→∞ für Temozolomid und MTIC betrug 47 bzw. 1,3 mg/l-h. Die Konzentrationen von Irinotecan, SN-38 und APC überschritten während der Dauer der Studie die Grenze der Assay-Sensitivität. Nach der Verabreichung betrug die apparente t_max 30 Minuten, 15 Minuten und 1 Stunde für Irinotecan, SN-38 bzw. APC. Die C_max für Irinotecan, SN-38 und APC betrug 1243, 84 bzw. 41 μg/ml. Der Plasma-AUC_0→∞ für Irinotecan, SN-38 und APC betrug 1821, 283 und 66 mg/l-h. Zusammenfassend läßt sich feststellen, dass die Kombination von Temozolomid und CPT-11, die nach optimalen Protokollen verabreicht wird, bei der Induzierung eines CR in einer Reihe von Xenotransplantaten wirksam ist, die von soliden Malignitäten bei Kindern abstammen. Siehe auch Patel V. J., et al., Clin. Canc. Res., Vol. 6, 4154–4157, Oktober 2000.
E. Aufbau der klinischen Studie Der nachfolgende Aufbau der klinischen Studie kann verwendet werden, um Krebspatienten nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zu behandeln. Zahlreiche Modifikationen des Protokolls zum Aufbau der klinischen Studie werden für den Fachmann offensichtlich sein.

Art der Studie
Diese Open-Label-Studie mit steigenden Dosen (rising multipledose) ist ausgestaltet, um dass das Sicherheitsprofil zu charakterisieren und die maximal tolerierte Dosis (maximum tolerated dose; MTD) sowie die dosislimitierende Toxizität (dose limiting toxicity; DLT) von oralem Temozolomid zu bestimmen, wenn dieses in Kombination mit Irinotecan an erwachsene Patienten mit wiederkehrenden, persistierenden oder fortschreitenden soliden Tumoren verabreicht wird.
Behandlung
Die Probanden werden Temozolomid einmal täglich für 14 Tage (Tag 1–14) erhalten, gefolgt von einer Pause von 14 Tagen. Die orale Dosierung wird am Tag 15 bis Tag 21 wieder aufgenommen werden, gefolgt von einer Pause von 7 Tagen (Tag 22–28). Irinotecan wird am Tag 8 als Einzelbolus-IV-Infusion verabreicht werden. Der Zyklus wird alle 28/29 Tage wiederholt werden. Bei jeder Dosismenge wird eine vollständige Beurteilung des Patienten vorgenommen werden. Die Beurteilungen werden an den Tagen 1, 8, 15 und am Tag 28/29 durchgeführt werden.
Alle Baseline-Beurteilungen werden innerhalb von 14 Tagen (inklusive) vor der Temozolomidverabreichung durchgeführt werden. Nach Prüfung aller Einschluß- und Ausschlußkriterien und nach Erhalt der schriftlichen Einverständniserklärung werden die Patienten durch den leitenden Forscher der geeigneten Dosismenge zugeteilt werden. Gruppen von jeweils 3 Patienten werden mit den nachstehend in Tabelle 2 gezeigten Dosismengen behandelt werden. Sobald die DLT bekannt ist, werden drei zusätzliche Patienten mit der nächstgeringeren Dosismenge behandelt werden (sofern nicht bereits 6 Patienten mit dieser Dosis behandelt worden sind). Diese Dosismenge wird die MTD (maximal tolerierte Dosis) definieren.
Es wird keine intra-individuelle Dosiseskalation bei einem Patienten geben. Nachdem die Ergebnisse der Beurteilung am Tag 28/29 geprüft worden sind, können die Patienten gemäß dem ihnen zugeteilten täglichen Protokoll wieder mit Temozolomid beginnen, bis sie eine schwere nicht-hämatologische Toxizität vom Grad 3 oder 4 oder eine hämatologische Toxizität vom Grad 4 oder eine fortschreitende Erkrankung zeigen.
Jede hämatologische oder nicht-hämatologische Toxizität vom Grad 1 oder höher muß vor Fortsetzen der Therapie abgeklungen sein. Verschiebungen von bis zu 2 Wochen werden für die Erholung erlaubt werden; sofern jedoch keine Erholung eintritt, wird der Patient von der Studie abgezogen werden (siehe unten; Dauer der Studie).
Bei jeder Dosismenge müssen alle Patienten einen Chemotherapiezyklus absolviert haben, bevor die Aufnahme der Probanden in die nächste Gruppe beginnt.
Dauer der Studie
Bei jeder Dosismenge werden die Patienten einmal täglich eine orale Dosis Temozolomid an den Tagen 1 bis 14 und eine einzelne intravenöse Infusion Irinotecan am Tag 8 erhalten. Ein Zyklus wird 28 Tage dauern. Der Zyklus wird wiederholt werden, bis ein Fortschreiten der Erkrankung und/oder eine DLT verzeichnet wird. Die Screening-Beurteilungen werden innerhalb von 14 Tagen (inklusive) vor der Temozolomidverabreichung durchgeführt werden. Es werden radiologische Untersuchungen innerhalb von 30 Tagen nach Verabreichung der Anfangsdosis verwendet werden. Nach Prüfung aller Einschluß- und Ausschlußkriterien und nach Erhalt der schriftlichen Einverständniserklärung werden die Patienten durch den leitenden Forscher der geeigneten Dosismenge zugeteilt werden. Gruppen von jeweils 3 Patienten werden mit den nachstehend in Tabelle 2 gezeigten Dosismengen behandelt werden. Mit der Dosierung wird bei Dosismenge 1 begonnen. Tabelle 2: Protokoll zur Dosiseskalation/-deeskalation

