DE3490399T1 - Pharmazeutische Präparate mit appetitmindernder Wirkung und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Pharmazeutische Präparate mit appetitmindernder Wirkung und Verfahren zu deren Herstellung

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Eva Kéri
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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Description

SCHWABE SANDMAIH- MARX
PATENTANWÄLTE -
STUNTZSTRASSE 16 8000 MÜNCHEN 80 3 A 9 U 3 9 9
Pharmazeutische Präparate mit appetitmindernder Wirkung und Verfahren zu deren Herstellung.
Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Präparate mit appetitmindernder Wirkung und Verfahren zu deren Herstellung.
Eines der grundsätzlichsten Lebensmerkmale ist die Nahrungsaufnahme aus der Umgebung. Da es sich um ein Grundmerkmal handelt, hat sich dieses Merkmal mit dem Entstehen des Lebens gleichzeitig entwickelt. In Anbetracht dessen, daß sowohl eine Über- als auch Unterernährung für die Lebewesen Gefahren mit sich bringt, hat sich gleichzeitig mit der Herausbildung dieses Merkmals auch ein System zur Regelung der Nahrungsaufnahme entwickelt. Dieses System hat sich mit der Entwicklung des Lebens auch selbst immer höher entwickelt und funktioniert heute bereits als ein äußerst zusammengesetztes System mit mehreren "Regelkreisen". (Über die einzelnen Hypothesen und nachgewiesenen Regelmechanismen gibt der Fachbeitrag von The Lancet 19.02.1983 auf den Seiten 398-401 eine Zusammenfassung.) Einer dieser Regelmechanismen beruht auf den sogenannten Opioid Endogen Peptiden. Dies wird mit der Beobachtung begründet: Wenn Tieren ein spezieller Opiat-Antagonist, Naloxon [_(5oi) -4 ,5-Epoxy-3 ,14-dihydroxy-l7-(2-propenyl)-morphinan-6-on3 verabreicht wird, kommt infolge der Bindung dieses Stoffes an die Opiat-Rezeptoren eine Hemmung der
* (089) 988272-74 Telekopierer: (089) 983049 Bankkonten: Bayer. Vereinsbank München 453100 (BLZ 70020270)
Telex· 524560 Swan d /ab KaIIe Infotec 6350 Gr. II + Ml Hypo-Bank München 4410122850 (BLZ 70020011) Swift Code· HYPO DE MM
Postgiro München 65343-808 (BLZ 70010080)
Nahrungsaufnahme und des Appetits der Tiere zustande. Gleichzeitig ist auch die Hemmung der Aufnahme von Flüssigkeit zu beobachten. Der Einfluß von endogenen (und exogenen) Opisten auf die Nahrungsaufnahme wird auch durch die Beobachtung begründet, daß durch die Eingabe dieser Stoffe der Appetit von Menschen und Tieren auch gesteigert werden kann. (Am.J.Clin. Nutr., 35, 757-761 (1982) und Appetite 2, 193-208 (1981)).
Während bei in der Wildnis lebenden Tieren diese Regelmechanismen mehr oder weniger gut funktionieren und die gesunde Nahrungsaufnahme dieser Tiere sichern, findet man bei Menschen oft Überernährungserscheinungen. Dies ist leicht zu verstehen, da bei Menschen die Nahrungsaufnahme einerseits nicht nur durch das Hungergefühl beeinflußt wird und andererseits auch die Menge der aufgenommenen Nahrung sich nicht immer nach den Bedürfnissen des Organismus richtet. Die aufgenommene Nahrungsmenge kann die realen Bedürfnisse oft mehrfach übertreffen. Man kann zwar durch bewußte Ernährung ein Zunehmen vermeiden, oft aber genügt der Entschluß, die Ernährungsgewohnheiten zu verändern, nicht, vielmehr bedarf es dazu medikamentöser Behandlung.
Die bekanntesten Medikamente zur Gewichtsminderunrj sind Desopimon (4-Chlor-üL ,^v-dimethyl-phenethylamin), Gracidin(3-Methyl-2-phenyl-morpholin) und Teronac (5-P-Chlor-phenyl)-2,5-dihydro-3H-imidazol [_2,l-a] isoindol-5-ol) .
Leider sind zahlreiche Kontraindikationen und Nebenwirkungen der oben genannten Präparate zur Gewichtsminderung bekannt, aufgrund dessen diese für einen breiten Kreis der zu behandelnden Kranken nicht verwendet werden können.
So hat Desopimon folgende Nebenwirkungen: Pupillenerweiterung, Ansteigen des Augeninnendrucks, Erbrechen, Stuhlverstopfung, Durchfall, Bauchschmerzen, Komplikationen zu Beginn des Urinierens, Kopfschmerzen, auf Allergie beruhender Ausschlag, Schwindelgefühl. Etwa im gleichen Verhältnis treten Schlaflosig-
^ 3490339
keit und Nervosität, bzw. Müdigkeit und Beruhigung auf.
Bei Herz- und Kreislaufstörungen sowie bei mit Hypertonie gepaarter Fettsucht darf Gracidin nur mit größter Vorsicht dosiert werden. Nach Einnahme oder bei kontinuierlicher Dosierung des Präparats darf während der gesamten Kur nicht Auto gefahren oder in der Höhe bzw. an gefährlichen Maschinen gearbeitet werden. Solange die Kur bzw. deren Wirkung anhält, darf kein Alkohol getrunken werden. Nach neuesten Informationen ist dieses Präparat nicht mehr zum Gebrauch freigegeben.
Teronac kann Mundtrockenheit, Kopfschmerzen, