DE69733089T2

DE69733089T2 - Behandlung der osteoarthritis durch verabreichung von poly-n-acetyl-d-glucosamin

Info

Publication number: DE69733089T2
Application number: DE69733089T
Authority: DE
Inventors: T. William SHERMAN; W. Robert GRACY
Original assignee: Lescarden Ltd
Current assignee: Lescarden Ltd
Priority date: 1996-12-13
Filing date: 1997-12-12
Publication date: 2005-09-29
Anticipated expiration: 2017-12-13
Also published as: DE69733089D1; CA2274510A1; CA2274510C; EP0957925B1; ES2241063T3; WO1998025631A1; ATE293451T1; US6117851A; EP0957925A1; US20010014671A1; EP0957925A4

Description

Diese Erfindung betrifft die Verwendung eines Mitglieds ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem poly-N-Acetyl-D-glucosamin (poly-NAG), einem pharmazeutisch verträglichen Derivat von poly-NAG und Mischungen davon, für die Herstellung eines Medikaments für die therapeutische Behandlung von Osteoarthritis in Säugetieren, die eine solche Behandlung benötigen, durch orale Verabreichung, intravenöse Injektion oder subkutane Injektion, in einer Menge, die für Behandlung wirksam ist.
Die Erfindung betrifft auch feste und flüssige pharmazeutische Dosierungsformen für orale Verabreichung und Verabreichung durch Injektion von poly-NAG und seiner Derivate.
Osteoarthritis ist eine degenerative Gelenkerkrankung, die Gelenkknorpel betrifft und sich in der vierten und fünften Lebensdekade entwickelt, von der ursprünglich angenommen wurde, dass sie eine Verschleißerkrankung durch mechanische Beanspruchung der Gelenke ist. Es ist jetzt bekannt, dass die Pathologie von Osteoarthrose nicht vollständig mechanisch ist und Veränderungen in dem Gelenkmetabolismus eingeschließt. Insbesondere scheint ein veränderter Glucosaminmetabolismus eine Schlüsselrolle in der Entwicklung von Osteoarthritis zu spielen.
Eine wirksame Behandlung von Osteoarthritis muss zwei Arten von Problemen angehen: (i) Schmerz und Gelenkempfindlichkeit, Schwellung und Steifheit müssen als ein unmittelbares Problem des Patienten gelindert werden; und (ii) der degenerative Vorgang muss vorzugsweise in seinen früheren Stadien gestoppt werden. Die Behandlung mit Antirheumatika und nicht steroidalen antientzündlichen Arzneimitteln hat sich nicht als erfolgreich erwiesen. Von Antirheumatika wurde kürzlich gezeigt, dass sie, obwohl sie schnell wirksam sind, gerade jene Funktion beeinflussen, welche die Ärzte versuchen zu verbessern, und antientzündliche Arzneimittel lindern den Schmerz, aber sie sind nicht gegen die grundlegende degenerative Störung gerichtet.
Kürzliche biochemische und pharmakologische Studien haben eine neue und wirksamere Behandlung von Osteoarthritis vorgeschlagen. Diese Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Glucosamin dazu neigt, den Knorpelmetabolismus zu normalisieren, Degeneration zu inhibieren und die Synthese von Proteoglucanen zu stimulieren, was zu einer teilweisen Wiederherstellung der Gelenkfunktion führt. Die therapeutische Wirksamkeit einer Behandlung mit Glucosamin wurde in einer Vielzahl von Studien am Tier und Mensch gezeigt.
Glucosamin ist ein Baustein der Grundsubstanz des Gelenkknorpels, den Proteoglucanen. Glucosamin ist auch das bevorzugte Substrat und ein Stimulanz von Proteoglucan Biosynthese. Darüber hinaus inhibiert Glucosamin die Degradation von Proteoglucanen und stellt den experimentell beschädigten Knorpel wieder her. Basierend auf diesen Befunden wurden verschiedene Typen von Glucosaminen in die Therapie von Osteoarthritis eingeführt. Die klinische Erfahrung mit Präparationen, die Glucosaminderivate enthalten, bestätigte die Wirksamkeit und Sicherheit der Glucosaminbehandlung. Das Folgende ist eine kurze Zusammenfassung der letzten Entwicklungen, welche die Verwendung von Glucosaminsulfat, um Osteoarthritis zu behandeln, betreffen.
Glucosaminsulfat ist ein künstlich synthetisiertes Salz von Glucosamin. Basierend auf Tiermodellen besitzt Glucosaminsulfat das Potenzial, die Degeneration von Knorpel durch Stimulieren von Knorpelzellen Glucosamin, Glukane und Proteoglucane, die Bausteine von Knorpel, zu synthetisieren, zu verlangsamen. Siehe Setnikar et al., Anti-Arthritic Effects of Glucosamine Sulfate Studied in Animal Models, Drug Research, 41: 542–549 (1991). Diese Studie hat auch berichtet, dass Glucosaminsulfat entzündungshemmende Eigenschaften durch Wirken durch einen Mechanismus, der die Aktivität von proteolytischen Enzymen inhibiert, aufweist.
