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Die
Erfindung bezieht sich auf eine Kombination, umfassend (a) N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin
und (b) ein Chemotherapeutikum, das aus der Gruppe ausgewählt ist,
die besteht aus Bisphosphonaten, und optional wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen
Träger,
zur simultanen, separaten oder sequentiellen Anwendung, insbesondere
für die
Verzögerung
einer Progression oder die Behandlung einer proliferativen Krankheit,
insbesondere einer soliden Tumorkrankheit, eine pharmazeutische
Zusammensetzung, umfassend eine solche Kombination, die Verwendung einer
solchen Kombination zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verzögerung einer
Progression oder die Behandlung einer proliferativen Krankheit,
und eine Handelspackung oder ein Handelsprodukt, das eine solche
Kombination umfasst.
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Die
WO 02 000 024 A offenbart
die Kombination von Imatinib oder des Monomesylatsalzes hiervon, und
von Leptomycin B für
die Behandlung von CML (chronisch-myeloische Leukämie). Die
WO 02 028 409 A offenbart
die Kombination von Imatinib oder des Monomesylatsalzes hiervon
und Farnesyltransferaseinhibitoren für die Behandlung von CML. Die
WO 02 067 941 A betrifft
eine Kombination, eine pharmazeutische Kombination oder einen Kit
von Imatinib oder einem Monomesylatsalz hiervon, einem EGF Inhibitor
(epidermaler Wachstumsfaktor) und ein Epothilonderivat für die Verzögerung einer
Progression oder die Behandlung einer proliferativen Krankheit.
Die
WO 99 003 854 A bezieht
sich auf die Kombination von Imatinib oder einem Monomesylatsalz
hiervon mit anderen Antitumormitteln für die Behandlung einer proliferativen
Krankheit oder einer Transplantatabstoßung. Kano et al. beschreiben
in Blut, Band 97(7), April 2001, Seiten 1999 bis 2007, die in vitro
zytotoxischen Wirkungen von Imatinib in Kombination mit herkömmlich verwendeten
Antileukämiemitteln.
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Überraschenderweise
wurde nun gefunden, dass die antineoplastische Wirkung, nämlich insbesondere
die Verzögerung
einer Progression oder die Behandlung einer proliferativen Krankheit,
insbesondere die Behandlung eines Tumors, der refraktär ist gegen
andere Chemotherapeutika, die als antineoplastische Mittel bekannt
sind, und/oder die Wirkung bei einer Behandlung einer akuten oder
chronischen Transplantatabstoßung, bei
einer hierin definierten Kombination größer ist als die Wirkungen,
die sich mit irgendeiner Art eines Kombinationspartners allein erzielen
lassen, nämlich
größer ist
als die Wirkungen einer Monotherapie mit einer Art an Kombinationspartner
allein unter Verwendung lediglich eines der hierin definierten Kombinationspartner
(a) und (b).
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Demnach
bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Kombination, wie
ein Kombinationspräparat oder
eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend (a) N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin
und (b) ein Chemotherapeutikum, das aus der Gruppe ausgewählt ist,
die besteht aus Bisphosphonaten, worin die Wirkstoffe jeweils in
freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes
vorliegen, und optional wenigstens einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur
simultanen, separaten oder sequentiellen Anwendung.
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Die
hierin verwendete Angabe Kombinationspräparat definiert insbesondere
einen Kit an Teilen in dem Sinn, dass die Kombinationspartner (a)
und (b) gemäß obiger
Definition unabhängig
dosiert werden können oder
durch Verwendung fixer Kombinationen mit distinguierten Mengen der
Kombinationspartner (a) und (b), nämlich simultan oder zu unterschiedlichen
Zeitpunkten. Die Teile des Kits an Teilen können dann beispielsweise simultan
oder chronologisch gestaffelt verabreicht werden, nämlich zu
verschiedenen Zeitpunkten und mit gleichen oder unterschiedlichen
Zeitintervallen für
jeden Teil des Kits an Teilen. Ganz bevorzugt werden die Zeitintervalle
so gewählt,
dass der Effekt auf die behandelte Krankheit bei der kombinierten
Anwendung der Teile größer ist
als der Effekt, der erhalten werden könnte durch Verwendung lediglich
von einem der Kombinationspartner (a) und (b). Das Verhältnis der
Gesamtmengen des Kombinationspartners (a) und des Kombinationspartners
(b), das in dem Kombinationspräparat
verabreicht werden soll, kann schwanken, beispielsweise um den Bedürfnissen
einer zu behandelnden Patientenuntergruppe zu begegnen oder auch
den Bedürfnissen
des einzelnen Patienten, dessen unterschiedliche Bedürfnisse
zurückzuführen sein
können
auf die besondere Krankheit, das Alter, Geschlecht, das Körpergewicht
etc. der Patienten. Vorzugsweise gibt es wenigstens einen günstigen
Effekt, beispielsweise eine mutuale Verbesserung des Effekts der
Kombinationspartner (a) und (b), insbesondere einen Synergismus,
beispielsweise einen überadditiven
Effekt, zusätzliche
günstige
Effekte, weniger Nebeneffekte, ein kombinierter therapeutischer
Effekt in einer nicht effektiven Dosis eines oder beider der Kombinationspartner
(a) und (b), und sehr bevorzugt einen starken Synergismus der Kombinationspartner
(a) und (b).
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Der
hierin verwendete Ausdruck Progressionsverzögerung bedeutet eine Verabreichung
der Kombination an Patienten, die sich in einer Vorstufe oder in
einer Frühphase
der zu behandelnden Krankheit befinden, wobei bei diesen Patienten
beispielsweise eine Vorform der entsprechenden Krankheit diagnostiziert
wird oder sich diese Patienten in einem Zustand befinden, beispielsweise
während
einer medizinischen Behandlung oder eines von einem Unfall herrührenden
Zustands, wo die Entwicklung der entsprechenden Krankheit wahrscheinlich
ist.
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Der
Ausdruck fester Tumor bedeutet insbesondere Brustkrebs, Krebs des
Colons und allgemein des Gastrointestinaltrakts, einen Lungenkrebs,
insbesondere einen kleinzelligen Lungenkrebs und einen nicht kleinzelligen
Lungenkrebs, Kopf- und Nackenschmerzen, Genitourinarkrebs, beispielsweise
Cervixkrebs, Uteruskrebs, Eierstockkrebs, Testiskrebs, Prostatakrebs,
Blasenkrebs, Hodgkin-Krankheit oder Kaposi-Sarkom. Die erfindungsgemäßen Kombinationen
inhibieren das Wachstum flüssiger
Tumoren und insbesondere fester Tumoren. Weiter lässt sich
in Abhängigkeit
der Tumorart und der verwendeten besonderen Kombination eine Verkleinerung
des Tumorvolumens erhalten. Die hierin offenbarten Kombinationen
sind auch geeignet zur Verhinderung der metastatischen Ausbreitung
von Tumoren und des Wachstums oder einer Entwicklung von Mikrometastasen.
