-
TECHNISCHES GEBIET
-
Die
Erfindung betrifft schmerzlindernde Zusammensetzungen und die Verwendung
dieser Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels, welches
nützlich
ist, um eine Verringerung von Schmerz in einem Säugetier zu bewirken.
-
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
-
Schmerz
ist das häufigste
Symptom, für
welches Patienten medizinischen Beistand suchen. Im Falle von unheilbaren
Erkrankungen kann die Behandlung aufgrund von Schmerzen längere Zeiträume andauern. Schmerz
ist sowohl eine physische als auch eine emotionale Erfahrung, die
sich von dem einen Individuum zum anderen stark unterscheidet. Obwohl
subjektiv, sind die meisten Schmerzen mit Gewebeschädigungen verbunden
und haben eine physiologische Grundlage.
-
Schmerz
kann entweder akut oder chronisch sein. Akuter Schmerz wird im Allgemeinen
durch eine plötzliche
Verletzung, Gewebeschädigung
oder Infektion, für
welche die Ursache leicht gefunden werden kann, verursacht. Chronischer
Schmerz ist jedoch der Schmerz aufgrund von pathologischen Zuständen und
oftmals schwierig zu isolieren und zu behandeln. Chronischer Schmerz
wird routinemäßig als
Schmerz von über
sechs Monaten Dauer definiert.
-
Bei
Patienten, die unter chronischem Schmerz leiden, passt sich das
vegetative Nervensystem an den Schmerz an und Hinweise darauf von
vegetativer Hyperaktivität,
wie Tachykardie, Bluthochdruck, Diaphorese, Mydriasis und Blässe, verschwinden,
was den Arzt darauf zurückwirft,
sich bei der Bewertung von chronischem Schmerz auf die subjektiven
Klagen des Patienten zu verlassen.
-
Bei
der Behandlung von chronischem Schmerz erlauben einige Arten von
Schmerz eine Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung, d.h.
Bestrahlungsbehandlung für
durch Knochenkrebs verursachten Schmerz. In einigen Fällen wird
für eine
spezielle Art von Schmerz eine besondere Behandlung verabreicht, d.h.
eine Behandlung von Trigeminus-Neuralgie oder von glossopharyngealer
Neuralgie mit Carbamazepin, von Morbus Su deck mit Lokalanästhetika,
von Post-Herpes-Neuralgie mit direkter Stimulierung.
-
Bei
vielen Patienten ist jedoch der Schmerz chronisch und der Arzt kann
weder die zugrunde liegende Störung
behandeln noch eine spezifische Therapie für jene Art von Schmerz verschreiben.
Beispielsweise ist Osteoarthritis eine Gelenkerkrankung, die durch
Degeneration und Verlust von Gelenkflächenknorpel und durch Osteophytenbildung
oder Knochenexkreszenzen von subchondralem Knochen gekennzeichnet
ist. Die Erkrankung verläuft
langsam fortschreitend, was zu chronischem Schmerz und Steifheit
und nach und nach zu zunehmender Dysfunktion des betroffenen Gelenks
führt.
Die Inzidenz der Erkrankung nimmt mit dem Alter zu und betrifft
dreimal so viele Frauen wie Männer.
-
Chronischer
Gelenkschmerz, Schwellung, Knacken und Steifheit sind die hervorstechendsten
Symptome von Osteoarthritis. Die Erkrankung befällt üblicherweise die distalen Interphalangealgelenke
der Hände, was
zu Knochenvergrößerungen,
die oftmals von Entzündungen
und Schmerz begleitet werden, führt.
Gewicht tragende Gelenke, wie der Nacken, der untere Rücken, Knie
und Hüften,
werden oftmals durch diese Art von Arthritis befallen.
-
Ein
anderes Hauptsymptom der Osteoarthritis ist der Verlust der Gelenkverbindung
oder -fügung.
Es können
Schwäche
und Schrumpfung der umgebenden Muskeln auftreten, wenn Schmerzen
verhindern, dass das Gelenk regelmäßig benutzt wird. Da die Bewegung
eines befallenen Gelenks schwer eingeschränkt wird, erfährt der
darunter Leidende einen Verlust von Funktionalität des Gelenks. Im Falle von
Osteoarthritis der Hüfte
oder der Knie wird das Gehen beeinträchtigt.
-
Obwohl
Osteoarthritis die häufigste
der rheumatischen Erkrankungen ist, ist deren Pathogenese nicht gut
verstanden und gegenwärtig
gibt es keine Behandlung, die pathologische Prozesse bei der Erkrankung verzögern oder
umkehren würde.
Die einzige Behandlung, die an Osteoarthritis leidenden Personen
zur Verfügung
steht, umfasste eine symptomatische Behandlung durch Analgetika
für den
Schmerz und nicht-steroidale
antiinflammatorische Mittel für
eine Verringerung der Ge lenkentzündung.
Eine Injektion eines Corticosteroids kann einem schmerzhaften Gelenk
ebenfalls verabreicht werden.
-
Chronischer
Schmerz ist auch mit multipler Sklerose (MS) verbunden, die auch
als Encephalomyelitis disseminata oder Sclerosis multiplex bekannt
ist, eine Erkrankung des Zentralnervensystems, welche durch weitverstreute
Felder von Demyelinisierung im Gehirn und im Rückenmark gekennzeichnet ist.