* Verabreichung: intravenöse Infusion über 30 Minuten

Es wird keine intra-individuelle Dosiseskalation bei einem Patienten geben. Nachdem die Ergebnisse der Beurteilung an den Tagen 27–29 geprüft worden sind, können die Patienten erneut mit dem ihnen zugeteilten Protokoll beginnen, bis sie eine schwere (Grad 3 oder 4) oder ernsthafte Toxizität oder ein Fortschreiten der Erkrankung zeigen.
Die dosislimitierende Toxizität (DLT) wird ausgehend vom Sicherheitsprofil während des ersten Zyklus von 28 Tagen für jede Dosismenge definiert werden. Wenn keine dosislimitierende Toxizität in der Patientengruppe bei einer gegebenen Dosismenge beobachtet wird, können neue Patienten mit der nächsten Menge behandelt werden. Wenn eine wirkstoffinduzierte DLT während des ersten Zyklus der Therapie in einem Patienten auftritt, kann eine maximale Anzahl von 6 Patienten mit dieser Menge behandelt werden. Wenn in den zusätzlichen Patienten keine DLT beobachtet wird, können neue Patienten mit der nächsthöheren Dosismenge behandelt werden. Wenn ein Minimum von 2 Patienten bei einer gegebenen Menge eine DLT erfährt, wird diese Dosismenge die DLT-Dosismenge sein. Aufgrund des Zeitpunkts der Patientenzuweisung können jedoch zusätzliche Patienten eine DLT bei dieser Dosismenge erfahren. Ein Maximum von 6 Patienten kann bei der DLT-Dosismenge behandelt werden.
Sobald der DLT bekannt ist, sollten weitere Patienten mit der nächstgeringeren Dosismenge behandelt werden. 6 Patienten müssen bei der MTD behandelt werden. Der MTD ist die Dosismenge, bei der 0/6 oder 1/6 Patienten eine DLT erfahren, wobei mindestens zwei Patienten eine DLT bei der nächsthöheren Dosismenge erfahren.
Die Patienten werden die minimalen Studienerfordernisse bezüglich der Sicherheit erfüllt haben, wenn sie mit einem Behandlungszyklus behandelt worden sind oder eine DLT erfahren. Patienten, die die Studie abbrechen bevor sie diese Studienerfordernisse erfüllen, werden hinsichtlich der Sicherheitsbeurteilung als nicht auswertbar angesehen und ersetzt.
Nach Abschluß der Begutachtung der Tage 28–29 von Zyklus 1 können die Patienten eine weitere Behandlung mit Temozolomid und Irinotecan basierend auf der Abwesenheit einer nicht-tolerierbaren Toxizität und/oder einer fortschreitenden Erkrankung erhalten. Die Patienten können bei befriedigendem Abklingen jeglicher nachteiliger Wirkungen, die nicht als dosislimitierend definiert sind, mit der Behandlung mit derselben Dosismenge fortfahren. Sofern eine nicht-akzeptable Toxizität auftritt, die als dosislimitierende Toxizität definiert ist, muß der Wirkstoff abgesetzt werden. Bei Abklingen der Toxizität können die Patienten mit der Behandlung mit einer Dosismenge unterhalb der verabreichten Dosismenge fortfahren. Wenn mehr als zwei Verringerungen der Dosismenge für das Fortfahren der Behandlung irgendeines Patienten notwendig sind, muß der Patient von der Studie abgezogen werden. Probanden, die eine dosislimitierende Toxizität bei der Dosismenge 1 erfahren, werden nicht geeignet sein, eine weitere Dosis zu erhalten. Wenn zwei oder mehr Patienten bei der Dosismenge 1 nachteilige Ereignisse vom Grad 3–4 erfahren, wird für die nächste Gruppe von 3 Patienten, die bei der Dosismenge 1 aufgenommen werden, ein Deeskalationsprotokoll verwendet (siehe Tabelle 2 oben). Die allgemeinen Toxizitätskriterien des NCI (NCI-Common Toxicity Criteria; CTC) Version 2.0 werden verwendet werden, um die nachteiligen Ereignisse zu erfassen.
Patienteneinschlußkriterien

• Erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre alt) mit histologisch nachgewiesenen, fortschreitenden soliden Tumoren, die gegenüber einer herkömmlichen Therapie refraktär sind, oder chemonaive Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen.
• Sofern vorhergehende Behandlung, mindestens:
– 4 Wochen seit Hauptoperation
– 1 Woche seit geringfügiger Operation
– 4 Wochen seit vorhergehender RT oder Chemotherapie oder bis Toxizität wegen vorheriger Chemotherapie abgeklungen ist, außer ≥ 6 Wochen für Nitroharnstoffe, L-PAM, Mitomycin C, Strontium 89 oder Samarium
– 3 Wochen seit vorhergehender Therapie mit biologischen Mitteln (z.B. bispezifische Antikörper, IL-2, Interferon) Die Patienten dürfen keine Hypersensitivität gegenüber Temozolomid oder Irinotecan aufweisen.
• Leistungsbewertung ≤ 2 (ECOG-Einteilung).
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Kein Hinweis auf andere Malignitäten/Behandlung an anderen Stellen innerhalb von 5 Jahren mit Ausnahme von Cervix-Karzinom in-situ und von in geeigneter Weise behandelten Basalzellkarzinomen oder Plattenepithelkarzinomen (squamous cell carcinoma) der Haut.

Patientenausschlußkriterien:

• Hinweise auf Beeinträchtigung der Niere, basierend auf einem Serum-Kreatinin ≥ 2× obere Grenze des Normalen.
• Patienten, die eine hochdosierte Chemotherapie und ein Stammzelltransplantat erhalten haben.
• Patienten, die schwerwiegend vorbehandelt worden sind (4 oder mehr Chemotherapiebehandlungen).
• Patienten mit lebensbedrohlichen Zuständen oder mit schweren vorbestehendem Zustand (z.B. schwere CAD, CHF, schwere COPD, usw.).
• Hinweis auf signifikante Knochenmarksuppression mit einem Baseline-ANC ≤ 1500/μl und/oder einer Blutplättchenzahl von ≤ 100000/μl.
• SGOT oder SGPT größer als oder gleich dreimal der oberen Grenze des Normalen (5-fach, sofern Beurteilungen aufgrund von Lebermetastasen erfolgen).
• Patienten mit bekannter Beteiligung des Knochenmarks am Tumor, wie durch den Leiter der Untersuchung festgestellt wird.
• Patienten, die wegen einer nicht-malignen systemischen Erkrankung geringfügige medizinische Risiken darstellen, sowie diejenigen mit einer aktiven unkontrollierten Infektion.
• Häufiges Übergeben oder ein medizinischer Zustand, der die orale Aufnahme der Medikation stören könnte (z.B. partieller Darmverschluß, partieller intestinaler Bypass und externe Gallenumleitung).
• weitreichende Strahlentherapie (≥ 25% des Knochenmarks) innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung von Temozolomid/Irinotecan (Beckenbestrahlung wird als 25% der Knochenmarksreserve angesehen).
• Patienten, die eine investigative Therapie jeglicher Art innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung von Temozolomid/Irinotecan erhalten haben.
• Fehlen eines Abklingens aller toxischen Manifestationen einer vorherigen Chemotherapie auf Grad 1, biologische Therapie oder Strahlentherapie (Alopezie ausgeschlossen).
• Vorhergehende allogene, syngene oder autologe Knochenmarkstransplantation oder Stammzelltransplantation.
• Bekannte HIV-Positivität oder AIDS-verwandte Erkrankung.
• Schwangere oder stillende Frau.
• Männer oder Frauen mit dem Potential zur Empfängnis, die keine wirksame Methode der Empfängnisverhütung verwenden. Frauen mit dem Potential zur Empfängnis müssen 24 Stunden vor der ersten Verabreichung von Temozolomid/Irinotecan einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben.

Ersetzen der Probanden
Probanden, die vor den Tagen 27–29 des ersten Zyklus der Therapie aus anderen Gründen als aufgrund von schwerwiegenden Vorfällen oder dosislimitierender Toxizität von der Studie abgezogen worden sind, werden als Ausfälle definiert und ersetzt werden. Die Ersatzprobanden werden mit der nachfolgenden Probandennummer bezeichnet werden.
Behandlung
Die Patienten werden nacheinander in die folgenden Dosisgruppen eingeteilt werden, wie oben in Tabelle 2 beschrieben wird.
Die Einteilung in die nächste Dosismenge wird nicht stattfinden, bis alle drei Probanden einen vollständigen Therapiezyklus beendet haben. Es wird keine Dosiseskalation bei einem Patienten geben. Während der Behandlungszeiträume wird die geeignete Dosis Temozolomid vor dem Schlafengehen verabreicht werden. Kapseln von Temozolomid sind in 20, 100 und 250 mg Stärken erhältlich. Alle Dosen werden auf den nächsten 20 mg-Wert aufgerundet werden, um die Kapselstärke anzupassen. Die exakt verabreichte Dosis wird aufgezeichnet werden. Jede Temozolomid-Dosis sollte mit der geringsten Anzahl von Kapseln verabreicht werden. Temozolomid sollte über einen kurzen Zeitraum mit etwa 8 Unzen Wasser verabreicht werden. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Kapseln als Ganzes und in schneller Folge zu. schlucken und nicht zu zerkauen. Sofern ein Erbrechen während des Verlaufs der Behandlung erfolgen sollte, ist keine erneute Dosisgabe an den Patienten vor der nächsten planmäßigen Dosis erlaubt. Die dosislimitierende Toxizität wird während des ersten Behandlungszyklus definiert. Sofern eine DLT im ersten Zyklus auftritt, sollte der Proband von der Studie abgezogen werden. Sofern eine DLT nach dem ersten Zyklus auftritt, kann bei dem Probanden die Dosis auf die nächstgeringere Menge angepasst werden. Sofern eine dosislimitierende Toxizität in einem Patienten während des ersten Zyklus der Therapie auftritt, können mindestens drei zusätzliche Patienten mit dieser Menge behandelt werden (insgesamt 6 Patienten).
Sofern in den zusätzlichen Patienten keine DLT beobachtet wird, können neue Patienten mit der nächsten Menge behandelt werden. Wenn ein Minimum von 2 Patienten eine DLT bei einer gegebenen Menge erfährt, wird der Patienteneintritt bei dieser Dosismenge gestoppt; der MTD wurde überschritten und die Dosiseskalation wird gestoppt werden. Zusätzliche Patienten können jedoch eine DLT aufgrund des Zeitpunkts der Patientenaufnahme erfahren. Ein Maximum von 6 Patienten kann mit einer DLT-Menge behandelt werden.
Sobald die DLT bekannt ist, werden drei zusätzliche Patienten bei der nächstgeringeren Dosismenge behandelt werden (sofern nicht bereits 6 Patienten bei dieser vorherigen Dosis behandelt worden sind). Wenn zwei oder mehr Patienten eine DLT bei der geringeren Dosismenge erfahren, ist der MDT erneut überschritten und die Dosiseskalation wird gestoppt werden, und drei zusätzliche Patienten werden bei der nächstgeringeren Dosis behandelt werden (sofern nicht bereits 6 Patienten bei dieser Dosismenge behandelt worden sind). Der MTD ist die Dosismenge, bei der 0/6 oder 1/6 Patienten eine DLT während der ersten zwei Behandlungszyklen erfahren, wobei mindestens 2 Patienten eine DLT bei der nächsthöheren Dosismenge erfahren.
Behandlungskriterien für die der ersten Behandlungsrunde folgende Behandlung
Wenn die folgenden Kriterien nicht erfüllt sind, sollte die Behandlung für 1 Woche angehalten werden, und der Patient sollte wöchentlich erneut beurteilt werden, bis die folgenden Laborwerte erfüllt sind:

1. Blutplättchen ≥ 100000/μl
2. ANC ≥ 1500/μl
3. Hämoglobin ≥ 8,5 mg/dl

Behandlungskriterien für die der zweiten Behandlungsrunde folgende Zyklen
In Abwesenheit eines Fortschreitens der Erkrankung oder einer inakzeptablen Toxizität können die Patienten damit fortfahren, eine Behandlung mit Temozolomid und Irinotecan zu erhalten, bis ein Fortschreiten der Erkrankung oder eine inakzeptable Toxizität gemäß den nachfolgend aufgeführten Richtlinien auftritt.
Kriterien für die nachfolgende Behandlung
Der Beginn der Behandlungszyklen mit Irinotecan und Temozolomid 28 Tage nach der ersten täglichen Dosis Temozolomid wird auf einem vollständigen Blutbild (complete blood counts; CBC) beruhen, das innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der nächsten Behandlung (Tag 1) erhalten wird. Wachstumsfaktoren können nicht verwendet werden, um Steigerungen bezüglich der Anzahl von Neutrophilen oder Blutplättchen zum Zwecke der Verabreichung von Irinotecan und Temozolomid in den vorgesehenen Dosierungsintervallen zu induzieren.
Wenn Temozolomid wegen einer verzögerter Erholung von der Toxizität nicht am vorgesehenen Tag der Dosierung verabreicht werden kann, wird das CBC wöchentlich für bis zu und einschließlich von 2 Wochen wiederholt werden, bis der ANC ≥ 1500/mm³ und die Blutplättchenzahl ≥ 100000/mm³ ist. Wenn der ANC nach 2 Wochen < 1500/mm³ oder die Blutplättchenzahl < 100000/mm³ bleibt, oder wenn es erforderlich ist, bei dem Patienten mehr als zwei Verringerungen der Dosismenge durchzuführen, wird der Leiter der Studie erwägen, den Probanden von der Studie abzuziehen. Alle nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad 2, 3 und 4 müssen mindestens bis auf Grad 1 oder auf Baseline-Niveau abgeklungen sein, wie es durch die Einschlußkriterien definiert ist, bevor die Dosierung wiederholt wird.
Patienten, die eine nicht-hämatologische Toxizität vom Grad 3 oder eine hämatologische Toxizität vom Grad 4 erfahren haben, die sich jedoch innerhalb von 2 Wochen erholt haben, werden in nachfolgenden Zyklen mit der nächstgeringeren Dosismenge behandelt werden (z.B. von Dosismenge 2 zu Dosismenge 1 usw.).
Bei Patienten, die eine schwerwiegende und/oder anhaltende Diarrhoe (Grad 3) bei Dosismenge 1 erfahren, wird die Irinotecan-Dosis in den nachfolgenden Zyklen von 200 mg/m² auf 175 mg/m² verringert werden. Eine früh einsetzende Diarrhoe und/oder eine verzögerte Diarrhoe wird gemäß der Produktbeilage von Irinotecan (Camptosar^®) behandelt werden.
Nicht zur Studie gehörende Behandlungen Begleitende Medikationen
Alle Medikationen die innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung von Temozolomid verabreicht wurden, und alle aus Gründen der Therapie während der Studie vorgenommenen, begleitenden Therapieverabreichungen werden dokumentiert werden. Jede vor Einschreibung in die Studie verabreichte Chemotherapie, biologische Therapie und Strahlentherapie wird dokumentiert werden. Vorhergehende chirurgische Eingriffe werden ebenfalls dokumentiert werden.
Der Patient kann nach Ermessen des behandelnden Arztes prophylaktische Antiemetika für alle Dosen von Temozolomid und Irinotecan erhalten.
Eine andere Chemotherapie, Strahlentherapie und biologische Therapie darf nicht angewendet werden, während sich der Patient in der Studie befindet. Kolonie-stimulierende Faktoren, einschließlich Erythropoietin, dürfen nicht verwendet werden, um das Auftreten einer Myelotoxizität zu verhindern; sie dürfen jedoch für die Therapie einer schwerwiegenden oder ernsthaften Knochenmarksuppression verwendet werden.
Alle Patienten sollten während des Zeitraums der Studie mit denselben Medikationen behandelt werden, sofern dies medizinisch durchführbar ist.
Sicherheit und Toleranz
Die primären Ziele sind es, die Sicherheit und Verträglichkeit von Temozolomid in Kombination mit Irinotecan (Camptosar^®) zu beurteilen, und dosislimitierende Toxizitäten (sofern diese vorhanden sind) zu definieren, und die maximal tolerierte Do sis (sofern eine beobachtet wird) zu definieren. Die Sicherheit wird basierend auf der physikalischen Untersuchung, den vitalen Anzeichen und den klinischen Ergebnissen der Labountersuchungen festgestellt werden. Die Verträglichkeit wird basierend auf Anzeichen und subjektiven Symptomen von nachteiligen Ereignissen festgestellt werden.
Definition von dosislimitierender Toxizität

1. ANC < 500/μl für länger als 5 Tage.
2. ANC < 500/μl mit Fieber.
3. Blutplättchen < 10000/μl (Grad 4).
4. Beliebige nicht-hämatologische Toxizität vom Grad 3 oder Übelkeit/Erbrechen vom Grad 3 bis 4, während eine optimale antiemetische Behandlung zur Prophylaxe und Handhabung erhalten wird (d.h. bestehend aus einem 5HT₃-Antagonisten mit optimalem Dosisprotokoll).
5. Beliebige Diarrhoe vom Grad 4, während eine optimale Anti-Diarrhoe-Medikation erhalten wird.
6. Behandlungsverzögerungen von mehr als 2 Wochen aufgrund von Toxizität.