Die hierin offenbarten Kombinationen eignen sich insbesondere zur
Behandlung von Patienten mit einer schlechten Prognose, beispielsweise
solchen Patienten mit einer schlechten Prognose, die an einem nicht
kleinzelligen Lungenkrebs leiden.
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Bezugnahmen
auf die Kombinationspartner (a) und (b) sind selbstverständlich so
zu verstehen, dass darin auch die pharmazeutisch akzeptablen Salze
eingeschlossen sind. Haben diese Kombinationspartner (a) und (b)
beispielsweise wenigstens ein basisches Zentrum, dann können sie
Säureadditionssalze
bilden. Entsprechende Säureadditionssalze
können
auch mit Verbindungen gebildet werden, die, falls gewünscht, über ein
zusätzlich
vorhandenes basisches Zentrum verfügen. Die Kombinationspartner
(a) und (b) haben eine saure Gruppe, beispielsweise COOH, und können daher
auch Salze mit Basen bilden. Die Kombinationspartner (a) oder (b)
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon können auch
in Form eines Hydrats verwendet werden oder sonstige Lösemittel
einschließen,
wie sie zur Kristallisation angewandt werden. So wird beispielsweise
N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin, nämlich ein
Kombinationspartner (a), bei der vorliegenden Erfindung vorzugsweise
in Form seines Monomesylatsalzes (STI 571) verwendet.
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Der
Kombinationspartner (a) kann gemäß der Beschreibung
in
WO 99 003 854 A hergestellt
und verabreicht werden, wobei das Monomesylatsalz von N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin
insbesondere so formuliert werden kann, wie dies in den Beispielen 4
und 6 von
WO 99 003
854 A beschrieben ist.
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Die
hierin verwendete Bezeichnung Bisphosphonate bezieht sich unter
anderem auf Etridonsäure, Clodronsäure, Tiludronsäure, Pamidronsäure, Alendronsäure, Ibandronsäure, Risedronsäure und
Zoledronsäure.
Etridonsäure
kann beispielsweise in ihrer Handelsform verabreicht werden, beispielsweise
unter der Marke Didronel
®. Clodronsäure kann
beispielsweise ebenfalls in ihrer Handelsform verabreicht werden, beispielsweise
unter der Marke Bonefos
®. Tiludronsäure kann
beispielsweise ebenfalls in ihrer Handelsform verabreicht werden,
beispielsweise unter der Marke Skelid
®. Pamidronsäure kann
beispielsweise wiederum in ihrer Handelsform verabreicht werden,
beispielsweise unter der Marke Aredia
®. Alendronsäure kann
ebenfalls in ihrer Handelsform verabreicht werden, beispielsweise
unter der Marke Fosamax
®. Ibandronsäure kann ebenfalls
in ihrer Handelsform verabreicht werden, beispielsweise unter der
Marke Bondranat
®.
Risedronsäure kann
ebenfalls in ihrer Handelsform verabreicht werden, beispielsweise
unter der Marke Actonel
®. Zoledronsäure kann
ebenfalls in ihrer Handelsform verabreicht werden, beispielsweise
unter der Marke Zometa
®. Zoledronsäure ist
spezifisch beschrieben in
EP
0 275 821 B sowie in
US 4 939 130 A und in
JP 2 744 238 A , was alles
Schutzrechte des Patentinhabers sind. Unter der Bezeichnung Zoledronsäure wird
auch ein pharmakologisch akzeptables Salz hiervon verstanden oder
irgendein Hydrat hiervon, wie wasserfreie Zoledronsäure, Zoledronsäuremonohydrat,
Dinatriumzoledronat und Trinatriumzoledronat.
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Die
Struktur der Wirkstoffe, die durch Codenummern, generische Namen
oder Markennamen identifiziert sind, kann aus der aktuellen Auflage
des Standardkompendiums The Merck Index oder aus Datenbanken entnommen
werden, wie Patents International, beispielsweise IMS World Publications.
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Eine
Kombination, umfassend (a) N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin
und (b) ein chemotherapeutisches Mittel, das aus der aus Bisphosphonaten bestehenden
Gruppe ausgewählt
ist, worin die Wirkstoffe in jedem Fall in freier Form oder in Form
eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes und optional wenigstens
eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers enthalten sind, wird hierin
im Folgenden als eine erfindungsgemäße Kombination bezeichnet.
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Die
Art der proliferativen Krankheiten, wie fester Tumorkrankheiten
und akuter oder chronischer Transplantatrejektionen, ist multifaktoral.
Unter bestimmten Umständen
können
Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen kombiniert
werden. Eine einfache Betrachtung irgendeiner Kombination an Wirkstoffen,
die über
eine unterschiedliche Wirkungsart verfügen, führt jedoch nicht unbedingt
zu Kombinationen mit vorteilhaften Effekten.
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Um
so überraschender
ist nun die experimentelle Erkenntnis, dass eine in vivo Verabreichung
einer erfindungsgemäßen Kombination
nicht nur einen günstigen
Effekt ergibt, insbesondere einen synergistischen therapeutischen
Effekt, beispielsweise bezüglich
einer Verlangsamung, Arrestierung oder Reversion der Neoplasmabildung
oder eine längere
Dauer einer Tumorantwort, sondern auch weitere überraschende und günstige Effekte
zeigt, wie wenige Nebeneffekte, eine verbesserte Lebensqualität und eine
niedrigere Mortalität
und Morbidität,
im Vergleich zu einer Monotherapie, bei der lediglich einer der
erfindungsgemäß zu verwendenden pharmazeutisch
wirksamen Bestandteile zur Anwendung gelangt, insbesondere bei einer
Behandlung eines Tumors, der refraktär ist zu anderen als Antikrebsmittel
bekannten Chemotherapeutika. Dabei lässt sich vor allem eine erhöhte Aufnahme
des Kombinationspartners (b) im Tumorgewebe und in Tumorzellen beobachten, wenn
(b) in Kombination mit einem Kombinationspartner (a) zum Einsatz
gelangt.
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Ein
weiterer günstiger
Effekt ist, dass erfindungsgemäß niedrigere
Dosen der Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Kombination verwendet werden
können,
so dass die erforderlichen Dosen nicht häufig geringer sein, sondern
auch weniger häufig
angewandt werden können
oder dazu verwendet können,
die Inzidenz von Nebeneffekten abzuschwächen. Dies entspricht den Wünschen und
Erfordernissen der zu behandelnden Patienten.