Die Krankheit tritt weltweit bei ungefähr 10–60 Personen pro 100000 auf,
wobei das Alter beim Ausbruch bei ungefähr 20–40 Jahren liegt, und scheint
Frauen häufiger
als Männer
zu befallen. Obwohl MS im allgemeinen chronisch und rezidivierend
verläuft,
treten fulminante Attacken auf, und bis zu 30% der Patienten erfahren
ab dem Ausbruch eine stetige Fortentwicklung.
-
Obwohl
multiple Sklerose die häufigste
demyelinisierende Erkrankung ist, ist ihre Ursache unbekannt und
es gibt keine Behandlung, um die pathologischen Prozesse der Erkrankung
zu verzögern
oder umzukehren. Es gibt keine spezifische empfohlene Therapie,
da spontane Remissionen bewirken, dass eine Behandlung schwierig
auszuwerten ist. Die einzige Behandlung, die Patienten mit multipler
Sklerose zur Verfügung steht,
umfasst eine Corticosteroid-Therapie (z.B. Prednison oder Dexamethason),
bis die Manifestationen sich vorübergehend
bessern, und eine symptomatische Behandlung, wie Baclofen für Spastizität und Schmerzstiller,
wie Analgetika und Opiate.
-
Es
gibt mehrere Arten von Arzneimitteln, die verwendet werden, um chronischen
Schmerz zu verringern. Analgetika sind Arzneimittel, die verwendet
werden, um Schmerz zu verringern, ohne einen Bewusstseinsverlust
oder einen Verlust von sensorischer Wahrnehmung zu verursachen.
Es gibt zwei grundlegende Klassen von Analgetika: anti-inflammatorisch
wirkende Mittel, die routinemäßig für eine kurzzeitige
Schmerzlinderung und für
moderate Schmerzen verschrieben werden, und Opioide, die für eine entweder
kurzzeitige oder lang andauernde Schmerzlinderung von schweren Schmerzen
verwendet werden. Die antiinflammatorischen Analgetika stellen im
allgemeinen Analgesie, Entzündungshemmung
und antipyretische Wirkungen bereit. Es ist berichtet worden, dass
der Wirkungsmechanismus derart sein kann, dass eine Hemmung der
Synthese von Prostaglandinen gewährleistet
wird. W. W. Doug las, „Polypeptides – angiotensin,
plasma kinins, and other vasoactive agents; prostaglandins", The Pharmacological
Basis of Therapeutics, 9. Auflage, L. S. Goodman und A. Gilman (Hrsg.),
MacMillan Publishing Co., Inc., New York, 1975. Es ist bekannt,
dass eine länger andauernde
Verwendung von anti-inflammatorischen Analgetika gastrointestinale
Probleme verursacht.
-
Die
Opioid-Analgetika oder Narkotika umfassen alle natürlichen
oder synthetischen chemischen Verbindungen, die mit Morphin eng
verwandt sind, und von denen angenommen wird, dass sie einen oder
mehrere Rezeptoren an Hirnneuronen aktivieren. Opioid-Analgetika
haben ernste Nebenwirkungen und werden folglich unter kritischer
Beurteilung verwendet. Diese Nebenwirkungen umfassen: 1) Toleranz,
die erforderlich macht, dass die Dosen allmählich erhöht werden, um Analgesie aufrecht
zu erhalten; 2) körperliche
Abhängigkeit,
was bedeutet, dass die Narkotika allmählich abgesetzt werden müssen, wenn
sie nach einer länger
andauernden Verwendung nicht mehr weiter gegeben werden; 3) Verstopfung,
welche eine sorgfältige
Aufmerksamkeit gegenüber
der Darmfunktion erforderlich macht, einschließlich der Verwendung von stuhlerweichenden
Mitteln, Laxantien und Klistieren; und 4) verschiedene Grade von
Schläfrigkeit
oder Benommenheit, welche Anpassungen der Dosierungen und der zeitlichen
Abfolge der Dosen oder möglicherweise
eine Variierung der Art des Narkotikums, um eines zu finden, das
durch den Patienten besser vertragen wird, zu finden, erforderlich
machen.
-
Es
ist berichtet worden, dass verschiedene Behandlungen für Schmerz
additiv wirken und zusammen, anstelle von separat verwendet werden
sollten. Beispielsweise wird oftmals die Kombination von Aspirin
oder Acetaminophen und Codein verschrieben, um eine stärkere Schmerzlinderung
als bei Codein an sich bereitzustellen. Bestimmte Antidepressiva,
die für
Depressionen verschrieben werden, sind als eine Hilfssubstanz oder
ein Adjuvans für
Analgetika empfohlen worden.
-
Obwohl
die Schmerzbehandlung ein Problem gewesen ist, dem sich die Ärzte viele
Jahre lang gegenübersahen,
haben die verfügbaren
Schmerzmedikationen das Problem der Schmerzbehandlung verbessert, aber
nicht beseitigt. Ein signifikantes Problem bleibt bestehen darin,
dass durch schmerzlindernde Medikationen, wie sie oben detailliert
beschrieben worden sind, oftmals abträgliche Nebenwirkungen verursacht
werden. So bleibt ein andauernder Bedarf für alternative Schmerztherapiepläne, die
die Notwendigkeit einer Schmerzverringerung ansprechen, aber auch
diese Nebenwirkungen verringern würden, bestehen.
