AT389999B - Verfahren zur herstellung analgetischer und antiinflammatorischer mittel - Google Patents

Description

Nr. 389939

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung pharamzcutischer Mittel, die Xanthinc und ein oder mehrere analgetische Mittel und anti-inflammatorische Mittel sowie Xanthine enthalten, wobei bei diesem Mittel, der Beginnn des analgetischen oder anti-inflammatorischen Ansprechens beschleunigt und das analgetische oder anti-inflammatorische Ansprechen verstärkt wird.

Nicht-narkotische Analgetika, von denen die meisten ebenfalls als nichtsteroide, antiinflammatorische Arzneimittel (NSAID) bekannt sind, werden häufig oral bei der Behandlung milder bis starker Schmerzen verabreicht Innerhalb dieser Klasse variieren die Verbindungen stark in ihrer chemischen Struktur und in ihren biologischen Profilen als Analgetika, aniiinflammaiorische Mittel und antipyretische Mittel. Aspirin, Acetaminophen und Phenacetin sind seit langem unter den am häufigsten verwendeten Verbindungen dieser Gruppe. Vor kurzem wurde jedoch eine große Anzahl von alternativen, nicht-narkotischen Mitteln, die gegenüber den bekannten Arzneimitteln eine Vielzahl von Vorteilen besitzen, entwickelt Die Toleranz oder Süchtigkeit ist bei diesen Arzneimitteln bei der kontinuierlichen Verwendung bei der Behandlung von Schmerzen oder bei der Behandlung akuter oder chronischer, inflammatorischer Zustände (insbesondere rheumatischer Arthritis und Osteoarthritis) im allgemeinen kein Problem. Trotzdem besitzen diese Arzneimittel im allgemeinen ein höheres Potential für nachteilige Nebenwirkungen bei den oberen Grenzbereichen ihrer wirksamen Dosisbereiche. Außerdem bringt die Verabreichung von zusätzlichem Arzneimittel über die jev/eilige obere Grenze oder den Grenzwert des Arzneimittels keine wesentliche Erhöhung in der analgetischen oder antiinflammatorischcn Wirkung. Von den neueren Verbindungen in der nicht-narkotischen analgetischen/nichtstcroiden, antiinflammatorischen Gruppe sind Verbindungen wie Diflunisal, Zomcpirac Natrium, Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Piroxicam, Flurbiprofcn, Mefenaminsäure und Sulindac; vergl. auch Physicians' Desk Reference, 35. Auflage, 1981, und The Merck Index, 9. Auflage, Merck & Co., Rahway, New Jersey (1976), für mehr Information Uber spezifische, nichtsteroide, antiinflammatorische Mittel; vergl. weiterhin Wiseman, "Pharmacological Studics with a New Class of Nonatcroidal Anti-Inflammatory Agents - The Oxicams - With

Special Reference to Piroxicam (Fcldene^), The American Journal of Mcdicine, 16. Februar 1982,2-8; Foley et al„ The Management of Cancer Pain, Band II - The Rational Use of Analgesics in the Management of Cancer Pain, Hoffman-LaRoche Inc., 1981; und Cutting's Handbook of Pharmacology, 6. Auflage, Herausgeber TJZ.Czäky, M.D., Applcton-Century-Crofts, New York, 1979, Kapitel 49,538-550.

Xanthinalkaloide mit Einschluß von Koffein, Theophyllin und Theobromin sind ubiquitär in Pflanzen, wie den Samen von Coffca arabica und verwandter Arten, den Bläucm von Thea sinensis, den Samen von Theobroma cacao, den Nüssen des Baums Cola acuminata und dcrgl., verteilt. Extrakte dieser natürlich vorkommenden Substanzen sind durch die ganze Geschichte hindurch als Getränke verwendet worden, und die pharmakologisch signifikanten, stimulierenden Eigenschaften fUr das Nervensystem von solchen gemischten Getränken sind seit langem bekannt.

Xanthin selbst ist 3,7-Dihydro-lH-purin-2,6-dion. Somit sind chemisch das Xanthin und die Xanthinderivate strukturell mit Harnsäure und Purin verwandt. Koffein (1,3.7-Trimethylxanthin), Theophyllin (1,3-Dimeihylxanlhin) und Theobromin (3,7-Dimcthylxanihin) stellen die Alkaloide dar, die am häufigsten mit dem Ausdruck Xanthin assoziiert werden. Es sind jedoch zahlreiche andere Xanthindcrivatc isoliert oder synthetisiert worden. Siche z. B. Bruns, Biochcm.Pharmacol., 2Q, 325-333, 1981, wo mehr als hundert Purinbascn und strukturell verwandte Heterocyclen bezüglich des Adcnosin-Antagonismus.bcschricbcn werden; J.W.Daly, "Adcnosine Rcceptors: Targets for Futurc Drugs", J.Mcd.Chcm., 25 (3), 1982.

Pharmakologisch stellen die Xanthine eine wichtige Klasse von therapeutischen Mitteln dar. Beobachtete pharmakologische Wirkungen schließen die Stimulierung des zentralen Nervensystems, die Rclaxierung von Konstriktionen der glatten Muskulatur der kleineren Bronchien und anderer glatter Muskeln, die Dilatientng der kleinen pulmonären Arterien, die Stimulierung des Herzmuskels mit gesteigerter kardialer Abgabe und die Förderung einer milden Diurese ein. Es ist postuliert worden, daß diese Wirkungen mit dem Antagonismus von Adenosin oder der Blockade von Adenosinrezeptoren verwandt ist, obgleich xanthinartige, pharmakologische Effekte auch bei Verbindungen beobachtet wurden, die keinen Adenosin-Antagonismus zeigen (siche Pcrsson et al„ "Differentiation Between Bronco Dilation and Universal Adcnosine Antagonism Among Xanthine Derivatives", Life Sciences Band 30, Seiten 2181-2189, 1982). Demgemäß können auch andere Wirkungsmechanismen bei den pharmakologischen Eigenschaften der Xanthindcrivatc beteiligt sein, z. B. die Hemmung der Phosphodicstcrase-Enzyme oder die Mobilisierung von intrazellulärem Calcium zusammen mit oder unabhängig von einem Adcnosinrczcptor-Aniagonismus. Die bronchodilatatorischcn Effekte der Xanthinc, insbesondere von Theophyllin, haben erhebliche kommerzielle Aufmerksamkeit gefunden und verschiedene Zubereitungen von Theophyllin als wasserfreie Base oder Salze davon mit Einschluß von Natriumacctat, Natriumbenzoat, Natriumsalicylat, Calciumsalicylat, etc. sind in Form von Tabletten, Kapseln und Elixieren mit Einschluß von Rciardzubercitungcn verfügbar. Andere verwandte Xanthine haben weite Verwendung gefunden, z. B. Dyphyllin und Oxytriphyllin. Verschiedene Xanthindcrivatc sind bislang in Kombination mit anderen therapeutisch aktiven Verbindungen mit Einschluß von Ephedrin, Amobarbiial, Phenobarbital, Kaliumjodid, Guaifenesin und dcrgl. verwendet worden. Jedoch sind die erfuidungsgemäß m Betracht gezogenen Xanthindenvate bislang noch nicht zur Formulierung in pharmazeutischen Mitteln in Kombination mit nicht-narkotischen analgetischen nichl-steroidcn anti-inflammatorischen Arzneimitteln vorgcschlagcn worden. -2-

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Koffein oder 3,7-Dihydro-l,3,7-trimethyl-lH-purin-2,6-<iion besitzt die Strukturformel

Diese Substanz wurde allein intravenös bei der Behandlung von Kopfschmerzen verwendet und wurde weiterhin zusammen mit ausgewählten Arzneimitteln eingesetzt. Mittel, die ein oder mehrere der Analgetika Aspirin, Acetaminophen und Phenacetin zusammen mit unterschiedlichen Mengen an Koffein enthalten, wurden in der Vergangenheit vertrieben. In verschiedenen Fällen enthalten solche nicht-narkotisches Analgetikum/Koffein-Kombinationsprodukte weiterhin eine der narkotischen Analgetika Codein, Propoxyphen oder Oxycodon. Die nichtsteroiden, analgetischen Komponenten dieser Gemische besitzen die folgenden Strukturformeln: nh-coch. nh-cock3

Τ' COOH o-coch3

OH

Acetylsalicylsäure

Acetaminophen

Phenacetin

Viele Wissenschaftler haben versucht, die Wirksamkeit von Acetylsalicylsäure/Phenacctin/Acctaminophcn und Koffein-Kombinadonspioduktcn nachzuweisen. Eine ausgedehnte Übersicht über die Literatur beim Koffein und von Analgetika wurde publiziert ("Over-The-Counter Drugs: Establishment of a Monograph for OTC Internal Analgesie, Antipyreiic and Antirheumatic Products", Federal Register, 1977, £2 (131), 35482-35485] und verschiedene, relevante, zusätzliche Artikel sind erschienen. Die meisten Tieruntersuchungen mit Koffein-Analgetika wurden an der Ratte durchgeführt. Williams (Toxicology and Applied Pharmacology, 1959, 1, 447-453) benutzte den Versuchsschmerz und fand, daß Koffein allein analgetische Wirkungen bei Rauen aufweist und wenn es zusammen mit Acetylsalicylsäure kombiniert wird, wobei die Wirkung additiv und nicht potenziert zu sein schien. Vinegar et al. (Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicinc, 1976.151. 556-560) fanden zehn Jahre später, daß Koffin in der Ratte die akute, amiinflammatorische und analgetische Aktivität von Acetylsalicylsäure potenziert. Siegers (Pharmacology, 1973, IQ, 19-27) untersuchte die Wirkung von oralen Gaben an Koffein (10,50 und 100 mg/kg) bei der Verabreichung an Rauen zusammen mit Acetaminophen und fand, daß Koffein seine Absorption inhibiert und die Serumkonzentration erniedrigt. Er vermutete, daß eine verzögerte Magenleerung als Ergebnis der reiaxierenden Wirkung von Koffein auf die glatten Magenmuskeln wahrscheinlich die Ursache für eine erniedrigte Absorption der ora’ verabreichten Arzneimittel in Anwesenheit von Koffein war. Trotz dieses Ergebnisses wurde die analgetische Wirkung von Acetaminophen durch Koffein nicht verschlechten. In Übereinstimmung mit Williams und Vinegar und seinen Mitarbeitern fand Siegers, daß Koffein selbst analgetische Aktivität aufweisu Nur bei den niedrigsten untersuchten Dosismengen -3-

Nr. 389999 von Koffein, einer Dosis, bei der eine analgetische Wirkung nicht auftrat, fand men eine Reduktion in der analgetischen Wirkung des Acetaminophens. In einer kürzlich erschienenen Publikation weisen Seegers et al. (ArcftlntPharmacodyn., 1981,251,237-254) die antiinnammatorischc, analgetische Wirkung von Koffein bei Ratten nach. Er fand weiterhin, daß die Kombination von Koffein, Aspirin und Acetaminophen, wie auch die Kombination von Koffein Acetylsalicylsäure und Phenacetin bei sehr geringen Dosismengen antiinflammatorische, analgetische Wirkungen ergab, die mindestens so groß waren, wie man sie auf der Basis der Addition erwarten würde, während bei hohen Dosismengen die Ergebnisse eine Potenzierung nahclegtcn. Unter Nennung der Arbeit von Giertz und Junta (Naturwissenschaften, 1957, 44, 445) und Fuchs und Giertz (Arzneimittelforsch., 1960, Iß, 526-530), die beobachteten, daß Koffein die analgetische Wirkung in Assays bei Mäusen induziert, bei denen keine Entzündung auftrat, stellte Seegers sicher, daß "es sicher zu sein scheint anzunchmen, daß die analgetische Aktivität von Koffein mindestens aus zwei Komponenten besteht, wovon eine unabhängig von und die andere abhängig von seiner antiinflammatorischcn Aktivität ist".

Die erste relevante Untersuchung beim Menschen wurde von Wallenstcin (Procecdings of the aspirin Symposium, abgehalten am Royal College of Surgeons, London, 1975) berichtet. Zwei Tabletten einer Kombination, wovon jede Tablette 210 mg Acctylsalicyl, 150 mg Acetaminophen und 30 mg Koffein enthielt, ergaben eindeutig und signifikant eine stärkere analgetische Wirkung als die Kombination ohne Koffein. Die eine Tablettendosis der Kombination hatte eine höhere mittlere Bewertung als jede Komponente allein, war jedoch nicht besser als die Kombination ohne Koffein. Wallenstcin spekulierte, daß "die Dosis ein wichtiger Faktor sein muß, und daß Koffein einfach wesentlich unterhalb einer 60 mg Dosis unwirksam ist." Booy (Nederlands Tijdschrift Voor Tandhcelkindc, 1972,22.69-75) untersuchte die Schmcrzerlcichierung an jedem von zwei Tagen nach einer Zahnextraktion. Patienten, die über "großen Schmerz" am ersten Tag berichteten, zeigten eine stärkere Schmelzlinderung bei 1000 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein, verglichen mit 1000 mg Acetaminophen allein. Am zweiten Tag wurde dieser Unterschied nicht fcstgcstclll, obgleich an beiden Tagen alle Behandlungen besser waren als die mit einem Placebo. Lim et al (Clin.Pharmacol.Thcr., 1967,3,521-542) berichten über eine Untersuchung, bei der ein Versuchsschmerz in den Subjekten mit Bradykinin induziert wurde, und sic beobachteten, daß eine Kombination von 520 mg Acetylsalicylsäure und 260 mg Acetaminophen, die oral verabreicht wurde, gegenüber dem Placebo nicht unterschieden werden konnte, wohingegen die gicichc Kombination in geringeren Mengen, 325 mg Acetylsalicylsäure und 162,5 mg Acetaminophen plus 32.5 mg Koffein, sich wesentlich von dem Placebo bei 15, 60, 75, 105 und 120 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels unterschied. Bei einem Doppcl-Blind-Krcuzvcrsuch von 216 Patienten durch Wojcicki ct al. [Archivum Immunologiac et Therapcac Expcrimcntalis, 1977,21 (2), 175-179] wurde die Aktivität von 1000 mg Acetaminophen plus 100 mg Koffein gegenüber der gleichen Menge an Acetaminophen allein verglichen. Eine Gruppe von Patienten bei diesem Versuch litt an starkem und häufig auftretendem idiopathischem Kopfweh, und eine zweite Gruppe hatte mäßigen, nach-opcrativcn, orthopädischen Schmerz. Die Autoren zogen den Schluß, daß die Erleichterung des Schmerzes wesentlich besser ist bei der Koffein-Kombination, verglichen mit Acetaminophen allein oder mit Acetylsalicylsäure allein. Jain ct al. (Clin.Pharmacol.Thcr., 1978.21.69-75) untersuchten zuerst 70 Postpartumpalicnicn mit mäßigen bis starken Uterinkrämpfen und/oder episiotomischcn Schmerzen und dann eine zweite Gruppe von 70 Patienten, die nur starken Schmerz zeigten. Beim Vergleich von 800 mg Acetylsalicylsäure plus 64 mg Koffein gegenüber 650 mg Acetylsalicylsäure allein schlossen diese Autoren, daß bei Patienten mit starkem, cpisiotomischcm Schmerz die Kombination ein wirksameres Analgetikum ist.