In den frühen 80er Jahren des 20. Jahrhunderts wurde eine Vielzahl von kleinen kontrollierten Studien am Menschen durchgeführt, um die klinische Verwendung von Glucosaminsulfat in der Behandlung von Osteoarthritis zu untersuchen. Wissenschaftler bewerteten Glucosaminsulfat sowohl als eine symptomatische Behandlung als auch als eine Basistherapie, um den grundlegenden degenerativen Vorgang zu verlangsamen. Siehe Vaz, A. L., Double Blind Clinical Evaluation of the Relative Efficacy of Ibuprofen and Glucosamine Sulfate in the Management of Osteoarthritis of the Knee in Out-patients, Curr. Med. Res. Opin. 8: 145–149 (1982); Vajaradul, Y., Double Blind Clinical Evaluation of Intra-Articular Glucosamine in Outpatients with Gonarthrosis, Clin. Therapeutics, 3: 336–343 (1981); Pujalte, A. M., et al., Double Blind Clinical Evaluation of Oral Glucosamine Sulfate in the Basic Treatment of Osteoarthritis, Curr. Med. Res. Opin., 7: 1010–1014 (1980); Crolle, G. und D'Este, E., Glucosamine Sulfate for the Management of Arthrosis: A Controlled Clinical Investigation, Curr. Med. Res. Opin., 7: 104–109 (1980).
Diese Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Glucosaminsulfat eine signifikante Verbesserung in den Symptomen von Schmerz, Gelenkempfindlichkeit, Schwellung und Beweglichkeit liefert. Zusätzlich half die Behandlung, den Knorpel des Patienten wiederherzustellen. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Behandlung keine gegenteiligen Nebenwirkungen oder ungewünschte Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die normalerweise von älteren arthritischen Patienten verwendet werden, aufweist.
Glucosaminsulfat kann durch intraartikuläre, intramuskuläre und intravenöse Injektion ebenso wie oral verabreicht werden. Siehe D'Ambrosio et al., in Glucosamine Sulfate: a Controlled Clinical Investigation in Arthrosis, Pharmatherapeutica, 2: 504–508 (1981). Vagaradul Y., Clin. Therapeutics, 3: 336–343 (1981) haben über eine Kombinationsbehandlung, die sowohl intramuskuläre als auch orale Verabreichung verwendet, berichtet. In allen berichteten klinischen Versuchen wurde Glucosaminsulfat oral zu 1,5 g/Tag verabreicht. Zum Beispiel lehrt Pujalte die Verabreichung von 500 mg Glucosaminsulfat dreimal täglich über einen Zeitraum von 6 bis 8 Wochen. Crolle lehrt die Verabreichung einer intramuskulären Injektion von Glucosaminsulfat (400 mg/Tag) für 7 Tage, gefolgt von oraler Verabreichung von 500 mg Glucosaminsulfat dreimal täglich für einen Zeitraum von 14 Tagen. Vaz offenbart eine 8 wöchige Behandlung durch orale Verabreichung von 500 mg Glucosaminsulfat dreimal täglich. Die Dosis von 1,5 g Glucosaminsulfat ist äquivalent zu ungefähr 1 g D-Glucosaminbase.
Die Bioverfügbarkeit von Glucosamin wurde weitreichend untersucht. Eine Vielzahl von Studien berichteten über die Pharmakokinetiken, Organverteilung, Metabolismus und Ausscheidung von Glucosamin. Die Studien wurden im Hund, der Ratte und dem Mensch durchgeführt. Siehe Setnikar, I. et al., Pharmacokinetics of Glucosamine in the Dog and Man, Arzneim-Forsch/Drug Res. 36: 729–35 (1986); Setnikar, I. et al., Absorption, Distribution and Excretion of Radioactivity After a Single Intravenous or Oral Adiministration of [14]C Glucosamine to the Rat, Pharmatherapeutica, 3: 538–50 (1984); Levin, R. et al., Glucosamine and Acetyl-Glucosamine Tolerance in Man, J. Lab. Clin. Med. 59: 927–931 (1961); Gaulden, E. C. and Keating, W. C., The Effect of Intravenous N-acetyl-D-Glucosamine on the Blood and Urine Sugar Concentration of Normal Subjects, Metabolism, 13: 466–472 (1964); Kohn P. et al., Metabolism of D-Glucosamine and N-acetyl-D-Glucosamine in the Intact Rat, J. Bio. Chem., 237: 304–307 (1962); Weiden, S. und Wood, I. J., The Fate of Glucosamine Hydrochloride Injected Intravenously in Man, J. Clin. Path. 11: 343–349 (1958).
Diese Studien haben gezeigt, dass Glucosamin unmittelbar nach der intravenösen Verabreichung im Plasma gefunden wird, von wo aus es einfach in Organe und Gewebe diffundiert. Siehe Setnikar et al. (1986). Sowohl im Hund als auch im Mensch verschwindet Glucosamin schnell aus dem Plasma, für gewöhnlich nach 30 bis 60 Minuten, und es wird in α und β Globuline eingebaut. Der Proteineinbau von Glucosamin erreicht einen Peak nach 8 Stunden und verschwindet langsam mit einer Halbwertszeit von 2,9 Tagen. Das Glucosamin wird zu 34% im Urin hauptsächlich als Glucosamin und zu 1,7% im Stuhl ausgeschieden. Es wird auch degradiert und als CO₂ ausgeschieden. Die Leber und Niere zeigt signifikanten Einbau von Glucosamin. Zusätzlich zeigt der Gelenkknorpel eine aktive Aufnahme. Setnikar lehrt auch, dass die Verteilung von Glucosamin nach oraler Verabreichung ähnlich ist zu der Verteilung nach der intravenösen Verabreichung. Zusätzlich haben diese Studien gezeigt, dass N-Acetyl-D-glucosamin (NAG) im Körper zu Glucosamin metabolisiert.
Andere Studien haben auch gezeigt, dass die Halbwertszeit von Glucosamin im Blut relativ kurz ist aufgrund seiner Degradation und/oder Einbau in andere Körperverbindungen. Siehe Gaulden und Keating; Weiden et al.; und Levin et al. Folglich ist es schwierig, adäquate therapeutische Mengen in vivo aufrechtzuerhalten, was verlängerte Behandlungen und mehrfache tägliche Verabreichungen benötigt.
Die EP-A-0 499 164 offenbart eine intraartikuläre Verabreichung von poly-NAG um Osteoarthritis zu behandeln und subkutane Injektion, um andere Erkrankungen zu behandeln. Die WO-A-94 28889 zeigt die Verabreichung von poly-NAG durch intraartikuläre oder intramuskuläre Injektion, um Osteoarthritis zu behandeln.
Es wurde jetzt überraschenderweise entdeckt, dass poly-N-Acetyl-D-glucosamin (poly-NAG) als eine Quelle von Glucosamin verwendet werden kann, um Osteoarthritis zu behandeln und/oder die Symptome davon zu lindern. Dies ist überraschend, weil es allgemein bekannt ist, dass poly-NAG hochresistent gegenüber chemischem Angriff, mit Ausnahme jenem mit der drastischsten Natur, ist. Darüber hinaus wurde überraschenderweise entdeckt, dass Individuen, die poly-NAG aufnehmen, höhere Serummengen an NAG und Glucosamin aufweisen. poly-NAG hält diese Serummengen für einen längeren Zeitraum aufrecht, wenn NAG alleine aufgenommen wird und deshalb eine länger anhaltende Quelle von Glucosamin für die Behandlung von Osteoarthritis liefert. Deshalb bietet die Behandlung mit poly-NAG unerwartete Vorteile gegenüber den Behandlungen des Standes der Technik mit Glucosamin und NAG.
Zusätzlich ist poly-NAG, das nicht hoch aufbereitet und gereinigt werden muss, bedeutend billiger als Glucosamin und NAG. Gemäß dem chemischen Firmenkatalog von Sigma von 1995, beträgt der Preis von poly-NAG (Chitin) $ 55/kg, während Glucosamin und NAG jeweils $ 86/kg und $ 391/kg kosten. Kommerzielle Mengen an poly-NAG, das für die Aufnahme geeignet ist, können sogar noch zu einem niedrigeren Preis ($ 25/kg) erhalten werden. Demzufolge bietet die Behandlung mit poly-NAG auch einen Kostenvorteil gegenüber den Behandlungen des Standes der Technik mit Glucosamin und NAG.
Es wurde jetzt überraschenderweise entdeckt, das poly-N-Acetyl-D-glucosamin (poly-NAG) verwendet werden kann, um Osteoarthritis zu behandeln. Darüber hinaus wurde auch überraschenderweise entdeckt, dass Individuen, die poly-NAG aufnehmen, höhere Serummengen an NAG und Glucosamin für einen längeren Zeitraum aufweisen als die Individuen, die eine vergleichbare Menge an NAG alleine aufnehmen. Somit verlängert poly-NAG die beobachtete Zeit, die NAG und Glucosamin im Serum verbleiben und liefert demzufolge klinisch bewiesene vorteilhafte therapeutische Eigenschaften von Glucosamin für einen längeren Zeitraum. Deshalb ist die Behandlung von Osteoarthritis mit poly-NAG der Behandlung mit Glucosamin oder NAG, die im Stand der Technik gelehrt wird, überlegen.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines Mitglieds ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem poly-N-Acetyl-D-glucosamin (poly-NAG), einem pharmazeutisch verträglichen Derivat von poly-NAG und Mischungen davon, für die Herstellung eines Medikaments für die therapeutische Behandlung von Osteoarthritis in Säugetieren, die eine solche Behandlung benötigen, durch orale Verabreichung, intravenöse Injektion oder subkutane Injektion, in einer Menge, die für Behandlung wirksam ist.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung eines Materials ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem poly-N-Acetyl-D-glucosamin (poly-NAG), einem pharmazeutisch verträglichen Derivat von poly-NAG und Mischungen davon, für die Herstellung eines Medikaments für die Linderung mindestens eines der Symptome von Osteoarthritis in Säugetieren, wie Schmerz, Gelenkempfindlichkeit und Schwellung und beeinträchtigte Gelenkbeweglichkeit, durch orale Verabreichung, intravenöse Injektion oder subkutane Injektion, in einer therapeutisch wirksamen Menge.