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Durch
etablierte Testmodelle und insbesondere der hierin beschriebenen
Testmodelle, kann gezeigt werden, dass eine erfindungsgemäße Kombination
zu einer wirksameren Verzögerung
der Progression oder Behandlung einer proliferativen Krankheit und/oder
einer chronischen Transplantatrejektion führt im Vergleich zu den Effekten,
die mit den einzelnen Kombinationspartnern zu beobachten sind. Für den Durchschnittsfachmann
bereitete es kein Problem, ein relevantes Testmodell auszuwählen, um
die oben und im Folgenden erwähnten
therapeutischen Indikationen und günstigen Effekte zu belegen.
So kann die pharmakologische Aktivität einer erfindungsgemäßen Kombination
beispielsweise gezeigt werden in einer klinischen Studie oder in einem
Testverfahren der im Wesentlichen im Folgenden beschriebenen Art.
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Geeignete
klinische Studien sind beispielsweise offen markierte nicht randomisierte
Dosiseskalationsstudien in Patienten mit fortgeschrittenen festen
Tumoren. Solche Studien belegen insbesondere den Synergismus der
wirksamen Bestandteile der erfindungsgemäßen Kombinationen. Die günstigen
Effekte auf proliferative Krankheiten können dabei direkt bestimmt
werden durch die Ergebnisse dieser Studien oder Veränderungen
des Studienaufbaus, wie dies dem Durchschnittsfachmann bekannt ist.
Solche Studien eignen sich vor allem für einen Vergleich der Effekte
einer Monotherapie unter Verwendung der wirksamen Bestandteile und einer
erfindungsgemäßen Kombination.
Vorzugsweise wird der Kombinationspartner (a) mit einer fixen Dosis verabreicht
und die Dosis des Kombinationspartners (b) soweit erhöht bis das
Maximum der tolerierten Dosis erreicht ist. Bei einer bevorzugten
Ausführungsform
der Studie bekommt jeder Patient Tagesdosen des Kombinationspartners
(a). Die Wirksamkeit der Behandlung in solchen Studien kann dann
bestimmt werden beispielsweise nach 18 oder 24 Wochen durch radiologische
Evaluierung der Tumoren alle sechs Wochen.
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Alternativ
kann auch eine Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie angewandt
werden, um die hierin erwähnten
Vorteile der erfindungsgemäßen Kombination
zu belegen.
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Die
erfindungsgemäße Kombination
kann auch in Kombination mit einer chirurgischen Intervention, einer
schwachen prolongierten Ganzkörperhyperthermie
und/oder einer Bestrahlungstherapie angewandt werden.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird das Bisphosphonat speziell ausgewählt aus Pamidronsäure und
Zoledronsäure.
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Die
erfindungsgemäße Kombination
ist auch geeignet zur Prävention
oder Bekämpfung
von Transplantatgefäßkrankheiten,
beispielsweise Allo- oder Xenotransplantatvaskulopathien, beispielsweise
Transplantatgefäßatherosklerose
oder chronischer Transplantatrejektion, beispielsweise in einem
Transplantat eines Organs, beispielsweise Herz-, Lunge-, kombinierten
Herz-Lunge-, Leber-, Niere- oder Pankreastransplantaten, beispielsweise
Pankreasinselzellen, oder zur Verhinderung oder Behandlung einer
Venentransplantatstenose, Restenose und/oder Vaskularokklusion nach
einer Vaskularschädigung,
beispielsweise verursacht durch Katheterisierungsverfahren oder
vaskularen Abschabverfahren, wie eine percutane transluminale Angioplastie,
eine Laserbehandlung oder sonstige invasive Verfahren, welche die
Integrität
der Vaskularintima oder des Vaskularendothels zerstören.
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Die
erfindungsgemäße Kombination
kann eine kombinierte Präparation
oder eine pharmazeutische Zusammensetzung sein.
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Ein
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung, die eine Menge enthält, welche zusammen therapeutisch
effektiv ist gegen eine proliferative Krankheit oder eine akute
oder chronische Transplantatrejektion und die eine erfindungsgemäße Kombination
enthält.
In dieser Zusammensetzung können
die Kombinationspartner (a) und (b) zusammen, nacheinander oder
separat in einer kombinierten Einheitsdosierungsform oder in zwei
separaten Einheitsdosierungsformen verabreicht werden. Die Einheitsdosierungsform
kann auch eine fixe Kombination sein.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen zur separaten Verabreichung der
Kombinationspartner (a) und (b) und zur Verabreichung in einer fixen
Kombination, beispielsweise einer einzelnen galenischen Zusammensetzung,
welche wenigstens zwei Kombinationspartner (a) und (b) enthält, können in
an sich bekannter Weise hergestellt werden und eignen sich für eine enterale,
wie eine orale oder rektale, und eine parenterale Verabreichung
an Säuger
(warmblütige
Tiere) unter Einschluss des Menschen und enthalten eine therapeutisch
wirksame Menge wenigstens eines pharmakologisch wirksamen Kombinationspartners
allein oder in Kombination mit einem oder mehr pharmazeutisch akzeptablen
Trägern,
insbesondere für
eine enterale oder parenterale Applikation geeignet.
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Die
neue pharmazeutische Kombination enthält beispielsweise etwa 10%
bis etwa 100%, vorzugsweise etwa 20% bis etwa 60%, der Wirkstoffe.
Pharmazeutische Präparate
für die
Kombinationstherapie zur enteralen oder parenteralen Verabreichung
sind beispielsweise solche, die in Einheitsdosierungsformen vorliegen,
wie mit Zucker überzogene
Tabletten, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien und ferner auch
Ampullen. Ist nichts anderes angegeben, dann werden diese Dosierungsformen
in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise durch herkömmliche
Verfahren zur Vermischung, Granulation, Zuckerbeschichtung, Auflösung oder
Lyophilisation. Es versteht sich von selbst, dass der Einheitsgehalt
eines Kombinationspartners, der in einer Einzeldosis einer jeden
Dosierungsform vorhanden ist, nicht selbst eine wirksame Menge sein
muss, da die erforderliche wirksame Menge auch durch Verabreichung
mehrerer Einheitsdosen erreicht werden kann.
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Vor
allem braucht eine therapeutisch effektive Menge eines jeden der
erfindungsgemäßen Kombinationspartner
nicht simultan oder sequentiell und in jeder Reihenfolge verabreicht
werden, so dass die Komponenten getrennt oder als fixe Kombination
verabreicht werden können.