Die Verwendung von Koffein bei der Behandlung von Kopfschmerzen besitzt eine lange Geschichte Der beratende Ausschuß von FDA hat in seiner Zusammenfassung über Koffein [Federal Register, 1977,42(131). 35482-35485] argumentiert, daß die bekannte biochemische Wirkung von Koffein auf die klc:ncn Blutgefäße eine plausible Erklärung für seine Wirksamkeit bei der Behandlung von Kopfschmerzen, die mit den cerebralen Blutgefäßen assoziiert werden, ist. Kürzlich hat Scchzcr [Curr. Therapy Research, 1979,23 (4)] gefunden, daß die intravenöse Verabreichung von Koffcin-natriumbcnzoat schnell eine Erleichterung bei der Vielzahl von Patienten, die an Kopfschmerzen leiden, ergibt, bedingt durch durale Punktur oder spinale Anästhesie. Der Autor, der sich auf die Literatur, die den Mechanismus der Wirkung von Koffein auf den cerebralen Blutstrom und auf den cerebralen, vaskulären Tonus beschreibt, bezieht, argumentiert von der entgegengesetzten Seite des Ausschusses, daß die analgetische Erleichterung, die man erhält, beinhaltet, daß eine inlracranialc, vaskularc Komponente der Hauplfaktor solcher Kopfschmerzen sei. Änderungen in der Stimmung und insgesamt in dem "Wohlbefinden" nach Verabreichung von Koffein werden in der Literatur oft beschrieben. Beginnend mit dem frühen Teil dieses Jahrhunderts, berichtet Hollingsworth (Arch. Psychol., 1912,22.1) günstige motorische und mentale Wirkungen bei der Verabreichung von 65 bis 130 mg Koffein und ein Auftreten von Tremor, schlechter motorischer Leistung und Insomnia bei der Verabreichung von 390 mg Koffein. Viele Untersuchungen im Verlauf der letzten 70 Jahre haben diese Ergebnisse bestätigt. Zusammenfassungen über Xanthine [Ritchie, J.M., Cenir?! ner-'Ocs System siimulanis. 2. The xanlhincs , L.S.Goodman und A. Gilan (Hcrausg.), The pharmacological basis of thcrapcuiics, 4. Auflage, New York, Macmillan Co., 1970; P.E. Stcphcnson, Physiologie and psychotropic effccts of caffcinc on man, J.Amer.DicLAssoc., 1977, 21 (3), 240-247] lassen erkennen, daß Dosismengen von 50 bis 200 mg -4-

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Koffein eine erhöhte Alertheil, eine verminderte Müdigkeit und verringerte Verträumtheit bewirken. Dosismengen im Bereich von 200 bis 5G0 mg können Kopfschmerzen, Tremor, Nervosität und Reizbarkeit hervonufen.

Nach genauer Untersuchung der relevanten Literatur, von der die wichtigsten Beiträge eben erwähnt wurden, schloß der beratende Ausschuß von FDA1977, daß Koffein, wenn cs als analgetisches Adjuvans verwendet wird, sicher ist, daß jedoch die Werte nicht ausreichten, um zu zeigen, daß Koffein irgendetwas zu der Wirkung des Analgetikums beiträgt [Federal Register, 1977,42 (131), 35432*354851. Der Ausschuß führt aus: 'Unglücklicherweise demonstrieren die übermittelten Informationen und Werte nicht schlüssig, daß Koffein in einem Kombinationspräparat ein wirksames, analgetisches, antipyretisches und/oder antirheumatisches Additiv ist. Der Ausschuß stellt fest, daß es nur einen geringen Beweis dafür gibt, daß dieser Bestandteil in einem klinischen Versuch etwas zu den pharmakologischen Wirkungen dieser Art beiträgt”

Dies ist die offizielle Stellungnahme auf die oben gestellte Frage bis zum heutigen Tag. Als Folge davon sind viele der analgetischen/Koffein-Kombinationsprodukte, die früher vertrieben wurden, nicht mehr auf dem Markt zu haben.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß ausgewählte, nicht-narkotische analgetische nicht-steroide anti-inflammatorische Arzneimittel, die sich in ihrer chemischen Struktur wesentlich von Acetj lsalicylsäure, Phenacetin und Acetaminophen unterscheiden und die signifikant unterschiedliche biologische Profile aufweisen, mit Vorteil zu neuen, pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit Xanthinderivaten formuliert werden und Säugetieren, insbesondere dem Menschen, verabreicht werden können, um nicht nur ein potenteres analgetisches oder anti-inflammatorisches Ansprechen hervorzurufen, sondern auch um zu bewirken, daß dieses Ansprechen schneller auftritt als bei der Verabreichung des Analgetikums oder anti-inflammatorischen Mittels allein.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung für die Verwendung bei der Auslösung eines analgetischen oder anti-inflammatorischen Ansprechens, wobei die Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine wirksame, analgetische oder anti-inflammatorische Menge eines ausgewählten nicht-narkotischen analgctischen/nicht-stcroidcn ami-inflammatorischen Arzneimittel, wie nachstehend definiert, und eine Menge an Xanthinderivat wie nachstehend definiert, enthält, die ausreichend ist, um den Beginn des analgetischen oder anti-inflammatorischen Ansprechens zu beschleunigen oder das analgetische oder anti-inflammatorische Ansprechen zu verstärken.

Im allgemeinen werden die Wirkstoffe der erfindungsgemäßen Mittel weiter mit einem nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger hierfür assoziiert.

Die nicht-narkotischen analgetischen/nicht-steroiden anti-inflammatorischen Arzneimittel CNSAID, die in dem erflndungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können, können aus den folgenden Klassen ausgewählt werden: (1) Propionsäure-Derivate; (2) Biphenylcarbonsäure-Derivate.

Obgleich einige dieser Verbindungen derzeit hauptsächlich als antiinflammatorische Mittel und andere hauptsächlich als Analgetika verwendet werden, besitzen in der Tat alle erwähnten Verbindungen sowohl analgetische als auch antiinflammaiorische Aktivität und können in geeigneten Dosismengen für jeden Zweck in den erflndungsgemäßen Mitteln und Verfahren eingesetzt werden. Die Verbindungen der Gruppen (1) und (2) enthalten typischerweise eine Carbonsäure-Funktion. Diese Säuren werden jedoch manchmal in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, z. B. als Natriumsalze, verabreicht.

Die Propionsäure-Derivate, die gemäß der Erfindung eingesetzt werden können, sind Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, bzw. Indoprofen. Besonders bevorzugte Mitglieder der Propionsäure-Gruppe sind Ibuprofen, Naproxen bzw. Fenoprofen. Die Strukturformeln dieser Verbindungen werden im folgenden aufgeführt:

Propionsäure-Derivate

Ibuprofen

P00R

QUALITY -5-

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Fenoprofen

CKCOOK

Indoprofen

Somit werden "Propionsäure-Derivate" in der vorliegenden Anmeldung als nicht-narkotische analgetische/nichtsteroide, antiinnammatorische Arzneimittel mit einer freien -CHiCltyCOOH- oder -CH2CH2COOH-Gruppe [die gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, wie •CH(CH3)COO'Na+ oder -O^d^COO'Na*, vorliegen kann] typischerweise direkt oder über eine Carbonylfunktion an das Ringsystem, bevorzugt an ein aromatisches Ringsystem gebunden, definiert.