Noch ein weiteres Ziel der Erfindung betrifft die Verwendung zur Behandlung von Osteoarthritis und/oder Linderung von Symptomen davon durch Kombinieren der oralen Verabreichung und der Verabreichungen durch Injektion von poly-NAG.
Diese und andere Ziele der vorliegenden Erfindung werden von der detaillierten Beschreibung der Erfindung ersichtlich werden.
1 ist ein Schaubild, das die Wirkung der oralen Aufnahme von NAG oder poly-NAG auf Serum NAG Mengen zeigt. Blutprobenwerte für Patienten, die NAG aufnahmen, sind durch ausgefüllte Kreise dargestellt. Blutprobenwerte für die Patienten, die poly-NAG aufnahmen, sind durch leere Quadrate dargestellt.
Wie oben angegeben, betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Mitglieds ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem poly-N-Acetyl-D-glucosamin (poly-NAG), teilweise depolymerisiertem poly-NAG, pharmazeutisch verträglichen Salzen von poly-NAG oder Mischungen davon, für die Herstellung eines Medikaments für die therapeutische Behandlung von Osteoarthritis und/oder der Linderung von mindestens einem der Symptome von Osteoarthritis, wie Schmerz, Gelenkempfindlichkeit und Schwellung und beeinträchtigte Gelenkbeweglichkeit.
So wie hier verwendet, betrifft poly-NAG poly-N-Acetyl-D-glucosamin, pharmazeutisch verträgliche Salze von poly-N-Acetyl-D-glucosamin und Mischungen davon.
poly-NAG ist ein Polysaccharid, das auch als Chitin bekannt ist, das die Zellwände von Pilzen und die harten Zellen von Insekten und Crustaceen bildet. poly-NAG ist nicht toxisch und sehr billig. Es wurde jetzt überraschenderweise gefunden, dass poly-NAG eine länger anhaltende Quelle von Blut NAG (N-Acetyl-D-glucosamin) in Menschen im Vergleich zur Verabreichung von vergleichbaren Mengen von NAG liefert. Von NAG ist bekannt, dass es im Körper eines Säugetiers zu Glucosamin degradiert. Dies ist ein Ergebnis einer langsamen Degradation von poly-NAG, die somit eine kontinuierliche Quelle von NAG Monomeren, NAG Dimeren, anderen Oligomeren und Glucosamin Monomeren wird. Die Tatsache, dass poly-NAG im Blut zu NAG und Glucosamin degradiert würde, war nicht einfach ersichtlich, weil poly-NAG hochresistent gegenüber chemischer Degradation ist.
Poly-NAG wurde zuvor in der Form von gemahlenem Chitin verwendet, um die Wundheilung zu fördern, wie durch Balassa in den US Patenten Nr. 3,632,754; 3,903,268; 3,911,116 und 3,914,413 gelehrt wird.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete poly-NAG kann natürlich vorkommen (aus Pilzen oder Schalen extrahiert) oder synthetisch sein. Geeignete natürliche Quellen für poly-NAG sind aus Hummern, Shrimps oder anderen Crustaceen ebenso wie von Pilzursprung. Die nicht einschränkenden Beispiele von nützlichen Pilzen, die als eine nützliche Quelle von Chitin verwendet werden können, sind Mucor spinosus, Aspergillus niger, Penicillium und Cryptococcus.
Verfahren zur Herstellung von natürlichem Chitin, d. h. poly-NAG, werden von Balassa in den US Patenten Nr. 3,903,268; 3,911,116 und 3,914,413 und J. Ornum, Infofish International, 6: 48–52 (1992) gelehrt.
poly-NAG Derivate fallen auch in den Schutzbereich der Erfindung. Die vorstellbaren poly-NAG Derivate sind Materialien, wie Ether, die mit pharmazeutisch verträglichen Radikalen gebildet werden und Ester oder Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren. Beispiele von geeigneten Derivaten schließen Hydroxyniederalkyl poly-NAG, wie Hydroxyethyl poly-NAG, Carboxyalkyl poly-NAG, wie Carboxymethyl poly-NAG, Salze von Carboxyniederalkyl poly-NAG, wie das Zinksalz, Niederalkyl poly-NAG, wie Methyl poly-NAG und Ethyl poly-NAG, poly-NAG Acetat, poly-NAG Nitrat, poly-NAG Citrat, poly-NAG Phosphat, N-Acyl Derivate, die von monocarboxylischen aliphatischen Säuren abgeleitet sind, wie N-Formyl, N-Acetyl, N-Propionyl, N-Caproyl, etc.
