DE60127970T2

DE60127970T2 - Zusammensetzung, welche ein antifolate und ein methylmalonsäuresenkendes mittel enthält

Info

Publication number: DE60127970T2
Application number: DE60127970T
Authority: DE
Inventors: Clet Indianapolis NIYIKIZA; Paolo Indianapolis PAOLETTI; James Jacob Ancaster RUSTHOVEN
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2000-06-30
Filing date: 2001-06-15
Publication date: 2007-12-20
Anticipated expiration: 2021-06-16
Also published as: ES2284660T3; US20060079480A1; EP1313508A2; JP2004501964A; PT1313508E; US7053065B2; JP2018197265A; US20100210583A1; JP2015178501A; US20030212038A1; EP1313508B1; US7772209B2; US20080032948A1; JP5469706B2; AU2001269688A1; JP2012180381A; CY1107649T1; JP2017019852A; WO2002002093A3; JP2020117536A

Description

Potentiell lebensbedrohende Toxizität bleibt eine hauptsächliche Limitierung bei der optimalen Verabreichung von Antifolaten. (Siehe allgemein Antifolat Drugs in Cancer Therapy, herausgegeben von Ann L. Jackman, Humana Press, Totowa, NJ, 1999). In einigen Fällen wird eine unterstützende Intervention routinemäßig verwendet, um eine sichere, maximale Dosierung zu erlauben. Beispielsweise können Steroide, wie Dexamethon, verwendet werden, um die Bildung von Hautausschschlägen zu vermeiden, die durch das Antifolat verursacht werden (Antifolat, Seite 197).
Die Antifolate stellen eine der am besten untersuchten Klassen von antineoplastischen Mitteln dar, wobei Aminopterin vor etwa 50 Jahren als erstes eine klinische Aktivität gezeigt hat. Methotrexat wurde kurz danach entwickelt und ist heute eine Standardkomponente von effektiven Chemotherapieplänen für Malignitäten, wie Lymphome, Brustkrebs und Kopf- und Halskrebs. (G. Bonnadonna, M. Zambetti, P. Valagussa, Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimes in breast cancer with more than three positive nodes: Ten year results. JAMA 1995, 273 (7): 542-547, G. Bonnadonna, P. Valagussa, A. Moliterni, M. Zambetti, C. Brambilla, Adjuvant cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil in nodepositive breast cancer: The results of 20 years of follow-up. N. Engl. J. Med. 1995, 332 (14): 901-906 und W.K. Hong, S. Schaefer, B. Issell et al. A prospective randomized trial of methotrexate versus cisplatin in the treatment of recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck, Cancer 1983, 52: 206-210). Antifolate hemmen ein oder mehrere Folat-benötigende Schlüsselenzyme der Thymidin- und Purinbiosynthesewege, insbesondere Thymidylatsynthase (TS), Dihydrofolatreduktase (DHFR) und Glycinamidribonukleotidformyltransferase (GARFT), indem sie mit reduziertem Folat um die Bindung dieser Enzyme konkurrieren. (C. Shih, L.L. Habeck, L.G. Mendelsohn, V.J. Chen, R.M. Schultz, Multiple folate enzyme inhibiton: Mechanism of a novel pyrrolopyrimidin-based antifolate LY231514 (MTA), Advan Enzyme Regul, 1998, 38: 135-152 und C. Shih, V.J. Chen, L.S. Gossett et al., LY231514, a pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-based antifolate that inhibits multiple folate-requiring enzymes, Cancer Res. 1997, 57: 1116-1123). Mehrere Antifolatarzneimittel sind derzeit in Entwicklung. Beispiele für Antifolate, die Thymidylatsynthasehemmende ("TSI") Eigenschaften aufweisen, umfassen 5-Fluoruracil und Tomudex^®. Ein Beispiel für ein Antifolat, das eine Dihydrofolatreduktase-hemmende ("DHFRI") Eigenschaft hat, ist Methotrexat^®. Ein Beispiel für ein Antifolat, das Glycinamidribonukleotidformyltransferase-hemmende ("GARFTI") Eigenschaften aufweist, ist Lometrexol. Viele dieser Antifolatarzneimittel hemmen mehr als einen Biosyntheseweg. Beispielsweise ist Lometrexol auch ein Inhibitor der Dihydrofolatreduktase und Pemetrexeddinatrium (Alimta^®, Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN) hat ebenfalls eine Hemmung der Thymidylatsynthase, Dihydrofolatreduktase und Glycinamidribonukleotidformyltransferase gezeigt.
Eine Beschränkung der Entwicklung dieser Arzneimittel ist die cytotoxische Aktivität und die anschließende Wirksamkeit der Antifolate kann mit einer substanziellen Toxizität für einige Patienten assoziiert sein. Zusätzlich sind Antifolate als Klasse mit einer sporadisch schweren Mylosuppression mit gastrointestinaler Toxizität assoziiert, die, obwohl sie selten ist, ein hohes Mortalitätsrisiko trägt. Die Unfähigkeit diese Toxizitäten zu kontrollieren, führt zum Ausschluss der klinischen Entwicklung von einigen Antifolaten und hat die klinische Entwicklung von anderen verkompliziert, wie Lometrexol und Raltitrexed. (A.L. Jackman, A.H. Calvert, Folate-Based Thymidylate Synthase Inhibitors as Anticancer Drugs, Ann. Oncol. 1995, 6 (9): 871-881, S. Laohavinij, S.R. Wedge, M.J. Lind et al., A phase I clinical study of the antipurine antifolate Lometrexol (DDATHF) given with oral folic acid, Invest New Drugs 1996, 14: 325-335 und T.S. Maughan, R.D. James, D. Kerr et al., British NRC Colorectal Cancer Working Party, Preliminary results of a multicancer randomized trial comparing 3 chemotherapy regimens (deGramont, Lockich and Raltitrexed) in metastatic colorectal cancer, Proc. ASCO 1999, 18: Abst 1007).
Anfänglich wird Folsäure zur Behandlung von Toxizitäten verwendet, die mit GARFTI assoziiert sind, siehe beispielsweise US 5 217 974 A . Von Folsäure wurde gezeigt, dass es die Homocysteinspiegel senkt (siehe beispielsweise Homocysteine Lowering Trialist's Collaboration. Lowering blond homocysteine with folic acid based supplements: meta-analysis of randomized trials. (BMJ 1998, 316: 894-898 und H.J. Naurath, E. Joosten, R. Riezler, S.P. Stabler, R.H. Allen, J. Lindenbaum). Die Rolle von Folsäure bei der Modulierung der Toxizität und der Wirksamkeit des mehrfach wirksamen Antifolats LY 231514 (Pemetrexed) wird in Worzalla et al. diskutiert (Anticancer Research 18: 3235-3240 (1998), J.F. Worzalla, S. Chuan und R.M. Schultz). Die EP 0 546 870 A betrifft Ernährungszusammensetzungen, die Infektionserkrankungen verhindern und heilen sollen und die Patienten verabreicht werden sollen, denen Antikrebsmittel verabreicht werden, um Infektionskrankheiten aufgrund der durch die