Das Biphenylcarbonsäure-Derivat, das bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist Diflunisal, dessen Strukturformel im folgenden angeführt wird:

Diflunisal

Besonders vorteilhaft ist bei den erfindungsgemäß erhältlichen pharmazeutisch Zubereitungen, daß sie ein am Beginn beschleunigtes und verstärktes, analgetisches und anti-inflammatorisches Ansprechen im Säugetier-Organismus, der einer solchen Behandlung bedarf, auslösen. Die genannten Mittel enthalten in Dosiscinheil eine analgetisch und anti-inflammatorisch wirksame Menge einer aktiven Arzncimittelkcmponentc und eines das aktive Arzneimittel potenzierenden Adjuvans. Das genannte aktive Arzneimittel besteht aus Ibuprofen, Naproxen. Fenoprofen, Indoprofen, Diflunisal oder den pharmazeuusch annehmbaren Saken davon, und das genannte Adjuvans besteht im wesentlichen aus einer den Beginn der analgetischen Wirkung des aktiven Arzneimittels und -6-

Nr. 389999 des anti-inflammatorischen Arzneimittels beschleunigenden und verstärkenden Menge eines Xanthinderivsts der im Anspruch 1 angegebenen Formel I.

Die Bezeichnung "Xanthin" oder "Xanthinderivat", wie hierin verwendet, definiert ein Xanthin oder eine Verbindung, die den Xanthinkcm enthält, der mit den nachstehend definierten Substituenten substituiert io, sowie alle beliebigen, pharmazeutisch annehmbaren Salze (z. B. SäurecdditiofisscJze, wie Acemt, Bcnzcct Sdicyln und Allcalisalzc davon), Komplexe, Doppelsalze und Gemische, solange solche Salze oder andere Fermen von Derivaten dazu imstande sind, ein analgetisches oder anti-inflammatorischcs Ansprechen bei Anwendung, wie oben beschrieben, zu beschleunigen und zu verstärken. Es wird jedoch festgestellt, daß die vorstehende Definition von Xanthindsrivaten Koffein per se ausschließt

Die gemäß der Erfindung eingesetzten Xanthinderivate stellen Verbindungen der allgemeinen Formel

2

(D oder ein pharmazeutisch annehmbares, nicht-toxisches Salz davon dar, worin

Rj-Rj einschließlich, unabhängig voneinander, für Wasserstoff, C^g-Alkyl (geradkettig oder verzweigt), Cj.g-Alkoxy, Cj.g-Halogenalkyl, Cj.g-Cycloalkyl, Hydroxy-(Cj.g)-alkyl, Halogen, Hydroxy-(Cj^)-alkylamino-fCj^J-alkyl, C1.4-(Dialkyl)-amino-(C1_4)-alkyl, C^^-AlkylcarbonyKCj^-alkyl, Cj^-Alkylamino, Cj_g-(Dialkyl)-amino, Indolyl, Phenyl oder Allyl stehen; R4 für Wasserstoff, Cj^-Alkyl, Halogeno-(Cj.g)-alkyl, C^-Alkylamino, Cj^-Alkylthio, Nitro, Carboxy, C^-fDialkyO-amino. Cj^-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Ar-(Cj^)-alkyl oder eine Gruppe der Formel

(Π) steht worin Rj für Halogen, Cj^-Alkyl, Cj^-Alkoxy, C^-Alkylthio, Nitro oder Cj^-Alkylamino steht und n 1,2 oder 3 ist

Nachstehend werden Strukturformeln für repräsentative Glieder der vorstehend genannten Xanthinderivate angegeben.

Xanihinderivaie

THEOPHYLLIN -7-

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DIPROPHYLLIN

ETAMIPHYLLIN

-8-

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55

8-CHLOROTHEOPHYLLIN

-9- 60

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Weitere beispielhafte, bevorzugte Verbindungen im Rahmen der obigen Formel der Xanthinderivate schließen 1-Methylxanthin, l-Methyl-8-methylxanthin, 8-Phenyl-l-methylxanthin, 1,7-Dimethylxanthin, 1,3-Dimethylxanthin, 8-Methyltheophyllin, 8-Ethylthcophyllin, 8-NitrotheophylIin, 8-Methylaminotheophyllin, 8*Dimethylaminotheophyllin, 8-Methyltheophyllin, 8-Ethyltheophyllin, 8-(Ethylpropionat)-theophyIlin, 8*Cyclopropyltheophyllin, 8-Cyclopentylthcophyllin, 8-Cyclohexyltheophyllin, 8-Phenyltheophyllin, 8-(p-Chlorphenyl)-theophyllin, 8-(Bromphenyl)-theophyllin, 8-(p-Methoxyphenyl)-theophyllin, 8-(p-Nitrophenyl)-theophyllin, 8-(Dimethylaminophenyl)-theophyllin, 8-(Methylphenyl)-theophyllin, 8-(3,4-Dichlorphenyl)-theophyllin, 8-(m-Nitrophenyl)-theophyilin, 8-(o-Nitrophenyl)-theophyllin, 8-(l· NaphthyO-theophyllin, 8-(2,6-DimethyI-4-hydroxyphenyl)-theophyllin, 7-(2-Chlorcthyl)-theophyilin, 1-MethyI-3,7-diethylxanthin, l-Methyl-3-isobutylxanthin, l-Ethyl-3,7-dimethylxanthin, 1,3-Diethylxanthin, l-Ethyl-3-propyl-7-butyl-8-methylxanthin, 1,3-Dipropylxanthin, 13-Diethylxanthin und l-Butyl-3,7-dimethylxanthin ein.

Wie bereits ausgeführt, sind die erflndungsgemäß eingesetzten Xanthinderivate entweder im Handel erhältlich oder können durch synthetische Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind, aus ohne weiteres verfügbaren Xanthin- oder Purin-Ausgangsmatcrialien oder -Zwischenprodukten hergestellt werden. Siehe z. B. Bruns, supra, für typische, synthetische Methoden und verfügbare Quellen für verschiedene Xanthine und substituierte Derivate.

Wenn ein NS AID der in Anspruch 1 genannten An mit einem oder mehreren der Xanthinderivate entsprechend der allgemeinen Formel I kombiniert wird, erhalt man die folgenden, unerwarteten Ergebnisse: (1) die analgetische oder antiinflammatorische Wirkung des ausgewählten NSAID bei Säugetieren tritt bei Säugetieren schneller in Erscheinung; (2) für die gleiche analgetische oder antiinflammatorische Wirkung sind geringere Mengen an ausgewählten NSAID erforderlich; (3) bei allen Dosismengen erreicht man ein besseres analgetisches oder antiinflammatorisches Ansprechen.

Bei Patienten, die Schmerzen erleiden, ist die Zeit vom Verabreichen des Medikaments bis zum Beginn der wirksamen Erleichterung eindeutig von ausgesprochener Bedeutung.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Xanthinderivate die Anfangszeit von Analgetika wesentlich verkürzen (d. h. den Beginn wesentlich beschleunigen). Dies ist von großer Bedeutung und völlig unerwartet. Ähnlich ist bei Patienten, die an Entzündungen, z. B. rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis, leiden, eine wesentliche Verkürzung des Beginns, die erflndungsgemäß erzielt wird, von extremer Bedeutung, nicht nur weil sie eine schnellere Erleichterung des Schmerzes erhalten, sondern ebenfalls weil eine schnellere Erleichterung von anderen Aspekten einer inflammatorischen Krankheit, z. B. die Morgensteifheit, erreicht wird.