-
Überraschenderweise
ist jetzt entdeckt worden, dass der N-L-α-Aspartyl-L-phenylalanin-1-methylester und
Derivate davon analgetische Eigenschaften haben, Schmerz lindern
und die Funktion der weichen Gewebe, Muskeln, Bänder, Sehnen Knochen und Gelenke
wiederherstellen. Ferner stellt bei einer Einnahme in Kombination
mit anderen analgetischen Mitteln N-L-α-Aspartyl-L-phenylalanin-1-methylester
eine additive analgetische Wirkung bereit. Die abträglichen
Nebenwirkungen, die mit der in diesem Fachgebiet bekannten Schmerztherapie
verbunden sind, können
durch die Verwendung von N-L-α-Aspartyl-L-phenylalanin-1-methylester bei der
Schmerztherapie und -behandlung verringert werden.
-
WO
95/14486 offenbart eine Zusammensetzung, die Aspartam als Wirkstoff,
welcher die toxischen Wirkungen von Toxinen hemmt, enthält. Dieses
Dokument erwähnt
keinerlei analgetische Wirkung.
-
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
-
Unter
einem Aspekt der Erfindung wird bzw. werden N-L-α-Aspartyl-L-phenylalanin-1-methylester oder dessen
Derivate oder beide in einem Verfahren zur Verringerung von Schmerz
in einem Säugetier
verwendet.
-
Unter
einem anderen Aspekt wird bzw. werden N-L-α-Aspartyl-L-phenylalanin-1-methylester
oder dessen Derivate oder beide in Kombination mit einem anti-inflammatorischen
analgetischen Arzneimittel anderer Zusammensetzung in einem Schmerzbehandlungsplan
verwendet.
-
Unter
einem anderen Aspekt wird bzw. werden N-L-α-Aspartyl-L-phenylalanin-1-methylester
oder dessen Derivate oder beide in Kombination mit einem Opioid-Analgetikum
in einem Schmerzbehandlungsplan verwendet. Wenn N-L-α-Aspartyl-L-phenylalanin-1-methylester
oder dessen Derivate in Kombination mit einer wirksamen Menge eines
anderen Arzneimittels verwendet wird, ist erwünscht, dass die Menge des nachfolgenden
Arzneimittels um 25% bis 75% oder mehr bevorzugt um 10% bis 90%
verringert wird.
-
Unter
noch einem anderen Aspekt wird bzw. werden N-L-α-Aspartyl-L-phenylalanin-1-methylester oder dessen
Derivate oder beide bei der Behandlung von Osteoarthritis verwendet.
-
KURZE BESCHREIBUNG DER
ZEICHNUNGEN
-
1 ist
ein Graph, welcher die durchschnittliche Zeit, die benötigt wird,
um Treppenstufen hinaufzusteigen und hinabzusteigen, für die APM-
und Kontrollbehandlungsgruppen, gemessen über die Zeit, zeigt.
-
2 ist
ein Graph, welcher den durchschnittlichen Schmerz, welchen die APM-
und Kontrollbehandlungsgruppen nach dem Hinaufsteigen und Hinabsteigen
von Treppenstufen erfahren, gemessen über die Zeit, zeigt.
-
3 ist
ein Graph, welcher den durchschnittlichen Ruheschmerz, welchen die
APM- und Kontrollbehandlungsgruppen erfahren, ermittelt nach einem
einstündigen
Ruhezeitraum nach dem Hinaufsteigen und Hinabsteigen von Treppenstufen,
gemessen über
die Zeit, zeigt.
-
4 ist
ein Graph, welcher die Differenz zwischen dem Treppenschmerz und
dem Ruheschmerz, welche die APM- und Kontrollbehandlungsgruppen
erfahren, nach dem Hinaufsteigen und Hinabsteigen von Stufen, gemessen über die
Zeit, zeigt.
-
5 ist
ein Graph, welcher die durchschnittliche Distanz, die durch die
APM- und Kontrollbehandlungsgruppe gegangen wird, gemessen über die
Zeit, zeigt.
-
6 ist
ein Graph, welcher den durchschnittlichen Schmerz, welchen die APM-
und Kontrollbehandlungsgruppen nach fünfminütigem Gehen erfahren, gemessen über die
Zeit, zeigt.
-
7 ist
ein Graph, welcher die durchschnittliche Greifstärke für die APM- und Kontrollbehandlungsgruppen,
gemessen über
die Zeit, zeigt.
-
8 ist
ein Graph, welcher den durchschnittlichen Schmerz beim Greifen,
welchen die APM- und Kontrollbehandlungsgruppen erfahren, gemessen über die
Zeit, zeigt.
-
9 ist
ein Graph, welcher die durchschnittliche Blutungsdauer vor und nach
einer Behandlung mit APM oder Placebo zeigt.
-
10 ist
ein Graph, welcher die durchschnittliche Menge des Blutverlusts
vor und nach einer Behandlung mit APM oder Placebo zeigt.
-
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
-
Es
ist gezeigt worden, dass mit verschiedenen pathologischen Zuständen, wie
Osteoarthritis, Entzündung,
multipler Sklerose und Myokardinfarkt, chronischer Schmerz verbunden
ist. Es ist jetzt festgestellt worden, dass N-L-α-Aspartyl-L-phenylalanin-1-methylester
(APM), der unter dem Handelsnamen ASPARTAMETM (G.