Antikrebstherapie induzierten Immunsuppresion zu verhindern und zu behandeln. Die Zusammensetzungen der EP 0 546 870 A werden so charakterisiert, dass sie eine bestimmte Menge an Retinoidverbindung umfassen, wie Vitamin A, von dem angenommen wird, dass es für die Immunreaktivität verantwortlich ist. Die Effekte von Vitamin B12, Folat und Vitamin B6 Supplementen bei älteren Personen mit normalen Serumvitaminkonzentrationen (Lancet 1995, 346: 85-89) und Homocysteinspiegel haben sich als Vorhersage von cytotoxischen Ereignissen herausgestellt, die mit der Verwendung von GARFT Inhibitoren in Zusammenhang stehen, siehe beispielsweise US 5 217 974 A . Jedoch bleibt sogar mit dieser Behandlung die cytotoxische Aktivität von GARFT Inhibitoren und Antifolaten als Klasse eine ernste Besorgnis bei der Entwicklung von Antifolaten als pharmazeutische Arzneimittel. Die Fähigkeit zur Verringerung der cytotoxischen Aktivität stellt einen wichtigen Vorteil bei der Verwendung dieser Mittel dar.
Überraschenderweise und unerwarteterweise wurde nun festgestellt, dass bestimmte toxische Effekte, wie Mortalität und nicht-hämatologische Ereignisse, wie Hautausschläge und Müdigkeit, die durch Antifolate als Klasse verursacht werden, signifikant in Gegenwart eines Methylmalonsäure verringernden Mittels reduziert werden können, wie Vitamin B12, ohne die therapeutische Wirksamkeit nachteilig zu beeinflussen. Die vorliegende Erfindung betrifft daher allgemein die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der therapeutischen Brauchbarkeit von Antifolatarzneimitteln durch die Verabreichung eines Methylmalonsäure verringernden Mittels, wie Vitamin B12, an den Wirt, der einer Behandlung unterzogen wird. Es wurde festgestellt, dass erhöhte Spiegel an Methylmalonsäure ein Vorläufer von toxischen Ereignissen bei Patienten sind, die ein Antifolatarzneimittel erhalten und dass die Behandlung der erhöhten Methylmalonsäure, wie die Behandlung mit Vitamin B12, die Mortalität und die nicht-hämatologischen Ereignisse verringert, wie Hautausschläge und Müdigkeitsereignisse, die vorher mit den Antifolatarzneimitteln assoziiert waren. Daher betrifft die Erfindung im allgemeinen die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung der Toxizität, die mit der Verabreichung von Antifolat an einen Säuger assoziiert ist, durch Verabreichung einer wirksamen Menge des Antifolats in Kombination mit einem Methylmalonsäure verringernden Mittel, wie Vitamin B12 and den Säuger.
Zusätzlich wurde festgestellt, dass die Kombination eines Methylmalonsäure verringernden Mittels, wie Vitamin B12, und Folsäure synergistisch die toxischen Ereignisse verringert, die mit der Verabreichung von Antifolatarzneimitteln assoziiert sind. Obwohl die Behandlung und Prävention der cardio vaskulären Erkrankung mit Folsäure in Kombination mit Vitamin B12 bekannt ist, war die Verwendung der Kombination zur Behandlung der Toxizität, die mit der Verabreichung von Antifolatarzneimitteln assoziiert ist, bisher unbekannt.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung allgemein die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung des Tumorwachstums bei Säugern durch die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Antifolats in Kombination mit einem Methylmalonsäure verringernden Mittel an diese Säuger.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung im allgemeinen die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung des Tumorwachstums in Säugern durch die Verabreichung einer wirksamen Menge eines Antifolats in Kombination mit einem Methylmalonsäure verringernden Mittel und eines FBP Bindemittels an diese Säuger.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung im allgemeinen die Verwendung eines Methylmalonsäure verringernden Mittels, wie Vitamin B12, alleine oder in Kombination mit einem FBP Bindemittel zur Verringerung der Säugertoxizität eines Antifolats. Ein bevorzugtes FBP Bindemittel ist Folsäure.
Die Erfindung liefert speziell die Verwendung des Antifolats Pemetrexeddinatrium zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Kombinationstherapie zur Hemmung des Tumorwachstums bei Säugern, worin das Arzneimittel in Kombination mit einem Methylmalonsäure verringernden Mittel verabreicht wird, das aus Vitamin B12 und pharmazeutischen Derivaten hiervon ausgewählt ist.
Die Erfindung liefert auch speziell die Verwendung des Antifolats Pemetrexeddinatrium zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Kombinationstherapie zur Hemmung des Tumorwachstums bei Säugern, worin das Arzneimittel in Kombination mit einem Methylmalonsäure verringernden Mittel verabreicht wird, das aus Vitamin B12 und pharmazeutischen Derivaten hiervon und einem FBP Bindemittel ausgewählt ist, das aus Folsäure, (6R)-5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure und (6R)-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure oder einem physiologisch annehmbaren Salz oder Ester hiervon ausgewählt ist.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung spezifisch die Verwendung eines Methylmalonsäure verringernden Mittels, das ausgewählt ist aus Vitamin B12 und pharmazeutischen Derivaten hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Verringerung der Säugertoxizität brauchbar ist, die mit dem Antifolat Pemetrexeddinatrium assoziiert ist und das Arzneimittel in Kombination mit dem Antifolat Pemetrexeddinatrium verabreicht wird.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung spezifisch die Verwendung eines Methylmalonsäure verringernden Mittels, das aus Vitamin B12 und pharmazeutischen Derivaten hiervon ausgewählt ist, zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Verringerung der Säugertoxizität brauchbar ist, die mit dem Antifolat Pemetrexeddinatrium assoziiert ist und das Arzneimittel in Kombination mit dem Antifolat Pemetrexeddinatrium und einem FBP Bindemittel verabreicht wird, das aus Folsäure, (6R)-S-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure und (6R)-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure oder einem physiologisch verfügbaren Salz hiervon ausgewählt ist.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung spezifisch die Verwendung eines Methylmalonsäure verringernden Mittels, das ausgewählt ist aus Vitamin B12 und pharmazeutischen Derivaten hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einem Verfahren zur Hemmung des Tumorwachstums bei Säugern, wobei das Verfahren die Verabreichung dieses Methylmalonsäure verringernden Mittels, das aus Vitamin B12 und pharmazeutischen Derivaten hiervon ausgewählt ist, in Kombination mit dem Antifolat Pemetrexeddinatrium umfasst.
Ferner liefert die vorliegende Erfindung spezifisch ein Produkt, das umfasst ein Methylmalonsäure verringerndes Mittel, welches ausgewählt ist aus Vitamin B12 und pharmazeutischen Derivaten hiervon, das Antifolat Pemetrexeddinatrium und optional ein FBP Bindemittel, das aus Folsäure, (6R)-5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure und (6R)-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure oder einem physiologisch verfügbaren Salz hiervon ausgewählt ist, als kombinierte Präparation zur gleichzeitigen, getrennten oder sequenziellen Verwendung bei der Hemmung des Tumorwachstums.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Feststellung, dass die Verabreichung eines Methylmalonsäure verringernden Mittels, wie Vitamin B12 oder eines pharmazeutischen Derivats hiervon, in Kombination mit einem Antifolatarzneimittel, wie Pemetrexeddinatrium die Toxizität dieses Antifolatarzneimittels verringert.
Der Ausdruck "hemmen" bezieht sich, wenn er sich auf Antifolatarzneimittel bezieht, auf die Verhinderung, Linderung, Besserung, das Anhalten, das Zurückdrängen, die Verlangsamung oder die Umkehr der Progression oder die Verringerung des Tumorwachstums.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "wirksame Menge" auf eine Menge einer Verbindung oder eines Arzneimittels, das zur Durchführung des gewünschten Ergebnisses fähig ist. Beispielsweise ist eine wirksame Menge eines Antifolatarzneimittels, das bei einem Versuch zur Verringerung des Tumorwachstums verabreicht wird, die Menge, die zur Verringerung des Tumorwachstums erforderlich ist.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck 'Toxizität" auf ein toxisches Ereignis, das mit der Verabreichung eines Antifolats assoziiert ist. Solche Ereignisse umfassen unter anderem Neutropenie, Thrombopenie, toxischer Tod, Müdigkeit, Anorexie, Erbrechen, Hautausschlag, Infektion, Diarrhöe, Mukositis und Anämie. Für eine weitere Erläuterung der Typen der Toxizität, die durch Patienten erlebt werden, die Antifolate erhalten, siehe allgemein Antifolate Drugs in Cancer Therapy. Vorzugsweise bezieht sich Toxizität auf toxischen Tod, Müdigkeit, Neutropenie, Thrombopenie und Mukositis.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "nicht-hämatologisches Ereignis" auf das Auftreten von Hautausschlag oder Müdigkeit aufgrund der Verabreichung eines Antifolats.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "in Kombination mit" auf die Verabreichung von Vitamin B12 oder eines pharmazeutischen Derivats, Pemetrexeddinatriums und optional der Folsäure in jeder Reihenfolge, so dass ausreichende Mengen an Methylmalonsäure verringerndem Mittel und optional Folsäure vorhanden sind, um die Toxizität eines Antifolats bei einem Säuger zu verringern. Die Verabreichung der Verbindungen kann simultan als einzelne Zusammensetzung oder als zwei getrennte Zusammensetzungen erfolgen oder kann sequenziell als separate Zusammensetzungen verabreicht werden, so dass eine wirksame Menge des zuerst verabreichten Mittels im Körper des Patienten vorhanden ist, wenn das zweite und/oder dritte Mittel verabreicht wird. Das Antifolatarzneimittel Pemetrexeddinatrium kann dem Säuger zuerst verabreicht werden, wonach die Behandlung mit dem Methylmalonsäure verringernden Mittel Vitamin B12 erfolgt. Alternativ dazu kann dem Säuger das Antifolatmittel simultan mit dem Methylmalonsäure verringernden Mittel Vitamin B12 verabreicht werden. Vorzugsweise wird der Säuger mit dem Methylmalonsäure verringernden Mittel Vitamin B12 vorbehandelt und dann mit dem Antifolat Pemetrexeddinatrium behandelt. Falls Folsäure zusätzlich zum Methylmalonsäure verringernden Mittel Vitamin B12 verabreicht wird, kann die Folsäure zu jeder Zeit vor, nach oder gleichzeitig zur Verabreichung entweder dem Methylmalonsäure verringernden Mittel Vitamin B12 oder dem Antifolat verabreicht werden. Vorzugsweise wird der Säuger mit dem Methylmalonsäure verringernden Mittel Vitamin B12 vorbehandelt, dann mit Folsäure behandelt, wonach eine Behandlung mit dem Antifolat Pemetrexeddinatrium erfolgt.
Die Ausdrücke "Antifolat" und "Antifolatarzneimittel" beziehen sich allgemein auf eine chemische Verbindung, die zumindest ein Folat-benötigendes Schlüsselenzym der Thymidin- oder Purinbiosynthesewege hemmt, vorzugsweise Thymidylatsynthase ("TS"), Dihydrofolatreduktase ("DHFR") oder Glycinamidribonukleotidformyltransferase ("GARFT"), indem sie mit den reduzierten Folaten um die Bindungsstellen dieser Enzyme konkurriert. Das "Antifolat" oder "Antifolatarzneimittel" zur Verwendung in der Erfindung ist Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®), wie es von Eli Lilly & Co hergestellt wird.
Die Ausdrücke "Methylmalonsäure" und "MMA" beziehen sich auf ein Strukturisomer der Bernsteinsäure, das in geringen Mengen in gesundem, humanem Urin vorkommt.