Statistische Überlegungen
Das primäre Ziel der Studie ist die Bestimmung der dosislimitierenden Toxizität (DLT) und der maximal tolerierten Dosis (MTD) von Temozolomid in Kombination mit Irinotecan in Patienten mit fortgeschrittenem Krebs. Die MTD ist definiert als Dosismenge, bei der die tatsächliche Toxizitätsrate nicht höher als 30% ist, und die auf dem Toxizitätsprofil während des ersten Zyklus basiert. Diese Studie ist so gestaltet, dass bei den meisten Dosismengen 3 Patienten aufgenommen werden, mit einem Maximum von 6 Patienten bei der DLT-Menge und insgesamt 6 Patienten bei der MTD-Menge. Die MTD wird als Dosismenge geschätzt, bei der 0 oder 1 von 6 Patienten eine DLT erfährt, wobei mindestens 2 Patienten eine DLT bei der nächsthöheren Menge erfahren (welche die DLT-Dosismenge sein wird). Wenn die tatsächliche Toxizitätsrate bei einer Dosismenge "P" ist, dann ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Dosismenge als toxisch bezeichnet wird (DLT-Menge) nach Tabelle 3 wie folgt:
Tabelle 3
Im Hinblick auf die Gestaltung und die Probengröße, die für diese Studie verwendet wurden, weisen Dosen mit hohen Toxizitätsraten (≥ 40%) eine hohe Wahrscheinlichkeit von (> 0,70) auf, als DLT bezeichnet zu werden.
Tumoransprechen
Die Patienten werden hinsichtlich ihres Tumoransprechens nach jedem Behandlungsverlauf von 28 Tagen klinisch beurteilt werden. Patienten mit Tumorläsionen, die radiographische Studien benötigen (CT, MRI, Ultraschall, Röntgen) werden diese Studien beim Screening durchlaufen, und die Studien werden bei denen, die mit der Behandlung fortfahren, alle 2 Monate wiederholt. Alle Läsionen müssen während der Studie mit dem gleichen Ver fahren (entweder ähnliche radiographische Studie oder physikalische Untersuchung) gemessen werden, damit der Vergleich konsistent ist. Die Kriterien, die zur Bestimmung eines partiellen oder vollständigen Ansprechens erforderlich sind, sollten für mindestens 4 Wochen vorhanden sein. Das Tumoransprechen wird radiographisch zu dem Zeitpunkt bestimmt, an dem der Patient von der Studie abgezogen wird, sofern dies nicht innerhalb der vorhergehenden 21 Tage durchgeführt worden ist.
Definition der Messbarkeit der Erkrankung (modifiziert ausgehend vom WHO-Bericht des Ansprechens)
Beurteilbare, jedoch nicht messbare Erkrankung

a) Läsionen in vorbestrahlten Feldern, außer CNS-Läsionen;
b) Aszites und pleurale Effusionen
c) lymphatische, pulmonale Metastasen
d) abdominale Massen, die getastet aber nicht gemessen werden können.

Bidimensional messbare Erkrankungen ("messbare Läsionen")
Beispiele für solche Läsionen umfassen:

a) einen von belüfteter Lunge umgebenen Lungentumor
b) einen Hautknoten
c) einen oberflächlicher Lymphknoten

Nicht-messbare Erkrankungen
Läsionen, die als tatsächlich nicht-messbar erachtet werden, umfassen die Folgenden:

a) Knochenläsionen
b) leptomeningeale Erkrankung
c) Aszites
d) pleurale/perikardiale Effusion
e) entzündliche Brusterkrankung
f) Lymphangitis cutis/pulmonis
g) abdominale Massen, die nicht bestätigt sind und aus Abbildungsverfahren geschlossen wurden
h) zystische Läsionen

CT, MRI-Scan, Ultraschalluntersuchung, Röntgenuntersuchung des Beckens
CT-Scan, MRI-Scan oder Ultraschalluntersuchung können verwendet werden, um maligne Läsionen zu messen, vorausgesetzt, dass mindestens eine Läsion einen Durchmesser von größer oder gleich 2 cm aufweist.
Kriterien für Tumoransprechen (modifiziert ausgehend vom WHO-Bericht des Ansprechens)
Idealerweise sollten alle messbaren Läsionen bei jeder Begutachtung gemessen werden. Wenn multiple Läsionen in irgendeinem Organ vorhanden sind, könnte dies nicht möglich sein, und unter solchen Umständen sollten bis zu 6 repräsentative Läsionen ausgewählt werden, sofern sie verfügbar sind.
Messbare Erkrankung:
Vollständiges Ansprechen (CR) Vollständiges Verschwinden aller klinisch nachweisbaren malignen Erkrankungen, wie anhand von zwei Beobachtungen festgestellt wird, die nicht weniger als 4 Wochen auseinander liegen.
Partielles Ansprechen (PR) Im Falle einer bidimensional messbaren Erkrankung, Verringerung der Summe der Produkte der größten senkrechten Durchmesser aller messbaren Läsionen um mindestens 50%, wie anhand von zwei Beobachtungen festgestellt wird, die nicht weniger als 4 Wochen auseinander liegen. Für eine unidimensional messbare Erkrankung, Verringerung der Summe der größten Durchmesser aller Läsionen um mindestens 50%, wie anhand von 2 Beobachtungen bestimmt wird, die nicht weniger als 4 Wochen auseinander liegen. Es ist nicht notwendig, dass alle Läsionen zurückgegangen sind, um ein partielles Ansprechen zu qualifizieren, es sollten jedoch keine Läsionen fortgeschritten sein, und es sollten keine neuen Läsionen auftreten. Für eine nennenswerte Veränderung muß eine Reihe von Beweisen, die durch Kopien von radiographischen Studien dokumentiert sind, erhalten werden, und diese müssen für die anschließende Begutachtung verfügbar sein. Die Bewertung muß objektiv sein.
Stabile Erkrankung (SD) Für eine bidimensional messbare Erkrankung, < 50% Verringerung oder < 25% Verringerung in der Summe der Produkte der größten senkrechten Durchmesser aller messbaren Läsionen. Für eine unidimensional messbare Erkrankung, < 50% Verringerung oder < 25% Verringerung der Summe der Durchmesser aller Läsionen. Es sollten keine neuen Läsionen auftreten.
Fortschreitende Erkrankung (PD) 25% Zunahme der Größe von mindestens einer bidimensional (Produkt der größten senkrechten Durchmesser) oder unidimensional messbaren Läsion oder Auftreten einer neuen Läsion. Das Auftreten von pleuraler Effusion oder Aszites wird ebenfalls als fortschreitende Erkrankung erachtet, sofern dies durch eine positive Zytologie be legt wird. Eine pathologische Fraktur oder ein Kollabieren des Knochens ist nicht notwendigerweise ein Hinweis auf ein Fortschreiten der Erkrankung.
Gesamt-Tumoransprechen der Patienten Die Bestimmung des Gesamt-Tumoransprechens der Patienten für eine unidimensional und bidimensional messbare Erkrankung wird gemäß der nachstehenden Tabelle 4 durchgeführt: Tabelle 4