D. Searle & Company,
Chicago, IL) vertrieben worden ist, und dessen Derivate medizinische
Qualitäten bieten,
die bei der Behandlung von chronischem Schmerz in Säugetieren
nützlich
sind. Man kann eine wirksame Menge von APM verwenden, um innerhalb
von einer Stunde nach Dosisverabreichung eine Verringerung bei dem
durch den Empfänger
wahrgenommenen Schmerz zu bewirken. Eine wirksame Menge von APM,
die eine Schmerzlinderung nach einer Dosis bewirken kann, beträgt ungefähr 40 Milligramm
bis ungefähr
540 Milligramm. Ein bevorzugter Bereich ist ungefähr 80 Milligramm
bis ungefähr
320 Milligramm. Ein mehr bevorzugter Bereich ist ungefähr 80 Milligramm
bis ungefähr
160 Milligramm. Am meisten bevorzugt sind ungefähr 160 Milligramm. Die Dosierung
kann für
eine fortgesetzte Linderung über
die Zeit wiederholt werden, vorzugsweise mit 160 Milligramm alle
4 Stunden. APM kann auch zusammen mit anderen Analgetika, wie Acetaminophen, Phenacetin,
Aspirin, Ibuprofen, Phenylbutazon, Indomethacin und dessen Derivaten,
Opiaten und deren Derivaten, Piroxacam und steroidalen und nicht-steroidalen
anti-inflammatorischen Mitteln, welche zusätzliche analgetische Eigenschaften
bereitstellen, verabreicht werden.
-
APM
kann oral, parenteral, intraperitoneal oder sublingual verabreicht
werden. Er kann über
einen Verzehr einer APM enthaltenden Nahrungsmittelsubstanz in einem
ausreichenden Volumen, um therapeutische Konzen trationen zu erzielen,
verabreicht werden. Alternativ kann er in Kapseln eingeschlossen,
zu Tabletten verdichtet, mikroverkapselt, in Liposome eingeschlossen,
in Lösung
oder Suspension, allein oder in Kombination mit einem ein Substrat
immobilisierenden Material, wie Stärke oder schlecht absorbierbaren
Salzen. Pharmazeutisch verträgliche
Bindemittel und/oder Adjuvantienmaterialien können als Teil einer Zusammensetzung verwendet
werden. Tabletten oder Kapseln können
einen jeglichen der folgenden Inhaltsstoffe oder Verbindungen von ähnlicher
Natur enthalten: ein Bindemittel, wie mikrokristalline Cellulose,
Tragant oder Gelatine; einen Arzneimittelträger, wie Stärke oder Lactose, ein Integrationsmittel,
wie Alginsäure,
Maisstärke;
ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat; ein Gleitmittel, wie kolloidales
Siliciumdioxid; und zusätzliche
Süßungs- und
Geschmackstoffe. Wenn eine Kapselform verwendet wird, kann ein flüssiger Träger, wie
ein Fettöl,
verwendet werden. Kapseln und Tabletten können mit Zucker, Schellack
oder anderen enterischen Mitteln überzogen werden, wie bekannt
ist. APM kann auch in einer Formulierung für eine kontrollierte Freisetzung
vorliegen.
-
APM
ist kommerziell erhältlich.
Seine Herstellung wird auch in dem U.S.-Patent Nr. 3,492,131 offenbart.
Es wird angenommen, dass verschiedene Modifikationen an dem APM-Molekül vorgenommen
werden können
und dass die resultierenden Derivate ebenfalls Nützlichkeit im Rahmen der beanspruchten
Erfindung haben werden. Da angenommen wird, dass der 1-Methylester-Abschnitt
des Moleküls
zu der analgetischen Aktivität
des Moleküls
nicht beiträgt,
wird angenommen, dass N-L-α-Aspartyl-L-phenylalanin selbst
oder andere Niederalkylester zwischen einem und sechs Kohlenstoffatom(en)
Länge wirksam
sind. Es wird angenommen, dass andere mögliche analgetische, physiologisch
annehmbare Derivate N-Acyl-L-(beta-substituiertes)-aspartyl-L-phenylalanin-niederalkylester
und N-Acyl-L-(beta-substituiertes)-aspartyl-L-phenylalanin umfassen.
Chemische Modifikationen, die an dem APM-Molekül vorgenommen werden können, die
die hier offenbarten analgetischen, physiologisch wirksamen Eigenschaften
nicht verringern, fallen folglich unter den Umfang dieser Erfindung.
-
Beispiel 1: Osteoarthritis
-
In
einer gut kontrollierten Doppelblind-Crossover-Studie erhielten
Patienten, die unter Osteoarthritis litten, die Aufgaben, Treppen
zu steigen, zu gehen und mit der Hand zu greifen, die allesamt dafür bekannt
sind, bei Osteoarthritis-Patienten chronischen Schmerz hervorzurufen,
nach einer Behandlung mit entweder APM oder einem Placebo. Die Untersuchung
wurde für
alle Patienten zweimal ausgeführt
und vor jeder Untersuchung wurden alle anderen Analgetika vierundzwanzig
Stunden vorenthalten. Während
der ersten Untersuchung wurde einer Testgruppe von elf Patienten
zufallsgesteuert 4 Tabletten von entweder Aspartam (76 Milligramm;
19 Milligramm/Tablette) oder Placebo verabreicht und eine andere
Testgruppe von neun Patienten erhielt zufallsgesteuert 8 Tabletten
von entweder Aspartam (152 Milligramm; 19 Miligramm/Tablette) oder
Placebo. Während
der zweiten Untersuchung wurde jedem Patienten die gleiche Anzahl
von Tabletten verabreicht, es wurde jedoch die entgegengesetzte
Medikation bezogen auf jene, die sie im Rahmen der ersten Untersuchung
erhalten hatten, verabreicht. Nach jedem Test wurde die Datenanalyse
der gewonnenen Informationen unter Verwendung von nicht-parametrischen
Varianzanalysen und verteilungsfreien Abschätzungen der gemessenen Variable
vervollständigt.
-
Treppensteigen
-
Zwanzig
Osteoarthritis-Patienten, aufgeteilt in Gruppen von neun und elf,
wurden jeweils gebeten, eine Treppenflucht hinauf- und hinunterzusteigen,
was insgesamt drei kurze Ausflüge
mit einstündigen
Ruhezeiträumen
zwischen den Ausflügen
ergab. Unmittelbar nach dem ersten, der Grundlinienermittlung dienenden Ausflug
wurde den Patienten die Testmedikation verabreicht. Alle Patienten
unternahmen dann drei nachfolgende Ausflüge die Treppen hinauf und hinunter.
Tabelle I und
1 präsentieren eine objektive Messung
der Leistungsfähigkeit
bezogen auf die Zeit, die für
jeden Patient erforderlich war, um eine Treppenflucht hinauf- und
hinunterzusteigen. Die Mittelwert-Ergebnisse zeigen, dass über die
Zeit bei der APM-Gruppe mit 4 Tabletten die Treppenzeit sank mit
einer 9,6%-igen Abnahme für
den letzten Ausflug. Bei der APM-Gruppe mit 8 Tabletten wurde eine
Abnahme von 11,9% für
den zweiten Ausflug nach der Dosisverabreichung und von 6,9% für den letzten
Ausflug beobachtet. Nach der Verabreichung des Placebo zeigte die
Placebo-Gruppe mit 4 Tabletten eine Abnahme der Treppenzeit von
6,5% Tabelle
I: Treppenzeit mit und ohne APM
für den ersten
und zweiten Ausflug nach der Dosiverabreichung und von 3,7% für den letzten
Ausflug. Die Placebo-Gruppe mit 8 Tabletten zeigte eine allmähliche Zunahme
der Treppenzeit mit einer maximalen Zunahme von 2% für den letzten
Ausflug.
-
Eine
subjektive Messung des Treppenschmerzes erfolgte, indem den Patienten
eine visuelle, analoge Schmerzabschätzungsprozedur auferlegt wurde.
Eine Grundlinienabschätzung
für verschiedene
Gelenke, üblicherweise
drei Gelenke, erfolgte eine Stunde vor dem ersten, der Grundlinienermittlung
dienenden Ausflug und die Abschätzung
wurde dann für
jeden der vier Ausflüge
wiederholt. Jeder Patient nahm eine Abschätzung unter der Überwachung
einer Krankenschwester (dieselbe Krankenschwester während der
gesamten Untersuchung) hinsichtlich der involvierten Schmerzmenge
an einer Skala, die mit Inkrementen für keine, ein wenig, mehr, viel
und am meisten markiert wurde, vor. Es erfolgte eine numerische
Umrechnung der Markierungen an der Skala in Millimetern, welche
als der Abstand von der Abwesenheit von Schmerz genommen wurde.
Die Darstellung dieser Abschätzungsskala,
wo je niedriger die Zahl ist, umso geringer der Schmerz ist, und
je höher
die Zahl ist, umso größer der
Schmerz ist, erfolgt in Tabelle II und 2 als ein
Durchschnittswert für
alle bewerteten Gelenke. Unter Bezugnahme auf den Mittelwert gab
es eine ausgeprägte
Verringerung der Menge an Schmerz, die mit dem Hinaufsteigen und
Hinabsteigen von Treppenstufen verbunden war, in den APM-Gruppen
im Vergleich zu jener in den Placebo-Gruppen. Die Placebo-Gruppe
mit 4 Tabletten zeigte für jeden
Ausflug zunehmende Schmerzen gegenüber der der Grundlinienermittlung
dienenden Abschätzung
vor dem Steigen; obwohl die APM-Gruppe mit 4 Tabletten ebenfalls
einen erhöhten
Schmerz bei den ersten beiden Ausflügen gegenüber der der Grundlinienermittlung
dienenden Abschätzung
vor dem Steigen erfuhr, hatte sie bei den letzten zwei Ausflügen verringerte
Schmerzen unterhalb oder unmittelbar über der der Grundlinienermittlung
dienenden Abschätzung
vor dem Steigen.
-
Tabelle
III gibt die Schmerzabschätzungsmessungen
für das
empfindlichste Gelenk für
einige der Patienten, ermittelt eine Stunde und zwei Stunden nach
der Behandlung, an. Bei der Behandlungsgruppe mit 4 Tabletten zeigte
die Placebo-Gruppe eine geringfügige
Zunahme des Schmerzes (2,2%), während
die APM-Gruppe eine 52,2%-ige Abnahme des Tabelle
II: Treppenschmerz mit und ohne APM
Tabelle
III: Treppenschmerz des empfindlichsten Gelenks mit und ohne APM
Schmerzes
erfuhr. Die APM-Gruppe mit 8 Tabletten erfuhr ebenfalls eine signifikante
Abnahme des Schmerzes (48,2%) verglichen mit einer 24,5%-igen Abnahme des
Schmerzes für
die Placebo-Gruppe mit 8 Tabletten.