Der Ausdruck "Methylmalonsäure verringerndes Mittel" bezieht sich im allgemeinen auf ein Substrat, das die Konzentration an Methylmalonsäure bei einem Säuger verringert. Ein bevorzugtes Beispiel eines solchen Substrats zur Verwendung in der bereitgestellten Erfindung ist Vitamin B12. Für Verfahren zur Bestimmung der Methylmalonsäure und Substrate hierfür siehe beispielsweise D.B. Matchar, J.R. Feussner, D.S. Millington et al., Isotope dilution assay for urinary methylmalonic acid in the diagnosis of vitamin B12 deficiency. A prospective clinical evaluation. Ann. Intern. Med. 1987, 106: 707-710, E.J. Norman, J.A. Morrison, Screening elderly populations for cobalamin (vitamin B12) deficiency using the urinary methylmalonic acid assay by gas chromatohgraphy mass spectrometry. Am. J. Med. 1993, 94, 589-594, E.J. Norman, Gas Chromatography mass spectrometry screening of urinary methylmalonic acid:early detection of vitamin B12 (cobalamin) deficiency to prevent permanent neurologic disability. GC/MS News 1984, 12: 120-129, D.C. Martin, J. Francis, J. Protech, F.J. Huff, Time dependency of cognitive recovery with cobalamin replacement: report of a pilot study, JAGS 1992, 40: 168-172, E.J. Norman, C. Cronin, Cobalamin deficiency, Neurol. 1996, 47: 310-311, K. Rasmussen, I. Moelby, M.K. Jensen, Studies on methylmalonic acid in humans, D.G. Savage, J. Lindenbaum, S.P. Stabler, R.H. Allen, Sensitivity of methylmalonic acid and total homocysteine determination for diagnosing cobalamin and folate deficiency, Am. J. Med. 1994, 96: 239-246.
Das "Methylmalonsäure verringernde Mittel" wird zum Zweck der Erfindung aus Vitamin B12 (Cyanocobalamin) und dessen pharmazeutischen Derivaten ausgewählt, wie Hydroxycobalamin, Cyano-10-chlorcobalamin, Aquocobalaminperchlorat, Aquo-10-chlorcobalaminperchlorat, Azidocobalamin, Chlorcobalamin und Cobalamin. Vorzugsweise bezieht sich der Ausdruck auf Vitamin B12, Cobalamin und Chlorcobalamin.
Die in der Erfindung verwendete Dosierung wird im allgemeinen in Form eines Vitaminsupplements bereitgestellt, nämlich als oral verabreichte Tablette, wie als verlängert freisetzende Formulierung, als wässrige Lösung, die zum Trinkwasser zugegeben wird oder als wässrige parenterale Formulierung. Vorzugsweise wird das Methylmalonsäure verringernde Mittel in einer intramuskulär injizierbaren Formulierung verabreicht. Solche Formulierungen sind in der Technik bekannt und sind im Handel erhältlich.
Der Fachmann erkennt, dass die Methylmalonsäure verringernden Mittel zur Verwendung in der Erfindung über einen weiten Dosierungsbereich wirksam sind. Wenn beispielsweise Cobalamin als Methylmalonsäure verringerndes Mittel verwendet wird, kann die Dosierung des Cobalamins im Bereich von 0,2 μg bis 3000 μg Cobalamin von einmal täglich für einen Monat bis einmal alle 9 Wochen für ein Jahr reichen. Vorzugsweise wird das Cobalamin als intramuskuläre Injektion von 500 μg bis 1500 μg dosiert, die alle 24 Stunden bis alle 1680 Stunden verabreicht wird. Vorzugsweise ist es eine intramuskuläre Injektion mit etwa 1000 μg, die 1 bis 3 Wochen vor der Verabreichung des Antifolats und alle 24 Stunden bis alle 1680 Stunden wiederholt verabreicht wird ohne Rücksicht wann die Behandlung mit dem Antifolat gestartet wird und fortgesetzt, bis die Verabreichung des Antifolats beendet ist. Am bevorzugtesten ist eine intramuskuläre Injektion von etwa 1000 μg, die anfänglich alle 1 bis 3 Wochen vor der ersten Verabreichung des Antifolats begonnen und alle 6 bis 12 Wochen, vorzugsweise alle etwa 9 Wochen wiederholt wird und fortgesetzt wird, bis die Antifolatverabreichungen eingestellt werden. Es ist jedoch verständlich, das die Menge des Methylmalonsäure verringernden Mittels, das tatsächlich verabreicht wird, von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, des tatsächlich verabreichten Mittels, dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten und daher sollen die obigen Dosierungsbereiche den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung in keiner Weise beschränken. In einigen Fällen können Dosierungsmengen, die unter der unteren Grenze des vorher erwähnten Bereichs liegen, passender sein, während in anderen Fällen größere Dosen verwendet werden können, ohne eine schädliche Nebenwirkung zu verursachen.
Der Ausdruck "FBP Bindemittel" bezeiht sich, wie er hierin verwendet wird, auf ein Folsäurebindeproteinmittel, das Folsäure, (6R)-5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure und (6R)-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure oder ein physiologisch annehmbares Salz oder einen Ester hiervon umfasst. Die letztere Verbindung ist as (6R)-Isomer von Leucovorin, wie dies in J. Am. Chem. Soc. 74, 4215 (1952) beschrieben ist. Beide Tetrahydrofolsäureverbindungen liegen in der unnatürlichen Konfiguration an der Position 6 vor. Sie sind 10 bis 20 fach wirksamer bei der Bindung an das Folatbindeprotein im Verglich zu ihrem jeweiligen (6S)-Isomer, siehe Ratnam, et al., Folate and Antifolate Transport in Mammalian Cells Symposium, 21-22. März 1991, Bethesda, MD. Diese Verbindungen werden gewöhnlich als Gemisch mit ihrer natürlichen Form (6S) der Diastereomere durch eine nicht-stereoselektive Reduktion aus den entsprechenden Dehydrovorläufern, gefolgt von einer Trennung über chromatographische oder enzymatische Techniken hergestellt. Siehe beispielsweise WO 88 0844 A (auch Derwent Abstract 88-3684647/51) und CA 1 093 554 A . Siehe beispielsweise Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Biacin, Vitamin B6, Folat, Vitamin B12, Pantothensäure, Biotin und Cholin (2000), 8 Folate, Seiten 196-305.
"Physiologisch annehmbares Salz" bezieht sich auf Kalium-, Natrium-, Lithium-, Magnesium- oder vorzugsweise Calciumsalz des FBP Bindemittels. "Physiologisch verfügbarer ....Ester" bezieht sich auf Ester, die nach einer Verabreichung an einen Säuger unter Bereitstellung der freien Säure des entsprechenden FBP Bindemittels hydrolysiert werden, wie beispielsweise C₁-C₄ Alkylester und gemischte Anhydride.
Das zu verwendende FBP Bindemittel gemäß der Erfindung kann in Form der freien Säure vorliegen oder kann in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Esters vorliegen, der in einem biologischen System in die Ausgangssäure umgewandelt wird. Die Dosierung wird im allgemeinen in Form eines Vitaminsupplements bereitgestellt, nämlich als oral verabreichte Tablette, vorzugsweise als anhaltend freisetzende Formulierung, als wässrige Lösung, die zu Trinkwasser gegeben wird, als wässrige parenterale Formulierung, beispielsweise als intravenöse Formulierung.
Das FBP Bindemittel wird gewöhnlich dem Säuger vor der Behandlung mit dem Antifolat Pemetrexeddinatrium verabreicht. Die Vorbehandlung mit der geeigneten Menge des FBP Bindemittels von 1 bis 24 Stunden ist gewöhnlich ausreichend, um das Folatbindeprotein vor der Verabreichung des Antifolats zu binden und zu blockieren. Obwohl eine einzelne Dosis des FBP Bindemittels, vorzugsweise eine orale Verabreichung der Folsäure, ausreichen sollte, um das Folatbindeprotein ausreichend zu beladen, kann die Mehrfachdosierung des FBP Bindemittels für Perioden von bis zu Wochen vor der Behandlung mit dem Wirkstoff verwendet werden, um sicherzustellen, dass das Folatbindeprotein ausreichend bindet, um den von einer solchen Vorbehandlung stammenden Nutzen zu maximieren.
In der speziell bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden 0,1 mg bis 30 mg, vor allem 0,3 mg bis 5 mg Folsäure oral an einen Säuger etwa 1 bis 3 Wochen vor der Verabreichung des Methylmalonsäure verringernden Mittels als Vitamin B12 und 1 bis 24 Stunden vor der parenteralen Verabreichung der Menge an Antifolat Pemetrexeddinatrium verabreicht. Es ist jedoch verständlich, dass die Menge des Methylmalonsäure verringernden Mittels, wie Vitamin B12, die tatsächlich verabreicht wird, von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, des tatsächlich verabreichten Mittels, dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten und daher sollen die obigen Dosierungsbereiche den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. In einigen Fällen können Dosierungsmengen, die unter der unteren Grenze des vorher erwähnten Bereichs liegen, passender sein, während in anderen Fällen größere Dosen verwendet werden können, ohne eine schädliche Nebenwirkung zu verursachen.
Im allgemeinen bezieht sich der Ausdruck "pharmazeutisch", wenn er als Adjektiv verwendet wird, auf im wesentlichen nicht toxisch für lebende Organismen.
Verfahren
Um die Wirkung eines Methylmalonsäure verringernden Mittels, wie Vitamin B12 alleine oder in Kombination mit Folsäure auf die Antitumorwirksamkeit des Antifolats Pemetrexeddinatrium in einem humanen Xenotransplantattumormodell zu untersuchen, werden weibliche Nacktmäuse, die das humane MX-1 Brustcarzinom tragen, mit Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) alleine oder zusammen mit superphysiologischen Dosen an Folsäure oder Vitamin B12 (Cobalamin) behandelt.
Die Tiere werden auf sterilisierter Standardlabornahrung zur freien Verfügung und sterilisiertem Wasser zur freien Verfügung gehalten. Die humanen MX-1 Tumorzellen (5 × 10⁶), die von Donortumoren erhalten werden, werden subkutan in einen Oberschenkel von Nacktmäusen implantiert, die 8 bis 10 Wochen alt sind. Mit Beginn des Tags 7 nach der Tumorzellimplantierung werden die Tiere mit Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) (100 mg/kg oder 150 mg/kg) einmal täglich an den Tagen 7 bis 11 und 14 bis 18 durch intraperitoneale Injektion alleine oder zusammen mit Folsäure (6 mg/kg oder 60 mg/kg) und/oder Vitamin B12 (165 mg/kg) durch intraperitoneale Injektion im selben Plan behandelt.
Die Tumorreaktion wird durch Tumorvolumenmessungen zweimal wöchentlich über den Verlauf des Experiments verfolgt. Die Toxizität wird durch Körpergewichtsmessungen verfolgt, die zur selben Zeit wie die Tumorvolumenmessungen ausgeführt werden. Die Tumorwachstumsverzögerung ist der Unterschied in Tagen für die behandelten Tumoren und die Kontrolltumoren, um 1000 mm³ zu erreichen.
Das humane MX-1 Brustcarzinomxenotransplantat reagiert auf die Behandlung mit Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) mit Dosen von 100 mg/kg und 150 mg/kg, was jeweils Tumorwachstumsverzögerungen von 17 Tagen und 21 Tagen hervorruft. Es wird Folsäure an die Tiere alleine mit zwei Dosen von 6 mg/kg und 60 mg/kg im selben Plan verabreicht, wie Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) und bildet Tumorwachstumsvezögerungen von jeweils 7 Tagen und 12 Tagen. Vitamin B12 alleine bei einer Dosis von 165 mg/kg verabreicht, führt zu einer Tumorwachstumsverzögerung von 12 Tagen. Kombinationen aus Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) werden bei jeder dieser zwei Dosen zusammen mit jedem der Vitamine als simultane Kombinationspläne verabreicht. Die Verabreichung von Folsäure (6 mg/kg) zusammen mit Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) verändert die Tumorwachstumsverzögerung nicht, die mit Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) alleine erhalten wird. Die Zugabe von Folsäure mit der höheren Dosis (60 mg/kg) führt zusammen mit jeder Dosis an Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) zu kleinen Zunahmen der Tumorwachstumsverzögerung von 22 Tagen und 23 Tagen bei Dosen von Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) von jeweils 100 mg/kg und 150 mg/kg. Die Tumorwachstumsverzögerungen betragen bei einer Behandlung mit Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) und Vitamin B12 (165 mg/kg) jeweils 22 Tage und 24 Tage bei Pemetrexeddinatriumdosen (ALIMTA^®) von jeweils 100 mg/kg und 150 mg/kg.
Das Körpergewicht wird als allgemeines Maß der Toxizität für jeden der Behandlungspläne verwendet. Das Körpergewichtsverlustmuster spiegelt die Behandlungspläne mit Gewichtsabnahmen während der Behandlungszeiten der Tage 7 bis 11 und 14 bis 18 wider, wobei während der zwei Tage zwischendrin eine leichte Gewichtserholung stattfindet. Der Gewichtsverlust aufgrund von Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) ist dosisabhängig, aber insgesamt gering (3 %). Folsäure verursacht alleine entweder bei 6 mg/kg oder bei 60 mg/kg keinen Gewichtsverlust, tatsächlich halten mit Folsäure behandelte Tiere das Gewicht und nehmen im Verlauf des Experiments besser an Gewicht zu als Kontrolltiere. Die mit Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) (100 mg/kg) und Folsäure (60 mg/kg) behandelten Tiere gewinnen über den Verlauf des Experiments an Gewicht (etwa 20 %).
Die Verabreichung von Vitamin B12 verhindert keine Gewichtszunahme in den Tieren über den Zeitverlauf des Experiments. Die mit Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) (100 mg/kg) zusammen mit Vitamin B12 behandelten Tiere gewinnen an Gewicht, während jene, die mit Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) (150 mg/kg) zusammen mit Vitamin B12 behandelt werden, das Gewicht über den Verlauf des Experiments halten.