Kombinationen der therapeutisch wirksamen Mittel, die oben beschrieben sind, mit poly-NAG und/oder poly-NAG Derivaten können verabreicht werden, um Osteoarthritis erfindungsgemäß zu behandeln.
Wie oben ausgeführt ist, können poly-NAG oral oder durch intravenöse oder subkutane Injektion verabreicht werden, um Osteoarthritis zu behandeln und/oder ihre Symptome zu lindern. Orales poly-NAG kann in der Form einer Flüssigkeit, wie eine Suspension, oder alternativ in fester Form, als eine Tablette, Pellet, Pulver oder Kapsel, vorliegen. poly-NAG kann auch durch intravenöse oder subkutane Injektion in der Form einer sterilen Suspension verabreicht werden.
Flüssige pharmazeutische Dosierungsformen für die orale Verabreichung von poly-NAG, wie Suspensionen von poly-NAG in pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeiten, können nach herkömmlichen Techniken, die im Stand der Technik gut bekannt sind, hergestellt werden. Befriedigende pharmazeutisch verträgliche Flüssigkeiten schließen Wasser, Zuckersuspensionen und wässrige Glykole ein, die mit Farbstoffen und synthetischen oder natürlichen Geschmacksstoffen versehen werden können.
Feste Dosierungsformen für die orale Verabreichung von poly-NAG, wie Pellets, Kapseln, Tabletten oder Pulver können ebenfalls in der Ausführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Tabletten und Kapseln können in Übereinstimmung mit herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, in denen poly-NAG mit den gut bekannten pharmazeutischen Trägerstoffen, wie Stärke, Zucker, Bentonittonen und anderen für gewöhnlich verwendeten Trägern kombiniert wird.
Um Dosierungsformen, die durch Injektion verabreicht werden sollen, herzustellen, ist es notwendig, eine Dispersion von poly-NAG in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit herzustellen. Kolloidale Suspensionen von poly-NAG können unter Verwendung des Verfahrens, das von Lingappa und Lockwood in Nature, 189: 158 (1961) beschrieben ist, hergestellt werden. Wässrige Dosierungsformen für subkutane und intravenöse Verabreichung werden hergestellt durch Mischen von poly-NAG in einer geeigneten sterilen Mischung aus pharmazeutischen Materialien, die für gewöhnlich für das Verbinden von injizierbaren Suspensionen verwendet werden (vorzugsweise 1 bis 10%). Der sterile Extrakt kann Konservierungsstoffe, wie Methyl- und/oder Propylparaben, enthalten.
Modifikationen der oben beschriebenen Dosierungsformen für orale Verabreichung und Verabreichung durch Injektion von poly-NAG sind für den Fachmann offensichtlich und werden als innerhalb des Schutzbereichs dieser Erfindung liegend erachtet.
Die Menge der wirksamen Dosis, die durch jede Kapsel, Tablette oder Injektion bereitgestellt wird, ist relativ unwichtig, weil die Gesamtdosierung durch Verabreichung von entweder einer oder einer Vielzahl von flüssigen Dosen, Kapseln oder Tabletten oder beiden, oder durch eine oder mehrere Injektionen erreicht werden kann.
Die erfindungsgemäße Verwendung betrifft die Behandlung und/oder Linderung der Symptome von Osteoarthritis durch orale Verabreichung oder durch intravenöse oder subkutane Injektion einer pharmazeutisch wirksamen Menge von poly-NAG an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt und/oder an solchen Symptomen leidet. Die wirksame Menge des verabreichten poly-NAG hängt von der Schwere des Zustands, dem Stadium der Erkrankung und dem individuellen entzündlichen Eigenschaften eines Säugetieres ab, das behandelt wird. Im Allgemeinen liegt eine wirksame Menge von poly-NAG, das oral verabreicht wird, im Bereich von ungefähr 100 mg bis ungefähr 10.000 mg von poly-NAG pro Tag und vorzugsweise von ungefähr 100 bis ungefähr 2.500 mg pro Tag. Es ist besonders bevorzugt, ungefähr 1.500 mg pro Tag zu verabreichen. Eine bevorzugte Weise der oralen Verabreichung von poly-NAG ist in einer festen oralen Dosierungsform (als eine Tablette, Kapsel oder Pellet), obwohl wässrige Suspensionen oder Sirupformulierungen erfolgreich eingesetzt werden.