Weiters ist die Fähigkeit der erflndungsgemäß eingesetzten Xanthinverbindungen, das analgetische oder and-inflamm torische Ansprechen zu verstärken, d. h. die Menge an ausgewähltcm NSAID, die erforderlich ist, ein gegebenes analgetisches oder anb-inflammatorischcs Ansprechen auszulöscn, zu verringern, auch ein unerwartetes und sehr wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung. Dieses unerwartete und wichüge Merkmal erlaubt die Verwendung von ausgewähltem NSAID in Mengen, die wesentlich geringer sind als die Dosismengen, die derzeit als Analgetikum oder anti-inflammatorisches Mittel beim Menschen vorgeschlagen werden. Die Verwendung geringerer Dosismengen sollte das Auftreten und/oder die Stärke unerwünschter Nebenwirkungen verringern. Weiterhin kann bei einer gegebenen Dosismenge ein höheres analgetisches oder anu-inflammatorisches Ansprechen erreicht werden. Genauer gesagt nimmt man an, daß die Zeit bis zum Beginn für das analgetische oder für das anti-inflammatorische Ansprechen durchschnittlich um 1/4 bis etwa lß schneller erreicht werden kann, wenn eine erfindungsgemäß hcrgcstellie Zusammensetzung verwendet wird, verglichen mit dem Fall, wenn das ausgcwählte NSAID allein verwendet wird. Weiterhin kann man 1/5 bis lß weniger des ausgewählten NSAID in der Kombination verwenden, um die gleiche analgetische oder anu-inflammatorische Wirkung zu erreichen, wie man sie bei alleiniger Verwendung des ausgewählten NSAID erreicht. In anderen Worten erniedrigt die Zugabe der Xamhinkomponente die Menge an ausgewähltcm NSAID auf 2ß bis 4/5 der üblichen Menge, um die gleiche Wirkung zu erreichen. Diese Verhältnisse können jedoch in Abhängigkeit von dem Ansprechen des individuellen Patienten, der ausgewählten Dosismenge an akuven Bestandteilen, etc. variieren.

Die genaue Menge des nicht-narkotischen, analgetischen/nichtsteroiden, antiinflammatorischcn Arzneimittels, die in den erfindungsgemäß erhältlichen Zusammensetzungen eingesetzt wird, wird variieren, beispielsweise in -10-

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Abhängigkeit von dem spezifischen, ausgewählten Arzneimittel, dem Zustand, für den das Arzneimittel verabreicht wird und der Größe und der Art des Säugetiers. Allgemein gesprochen, kann das ausgewählte NS AID in irgendeiner Menge verwendet werden, von der bekannt ist, daß sie eine wirksame analgetische oder antiinflammatorische Menge ist. wie auch in Dosismengen, die 1/5 bis 1/3 niedriger sind als die üblichen Mengen.

Beim Menschen betragen typische, wirksame, analgetische Mengen der NSAID, die in Dosiseinheitszubereitungen gemäß der Erfindung eingesetzt werden, 125 bis 500 mg Diflunisal, 50 bis 400 mg Ibuprofen, 125 bis 1500 mg Naproxen, oder 50 bis 200 mg Fenoprofen.

Die in der analgetischen Zubereitung verwendete Menge an Xanthinderivaten wird eine Menge sein, die ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder die analgetische Wirkung zu verbessern. Beim Menschen wird die Dosiseinheit des analgetischen Mittels typischerweise 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Xanthinderivat enthalten. Diese Dosismenge ist im allgemeinen ausreichend, um die Anfangszeit zu verkürzen und die analgetische Wirkung zu verstärken, obgleich bei einigen der Xanthinderivate ein Bereich von 20 mg bis 100 mg ausreichend sein kann, um den Beginn zu beschleunigen und das gewünschte therapeutische Ansprachen zu verstärken. Jedoch sind bestimmte NSAID sehr lange wirkend und müssen weniger häufig verabreicht werden als, wie üblich, alle 4 bis 6 Stunden. Beispielsweise werden typischerweise Diflunisal und Naproxen nur zweimal täglich verabreicht. Werden derartige langwirkendc Arzneimittel verwendet, ist es oft bevorzugt, eine zusätzliche, die analgetische Wirkung verstärkende Menge an Xanthinderivat in die Mittel in verzögerter Abgabeform einzuarbeiten. Daher wird das Mittel typischerweise 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Xanlhinkomponente für die unmittelbare Abgabe zur Beschleunigung des Beginns und zur Verstärkung der analgetischen Wirkung enthalten, und eine (oder möglicherweise mehr) zusätzliche 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 bis 150 mg) Dosismengc(n) an Xanthin für die verzögerte Abgabe, um die Verbesserung der analgetischen Wirkung aufrechtzuerhaltcn. Die tägliche analgetische Dosis beim Menschen wird entsprechend dem ausgcwählten NSAID variieren und kann natürlich so niedrig sein wie die Menge, die in einer einzigen Einheitsdosis, wie oben angegeben, vorhanden ist

Die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung von milden bis mäßigen Schmerzen wird bevorzugt nicht 1500 mg Diflunisal oder 2400 mg Ibuprofen oder 1000 mg Naproxen oder 2400 mg Fenoprofen plus 1000 mg Xanthinderivate überschreiten für die Verwendung bei der Behandlung von geringem oder mäßigem Schmerz, obgleich größere Mengen, wenn sic vom Patienten toleriert werden, verwendet werden können.

Beim Menschen betragen typische, wirksame, aniiinflammalorischc Mengen der derzeit bevorzugten NSAID für die Verwendung in Dosiscinhcitcn der erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitung 250 bis 500 mg Diflunisal, 65 bis 500 mg Ibuprofen, 250 bis 500 mg Naproxen, 200 bis 600 mg Fenoprofen. Die Menge an Xanthindcrivat in dem anti-inflammatorischen Mittel wird eine Menge sein, die ausreicht, die Anfangszeit zu verkürzen und/oder das antiinflammatorische Ansprechen zu verbessern. Beim Menschen wird die Dosiscinhcit des antiinflammatorischen Mittels lypischerweise etwa 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 - 150 mg) Xanthinverbindung enthalten. Diese Dosismenge reicht im allgemeinen sowohl für eine Verkürzung der Anfangszeit als auch eine Verstärkung des antiinflammatorischcn Ansprechens aus. Wiederum können die lange wirkenden NSAID, d. h. solche, die weniger oft als drei- bis viermal täglich bei der Behandlung einer Entzündung verabreicht werden (z. B. Diflunisal und Naproxen), mit größeren Mengen an Xanthindcrivat in einer Dosiscinhcit formuliert werden, wobei ein Teil davon in einer Form mit verzögerter Abgabe vorliegt. Solche Zubereitungen werden typischerweise 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 - 150 mg) Xanthindcrivat für die sofortige Freigabe zur Beschleunigung des Beginns und zur Verstärkung des anti-inilammatorischcn Ansprechens enthalten und eine oder mehrere zusätzliche 60 bis 200 mg (vorzugsweise 65 - 150 mg) Dosen von Xanthindcrivatcn für die vcr/ögcnc Abgabe, damit die Verstärkung des antiinflammatorischcn Ansprcchcns erhalten bleibt. Die tägliche, anu· inflammatorische Dosis beim Menschen wird stark mit dem ausgcwählten NSAID variieren, z. B. betrügt die tägliche Dosis für die Verwendung bei der Behandlung inflammatorischer Zustände, z. B. rheumatoider Arthritis. Osteoarthritis und dcgcncralivcr Gclcnkerkrankungcn, im allgemeinen 250 bis 1500 mg Diflunisal. 250 bis 1000 mg Naproxen, oder 1600 bis 2400 mg Fenoprofen plus 1000 mg Xamhindcrivaikomponcntc, obgleich größere Mengen verwendet werden können, wenn sic von dem Patienten toleriert werden.