Zusammengefasst verändert die Verabreichung von superphysiologischen aber nicht toxischen Dosen der Vitamine, Folsäure und Vitamin B12 nicht die Antitumoraktivität von Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) im humanen MX-1 Brustcarzinomxenotransplantattumor in der Nacktmaus und verändert die Toxizität von Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) nicht, wie dies durch Körpergewichtsmessungen der Tiere bestimmt wurde.
Der Effekt von Vitamin B12 alleine oder in Kombination mit Folsäure auf Antifolate kann in Standardtests gezeigt werden, die herkömmlich zur Bestimmung der Antitumoraktivität und der toxischen Effekte der Antifolate selbst verwendet werden. In einem solchen Test werden Mäuse mit dem C3H Stamm des Mammaadenocarzinoms durch die Insertion eines 2 mm auf 2 mm Abschnitts des Tumors in die Achselregion der Maus durch einen Trocar beimpft. Die zeitliche Verabreichung des Methylmalonsäure verringernden Mittels alleine oder in Kombination mit der Folsäure und dem Antifolat kann variiert werden. Es werden 10 Tiere bei jedem Dosislevel verwendet. Die Antitumoraktivität wird am Tag 10 (wenn der Tag 1 die erste Dosierung des Antifolats ist) durch Messung der Länge und Breite des Tumors mit feinjustierten Schublehren untersucht und die Aktivität wird als prozentuale Hemmung des Tumorwachstums ausgedrückt.
Wenn das Antifolat an infizierte Mäuse verabreicht wird, die mit einer Nahrung, die vollkommen frei von Vitamin B12 und optional Folsäure ist, für 2 Wochen vor und während der Behandlung gehalten werden, zeigt es eine moderate Antitumoraktivität bei sehr geringen Dosen, aber verursacht auch eine schwere Toxizität bei einer sehr geringen Dosis (gemessen als Tod der Mäuse).
Eine Testgruppe an Mäusen wird auf Vitamin B12 und optional Folsäure freier Nahrung für 2 Wochen vor der Behandlung gehalten. Dann wird Vitamin B12 und optional Folsäure während der Behandlung durch eine intramuskuläre Injektion von 0,0003 % an Vitamin B12 (Gewicht / Volumen) und einer optionalen Bereitstellung von Trinkwasser an die Tiere verabreicht, das 0,0003 % Folsäure (Gewicht / Volumen) enthält. Diese Konzentration übersetzt sich auf etwa 1,75 mg an Vitamin B12 und optional Folsäure pro Quadratmeter Körperoberfläche pro Tag. Wie die vorangehenden Ergebnisse zeigen, führt die Zugabe der angegebenen Menge an Vitamin B12 zur Nahrung eines Individuums, das ein Antifolat erhält, zu einer ausgezeichneten Antitumoraktivität bei geringen Dosen mit geringen oder keinen toxischen Effekten.
Der vorangehende Test zeigt, dass für Tumor-tragende Mäuse, die auf einer Vitamin B12 und optional Folsäure freien Nahrung vor der Behandlung mit einem Antifolat gehalten werden, die Toxizität des Antifolats sehr hoch ist, wobei 1 mg/kg für die meisten Mäuse letal ist und eine geringe Antitumoraktivität bei nicht toxischen Arzneimitteldosen beobachtet wird. Sehr geringe Dosen an Vitamin B12 kehren teilweise die Arzneimitteltoxizität um und verbessern die Antitumoraktivität. Größere Dosen an Vitamin B12 verringern die Antifolattoxizität sogar noch signifikanter. Die Vorbehandlung der Maus mit Vitamin B12 und einer anschließenden Verabreichung der Folsäure vor der Verabreichung des Antifolats zeigt eine eindrucksvolle Verringerung der Toxizität, was die Antifolattoxizität fast vollständig eliminiert. Daher verringert die Verwendung von Vitamin B12 in Kombination mit einem Antifolat die Arzneimitteltoxizität ohne schädliche Beeinflussung der Antitumoraktivität und die Verwendung von Vitamin B12 in Zusammenhang mit Folsäure verringert die Arzneimitteltoxizität synergistisch.
In einer typischen klinischen Evaluierung, die Krebspatienten umfasst, von denen alle eine histologisch oder cytologisch bestätigte Diagnose von Krebs haben, wird ein Antifolat in Kombination mit Vitamin B12 verabreicht. Vitamin B12 wird als intramuskuläre 1000 μg Injektion 1 bis 3 Wochen vor der Behandlung mit dem Antifolat verabreicht und eine intramuskuläre 1000 μg Injektion an Vitamin B12 wird etwa alle 9 Wochen ausgeführt, bis der Patient die Therapie einstellt. Das Antifolat wird in vier Dosen über einen Zeitraum von 2 Wochen durch schnelle intravenöse Injektion verabreicht, wonach 2 Wochen ohne Therapie folgen. Die Dosierung wird an den Tagen 1, 4, 8 und 11 jeder zweiwöchigen Periode ausgeführt. Die Patienten haben einen anfänglichen Therapieverlauf mit einer Dosis von 5 mg/m²/Dosis und in Abhängigkeit von den toxischen Effekten, die beim anfänglichen Verlauf beobachtet werden, können anschließende Durchgänge mit derselben Dosis ausgeführt werden oder auf 6 mg/m² gesteigert werden oder auf 4 mg/m² verringert werden.
Bei der Vorbereitung der vorhergehenden klinischen Studie haben Pilotstudien beim Menschen gezeigt, dass Vitamin B12, das Patienten verabreicht wird, die Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) erhalten, verringerte Nebenwirkungen des Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) bewirkt. Ein oder zwei Wochen vor der Verabreichung von Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) wird Urin gesammelt und es wird Blut aus den Menschen entnommen und es werden die Vitaminmetabolitspiegel Methylmalonsäure und Homocystein bestimmt. Die Homocysteinspiegel werden im Blut durch einen Fluoreszenzpolarisationsimmuntestkit bestimmt, der von Abbott Laboratories hergestellt wird. Die Methylmalonsäurespiegel werden durch Urinspiegel mittels eines 24 Stunden Urinsammlungskits bestimmt, der von Biolab Medical Unit (eine englische Firma) erhalten werden kann. Zusätzlich können Urin und Blut eine Woche vor der Verabreichung von Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) (nach zumindest 5 Tagen Folsäuresupplementierung und zumindest 1 Woche Vitamin B12 Supplementierung) und bis zu 4 Tage vor jedem Zyklus gewonnen werden.
Verabreichungsverfahren und Dosierungsverfahren:
1. Folsäure:
Die Folsäure wird als eine der folgenden Optionen mit einer Bevorzugung in der Reihenfolge von Option Nr. 1 bis Option Nr. 3 bereitgestellt.