So kann beispielsweise das Verfahren zur Verzögerung einer Progression oder
einer Behandlung einer proliferativen Krankheit und/oder einer akuten oder
chronischen Transplantatrejektion erfindungsgemäß (i) eine Verabreichung des
Kombinationspartners (a) in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes und (ii) durch Verabreichung eines Kombinationspartners
(b) in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen
Salzes simultan oder sequentiell in irgendeiner Reihenfolge in zusammen
therapeutisch wirksamen Mengen, vorzugsweise in synergistisch wirksamen
Mengen, verabreicht werden, beispielsweise in Tagesdosen entsprechend
den hierin beschriebenen Mengen. Die einzelnen erfindungsgemäßen Kombinationspartner
können
separat zu verschiedenen Zeiten während des Verlaufs der Therapie
oder konkurrent in unterteilten Formen oder in Einzelkombinationsformen
verabreicht werden. Ferner soll von der Bezeichnung Verabreichung
auch die Anwendung eines Prodrugs eines Kombinationspartners umfasst
werden, der sich in vivo zu einem Kombinationspartner als solchen
umwandelt. Die vorliegende Erfindung ist daher so zu verstehen,
dass davon auch alle Pläne
einer gleichzeitigen oder alternierenden Behandlung verstanden werden,
wobei die Bezeichnung Verabreichung dementsprechend zu interpretieren
ist.
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Die
effektive Dosis eines jeden Kombinationspartners, welche in der
erfindungsgemäßen Kombination zur
Anwendung gelangen soll, kann schwanken von derjeweils angewendeten
Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung, der Art der Verabreichung,
dem zu behandelnden Zustand und der Schwere des zu behandelnden
Zustands. Der Dosierungsplan für
die erfindungsgemäße Kombination
wird daher gemäß einer Reihe
an Faktoren selektiert, wie dem Verabreichungsweg sowie der Nieren-
und Leberfunktion des Patienten. Ein Arzt, Kliniker oder Veterinär mit durchschnittlichem
Können
kann daher die effektive Dosis der einzelnen Wirkstoffe ohne weiteres
bestimmen und festlegen, die zur Prävention, Konterung oder Arrestierung
des Fortschritts des Zustands erforderlich ist. Eine optimale Genauigkeit
zur Erzielung einer Konzentration der Wirkstoffe innerhalb des Bereichs,
der zu einer Wirksamkeit ohne Toxizität führt, erfordert einen Behandlungsplan auf
Basis der Kinetiken und der Verfügbarkeit
der Wirkstoffe gegen Zielstellen.
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N-{5-[4-(4-Methylpiperazinomethyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinaminmonomesylat
wird einem Menschen vorzugsweise in einer Dosierung verabreicht,
die im Bereich von etwa 2,5 bis 850 mg/Tag, bevorzugter von 5 bis
600 mg/Tag, und am meisten bevorzugt von 20 bis 300 mg/Tag liegt.
Sofern hierin nichts anderes gesagt ist, wird die Verbindung vorzugsweise
einmal bis viermal pro Tag verabfolgt.
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Einzeldosen
an Zoledronsäure
sollten vorzugsweise nicht über
8 mg hinausgehen, bevorzugter nicht über 4 mg und stärker bevorzugt
von etwa 0,5 bis etwa 4 mg reichen. Die Dauer einer intravenösen Infusion sollte
vorzugsweise nicht weniger als 15 min betragen. Zoledronsäure enthaltende
Zusammensetzungen werden im Stand der Technik beschrieben, wozu
beispielsweise hingewiesen wird auf
WO 01 089 494 A2 (
PCT/US01/14886 vom 09. Mai 2001).
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Alendronsäure kann
einem Menschen in einem Dosierungsbereich verabreicht werden, der
von etwa 5 bis 10 mg/Tag variiert.
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Clodronsäure kann
einem Menschen beispielsweise in einem Dosierungsbereich verabreicht
werden, der von etwa 750 bis 1500 mg/Tag variiert.
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Etridonsäure kann
einem Menschen in einem Dosierungsbereich verabreicht werden, der
von etwa 200 bis 400 mg/Tag variiert.
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Ibandronsäure kann
einem Menschen in einem Dosierungsbereich verabreicht werden, der
von etwa 1 bis 4 mg alle drei bis vier Wochen variiert.
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Risedronsäure kann
einem Menschen in einem Dosierungsbereich verabreicht werden, der
von etwa 20 bis 30 mg/Tag variiert.
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Pamidronsäure kann
einem Menschen in einem Dosierungsbereich verabreicht werden, der
von etwa 15 bis 90 mg alle drei bis vier Wochen variiert.
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Tiludronsäure kann
einem Menschen in einem Dosierungsbereich verabreicht werden, der
von etwa 200 bis 400 mg/Tag variiert.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung einer
erfindungsgemäßen Kombination
zur Verzögerung
einer Progression oder zur Behandlung einer proliferativen Krankheit
und/oder einer akuten oder chronischen Transplantatrejektion und
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Verzögerung einer Progression oder
einer Behandlung einer proliferativen Krankheit und/oder einer akuten
oder chronischen Transplantatrejektion.
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Zur
Erfindung gehört
auch eine Handelspackung, die eine erfindungsgemäße Kombination als Wirkstoffe
enthält,
zusammen mit Instruktionen zur simultanen, separaten oder sequentiellen
Anwendung hiervon zwecks Verzögerung
einer Progression oder einer Behandlung einer proliferativen Krankheit
und/oder einer akuten oder chronischen Transplantatrejektion.
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Die
Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele illustriert. Andere
dem Durchschnittsfachmann bekannte Testmodelle können ebenfalls zur Bestimmung
der günstigen
Effekte der erfindungsgemäßen Kombination
verwendet werden.
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Beispiel 1: Wachstum humaner Zelllinien
von Prostatacarcinom DU145 intradermal bei Nacktmäusen
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Man
lässt humane
Zelllinien von Prostatacarcinom DU145 intradermal in Nacktmäusen wachsen.
Zu diesem Zweck werden Zelllinien (106)
intradermal (i.d.) injiziert in die linke und rechte Flanke von
Nacktmäusen.
Die Behandlung mit Verbindungen wird nach 25 bis 32 Tagen begonnen,
wenn die Tumoren jeweils eine Größe von 80
bis 100 mm2 erreicht haben. Zu diesem Zeitpunkt
werden die Tiere in Gruppen mit äquivalenten mittleren
und bereichsmäßigen Tumorgrößen sortiert.
Sodann erfolgt eine randomisierte Behandlung der verschiedenen Gruppen.
Anschließend
werden die Tumorgrößen mit
einem Greifzirkel oder einer sonstigen Lehre gemessen.
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Beispiel 2 (Referenzbeispiel): STI 571
allein, Taxol® allein
(Paclitaxel), Doxorubicin allein oder die Kombination von STI 571
plus einem von beiden erwähnten
anderen Stoffen gegen Tumorxenotransplantate von Ratten C6 Gliom
in weiblichen BALB/c Mäusen
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Es
werden durch subkutane Injektion von 1 × 106 Ratten
C6 Zellen (n = 8/Gruppe) Tumoren injiziert. Nach Erreichung von
Tumorgrößen von
~ 75 mm3 wird eine Behandlung mit STI 571
mit einer peroralen Dosis von 100 mg/kg alle 12 h begonnen. Der
Kombinationspartner Taxol® wird in einer intravenösen Dosis
von 15 mg/kg alle 48 h fünfmal
täglich
verabreicht, der Kombinationspartner Doxorubicin wird intravenös in einer
Dosis von 9 mg/kg alle 7 Tage verabreicht.