Eine wirksame Menge von poly-NAG, die durch intravenöse oder subkutane Injektion verabreicht wird, reicht von ungefähr 100 bis ungefähr 10.000 mg poly-NAG am Tag und vorzugsweise von ungefähr 100 bis ungefähr 1.000 mg pro Tag.
Die orale Verabreichung und die Verabreichung durch Injektion können in derselben Behandlung miteinander kombiniert werden. Die Behandlung mit poly-NAG kann auch mit anderen Therapien zur Behandlung von Osteoarthritis oder anderen degenerativen Skeletterkrankungen, wie Analgetika (Narkotika und Nichtkarkotika), kommerziellen und experimentellen therapeutischen Mitteln ebenso wie medizinischen Vorrichtungen, die für solche Behandlungen verwendet werden, kombiniert werden. Modifikationen dieser Behandlungsvorgaben sind für den Fachmann offensichtlich.
Tägliche Dosen für sowohl die oralen Behandlungen als auch die Behandlungen durch Injektion können einmal am Tag oder mehrmals pro Tag verabreicht werden.
Die Dauer der Behandlung durch die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen hängt von dem Zustand der Patienten ab und wird für den Fachmann offensichtlich sein. Zum Beispiel kann die Verabreichung mit den Dosierungsmengen, die oben beschrieben sind, für zwischen ungefähr 2 bis ungefähr 8 Wochen, und vorzugsweise von zwischen ungefähr 6 bis ungefähr 8 Wochen andauern. Die Behandlung mit diesen Dosierungsmengen wird fortgesetzt bis es eine bemerkbare Erleichterung des Zustands des Patienten gibt, zu dieser Zeit können die täglichen Dosen um die Hälfte reduziert werden. Somit würde ein Patient, der die bevorzugte orale Dosis von 500 Milligramm pro Tag erhält, mit dieser Dosierungsmenge behandelt werden, bis eine merkliche (mindestens 25% Verbesserung) Erleichterung der Symptome (wie durch gesteigerten Bewegungsbereich, d. h. Gelenkbeweglichkeit, verringerte Schmerzmenge, verringerte Schwellung der betroffenen Gelenke, verringerte Gelenkempfindlichkeit) eintrat, zu dieser Zeit würden die täglichen Dosen des Patienten auf 250 mg poly-NAG reduziert werden. Die 250 mg/Tag Dosis würde fortgesetzt, bis die Symptome des Patienten (d. h. Gelenkempfindlichkeit, Schwellung, etc.) abklingen. Die Behandlungen können je nach dem Zustand des Patienten wiederholt werden.
Auf Grundlage der detaillierten Offenbarung und Anleitung der vorliegenden Beschreibung kann der Fachmann die wirksamen Mengen von poly-NAG optimieren, Routinetests verwenden, Verabreichungs-Behandlungsvorgaben und die Dauer der Behandlung optimieren, um den Bedürfnissen von einzelnen Patienten gerecht zu werden. Die Säugetiere, die mit der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, schließen Menschen ebenso wie Tiere, einschließlich Katzen, Pferde und Hunde, ein.
Die Dosierungsformen, wirksame Mengen und Verabreichungspläne sind im Allgemeinen dieselben zur Behandlung und Linderung der Symptome von Osteoarthritis. Im Allgemeinen werden die folgenden Symptome überwacht: Schmerz, Gelenkempfindlichkeit und Schwellung und Gelenkbeweglichkeit. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt bis mindestens eines der Symptome gelindert ist und anschließend in einer reduzierten Dosis fortgesetzt, bis alle Symptome abgeklungen sind. Auf Grundlage der detaillierten Anleitung in dieser Beschreibung wird der Fachmann wissen, wie die Erfindung optimiert wird, um den individuellen Symptomen des Patienten gerecht zu werden. Alle solche Modifikationen werden als innerhalb des Schutzbereichs dieser Erfindung liegend erachtet.
Die folgenden sind nicht einschränkende Beispiele, welche die Weise der Verwendung von poly-NAG, um Symptome von Osteoarthritis zu behandeln und/oder zu lindern, zeigen.