PD:: Fortschreitende Erkrankung
CR:: Vollständiges Ansprechen
PR:: Partielles Ansprechen
SD:: Stabile Erkrankung

Bewertung des Ansprechens in Gegenwart einer nicht-messbaren Erkrankung
Die nicht-messbare Erkrankung wird nicht für die Bewertung des Gesamt-Tumoransprechens der Patienten verwendet werden, außer in den folgenden Situationen:

a) Insgesamt vollständiges Ansprechen: wenn keine messbare Erkrankung vorliegt, sollte sie vollständig verschwin den. Andernfalls kann der Patient nicht als "insgesamt vollständig Ansprechender" erachtet werden.
b) Insgesamt Fortschreiten: bei einer signifikanten Zunahme der Größe der nicht-messbaren Erkrankung oder bei Auftreten einer neuen Läsion wird das Gesamtansprechen ein Fortschreiten sein.

Die vorliegende Erfindung ist für die Behandlung von Krebs nützlich. Die präzise Dosierung und das Dosierungsprotokoll können durch den anwesenden Arzt im Hinblick auf die vorliegenden Lehren und abhängig von den Erfordernissen des Patienten (z.B. Alter des Patienten, Geschlecht und Schwere der zu behandelnden Krebserkrankung) verändert werden. Die Bestimmung der geeigneten Dosierung und des Dosierungsprotokolls für einen bestimmten Patienten liegt im Bereich des Könnens des anwesenden Arztes.