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Datenpunkte,
die genau die IC50 Werte der Mittel allein
oder in Kombination umspannen, werden in das CalcuSyn Programm (CalcuSyn,
Biosoft, Cambridge, GB) eingegeben. Dieses Datenprogramm berechnet einen
nicht exklusiven Kombinationsindex (CI), welcher ein Wert ist, der
für die
Wechselwirkung der beiden Verbindungen indikativ ist, wobei CI ~
1 nahezu additive Effekte bedeutet, CI 0,85 bis 0,9 einen leichten
Synergismus zeigt und ein CI Wert von unter 0,85 einen Synergismus
indiziert.
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Für die Kombination
von STI 571 und Taxol® ergibt sich dabei ein
CI Wert von 0,3 ± 0,03
und für
die Kombination von STI 571 und Doxorubicin erhält man einen CI Wert von 0,4 ± 0,04.
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In
einem in vitro C6 Gliomtest lässt
sich für
die Kombination von STI 571 und Vinblastin ein CI Wert von 0,3 ± 0,2 beobachten.
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Das
gleiche Versuchsprotokoll kann auch für einen Beleg dafür verwendet
werden, dass STI 571 synergistische Wechselwirkungen mit anderen
Wirkstoffen der oben erwähnten
Art ergibt.
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Der überraschende
günstige
Effekt der vorliegenden neuen Kombinationen, beispielsweise weniger Nebeneffekte,
synergistische therapeutische Effekte, kann auch in klinischen Versuchen
studiert werden, wie sie im Wesentlichen wie im Folgenden beschrieben
durchgeführt
werden und dem Durchschnittsfachmann bekannt sind.
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Beispiel 3
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Der
Zweck dieser Studie ist eine Bestimmung der Effekte einer Behandlung
von Patienten mit osteolytischen oder osteoblastischen Knochenmetastasen
mit der Kombination von Glivec + Zometa.
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Ziele dieser Studie
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Das
primäre
Ziel dieser Studie ist ein Beleg dafür, dass es synergistische Wirkstoffwechselwirkungen und
keine Nebeneffekte zwischen Glivec und Zometa (Pharmakokinetik,
Pharmakologie, Toxizität)
gibt.
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Das
sekundäre
Ziel ist eine Bestimmung des Zeitpunkts einer Progression dieser
Krankheit (skeletal, extra-skeletal) bei Patienten, die mit Glivec
+ Zometa behandelt werden.
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Weitere
Ziele sind eine Bestimmung der Schmerzwerte, Analgesiewerte, Skelett-bezogenen
Ereignisse, objektiven Knochenläsionsantworten,
Knochenresorptionsmarker und des Gesamtüberlebens von Patienten, die
mit Glivec + Zometa behandelt worden sind. Ein weiteres Ziel ist
eine Evaluierung der Effektivität
von Glivec + Zometa bei einer Palliativbehandlung schmerzvoller
Knochenmetastasen. Dauer
der Studie
Zulässige Zeit
für eine
Registrierung der Patienten | :
12 Monate |
Dauer
der Teilnahme einzelner Patienten | :
12 Monate |
Gesamtdauer
der Studie | :
24 Monate |
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Studienpopulation: 15 Patienten
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Einschlusskriterien
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Irgendein
Krebs mit wenigstens einer Knochenmetastase (lytisch oder blastisch)
auf einem Einfachfilm (≥ 1
cm). Patienten können
eine Antikrebstherapie zum Zeitpunkt einer Randomisierung erhalten.
Ambulante
Patienten mit einem Alter von ≥ 18
Jahren oder dem Alter einer Majorität.
ECOG Performancestatus
von 0, 1 oder 2 der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).
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Besteht
beim Patienten die Möglichkeit
einer Schwangerschaft, dann ist vor einer Behandlung ein negativer
Schwangerschaftstest erforderlich.
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Fähigkeit
zur Einhaltung der Versuchserfordernisse.
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Unterbrechung oder Abbruch einer Behandlung
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Es
wird dokumentiert, ob jeder Patient das klinische Studium erfüllt. Falls
irgendein Patient entweder eine Studienbehandlung oder Observationen
abbricht, dann wird der Grund hierfür aufgezeichnet. Patienten, die
eine Versuchsbehandlung vor Ablauf von 12 Monaten unterbrechen,
werden nicht ersetzt. Gründe,
warum ein Patient eine Teilnahme bei einer klinischen Studie unterbricht,
werden bei einem Vorliegen eines der folgenden Ereignisse in Betracht
gezogen:
Nachteilige Ereignisse, abnormale Laborwerte, abnormale
Ergebnisse beim Testverfahren, unzufriedenstellender therapeutischer
Effekt, Zustand, bei dem der jeweilige Patient keine Studienbehandlung
mehr benötigt, Protokollverletzung,
Zustimmung zum Rückzug,
Verlust einer weiteren Verfolgung, administrative Probleme oder
Tod.
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Behandlung
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Alle
Patienten erhalten das Folgende
A) 4 mg Zometa als eine 15
min intravenöse
Infusion alle 3 bis 4 Wochen + 400, 600 oder 800 mg Glivec täglich p.o.
(die 800 mg Dosis an Glivec wird in Form von 400 mg bid. verabreicht).
Am Studientag 1 erhalten auswählbare
Patienten eine Infusion von Zometa in einer Dosis von 4 mg/15 min
unter einer begleitenden pharmakokinetischen Sammlung. B) Am Tag
4 wird mit einer peroralen Dosierung von Glivec begonnen. Eine pharmakokinetische
Sammlung bis zu einem Gleichgewichtszustand der Konzentrationen
an Imatinib erfolgt über eine
Zeitdauer von 8 h, während
der Tage 10 bis 14 und am Tag 28 (fällt mit einer zweiten Dosis
an Zometa zusammen). Studienarzneimittelvorräte (Zometa und Glivec) werden
zum Apotheker an jedem Zentrum gebracht. Studienwirkstoffe werden
während
der zwölfmonatigen
Studiendauer geliefert. Die Arzneimittel sind in einer offen markierten
Weise abgepackt.
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Investigationale Therapie
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Das
Zometa wird in 4 mg lyophilisierten Phiolen geliefert. Jede 4 mg
Phiole muss mit 5 ml sterilem Wasser rekonstituiert werden. Das
geeignete Volumen an rekonstituiertem Zometa wird derart mit normaler Kochsalzlösung (0,9%)
vermischt, dass das gesamte infundierte Volumen 100 ml beträgt. Rekonstituiertes
Zometa ist durch intravenöse
Infusion während
15 min zu verabreichen.