-
Eine
Auswertung des Schmerzes wurde auch unter Verwendung der visuellen,
analogen Schmerzabschätzungsmethode
durch den Patienten am Ende von jedem Ruhezeitraum gemessen (Tabelle
IV und 3). Während
der durchschnittliche Ruheschmerz im allgemeinen für beide
Placebo-Gruppen zunahm, erfuhr die APM-Gruppe mit 4 Tabletten eine
12,2%-ige, 16,5%-ige
und 10,4%-ige Abnahme des Ruheschmerzes gegenüber jenem vor der Behandlung über die
Zeit, während
die APM-Gruppe mit 8 Tabletten eine 2,3%-ige, 36,8%-ige und 14,6%-ige
Abnahme erfuhr. In Tabelle V und 4 ist die
mittlere Differenz zwischen dem Treppenschmerz und dem Ruheschmerz
für jeden
Patienten bei jedem Zeitraum angegeben, was zeigt, dass die mittlere
Differenz der APM-Gruppen geringer war als der Placebo-Gruppen.
Wie durch die negativen Zahlen angegeben, erfuhren einige Patienten
in beiden Gruppen mehr Ruheschmerz als Schmerz beim Treppensteigen.
-
Gehdistanz
-
Chronischer
Schmerz wurde in Hinblick auf das Gehen einer Distanz in einer komfortablen
Geschwindigkeit für
einen Zeitraum von fünf
Minuten untersucht. Es wurde eine der Grundlinienermittlung dienende Schmerzabschätzung vor
dem Gehen ausgeführt.
Nach dem Ermitteln einer als Grundlinie dienenden Gehdistanz erhielten
die APM-Gruppen mit 4 und 8 Tabletten 76 Milligramm bzw. 152 Milligramm
APM, während
die Kontrollgruppen mit 4 und 8 Tabletten die geeignete Anzahl von
Placebo-Tabletten erhielt. Nach Ruhen für eine Stunde wiederholten
die Patienten die fünfminütige Gehprozedur
dreimal mit einstündigen
Ruhezeitspannen zwischen den Ausflügen. Tabelle VI und 5 zeigen
die gesamte gegangene Distanz als gewanderte Fuß. Die durchschnittliche, in
der Kontrollgruppe gegangene Distanz nahm über die Zeit geringfügig ab,
wobei der Mittelwert von –0,5%
bis –2,2%
von der Grundlinie variierte. Im Vergleich dazu variierte die in
den APM-Gruppen gegangene Distanz von –0,4% bis 1,8% von der Grundlinie.
Obwohl die durchschnittliche gegangene Distanz nach einer Stunde
gegenüber
der Grundlinie abnahm, gab es nach 3 h eine Zunahme gegenüber der Grundlinie
für beide
APM-Gruppen.
-
Der
Gehdistanz-Schmerz wurde über
die visuelle analoge Schmerzabschätzungsprozedur aufgezeichnet.
Eine der Grundlinienermittlung dienende Abschätzung erfolgte eine Stunde
vor dem ersten, der Grundlinien Tabelle
IV. Ruheschmerz mit und ohne APM
Tabelle
V. Treppenschmerz gg. Ruheschmerz mit und ohne APM
ermittlung
dienenden Ausflug. Die Abschätzung
wurde dann für
jeden der vier Ausflüge
wiederholt. Eine relative numerische Darstellung dieser Abschätzungsskala,
wo je niedriger die Zahl ist, umso geringer der Schmerz ist, und
je höher
die Zahl ist, umso größer der
Schmerz ist, ist in Tabelle VII und
6 angegeben. Der
durchschnittliche Distanzschmerz nach den vier Spaziergängen nahm
gegenüber
der der Grundlinienermittlung dienenden Abschätzung vor dem Gehen um 22,7
bis 42,8% für
die Kontrollgruppe mit 4 Tabletten und 20,6% bis 35,6% für die Kontrollgruppe
mit 8 Tabletten zu. Im Vergleich dazu zeigten die Patienten in der APM-Gruppe
mit 4 Tabletten eine Zunahme des durchschnittlichen Distanzschmerzes
nach dem der Grundlinienermittlung dienenden Spaziergang (23,0%
und dem ersten Spaziergang nach der Dosisverabreichung (21,8%, während der
durchschnittliche Distanzschmerz nach dem zweiten Spaziergang nach
Dosisverabreichung um 1,1% unter die der Grundlinienermittlung dienende
Abschätzung
vor dem Gehen abnahm und dann nach dem letzten Spaziergang auf 11,4% über die
der Grundlinienermittlung dienende Abschätzung vor dem Gehen zunahm.
Für die
APM-Gruppe mit 8
Tabletten nahm der durchschnittliche Distanzschmerz nach dem der
Grundlinienermittlung dienenden Spaziergang um 24,8% gegenüber der
der Grundlinienermittlung dienenden Abschätzung vor dem Gehen zu; jedoch
lag der durchschnittliche Distanzschmerz für die übrigen drei Spaziergänge unmittelbar
bei oder unter der der Grundlinienermittlung dienenden Abschätzung vor
dem Gehen.
-
Tabelle
VI: Gehdistanz mit und ohne APM
-
-
Tabelle
VII: Gehschmerz mit und ohne APM
-
-
Greifstärke
-
Die
Greifstärke
wurde gemessen, indem die Manschette in einen Stoffbeutel gegeben
und mit Luft bis zu einem Ruhedruck von 20 mm Hg für ein leichtes
Greifen gefüllt
wurde. Jeder Patient ergriff den Stoffbeutel und der Druckanstieg,
der als Veränderung
bei den mmHg an der Manschette registriert wurde, wurde aufgezeichnet.