BEISPIEL 1: poly-NAG steigert Serum NAG Mengen und hydrolysiert zu Glucosamin in vivo
Zehn normale, gesunde Patienten (fünf Männer und fünf Frauen im Alter von 36– 50) wurden zufällig in zwei Gruppen (als A und B bezeichnet) aufgeteilt. Am Tag 1 wurde nüchtern eine Blutprobe von jedem Patienten gesammelt. Daran anschließend nahm Gruppe A oral 1,0 Gramm NAG auf, und Gruppe B nahm 1,0 Gramm poly-NAG auf. Am Tag 2 nahmen die Patienten wiederum ein Gramm der entsprechenden Testsubstanz vor dem Frühstück auf. Am dritten Tag wurde nüchtern eine Blutprobe am Zeitpunkt T = 0 entnommen. Anschließend konsumierten sie die letzten 1,0 Gramm der entsprechenden Testsubstanz, und nicht nüchterne Blutproben wurden nach 1, 2, 4 und 8 Stunden entnommen. Nüchterne Blutproben wurden 24 und 48 Stunden danach entnommen. An den Tagen 4–7 konsumierten die Patienten kein Testmaterial, aber sie setzten ihre normalen Diäten fort. Am Tag 8, nach einer nüchternen Blutprobe, wurden die Gruppen vertauscht (d. h. Gruppe A nahm poly-NAG, während Gruppe B NAG konsumierte) und derselbe Vorgang, wie oben gezeigt, wurde wiederholt.
Die Daten wurden unter Verwendung des analytischen HPLC Vorgangs basierend auf publizierten Verfahren für |Aminozuckeranalyse analysiert. Das chromatographische System bestand aus einer Hewlett-Packard 1090M Flüssigchromatographie/Work Station, die mit einem Dioden Array Detektor ausgestattet war. Die Trennung erfolgte durch isokratische Elution bei 40°C von einer 300 × 7,8 mm Rezex organischen Säure Säule (Phenomenex: N > 75000 P/m) mit 0,005 N H₂SO₄ bei einer Fließgeschwindigkeit von 0,6 ml/min. Die analytischen Bedingungen wurden entwickelt für das Auflösen der Aminozucker/acetylierten Aminozuckerbestandteile von physiologischen Flüssigkeiten, und der Dioden Array Detektor war bei 193 nm für eine maximale Sensitivität und minimale Interferenz optimiert. Das System wurde zuvor, während und nach der Studie mit Standards kalibriert, um sicherzustellen, dass es keine signifikanten Änderungen aufgrund von Verschleiß oder Alterung des Systems gab. Die chromatographischen Daten wurden auf ein Auswertungsblatt transferiert und statistisch mit ANOVA (Einzelfaktor, Zweifaktor ohne Replikation, Zweifaktor mit Replikation) statistisch getestet und in T-Tests gruppiert.
Tabelle 1 fasst die Konzentrationen von NAG in Serum nach Aufnahme von 1,0 Gramm pro Tag von entweder NAG oder poly-NAG zusammen.
TABELLE 1
Aufgrund von individuellen Unterschieden und weil die Patienten in den T = 1 bis T = 8 Stundenzeiträumen nicht fasteten, ist es jedoch informativer, die quantitativen Antworten jedes Einzelnen zu betrachten. Zum Beispiel zeigte ein Vergleich der Serum NAG Mengen bei T = 0 mit den Werten vor dem Test, dass bei 65% der Patienten (13/20) die Serum NAG Konzentration anstiegen. Jene, die NAG aufnahmen und die poly-NAG aufnahmen, waren im Wesentlichen gleich (jeweils 6/20 und 7/20). Weil die T = 0 Probe am Morgen vor der Aufnahme der "letzten Dosis" des Arzneimittels entnommen wurde, war ein anderer wichtiger Vergleich zwischen dem Wert vor dem Test und dem Wert bei T = 1 Stunde. In diesem Fall zeigten 70% der Patienten (14/20 einen Anstieg im Serum NAG (6/20 für jene, die poly-NAG aufnahmen und 8/20 für jene, die NAG aufnahmen). Diese Daten belegen, dass die Aufnahme von entweder NAG oder poly-NAG zu Absorption und Erhöhung von Serum NAG führt.
Nach dem Absetzen der Aufnahme von NAG oder poly-NAG kehrten die Mengen an Serum NAG nicht sofort zu ihren ursprünglichen Grundlinienmengen (1) zurück. Nach 24 Stunden nach dem Absetzen der Aufnahme von entweder NAG oder poly-NAG zeigten nur 20% der Patienten (4/20) fallende Serum NAG Mengen. Nach 48 Stunden nach dem Beenden der Ernährungsergänzung zeigten 55% der Patienten immer noch höhere Mengen an Serum NAG als vor dem Test. Diese Daten zeigen, dass ein Abbau des NAG nach 48 Stunden noch nicht beendet ist. Noch wichtiger war, dass wenn Patienten poly-NAG im Vergleich zu NAG aufnahmen, die Serummengen von NAG eine höhere Menge erreichten und für einen längeren Zeitraum erhöht blieben, in den Patienten, die poly-NAG (1) aufnahmen.
Weil Glucosamin aus der Hydrolyse (Deacetylierung) von NAG entstehen kann und ein normales Abbauprodukt von NAG ist, wurden die Glucosaminmengen ebenfalls gemessen. Die Serum Glucosaminmengen während des Abbauzeitraums waren nach 24 und 48 Stunden gegenüber den Werten vor dem Test erhöht. Zum Beispiel waren nach 48 Stunden die Serum Glucosaminmengen gegenüber den Mengen vor dem Test um 10,2% und 12,8% in jeweils jenen, die NAG aufnahmen und poly-NAG aufnahmen, erhöht.