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Können rekonstituierte
Lösungen
von Zometa nicht sofort verwendet werden, dann müssen diese Lösungen auf
Temperaturen zwischen 36 und 46°F
(2 bis 8°C)
gekühlt
und können
hierauf bis zu 24 h aufgebraucht werden.
-
Drei
Patienten werden mit 400, 600 oder 800 mg Glivec pro Tag behandelt.
Haben dabei irgendwelche Patienten Toxizitäten dritten oder vierten Grades,
dann wird die Anzahl an Patienten bei dieser Dosis an Glivec auf
6 Patienten erweitert. Der MTD Wert (die maximal tolerierte Dosis)
an Glivec ist dann erreicht, wenn zwei von sechs Patienten Toxizitäten dritten
oder vierten Grades zeigen. (Siehe NCl/NIH Common Toxicity Criteria).
-
Erfährt ein
einzelner Patient eine Toxizität
dritten oder vierten Grades, dann wird eine Behandlung unter dieser
Studie mit Zometa + Glivec unterbrochen. Der Patient erhält dann
eine Behandlung entsprechend einer Vorschrift durch seinen Arzt.
-
Ein
einzelner Patient kann eine Behandlung mit Zometa + Glivec bis zu
zwölf Monate
unterbrechen, falls eine Progression der Knochenkrankheit gegeben
ist.
-
Standardtherapie gegen Krebs:
-
Die
Patienten müssen
eine Antikrebstherapie zur Zeit einer Randomisierung erhalten. Patienten
mit Brustkrebs, die eine Hormontherapie erhalten, müssen auf
einer Hormontherapie der ersten oder der zweiten Reihe für eine Metastasenkrankheit
stehen. Patienten mit Brustkrebs dürfen nicht mehr als eine Hormontherapie
der zweiten Reihe für
metastatische Krankheiten zum Zeitpunkt einer Randomisierung erhalten,
sofern keine Behandlung in Kombination mit einer Chemotherapie erfolgt.
Veränderungen
der anfänglichen
antineoplastischen Verabreichungsvorschrift während der Studie, sind dem
Ermessen des behandelnden Arztes überlassen. Patienten in beiden
Krankheitsgruppen können
alle spezifischen antineoplastischen Therapien zu jedem Zeitpunkt
während
der Behandlung unterbrechen. Patienten, die nicht länger mehr
antineoplastische Therapien erhalten, müssen den Erhalt von Studienwirkstoffinfusionen
in Zeitintervallen von drei bis vier Wochen solange unterbrechen,
bis die stipulierte Therapie von 12 Monaten beendet ist.
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Blutchemie:
-
Während der
anhaltenden Überwachung
der Versuche der Phase III mit Zometa® wird
vom Sicherheitsüberwachungspaneel
eine mögliche
höhere
Frequenz von Erhöhungen
im Serumkreatinin und von AEs aufgezeichnet, was mit der Anwendung
von Zometa® assoziiert
ist, wobei dann auch empfohlen wird, den Kreatiningehalt im Serum
vor einer jeden Dosierung der Studienarznei zu messen. Vor der nächsten Dosierung
ist ein Fenster von 72 h zur Prüfung
des Kreatiningehalts zulässig.
Das lokale Serumkreatininergebnis wird nach den folgenden Kriterien
evaluiert.
-
Liegt
das Grundlinienserumkreatinin des Patienten zum Zeitpunkt des Beginns
der Studie bei < 1,4 mg/dl,
dann erfordert eine Erhöhung
von 0,5 mg/dl oder mehr die Verschiebung der Dosis des Studienarzneimittels
so lange, bis das Serumkreatinin des Patienten wieder auf nicht
höher als
10% über
der Grundlinie zurückkehrt.
Beträgt
das Grundlinienserumkreatinin des Patienten ≥ 1,4 mg/dl, dann erfordert jede
Erhöhung
im Serumkreatinin auf 1,0 mg/dl oder darüber, dass die Verabreichung
des Studienwirkstoffs so lange verschoben wird, bis das Serumkreatinin
der Patienten auf einen Wert von nicht mehr als 10% über dem
Grundlinienwert zurückkehrt.
-
Irgendeine
Verdoppelung des Grundliniewerts für das Serumkreatinin macht
es notwendig, dass der Studienwirkstoff so lange verzögert wird,
bis das Serumkreatinin des Patienten zurückkehrt auf einen Grundlinienwert
von nicht über
10%.
-
Soll
das Studienarzneimittel verschoben werden, dann ist eine Messung
des Serumkreatinins des Patienten so lange unter Zeitabständen fortzuführen, die
der Beurteilung des die jeweilige Untersuchung durchführenden
klinischen Arztes überlassen
bleibt, aber wenigstens bei den regulär festgesetzten Studien Visiten bis
zu einer vollen Erholung (nämlich
einer Rückkehr
auf nicht mehr als 10% über
dem Grundlinienwert). Andere Studienverfahren sollten entsprechend
dem vorgeschriebenen Behandlungsprotokoll sogar dann verfolgt werden,
wenn ein Studium des jeweiligen Arzneimittels weiter beibehalten
wird.
-
Erfährt der
Patient eine hämatologische
Toxizität
vom Grad 3 bis 4, was durch einen ANC Wert von < 1 × 109/l
definiert ist, oder einen Blutplättchenwert
von < 50 × 109/l, dann muss das Glivec solange abgesetzt werden,
bis die Toxizität
wieder auf einen Grad 2 zurückgekehrt
ist, nämlich ≤ Grad 2 beträgt. Ein
ANC Wert (absoluter Neutrophilenwert) erhält Vorrang gegenüber einem
WBC Wert (weiße
Blutzellen) bei der Bestimmung des Ausmaßes einer Neuropathie, da beispielsweise
Dosierungen nicht bei einem Patienten mit einem WBC Wert von < 2,0 × 109/l, aber einem ANC Wert von > 1 × 109/l
unterbrochen werden sollten. Löst
sich das Toxizitätsproblem
innerhalb von zwei Wochen auf den Grad 1, dann kann die Behandlung
mit Glivec unter der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden. Bei
einer Rückkehr
einer Toxizität
vom Grad 3/4 oder einer Andauer während mehr als zwei Wochen,
muss Glivec abgesetzt und die Tagesdosis hiervon dann um 200 mg (beispielsweise
von 800 mg/Tag auf 600 mg/Tag) erniedrigt werden, sobald sich das
Toxizitätsproblem
auf einen Grad von ≤ 1
verändert
hat. Tritt wiederum eine Toxizität
vom Grad 3/4 auf, dann muss eine Behandlung mit Glivec gestoppt
werden. Es werden dann auch keine weiteren Dosisreduktionen mehr
durchgeführt
für eine Anämie vom
Grad 1 bis 4. Entwickelt der Patient eine Anämie, dann kann man ihm eine
Transfusion nach dem Ermessen des untersuchenden Arztes verabreichen.