Nach einer Greifmessung zur Ermittlung der Grundlinie erhielten
die APM-Gruppen mit 4 und 8 Tabletten 76 Milligramm bzw. 152 Milligramm
APM, während
die Kontrollgruppen mit 4 und 8 Tabletten die geeignete Anzahl von
Placebo-Tabletten erhielten. Nach einem Ruhezeitraum von einer Stunde
wurde die Greifmessung drei weitere Male wiederholt mit einem einstündigen Ruhezeitraum
zwischen jeder Messung. Wie in Tabelle VIII und 7 gezeigt,
zeigten sowohl die APM-Gruppen als auch die 4-Tabletten-Kontrollgruppe im
Wesentlichen erhöhte
Greifstärke über die
Zeit. Die 8-Tabletten-Kontrollgruppe schwankte ungefähr 2% bis
3% oberhalb und unterhalb der Grundlinie.
-
Um
den durchschnittlichen Greifschmerz zu bestimmen, wurde vor der
Greifmessung zur Ermittlung der Grundlinie eine visuelle, analoge
Schmerzabschätzung
durchgeführt
und dann nach jeder nachfolgenden Greifmessung wiederholt. In Tabelle
IX und 8 zeigen die Mittelwertdaten, dass innerhalb von
2 h nach der Behandlung der Greifschmerz für beide APM-Gruppen auf oder
unter die Grundlinien-Abschätzung
vor dem Greifen abfiel, während
beide Kontrollgruppen wenigstens 8% höher blieben als die Grundlinien-Abschätzung vor
dem Greifen.
-
Insgesamt
dokumentiert diese Untersuchung, dass die Verwendung von APM erfolgreich
war, Schmerz zu lindern, und dass die Leistungsfähigkeit messbar verbessert
wurde. Statistische Abschätzungen der
gemessenen Variablen legen nahe, dass die Schlussfolgerung, dass
die beobachteten Unterschiede auf einen Zufall zurückzuführen sind,
bei p < 0,05 bis
p < 0,01 oder höher unwahrscheinlich
ist.
-
Tabelle
VIII: Greifstärke
mit und ohne APM
-
-
Tabelle
VIII: Greifschmerz mit und ohne APM
-
-
Beispiel 2: Osteoarthritis – Schmerzlinderung
-
Die
analgetischen Eigenschaften von über
die Zeit verabreichtem APM wurden bei einem Osteoarthritis-Patienten,
der damit beschäftigt
war, sich ein American Football-Spiel anzusehen, demonstriert. Der
Patient hatte zu Beginn des Spiels schwere Schmerzen. Der Patient
erfuhr jedoch nach Verzehr von sechs alkoholfreien Diätgetränken im
Verlauf des Spiels (ungefähr
1 g APM über
3 h) eine substantielle Schmerzlinderung und eine ausgeprägt erhöhte Gelenkbeweglichkeit.
-
Beispiel 3: Multiple Sklerose – Schmerzlinderung
-
In
einem Beispiel für
die analgetischen Eigenschaften von APM in Kombination mit anderen
Analgetika bei der Linderung von mit multipler Sklerose verbundenen
Schmerzen wurden vier Tabletten, die jeweils 19,5 Milligramm APM
enthielten, durch einen Patienten mit multipler Sklerose eingenommen.
Die Dosisverabreichung wurde alle sechs Stunden mit 100–120 Milligramm
wiederholt. Nach der Verabreichung des APM fiel der Bedarf des Patienten
an Opiaten für
die Befreiung von den Schmerzen um 50% ab: eine halbe Tablette Percocet
(Du Pont Pharmaceuticals, Wilmington, DE; wobei jede Tablette 5
mg Oxycodon-hydrochlorid und 325 mg Acetaminophen enthält), zwei-
bis dreimal täglich
eingenommen, anstelle von einer Tablette, die viermals täglich eingenommen
wird. Durch Kombinieren von APM mit dem Opiat-Analgetikum wurde
die erforderliche Dosis des Opiat-Analgetikums gesenkt, wodurch
die negativen Nebenwirkungen des Opiat-Analgetikums, wie die Verstopfung,
unter der der Patient litt, verringert wurden.
-
Beispiel 4: Linderung
von mit einer Verletzung verbundenem Schmerz
-
APM
stellte eine Schmerzlinderung für
eine 48 Jahre alte Frau (ohne Arthritis) bereit, die ihre Ferse und
die damit verbunden Sehnen und Bänder
zu dem Rist des Fußes
verletzt hatte, während
sie durch holperiges Gebiet lief. 12 Stunden nach der Verletzung
lief die Patientin schwer hinkend. Der Patientin wurden ungefähr 4 Päckchen (ungefähr 0,15
g) APM eingemischt in Orangensaft auf den leeren Magen verabreicht.
Ungefähr
50 Minuten später
nahm die Patientin an einem einstündigen Marsch ohne bemerkbares
Hinken teil. 5 Stunden später
wurde eine zweite, aus 4 Päckchen
bestehende Dosis in Orangensaft verabreicht. Acht Stunden nach dem
Beginn der Behandlung lief die Patientin ohne Schmerzen. Am folgenden
Morgen bestand eine Empfindlichkeit gegenüber einem Daumendruck, aber
keinen Schmerz während
des Gehens. Sechsunddreißig
Stunden nach der Behandlung gab es keine Schmerzen und sehr wenig
Empfindlichkeit.