1. 350 bis 600 μg Folsäure
2. Ein Multivitamin, das Folsäure im Bereich von 350 μg bis 600 μg enthält, ist annehmbar, falls die Option Nr. 1 nicht verfügbar ist.
3. Eine Folsäuredosis zwischen 350 μg und 1000 μg ist annehmbar, falls keine der Optionen Nr. 1 oder Option Nr. 2 verfügbar ist.

Für die Zwecke der Studie sollten die Patienten eine orale Folsäure täglich nehmen und etwa 1 bis 3 Wochen vor der Behandlung mit Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) plus Cisplatin oder Cisplatin alleine einnehmen und dies täglich fortsetzen, bis die Studientherapie endet.
2. Vitamin B12
Vitamin B12 wird als 1000 μg intramuskuläre Injektion erhalten und verabreicht. Eine Vitamin B12 Injektion muss etwa 1 bis 3 Wochen vor der Behandlung mit Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) verabreicht werden und sollte etwa alle 9 Wochen wiederholt werden, bis der Patient aus der Studientherapie ausscheidet.
Die Folsäuresupplementierung mit 350 bis 600 μg oder einem Äquivalent sollte oral täglich beginnend etwa 1 bis 3 Wochen vor der ersten Dosis an Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) plus Cisplatin eingenommen werden und täglich fortgesetzt werden, bis der Patient aus der Studientherapie ausscheidet. Eine Vitamin B12 Injektion mit 1000 μg muss intramuskulär etwa 1 bis 3 Wochen vor der ersten Dosis an Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) verabreicht werden und sollte etwa alle 9 Wochen wiederholt werden, bis der Patient aus der Studientherapie ausscheidet.
Es erfolgt ein Vergleich der Präsupplementierung von Homocystein und Methylmalonsäurespiegel mit a) dem Spiegel unmittelbar vor der anfänglichen Dosis des Studienarzneimittels und b) mit dem Spiegel unmittelbar vor der zweiten Dosis des Studienarzneimittels (das heißt nach einem vollen Zyklus der Supplementierung) und es erfolgt ein Vergleich der Prävalenz spezifischer Toxizitäten, die in den ersten sieben Zyklen der Therapie bei Patienten auftreten, die von der Grundlinie bis zur Prävalenz supplementiert wurden, die bei früheren Patienten beobachtet wird (n = 246), die nicht supplementiert wurden (Farber et al.).
Die Toxizität kann in spezifischen Patienten in den nicht supplementierten Zyklen gegenüber den supplementierten Zyklen verglichen werden (Crossover Patienten).
Die zu vergleichenden Daten sind:

1) Patientenzahlen und demographische Grundliniendaten für jene, die von der Grundlinie supplementiert werden.
2) Homocystein- und Methylmalonsäurespiegel, Spiegel an der Grundlinie, vor der ersten Dosis, vor der zweiten Dosis und vor jedem Therapiezyklus in Abhängigkeit des zu untersuchenden Krebses.
3) Hämatologische Toxizität vom Grad 3 und 4 bei diesen voll supplementierten Patienten.
4) Nicht-hämatologische Toxizität vom Grad 3 und 4 bei diesen voll supplementierten Patienten.

Die Einteilung an Toxizitäten in chemotherapeutischen klinischen Versuchen ist einem Fachmann gut bekannt. Beispiele für Müdigkeits- und Hautauschschlagsbewertung werden im folgenden bereitgestellt.
Müdigkeitsbewertung – neuromotorische

Grad 0 – Keine oder keine Veränderung
Grad 1 – Subjektive Schwäche, keine objektiven Feststellungen
Grad 2 – Milde objektive Schwäche ohne signifikante Störung der Funktion
Grad 3 – Objektive Schwäche mit gestörter Funktion
Grad 4 – Paralyse

Hautausschlagbewertung – Haut

Grad 0 – Keiner oder keine Veränderung
Grad 1 – Verteilte makuläre oder papuläre Erhebungen oder Erythem, das asymptomatisch ist.
Grad 2 – Verteilte makuläre oder papuläre Erhebungen oder Erythem mit Pruritus oder anderen assoziierten Erhebungssymptomen
Grad 3 – Generalisierte symptomatische makuläre, papuläre oder vesikuläre Erhebung
Grad 4 – Exfoliative Dermatitis oder ulcerative Dermatitis

Die Vitamine (sowohl Folsäure als auch B12), die in den folgenden Studien verwendet werden können, können von Zenith Gold Line, Centrum, Folvite oder in Canada Apo-Folic erhalten werden. Cyanocobalamin wird in diesen Studien als Methylmalonsäure verringerndes Mittel verwendet.
Derzeitige und frühere klinische Versuche zeigen 4 % arzneimittelbezogene Gesamttodesfälle, 50 % Grad 3/4 Neutropenie, 7 % Grad 4 Thrombocytopenie und 10 % Grad 3/4 Diarrhöen und Mukositis bei Patienten, denen Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) und Folsäure verabreicht werden, wie dies in US 5 217 974 A beschrieben ist. Die Vitamin B12 Supplementation mit Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) hat einen moderaten Effekt auf die arzneimittelbezogene Toxizität, wobei die arzneimittelbezogenen Todesfälle auf 3 % und die schweren Toxizitäten auf etwa 25 % verringert werden. Die Kombination von Vita min B12 und Folsäure mit Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) hat die arzneimittelbezogenen Todesfälle in über 480 so behandelten Individuen auf < 1 % verringert. Die Kombination von Vitamin B12 und Folsäure hat die arzneimittelbezogenen Grad 3/4 Todesfälle verringert, wie dies in Tabelle 1 zu sehen ist.
Tabelle 1
Zusätzlich werden 62 chemonaive Patienten, die eine chemotherapeutische Behandlung benötigen, in zwei Gruppen eingeteilt. 17 dieser Patienten erhalten Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®), aber erhalten kein Vitamin B12 oder keine Folsäure, wie dies oben beschrieben ist. Die verbleibenden Patienten erhalten eine Behandlung mit Vitamin B12, Folsäure und Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®), wie dies oben beschrieben ist. Von den Patienten, die die Kombinationsbehandlung erhalten, sprechen 8 aus 45 auf die Chemotherapie an. Von den Patienten, die die Kombination nicht erhalten, sondern nur eine Behandlung mit Pemetrexeddinatrium (ALIMTA^®) erhalten, spricht nur 1 aus 17 Patienten an.

Claims

Verwendung von Pemetrexeddinatrium zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in einer Kombinationstherapie zur Hemmung eines Tumorwachstums bei Säugern, worin das Arzneimittel in Kombination mit Vitamin B12 oder einem pharmazeutischen Derivat hiervon verabreicht werden soll, wobei das pharmazeutische Derivat von Vitamin B12 Hydroxocobalamin, Cyano-10-chlorcobalamin, Aquocobalaminperchlorat, Aquo-10-chlorcobalaminperchlorat, Azidocobalamin, Chlorcobalamin oder Cobalamin ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin das Arzneimittel verabreicht werden soll in Kombination mit Vitamin B12 oder einem pharmazeutischen Derivat hiervon, wobei das pharmazeutische Derivat von Vitamin B12 Hydroxocobalamin, Cyano-10-chlorcobalamin, Aquocobalaminperchlorat, Aquo-10-chlorcobalaminperchlorat, Azidocobalamin, Chlorcobalamin oder Cobalamin ist, und mit einem Folsäurebindeproteinbindemittel, das ausgewählt ist aus Folsäure, (6R)-5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure und (6R)-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure oder einem physiologisch annehmbaren Salz oder Ester hiervon.
Verwendung nach Anspruch 2, worin das Folsäurebindeproteinbindemittel Folsäure ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Vitamin B12 oder das pharmazeutische Derivat hiervon Vitamin B12, Cobalamin oder Chlorcobalamin ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Vitamin B12 oder das pharmazeutische Derivat hiervon aus Vitamin B12 oder Hydroxocobalamin ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Arzneimittel, das Vitamin B12 oder ein pharmazeutisches Derivat hiervon und optional das Folsäurebindeproteinbindemittel simultan, separat oder sequenziell verabreicht werden sollen.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Arzneimittel nach der Verabreichung des Vitamin B12 oder eines pharmazeutischen Derivats hiervon verabreicht werden soll.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Arzneimittel nach dem Folsäurebindeproteinbindemittel verabreicht werden soll.
Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 8, worin das Arzneimittel nach einer Vorbehandlung mit dem Vitamin B12 oder einem pharmazeutischen Derivat hiervon und gefolgt von Folsäure verabreicht werden soll.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin das Vitamin B12 oder ein pharmazeutisches Derivat hiervon als eine intramuskuläre Injektion verabreicht werden soll.
Verwendung nach einem der Ansprüche 2 bis 10, worin das Folsäurebindeproteinbindemittel oral als eine Tablette verabreicht werden soll.
Produkt, das Pemetrexeddinatrium, Vitamin B12 oder ein pharmazeutisches Derivat hiervon enthält, wobei das pharmazeutische Derivat von Vitamin B12 Hydroxocobalamin, Cyano-10-chlorcobalamin, Aquocobalaminperchlorat, Aquo-10-chlorcobalaminperchlorat, Azidocobalamin, Chlorcobalamin oder Cobalamin ist, und das optional ein Folsäurebindeproteinbindemittel enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Folsäure, (6R)-S-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure und (6R)-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure oder einem physiologisch verfügbaren Salz oder Ester hiervon, als ein Kombinationspräparat zur simultanen, separaten oder sequenziellen Verwendung bei der Hemmung eines Tumorwachstums.
Produkt nach Anspruch 12, worin das Vitamin B12 oder ein pharmazeutisches Derivat hiervon Vitamin B12, Cobalamin oder Chlorcobalamin ist und, falls vorhanden, das Folsäurebindeproteinbindemittel Folsäure ist.
Produkt nach Anspruch 12, worin das Vitamin B12 oder ein pharmazeutisches Derivat hiervon Vitamin B12 oder Hydroxocobalamin ist und, falls vorhanden, das Folsäurebindeproteinbindemittel Folsäure ist.