-
Die
optimale Dosis an Glivec bei einem bis jetzt noch undefinierten
Krankheitsspektrum ist unbekannt, doch kann die Möglichkeit
einer klinisch relevanten Dosisantwort von Bedeutung sein. Es ist
daher möglich, dass
höhere
Dosen an Glivec sogar dann Antworten reduzieren, wenn eine niedrigere
Dosis versagt. Tritt ein Erbrechen auf, dann sollte an diesem Tag
keine weitere Versuchsmedikation mehr genommen werden, um das erbrochene
Material zu ersetzen.
-
Erfolgt
aus irgendeinem Grund eine Unterbrechung der Behandlung mit Glivec
um 14 Tage oder länger,
dann sollte der Patient von der Behandlung abgesetzt werden.
-
Skelett-bezogene Ereignisse:
-
Solche
als SRE bezeichnete Ereignisse sind definiert als pathologische
Knochenfrakturen, eine Spinalkompression, eine Knochenoperation
und eine radiotherapeutische Behandlung von Knochen.
-
Pathologische
Frakturen sind definiert als Knochenfrakturen, die spontan auftreten
oder eine Folge eines trivialen Traumas sind. Eine Fraktur durch
eine neue Vertebralkompression ist definiert als eine Abnahme der
gesamten Vertebralhöhe
oder einer älteren
Vertebralhöhe
oder einer späteren
Vertrebralhöhe
von ≥ 25% gegenüber der
Basislinie (Visite 1). Eine alte (schon vorher existierende) Fraktur
durch eine Vertebralkompression kann bei einer Visite 1 vorliegen.
Bei einer schon vorher existierenden Fraktur infolge einer Vertebralkompression
ist eine Visite 1 definiert als eine totale oder anteriore oder
posteriore Abnahme der Vertebralhöhe um ≥ 25% im Vergleich zu einer früheren Spinalaufnahme
oder im Vergleich zu einer benachbarten Vertebra. Eine weitere Abnahme
der totalen oder anterioren oder posterioren Vertebralhöhe einer
alten Vertebralfraktur um ≥ 25%
während
der Studie ist klassifiziert als eine Fraktur durch eine neue Vertebralkompression.
Jede pathologische Fraktur (vertebral oder nicht vertebral unter
Einschluss von Rippenfrakturen) muss dokumentiert werden durch ein
Vollfilmröntgenbild
während
der Studie und ist nicht getrennt zu zählen.
-
Gesamtprogression einer Krankheit
-
Die
Gesamtprogression einer Krankheit wird alle drei Monate durch den
untersuchenden Arzt unter Anwendung der Tumorantwortkriterien bestimmt,
wie sie in einer Form A (für
multiple Myelompatienten) und B (für Brustkrebspatienten) beschrieben
sind. Diese Zuordnung einer Tumorprogression ist in Betracht zu
ziehen bei der Beurteilung von seriellen knochenradiographischen
Studien und geeigneten seriellen radiographischen Studien von nicht
skeletalen Tumorstellen, falls vorhanden, durch den Radiologen.
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ECOG Performancestatus:
-
Ein
ECOG Performancestatus wird wenigstens alle drei Monate durchgeführt.
-
Lebensqualität (QOL):
-
Die
QOL wird ermittelt und bewertet durch einen alle drei Monate zu
erstellenden FACT-G Fragebogen (Functional Assessment of Cancer
Therapy General). Die Qualität
von Lebensqualitätsfragebögen wird
durch den Patienten nach Ankunft in der Klinik und bevor der Patient
entweder durch den Arzt befragt worden ist oder eine Studienmedikation
erhalten hat, komplettiert.
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Analgetische Daten:
-
Analgetische
Daten werden alle drei Monate entsprechend dem Analgesiewert ermittelt.
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Schmerzwerte:
-
Der
Schmerzwert wird alle drei Monate entsprechend der Schmerzwertfeststellung
(BPI) in kurzer Form ermittelt. Der BPI kann dabei drei Schmerzwerte
produzieren: ein schlechtester Schmerzwert, ein Kompositschmerzwert
und ein Schmerzinterferenzwert. Der Kompositschmerzwert wird bei
dieser Studie angewandt.
-
Marker einer Knochenresorption:
-
Durch
ein Zentrallabor werden hierfür
die folgenden Parameter gemessen:
- – Serumgehalt
an PTH (Parathormon) (Visiten 1, 6, 10, 14 und 19). Die Messungen
von PTH werden unter Verwendung eines Immunochemilumineszenzassays
(ICMA-PTH) vorgenommen. Hierzu wird eine Probe (5 ml) in ein mit
5,0 ml Red-Top oder in ein mit SST (Serumseparator) gefülltes Röhrchen gegeben
und zentrifugiert. Unmittelbar nach der Zentrifugation wird Serum
(2 ml) entfernt, in eine Kunststofftransportphiole gegeben und eingefroren.
Sodann wird das in den Kunststoffphiolen befindliche eingefrorene
Serum auf Trockeneis gegeben und zum Zentrallabor geschickt. Die
Daten bleiben für
die entsprechenden Stellen unbekannt.
- – BAP
(alle drei Monate). Hierzu wird venöses Blut für eine BAP (Knochenalkaliphosphatase)
entnommen. Die Daten bleiben dabei den Studienüberwachungen und Untersuchungsstellen
unbekannt.
- – Urinchemie
(alle drei Monate). Nach dem Aufstehen am Morgen wird die anfängliche
Urinprobe des Patienten verworfen. Hierauf wird eine zweite Urinprobe
gesammelt. Der Patient muss dann nicht weiter fasten, wobei aber
in der Mitte des Morgens unter Reduktion einer diurinalen Variation
eine andere Probe gesammelt wird. Anschließend muss der Urin gründlich durchmischt
werden, bevor Teilmengen hiervon zur Bestimmung des Gehalts an Kreatinin,
Pyridinolin, Desoxypyridinolin und N-Telopeptid verwendet werden. Die dabei
erhaltenen Daten bleiben den Studienmonitoren und den Untersuchungsstellen
verborgen.
-
Sicherheitsbewertungen:
-
Die
Sicherheitsbewertungen bestehen aus einer Überwachung und Aufzeichnung
aller nachteiligen Ereignisse und ernsten nachteiligen Ereignisse,
der regulären Überwachung
einer Hämatologie
sowie der Blutchemie und der Harnwerte und der Durchführung physikalischer
Prüfungen.
Ferner wird auch der Zeitpunkt des Abbruchs des Studienarzneimittels
evaluiert und die Überlebensrate
bewertet.