-
Beispiel 5: Linderung
von mit einer Rückenoperation
verbundenem Schmerz
-
Aufgenommen
in eine Blindstudie nahm ein Osteoarthritis-Patient eine Studienverbindung
zur Schmerzlinderung ein. Vor der Rückenoperation hörte der
Patient auf, die Studienverbindung einzunehmen, aber nach der Operation
begann er erneut, fünf
Tabletten der Studienverbindung unverschrieben dreimal täglich einzunehmen.
Am Tag 1 nach der Operation nahm der Patient nur eine verschriebene
p.r.n. Schmerztablette und beendete die Verwendung eines verschriebenen
PCA-Pumpen-Narkotikum-Schmerzstillers,
da er berichtete, ihn nicht zu benötigen. Trotz fortdauerndem
Zugang zu verschriebenen Schmerzstillern lehnte der Patient aufgrund
fehlenden Bedarfs ab. Der Patient lief am Tag 1, kehrte am Tag 3
nach Hause zurück
und nahm am Tag 10 ohne Schmerzen die normale Routine wieder auf.
Die im Rahmen der Blindstudie untersuchte Verbindung war APM (19,5
Milligramm pro Tablette).
-
Beispiel 6: Myokardinfarkt – Schmerzlinderung
-
Mit
einem Myokardinfarkt verbundener Schmerz ist mit Plättchenaggregation
in Verbindung gebracht worden. Da die schmerzstillenden Wirkungen
von APM Eigenschaften aufweisen, die sie mit Aspirin und anderen
nichtsteroidalen antiinflammatorischen Mitteln gemein haben, wurde
APM weiter hinsichtlich möglicher gerinnungshemmender
Eigenschaften ausgewertet.
-
Es
wurde eine vorab durchgeführte
Untersuchung der Blutungsdauern an zwölf normalen Individuen ausgeführt. Nachdem
die Grundlinien-Blutungsdauern unter Verwendung der Simplate-Blutungstechnik
gemäß den Anweisungen
des Herstellers (General Diagnostics, Organon Technika, Oklahoma
City, OK) gemessen worden waren, nahm jedes Individuum vier Tabletten
Aspartam (76 Milligramm; 19 Milligramm/Tablette) ein. Zwei Stunden
nach der oralen Einnahme von APM wurden die wiederholten Blutungsdauern
bestimmt. Die anfänglichen
Daten zeigten, dass bei Individuen eine klinische Reaktion mit Blutungsdauern
von weniger als sechs Minuten auftraten. Es wurde angenommen, dass
längere
Blutungsdauern als sechs Minuten Grenzfälle aufgrund von üblicherweise
verzehrten, aus der Diät
stammenden Substanzen mit ähnlichen
Eigenschaften wie APM darstellen.
-
Da
die vorab erhaltenen Daten mögliche
klinische Wirkungen von APM auf die Blutungsdauern anzeigten, wurde
eine Doppelblind-Crossover-Studie an 34 Freiwilligen unter Verwendung
der Simplate-Blutungstechnik ausgeführt. Alle siebzehn Freiwilligen,
die Placebo erhielten, und siebzehn, die APM erhielten, beendeten
die Studie ohne Komplikationen. Nach einer Bestimmung der Grundlinien-Blutungsdauer
erhielt jeder Freiwilliger entweder vier Tabletten APM (76 Milligramm;
19 Milligramm/Tablette) oder vier Tabletten Placebo.
-
Zwei
Stunden nach der Dosisverabreichung wurde die Blutungsdauer erneut
bestimmt. Jede Blutungsdauerbestimmung verwendete vorgewogenes Löschpapier,
um Bluttröpfchen
zu sammeln. Das Löschpapier
wurde auf einer Analysenwaage gewogen, nachdem die Blutung aufgehört hatte.
Die Zeit, welche benötigt
wurde, damit die Blutung aufhörte,
wurde mit einer Stoppuhr gemessen. Die Daten für die APM- und Placebo-Freiwilligen
sind in Tabelle X bzw. Tabelle XI angegeben. Die Wirkungen von APM
auf die Blutungsdauer sind in Tabelle XII und in 9 und 10 zusammengefasst.
Die Ergebnisse zeigen eine geringfügige Verlängerung der Blutungsdauer mit
APM, welche ähnlich
ist zu der mit Aspirin verbundenen Wirkung. In der APM-Gruppe wiesen
13 Freiwillige eine erhöhte
Blutungsdauer auf, verglichen mit 8 Freiwilligen in der Placebo-Gruppe.
Aufgrund der Verlängerung
der Blutungsdauer kann APM verwendet werden, um die Plättchenaggregation
zu kontrollieren und um mit einem Myokardinfarkt verbundenen Schmerz
zu lindern.
-
-
-
-
Tabelle
XII. Zusammenfassung der Blutungsdauer anhand von Ereignis und Mittelwerten
-
Beispiel 7: Verwendung
von APM als ein veterinärmedizinischer
Schmerzstiller.
-
Ein
fünfzehn
Jahre alter deutscher Schäferhund,
der unter Symptomen einer Osteoarthritis litt, erhielt 5–10 Tabletten
APM (95–190
Milligramm; 19 Milligramm/Tablette) zweimal täglich. Drei Tage später hatte
der Hund seine normalen Aktivitäten
wieder aufgenommen. Als die Behandlung nachfolgend unterbrochen
wurde, zeigte der Hund erneut Symptome einer Osteoarthritis und
fehlenden Appetit. Die Behandlung mit APM wurde wieder aufgenommen
und der Hund nahm erneut wieder normale Aktivität auf.