Es sollte weiterhin im Zusammenhang mit den verschiedenen, oben angegebenen Dosisvcrhaltmsscn bezüglich der ausgcwählten Zwci-Komponcntcn-Zubcrcitungcn aus NSAID/Xanlhin, wie Sic gemäß der Erfindung bemerkt werden, daß, während solche Verhältnisse und die quantitativen Bereiche der einzelnen Komponenten typischerweise mit den stark erhöhten, analgetischen und anti-inflammatorischen, thcrapcuuschcn Ansprechungen, die beobachtet wurden, im Einklang sichen, verschiedene pharmakodynamischc Erwägungen eine Abweichung davon sowohl für akute als auch zur Aufrcchtcrhaltung vorgesehene Dosicrungswcnc und tägliche Vcrabrcichungswcisen diktieren können. Genauer ausgedriiekt, können · wie der Fachmann weiß · insbesondere im Hinblick auf die Adcnosin-Rczcptoren-Blockicrungseigenschaftcn der Xanthindcrivate, die vermutlich beim Wirkungsmechanismus der erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen mit analgetischer und antiinflammatorischer Aktivität eine Rolle spielen, Verminderungen oder Erhöhungen der Mengen der Xanthindcrivate und/oder des NSAID erforderlich sein, um unerwünschte Nebenwirkungen zu vermindern oder, wenn gewünscht, einen Ncbcneffcki zu verstärken, wenn dies therapeutisch angezeigt ist. So ist cs beispielsweise bekannt, daß bestimmte der erfindungsgemäß verwendeten Xanthindcrivate, wie Theophyllin, potente - II -

Nr. 389999 bronchodilatalorischc, pulmonär diktatorische und rclaxicrcndc Eigenschaften Sir die glatte Muskulatur haben, die im Zusammenhang mit der Verabreichung der erfmdungsgemüßen, cnalgctischen/anti-inilammatorischen Mittel bei therapeutischen Dosieningswcrtcn bezüglich dieser Wirkungen (z. B. etwa 300 mg wasserfreies Theophyllin in Rctardform in aufgeteilter Dosierung alle 12 Stunden) beobachtet werden können. Im Falle von Oxytriphyllin werden solche pharmakologischen Wirkungen bei 800 mg täglich in vier geteilten Dosen beobachtet. Verbindungen, wie 8-Phcnyl-l-methylxanlhin (oder 1,3-Diethylxanthin, 8-PhenylthcophylIin, etc.), können bronchodilatatorischc, CNS-stimuliercnde, kardial stimulierende, diuretische und andere Effekte bei Tagesdosen von sogar zwischen 20 und 100 mg haben. Daher wird, im Einklang mit der Verstärkung der NSAID, analgetischen Ziele der vorliegenden Erfindung durch Co-Verabrcichung von Xanthinderivaten, ersichtlich, daß die verwendete Menge des Xanthinderivats eine Menge sein wird, die ausreichend ist, um die Beginnzeit zu verkürzen und/oder das analgcüsche/anti-infianimatorische Ansprechen zu erhöhen. Die Minimalmengcn zur Erreichung der erfindungsgemäßen Ziele können angewendet werden oder bis zu den therapeutischen Scrumwcrtcn gesteigert werden, die mit den bronchodilatatorischcn, CNS-stimulicrcndcn, diuretischcn, etc. Wirkungen der Mittel assoziiert sind, wodurch zusätzliche therapeutische Vorteile erhalten werden können, wenn die erfindungsgemäßen Mittel, wenn es bei bestimmten Patienten therapeutisch angezeigt ist, erhalten werden.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen sind bevorzugt für die orale Verwendung bestimmt. Sie können jedoch auch so formuliert werden, daß sie für andere Verabreichungsverfahren, die für die Verabreichung von Analgetika bekannt sind, verwendet werden können, wie beispielsweise als Suppositorien. Die bevorzugten Dosismengen, die oben für Menschen aufgeführt wurden, gelten für Erwachsene. Mittel für Kinder sollten proportional weniger an aktiven Bestandteilen enthalten.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen werden zweckdienlich Säugetieren gemäß irgendeinem Verabreichungsweg, der für die ausgcwähltc NSAID- und/oder ausgewählte, narkotische, analgetische Komponente geeignet ist, z. B. oral oder rektal, verabreicht. Bevorzugt wird die Kombination mit irgendeinem geeigneten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägcrmatcrial zubereitet.

Derartige Trägcrmaterialicn sind dem Fachmann für pharmazeutische Zubereitungen geläufig. Zusätzlich sei auf die Litcraturstelle "Rcmington's Pharmaccutical Sciences" (14. Auflage), 1970, verwiesen. Bei einer typischen Präparation für die orale Verabreichung, z. B. bei Tabletten oder Kapseln, wird die ausgewählle NSAID in einer wirksamen, analgetischen oder antiinflammatorischcn Menge und Xanthinderivatkomponenten werden in einer Menge, die ausreicht, das analgetische oder antiinfiammatorischc Ansprechen zu verstärken oder seinen Beginn zu beschleunigen, mit einem oral nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger, wie Lactose, Stärke (pharmazeutische Qualität), Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Kaolin, Mannit und gepulvertem Zucker, vermischt. Zusätzlich können gegebenenfalls geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Desintcgraiionsmittcl und Farbstoffe mitverarbeitet werden. Typische Bindemittel sind Stärke, Gelatine, Zucker, wie Saccharose, Melassen und Lactose, natürliche und synthetische Gummen, wie Acacia, Natriumalginat, Extrakt von irischem Moos, Carboxymcihylccllulose, Mcihylcellulosc, Polyvinylpyrrolidon, Polycthylcnglykol, Ethylcellulosc und Wachse. Typische Schmiermittel, die in diesen Dosisformcn verwendet werden können, sind ohne Beschränkung Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Leucin und Polyethylcnglykol. Geeignete Desintcgraiionsmittcl sind ohne Beschränkung Stärke, Mcthylcellulosc, Agar, Bentonit, Cellulose, Holzproduktc, Alginsäurc, Guargummi, Citri- bzw. Citruspulpe, Carboxymethylcellulose und Natriumlaurylsulfai. Gegebenenfalls kann ein bekannter, pharmazeutisch annehmbarer Farbstoff in die Dosiscinhcitsform cingcarbcilct werden, z. B. irgendeiner der Standard FD&C-Farbstoffc. Süßstoffe und Gcschmacksmittcl sowie Konservierungsmittel können ebenfalls mitcingcarbcitet werden, insbesondere wenn eine flüssige Dosisform zubcrciict wird, z. B. ein Elixier, eine Suspension oder ein Sirup. Weiterhin kann die Dosisform, wenn sic als Kapsel vorlicgt, zusätzlich zu den Materialien der obigen Art einen flüssigen Träger, wie ein Fellöl, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur sonstige Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Solche Zubereitungen sollten vorzugsweise mindestens 0,1 % an aktiven Bestandteilen enthalten. Im allgemeinen werden die aktiven Bestandteil insgesamt zwischen 2 und 60 Gcw.% der Einheit ausmachen. Gegebenenfalls können die erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen für die parenterale Verwendung nach an sich bekannten Verfahren hcrgcsicllt werden.

Die analgetischen und antiinflammatorischcn Wirkungen der erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen bzw. Mittel können quantitativ bei Tieren bei den im folgenden beschriebenen Tests bestimmt werden.

Antiphcnylchinon-Krtimmungs- bzw. -Verkrampfungs-Test (Writhing Test)

Dieser Test ist ein Standardverfahren für den Nachweis und den Vergleich der analgetischen Aktivität und steht im allgemeinen sehr gut im Zusammenhang mit der Wirksamkeit beim Menschen.

Man verabreicht den Mäusen zuerst die zu untersuchenden Medikamente. Die Medikamente werden in zwei Dosismengen bei einem ausgcwähltcn NSAID mit und ohne Xanthin verabreicht. Die Mäuse werden dann mit Phcnyl-p-bcnzochinon, welches intrapcritoncal verabreicht wird, aktiviert und dann wird dis charakteristische Dchnungs-Krümmungs-Syndrom beobachtet

Ein Fehlen des Kriimmcns stellt ein positives Ansprechen dar. Der Grad des analgetischen Schutzes kann auf der Grundlage der Unterdrückung des Krtimmcns relativ zu den Vcrglcichsticrcn, die am gleichen Tag untersucht -12-

Nr. 389999 wurden, bestimmt werden. Man erhält weiterhin Zeit-Ansprech-Daten. Dieser Versuch ist eine Modifikation der Verfahren von Sigmund et al. und Blumberg et al. (E.Sigmund, R.Cadmus und G.Lu, Proc.Soc.Exp.Biol.and Med. 25,729-731,1957; H.Blumberg et al.. Proc.Soc.Exp.Biol.Med. J1S, 763-766,1965).