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Wirkstoffmengen und pharmakokinetische
Bewertungen:
-
An
der Visite 1 wird eine Blutprobe (5 ml) zwecks Bestimmung der Serumkonzentration
von alpha-1-Säureglycoprotein
gezogen. An der Visite 2 werden sequentielle Blutproben (5 ml) zur
Bestimmung der Plasmakonzentrationen von Zoledronsäure wie
folgt gezogen: 0 h (Infusion vor dem Beginn), 15 min (innerhalb von
30 s nach dem Ende der Infusion), 45 min, 1,5 h, 3 h, 5 h, 8 h.
-
Es
werden auch sequentielle Proben (5 ml, 7,5 ml für die 0 h Probe) zur Bestimmung
der Plasmakonzentrationen von Imatinib (Imatinib und Zoledronsäure in der
0 h Probe) an der Visite 2A (zu irgendeiner Zeit zwischen den Tagen
10 bis 14 nach der ersten Dosierung mit Zometa) wie folgt gezogen:
0 h (vororale Dosis), 1,5 h, 3 h, 5 h, 8 h.
-
Sequentielle
Blutproben (7,5 ml) zur Bestimmung der Plasmakonzentrationen an
Imatinib und Zoledronsäure
werden an der Visite 3 wie folgt erhalten: 0 h (vororales Glivec
und intravenöses
Zometa), 15 min, 45 min, 1,5 h, 3 h, 5 h, 8 h).
-
Weiter
werden sequentielle Blutproben (7,5 ml) zur Bestimmung der Plasmakonzentrationen
an Imatinib und Zoledronsäure
an der Visite 6 wie folgt erhalten: 0 h (vororales Glivec und intravenöses Zometa),
15 min, 45 min, 1,5 h, 3 h, 5 h, 8 h.
-
Diese
Proben werden bei –20°C aufbewahrt
und dann zum Labor geschickt, um die jeweiligen Konzentrationen
an Glivec (Imatinib) und Zometa (Zoledronsäure) zu bestimmen.
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Durch
diese Studie wird gezeigt, dass das Toxizitätsprofil der Kombination aus
Glivec und Zometa besser ist als das anderer Kombinationen. Ferner
zeigt die Kombination aus Glivec und Zometa einen synergistischen
therapeutischen Effekt, eine höhere
Effizienz, eine Effizienz bei einer palliativen Behandlung schmerzvoller
Knochenmetastasen und weitere günstige
Effekte, wie dies in der obigen Beschreibung erwähnt worden ist.
-
Beispiel 4
-
Protokollzusammenfassung
-
Studienziele:
-
Verbesserung
der Sicherheit und Effizienz von Glivec (Imatinibmesylat, STI 571)
und von Zometa (Zoledronsäure)
bei der palliativen Behandlung schmerzvoller Knochenmetastasen infolge
eines von Androgen-abhängigem
Prostatakrebs. Ein Beleg dafür,
dass die Kombination von Glivec und Zometa einen synergistischen
therapeutischen Effekt, eine höhere
Effizienz, eine verbesserte Sicherheit und weitere günstige Effekte
zeigt, wie dies in der obigen Beschreibung erwähnt worden ist.
-
Patienteninklusionskriterien:
-
Patienten
mit histologisch bestätigtem
Prostatakrebs, die eine fortgeschrittene übliche Behandlung mit Hormonen
erfahren haben (unter Einschluss eines Antiandrogenentzugs), und
deren symptomatische Knochenmetastasen eligierbar sind. Eligierbare
Patienten erhalten weiterhin eine primäre Hormontherapie, haben einen
PSA Wert (prostataspezifisches Antigen) von ≥ 5 ng/ml, zeigen einen ECOG Performancestatus
von ≤ 3 und
verfügen über eine
adäquate
hämatologische,
hepatische und renale Funktion.
-
Patientenausschlusskriterien:
-
Patienten
mit einer ernsten medizinischen Krankheit, einer aktiven Sekundärmalignität, bei denen
es sich nicht um Melomahautkrebse handelt, werden nicht verwendet.
Patienten, die innerhalb der vergangenen 30 Tage radiotherapeutisch,
innerhalb von drei Monaten durch Bisphosphonate, innerhalb von 60
Tagen mit Radiopharmazeutika oder innerhalb von 30 Tagen einer investigationalen
Therapie unterzogen worden sind, sind von dieser Studie ausgeschlossen.
-
Behandlungsschema:
-
- 4 mg Zometa intravenös
alle 28 Tage und 600 mg Glivec per o.s. täglich.
-
Primäres
Ziel:
-
Eine
Schmerzantwort, die definiert ist als eine Reduktion um zwei Punkte
auf der aus sechs Punkten bestehenden Skala für eine Schmerzintensität, und zwar
der Skala des Schmerzfragebogens von McGill-Melzack (I. Tannock et al., Treatment
of metastatic prostatic cancer with low-dose prednisone: evaluation of
pain and quality of life as pragmatic indices of response, J. Clin.
Oncol. 1989, 7(5), Seiten 590 bis 597, R. Melzack, The McGill Pain
Questionnaire: major properties and scoring methods, Pain, 1975,
1, Seiten 277 bis 299), wobei diese Reduktion der Werte für die Schmerzintensität während zwei
aufeinanderfolgender Evaluierungen wenigstens vier Wochen erhalten
bleibt, und zwar ohne eine Zunahme des Verbrauchs an Analgetikum.
-
Sekundärziele:
-
Eine
50%ige Abnahme der Anwendung einer Analgesiemedikation ohne eine
Zunahme des Schmerzes, die bei zwei aufeinanderfolgenden Evaluierungen
in einem Abstand von wenigstens vier Wochen gehalten wird.
-
Eine
PSA Antwort (prostataspezifisches Antigen), die als eine 50%ige
Erniedrigung des PSA Werts definiert ist, der bei zwei aufeinanderfolgenden
Evaluierungen wenigstens vier Wochen auseinandergehalten wird.
-
Ein
Einfluss der Therapie auf Marker von Knochenveränderungen, insbesondere von
Serumknochen-spezifischer Alkaliphosphatase, Serumosteocalcin und
N-Telopeptiden im Harn, vor einer Behandlung und nach 2, 4, 8 und
12 Wochen nach einer Behandlung.
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Durch
den PSA Wert gemessene Progressionszeit und Endpunkte des Schmerzes.
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Eine
Verbesserung der Lebensqualität,
die durch den EORTC Kernfragebogen QLQ-C30 gemessen wird (N.K. Aaranson
et al., The European Organisation for Research and Treatment of
Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in the international
clinical trials in oncology. Journal of the National Cancer Institute,
1993, 85(5), Seiten 365 bis 376, D. Osoba et al., Psychometric properties
and responsiveness of the EORTC Quality of Life Questionnaire (QLQ-C30)
in patients with breast, ovarian and lung cancer, Quality of Life
Research, 1994, 3, Seiten 353 bis 364) and a module specific for
prostate cancer designed according to EORTC guidelines.
Toxizität der Kombination
von Glivec und Zometa.