Claims

Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge Temozolomid zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines menschlichen Patienten, der von Krebs betroffen ist, wobei die Behandlung die Verabreichung von Temozolomid und Irinotecan an einen solchen Patienten für einen Zeitraum umfasst, der ausreichend ist, um mindestens ein partielles Tumoransprechen zu bewirken.
Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge Irinotecan zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines menschlichen Patienten, der von Krebs betroffen ist, wobei die Behandlung die Verabreichung von Temozolomid und Irinotecan an einen solchen Patienten für einen Zeitraum umfasst, der ausreichend ist, um mindestens ein partielles Tumoransprechen zu bewirken.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der das Irinotecan in Form eines Hydrochloridsalzes vorliegt.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der das Temozolomid und das Irinotecan in sich wiederholenden Zyklen von 21 Tagen verabreicht werden, wobei die Zyklen von 21 Tagen in drei Phasen von einer Woche aufgeteilt werden.
Verwendung gemäß Anspruch 4, bei der die Gesamtmenge an Irinotecan, die in dem Zeitraum von 21 Tagen verabreicht wird, von 3 bis 400 mg/m² der Körperoberfläche des Patienten reicht.
Verwendung gemäß Anspruch 4, bei der die Menge an Temozolomid, die in dem Zeitraum von 21 Tagen verabreicht wird, von 50–200 mg/m²/Tag der Körperoberfläche des Patienten reicht, und bei der das Temozolomid in dem Zeitraum von 21 Tagen für 5–14 Tage verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 4, bei der die Menge an Temozolomid, die in dem Zeitraum von 21 Tagen verabreicht wird, von 50–200 mg/m²/Tag der Körperoberfläche des Patienten reicht, und bei der das Temozolomid in dem Zeitraum von 21 Tagen für 5–14 Tage verabreicht wird und das Irinotecan in Form eines Hydrochloridsalzes vorliegt.
Verwendung gemäß Anspruch 4, bei der das Irinotecan an fünf aufeinanderfolgenden Tagen in einer täglichen Dosis von 10 bis 40 mg/m²/Tag während der ersten Woche, und an fünf aufeinanderfolgenden Tagen in einer täglichen Dosis von 10 bis 40 mg/m²/Tag während der zweiten Woche verabreicht wird, gefolgt von einer dritten Woche, in der Irinotecan nicht verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 8, bei der das Temozolomid an fünf aufeinanderfolgenden Tagen in einer täglichen Dosis von 100 bis 200 mg/m²/Tag während der ersten Woche verabreicht wird, gefolgt von einer zweiten und dritten Woche, in denen Temozolomid nicht verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 8, bei der das Temozolomid an 5 bis 7 aufeinanderfolgenden Tagen in einer täglichen Dosis von 100 bis 200 mg/m²/Tag während der ersten und dritten Woche des Zyklus von 21 Tagen verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 8, bei der das Temozolomid an 5 bis 7 aufeinanderfolgenden Tagen in einer täglichen Dosis von 100 bis 200 mg/m²/Tag während der ersten und zweiten Woche des Zyklus von 21 Tagen verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 10 oder 11, bei der das Irinotecan in Form eines Hydrochloridsalzes vorliegt.
Verwendung gemäß Anspruch 4, bei der das Irinotecan an einem einzigen Tag des Zyklus von 21 Tagen in einer Menge von 250 bis 650 mg/m² verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 4, bei der das Irinotecan während des Zyklus von 21 Tagen einmal pro Woche in einer Dosis von 100 bis 125 mg/m² verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 4, bei der das Temozolomid und das Irinotecan beide am ersten Tag des Behandlungszyklus von 21 Tagen verabreicht werden.
Verwendung gemäß Anspruch 15, bei der das Irinotecan in Form eines Hydrochloridsalzes vorliegt.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der das Temozolomid vor der Verabreichung des Irinotecan verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 4, bei der das Temozolomid und das Irinotecan in drei Zyklen von 21 Tagen verabreicht werden, wobei jeder Zyklus einen Dosierungszeitraum aufweist, in dem das Temozolomid an den ersten 5 Tage des Zyklus von 21 Tagen in einer täglichen Dosis von 50 bis 200 mg/m²/Tag verabreicht wird, wobei das Irinotecan mit dem Temozolomid an den ersten 5 Tage des Zyklus von 21 Tagen sowie für einen weiteren Zeitraum von 5 Tagen während der zweiten Woche des Zyklus von 21 Tagen in einer täglichen Dosis von 10 bis 40 mg/m²/Tag verabreicht wird, gefolgt von einer dritten Woche, in der Temozolomid und Irinotecan nicht verabreicht werden.
Verwendung gemäß Anspruch 17, bei der das Temozolomid oral und das Irinotecan intravenös verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei der Temozolomid und Irinotecan in sich wiederholenden Zyklen von 28 Tagen verabreicht werden.
Verwendung gemäß Anspruch 20, bei der die Gesamtmenge an Irinotecan, die über den Zeitraum von 28 Tagen verabreicht wird, von 3 bis 400 mg/m² der Körperoberfläche des Patienten reicht.
Verwendung gemäß Anspruch 20, bei der die Menge an Temozolomid, die über den Zeitraum von 28 Tagen verabreicht wird, von 50–200 mg/m²/Tag der Körperoberfläche des Patienten reicht, und bei der das Temozolomid in dem Zeitraum von 28 Tagen für 5–14 Tage verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 20, bei der die Gesamtmenge an Temozolomid, die über den Zeitraum von 28 Tagen verabreicht wird, von 50–200 mg/m²/Tag der Körperoberfläche des Patienten reicht, und bei der das Temozolomid in dem Zeitraum von 28 Tagen für 5–14 Tage verabreicht wird und das Irinotecan in Form eines Hydrochloridsalzes vorliegt.
Verwendung gemäß Anspruch 20, bei der Temozolomid und Irinotecan über einen Zyklus von 28 Tagen verabreicht werden, wobei das Temozolomid an den Tagen 1–14 des Zyklus in einer täglichen Dosis von 75 bis 150 mg/m²/Tag verabreicht wird, und das Irinotecan an Tag 8 des Zyklus in einer täglichen Dosis von 100 bis 350 mg/m²/Tag verabreicht wird.
Verwendung gemäß Anspruch 24, bei der das Temozolomid oral und das Irinotecan intravenös verabreicht wird.
Medizinisches Kit zur Behandlung von Krebspatienten, umfassend: (a) einen Vorrat Temozolomid; (b) einen Vorrat Irinotecan; und (c) gedruckte Anweisungen für die Verabreichung von Temozolomid und Irinotecan an einen Krebspatienten.