Test der entzündeten Rnttcnpfotc - Durch Druck induzierte Stimulierung

Das Verfahren von Randall-Selilto, modifiziert entsprechend Winter et al., wird verwendet, um den Ausbrech· Ansprech-Schwellcnwert (escape response threshold) zu bestimmen, der bei der Anwendung erhöhten Drucks auf die mit Hefe entzündete, linke Hinterpfote resultiert. Es erfolgt eine Behandlung mit dem Arzneimittel. Die Medikamente werden bei zwei Dosisgehaiten von ausgewähltem NSAID mit und ohne Xanthinderivate untersucht. Eine sich konstant erhöhende Kraft wird auf die Pfote angewandt und die "Fluchtreaktion" wird beobachtet und aufgezeichnet; (L.Q.Randall und JJ.Selitto, Arch.Int.Pharmacodyn., H, 409-419, 1957; C.A.Winter und F. Lars, J.Pharmacol.Exp.Therap., 148,373-379,1965).

StiuEWüZutMgst bei tfcr.Maus

Das Testen des Schwanzzuckens bei der Maus wird nach D'Amour und Smith unter Verwendung einer kontrollierten Hochintensitätswärmc, die auf den Schwanz angewendet wird, geprüft. Normale und mit Arzneimittel behandelte Mäuse werden untersucht und die Reaktionszeit gemessen. Die verwendeten Arzneimittel sind zwei Dosismengen von ausgcwähltcm, narkotischem Analgetikum mit und ohne Xanthinderivat (E.D'Amour und L.Smith, JPharmacol., 22.74-79,1941).

AdjuygnfcAfllintisicst

Der Adjuvans-Arthritis-Test bei der Ratte wird häufig als Modell für menschliche rheumatoide Arthritis verwendet. Er ist grundsätzlich eine immunologische Reaktion und umfaßt das zellulare Immun-Ansprechen gegenüber einem injizierten Bakterienadjuvans. Das Ansprechen ist systemisch, entwickelt sich jedoch hauptsächlich in den Gliedern als Polyarthritis. Der Grad der Arthritis in den Hinterbeinen wird entweder visuell oder durch Messung des Fußvolumens am 21. Tag nach der Injektion des Adjuvans bestimmt.

Eine einfache, subkutane Injektion von 1 mg Mycobacterium butyricum, suspendiert in 0,1 ml Mineralöl, wird in die rechten Hinterpfoten der Ratten injiziert. Das Quellen der injizierten Hinterbeine, gemessen am 16. Tag, stellt das Sekundär-Ansprechcn dar. Die Arzneimittel werden p.o. täglich, beginnend einen Tag vor der Injektion des Adjuvans, verabreicht. Es werden zwei Medikationen mit zwei Dosisgehaiten an ausgcwähltcm NSAID mit und ohne Xanthinderivate verwendet Die Ergebnisse werden als % Unterdrückung, bezogen auf den Vergleich, angegeben. [D.T.Walz, M J.Di Martino und A. Misher, Ann.Rhcum.Dis,, 3fl. 303-306 (1971)].

Zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen beim Menschen wird Patienten mit mäßigen bis starken Schmerzen, die ein orales Analgetikum benötigen, ein erfindungsgemäß eingesetztes NSAID mit und ohne Xanthinkomponente verabreicht, während Patienten, die an einer inflammatorischen oder dcgencrativcn Gclcnkkrankheit, z. B. rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Gicht oder akuter, muskulärer Skelettkrankhcit, leiden und ein orales, anliinflammaiorischcs Mittel benötigen, ein erfmdungsgemäß eingesetztes NSAID mit und ohne Xanthin verabreicht wird. Zur Bestimmung der analgetischen Wirksamkeit werden Interviews mit der beobachtenden Krankenschwester des Patienten hinsichtlich der An bzw. Stärke seines Schmerzes oder der Steifheit und des Schwedens bei aufeinanderfolgenden Zeiten durchgeführt. Die Patienten werden subjektiv befragt, um festzustcllcn, zu welchem Zeitpunkt die Medikamente Erleichterung verschaffen. Geeignete statistische Verfahren können verwendet werden, um zu zeigen, daß die Zubereitung mit einem Xanthinderivat durchschnittlich einen kürzeren Beginn aufweist und wirksamer ist (E.Laska, M.Gormcly, A.Sunshinc, H.W.Bellevillc, T.Kantor, W.H.Forrcst, C.Siege! und M.Mcisner, A Bioassay Computer Programm for Analgesie Clinical Trials, Clin.Pharmacol.Thcr. &, 658,1967; D.R.Cox, Regression Models and Life Tablcs, Journal Royal Statistical Society, Scrics B, Band 34,187-202,1972).

Die Bewertung der Wirksamkeit bei inflammatorischen oder dcgencrativcn Gelcnkkrankhcitcn erfolgt durch Eigenbeurteilung des Patienten hinsichtlich der Stärke des Schmerzes, der Dauer der Morgcnslcifhcil, im allgemeinen Befinden und der Leichtigkeit der Bewegung und durch die Bewertung seitens des Arztes hinsichtlich objektiver Messungen, wie der Empfindlichkeit bzw. Schmerzhaftigkeit, dem Schwellen, der Zahl der Schmerzen im Gelenk plus verschiedenen Tests für die Funktion, wie der Test für die Greifkraft, die Geschwindigkeit beim Gehen, die Brustexpansion und der Test für die Finger am Boden. -13-

Claims (53)

1. Nr. 389999 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung unter Einsatz eines analgetischen und antiinflammatorischen nichtsteroidcn Wirkstoffs, dadurch gekennzeichnet, daß man den pharmazeutischen Wirkstoff mit einem seine Wirkung verstärkenden Adjuvans vereinigt, wobei man den analgetischen und antiinflammatorischen Wirkstoff in einem Massenvorhültnis von 50 bis 2400 mg Ibuprofen oder 125 bis 1000 mg Naproxen oder 50 bis 2400 mg Fenoprofen oder 65 bis 600 mg Indoprofen oder 125 bis 1500 mg Diflunisal oder eine entsprechende Masse eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes dieser Wirkstoffe jeweils pro 20 bis 1000 mg eines Xanthinderivats der allgemeinen Formel:

   wobei Rj bis R<j voneinander unabhängig Wasserstoff, eine Cj-Cg-Alkyl-, Cj-Cg-Alkoxy-, Cj-Cg-Haloalkyl-, C3-Cg-Cycloalkyl-Hydroxy-(Cj*Cg)-alkyl-, Halogen-, Hydroxy-(Cj -C4)-alkylamino-(Cj-C4)-alkyl-, C j-C4-(Dialkyl)amino-(Cj-C4)-alkyl-, C j-C4-Alkylcarbonyl-(Cj-C4)-alkyl-, Cj-Cg-Alkylamino-, C j-Cg*(Dialkyl)amino-, Indolyl-, Phenyl- oder Allylgruppe und R4 Wasserstoff, eine Cj-Cg-Alkyl-, Halo-(Cj-Cg)alkyl-, Cj-Cg-Alkylamino-, Cj-Cg-Alkylthio-, Nitro-, Carboxy-Cj-Cg(-dialkyljamino-, CyCg-Cycloaflcyl, Phenyl-, Naphthyl-, Ar-(Cj-C4)-Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel: (R- ,GD bedeuten, worin Rg Halogen, eine Cj-Cg-Alkyl-, Cj-Cg-Alkoxy-, Cj-Cg-Alkylthio-, Nitro- oder Cj-Cg-Alkylaminogruppe und η 1,2 oder 3 bedeuten, mit der Maßgabe, daß R^ R2 und R3 nicht zugleich die Methylgruppe bedeuten, wenn R4 Wasserstoff ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Salzes desselben als Adjuvans einsetzt und gegebenenfalls einen Ttäger mitverwendet.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als analgetischen und antiinflammatorischen nichtsicroiden Wirkstoff Ibuprofen oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz desselben einsetzt. -14- Nr. 389999
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als analgetischen und antiinflammatorischen nichtsteroiden Wirkstoff Naproxen oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz desselben einsetzt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als analgetischen und antiinflammatorischen nichtstcroiden Wirkstoff Fenoprofen oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz desselben einsetzt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als analgetischen und 10 antiinflammatorischen nichtsteroiden Wirkstoff Indoprofen oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz desselben einsetzt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als analgetischen und antiinflammatorischen nichtsteroiden Wirkstoff Diflunisal oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz desselben 15 einsetzt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans ein Xanthinderivat der allgemeinen Formel (I), worin Rj. R2 und R3 eine Cj-Cg-Alkyl-, HaIo-(Cj-C-)-alky I-, Cj-C^CDialkyOamino-(Cj-C^-alkyl- oder Hydroxy-(Cj-Cg)-alkylgruppc und R4 eine Cj-(^-(Dialkyljamino-, Cj-Cg-Alkylthio-, 20 Phenylgruppe oder die Gruppe der Formel (Π) von Anspruch 1 bedeuten, einsetzt.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans ein Xanthinderivat der allgemeinen Formel (I), worin Rj und R2 die gleiche Cj-Cg-Alkylgruppe, R3 Wasserstoff, eine Cj-Cg-Alkyl-, C j-Cg-Alkoxy oder Halo-(Cj-Cg)-alkylgruppe und R4 Wasserstoff, eine C j-Cg-Alkylthio-, Cj-Cg-Alkylamino 25 oder Phenylgruppe bedeuten, einsetzL
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans ein Xanthinderivat der allgemeinen Fromcl (I), worin Rj Wasserstoff, R2 und R3 eine Cj-Cg-Alkylgruppe und R4 Wasserstoff, eine Cj-Cg-Alkyl-, Halo-(Cj-Cg)-alkyl-, Phenylgruppc oder die Gruppe der Formel (Π) bedeuten, einsetzt. 30
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans ein Xanlhindcrival der allgemeinen Formel (I), worin Rj und R2 die gleiche Cj-Cg-Alkylgruppe, R3 Wasserstoff und R4 Halogen, eine Cj*Cg-Alkyl-, Cg-Cg-Cycloalkyl-, C|-C6-Alkylthio-, Nitro-, Cj-Cg-Alkylamino-, Cj-Cg-(Dialkyl)amino-, Ar-(Cj-C4)-alkyl-, die Phenylgruppc oder die Gruppe der Formel (Π) bedeuten, einsetzL 35
11. 11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans ein Xanthinderivat der allgemeinen Formel (I), worin Rj und R2 Wasserstoff, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Propcnyl- oder Isopropcnylgruppe, R3 Wasserstoff, eine Methyl-, Äthyl-, Butyl-, 2-Haloäthyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppc und R4 Wasserstoff, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Cyclopropyl-, Cyclohcxyl-, 40 Mclhylthio-, Äthylthio-, Nitro-, Mcthylamino-, Dimcthylamino-, Phenyl-, Naphthyl-, Halophcnyl-, Mcthoxy-, Phenyl-, Nitrophenyl-, Dimethylaminophenyl-, Dichlorphcnyl- oder Hydroxyphcnylgruppc bedeuten, einsetzL
12. 12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 8-Phenyl-13-dimclhylxanlhin einsetzL 45
13. 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 8-Phcnyl-l,3-diäihylxanihin einsetzL
14. 14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 8-Mcthyilhio-l,3-50 dimcthylxanihin einsetzL
15. 15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 8-Methylamino-l,3-dimcthylxanthirj einsetzt.
16. 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 8-DimcthyIamino-l,3- dimcthylxanthin einsetzL
17. 17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 8-Mcthyi-l,3-dimcihylxanihin einsetzL • 15- Nr. 389999
18. 18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 8-Äthyl-l,3- dimethylxanthin einsetzt.
19. 19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 8-Propyl-l,3-dimethylxanlhin einsctzL
20. 20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 8-Cyclopropyl-l,3-dimethylxanthin einsetzt.
21. 21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 8-Cyclopentyl-l,3-dimethylxanthin einsetzt.
22. 22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 8-(Chlorphenyl)-l,3-dimethylxanthin einsetzt.
23. 23. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 8-(Brompheny 1)-1,3-dimethylxanthin einsetzt.
24. 24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 8-(Methoxyphcny 1)-1,3-dimethylxanthin cinsctzt.
25. 25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 8-(Nitrophenyl)-l,3-dimethylxanthin einsetzt.
26. 26. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 8-(Dimethylaminophenyl)-1,3-dimethylxanthin einsctzL
27. 27. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 8-(2,6-Dimethyl-4-hydroxypheny 1> 13-dimcthylxanthin einsctzL
28. 28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans Xanthin einsetzt.
29. 29. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 3,7-Dimcthylxanthin einsctzL
30. 30. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 8-Phenyl-l-meihylxanthin einsctzL
31. 31. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 1,7-Dimcthylxanthin einsctzL
32. 32. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 1-Melhylxanihin cinsctzt.
33. 33. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 1,3-Dimcthylxanthin einsctzL
34. 34. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 8-Äthyl-1,3,7-Trimcthylxanthin einsctzL
35. 35. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 7-Melhoxy-8-phcnyl-l,3-dimcthylxanthin einsctzL
36. 36. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans l-Mcthyl-3-isobutylxanthin einsctzL
37. 37. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans l-Älhyl-3,7-dimethylxanthin einsetzt.
38. 38. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 1,3-Diä'Jiylxanthin einsctzL -16- Nr. 389999
39. 39. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 1,3,7-Triäthylxanthin einsetzt
40. 40. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 1,3-Dipropylxanthin S einsetzt
41. 41. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 13'DiaUylxanthm einsetzt
42. 42. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans l-Butyl-3,7-10 dimethylxanthin einsetzt.
43. 43. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans l-Hexyl-3,7-dimcthylxanthin einsetzt IS
44. 44. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 60 bis 200 mg des Xanthinderivates cinsetzt
45. 45. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 20 bis 100 mg des Xanthinderivates einsetzt 20
46. 46. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 125 mg bis 500 mg Diflunisal pro 65 bis 150 mg des Xanthinderivates als Adjuvans einsetzt.
47. 47. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 50 bis 400 mg Ibuprofen pro 20 bis 25 1000 mg Adjuvans einsetzt
48. 48. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Adjuvans 125 bis 500 mg des Xanlhindcrivates pro angegebener Masse des analgetischen una antiinflammatorischen Wirkstoffes unter Herstellung einer Rctardform mit verzögerter Freisetzung einsetzt 30
49. 49. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 50 bis 200 mg Fenoprofen pro 20 bis 1000 mg Adjuvans cinsetzt
50. 50. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zusätzlich einen nichttoxischen, 35 pharmazeutisch unbedenklichen, inerten Träger einsetzt
51. 51. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verabreichung hcrstcllt
52. 52. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man pharmazeutische Zubereitungen für die rektale Verabreichung hcrstcllt.
53. 53. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man pharmazeutische Zubereitungen in Form von Suppositorien hcrstellt. 45 50 -17-