Diese Daten zeigen, dass das oral verabreichte NAG und poly-NAG zu Glucosamin vor dem weiteren Metabolismus oder Ausscheidung hydrolysiert werden.
Die Patienten berichteten keine Nebenwirkungen, die Verträglichkeit mit dem Protokoll wurde ohne Probleme aufrechterhalten, und es gab keine Unterschiede in den Antworten zwischen Männern und Frauen.
BEISPIEL 2: Behandlung/Linderung von Symptomen von Osteoarthritis durch orale Verabreichung von poly-NAG
Zwanzig Patienten mit Osteoarthritis wurden zufällig in zwei Gruppen, die als Gruppe A und Gruppe B bezeichnet wurden, aufgeteilt. Der Gruppe A wurde oral vor dem Frühstück drei Tabletten mit poly-NAG, von denen jede 500 mg poly-NAG enthielt, verabreicht. poly-NAG wurde jeden Tag für einen Zeitraum von 6 Wochen verabreicht. Es wurden gleichzeitig keine anderen analgetischen, antirheumatischen oder entzündungshemmenden Arzneimittel verabreicht. Der Gruppe B wurde Lactoseplacebo verabreicht. Schmerz und Gelenkschwellung, Empfindlichkeit und Beweglichkeit wurden in beiden Gruppen überwacht und verglichen. Die Behandlung wird in Abhängigkeit von dem individuellen Zustand jedes Patienten wiederholt.
BEISPIEL 3: Behandlung/Linderung von Symptomen von Osteoarthritis durch intravenöse Verabreichung von poly-NAG
Zwanzig Patienten mit Osteoarthritis wurden zufällig in zwei Gruppen, die als Gruppe A und Gruppe B bezeichnet wurden, aufgeteilt. Der Gruppe A wurde eine Injektion täglich mit 500 mg poly-NAG verabreicht. Die Behandlung wird jeden Tag für einen Zeitraum von 6 Wochen wiederholt. Es wurden gleichzeitig keine anderen analgetischen, antirheumatischen oder entzündungshemmende Arzneimittel verabreicht. Der Gruppe B wird eine Salzlösung verabreicht. Schmerz und Gelenkschwellung, Empfindlichkeit und Beweglichkeit wurden in beiden Gruppen überwacht und verglichen. Die Behandlung wird in Abhängigkeit von dem individuellen Zustand jedes Patienten wiederholt.

Claims

Verwendung eines Mitglieds ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem poly-N-Acetyl-D-glucosamin (poly-NAG), einem pharmazeutisch verträglichen Derivat von poly-NAG und Mischungen davon, für die Herstellung eines Medikaments für die therapeutische Behandlung von Osteoarthritis in Säugetieren, die eine solche Behandlung benötigen, durch orale Verabreichung, intravenöse Injektion oder subkutane Injektion, in einer Menge, die für Behandlung wirksam ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Material das poly-N-Acetyl-D-glucosamin (poly-NAG) ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch verträgliche Derivat von poly-NAG ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyniederalkyl poly-NAG, Carboxyniederalkyl poly-NAG, einem Salz von Carboxyniederalkyl poly-NAG, Niederalkyl poly-NAG, poly-NAG Acetat, poly-NAG Nitrat, poly-NAG Citrat und poly-NAG Phosphat.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die wirksame Menge zwischen ungefähr 100 und ungefähr 10.000 mg/täglich liegt.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das Säugetier ein Mensch ist.
Verwendung eines Materials ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem poly-N-Acetyl-D-glucosamin (poly-NAG), einem pharmazeutisch verträglichen Derivat von poly-NAG und Mischungen davon, für die Herstellung eines Medikaments für die Linderung mindestens eines der Symptome von Osteoarthritis in Säugetieren, die unter solchen Symptomen leiden, durch orale Verabreichung, intravenöse Injektion oder subkutane Injektion, in einer therapeutisch wirksamen Menge.
Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei das Material das poly-N-Acetyl-D-glucosamin (poly-NAG) ist.
Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei das pharmazeutisch verträgliche Derivat von poly-NAG gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyniederalkyl poly-NAG, Carboxyniederalkyl poly-NAG, einem Salz von Carboxyniederalkyl poly-NAG, Niederalkyl poly-NAG, poly-NAG Acetat, poly-NAG Nitrat, poly-NAG Citrat und poly-NAG Phosphat.
Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei die wirksame Menge zwischen ungefähr 100 und ungefähr 10.000 mg/täglich liegt.
Verwendung gemäß Anspruch 6, die Verabreichen der wirksamen Menge in einer festen Dosierungsform umfasst.
Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei das Säugetier ein Mensch ist.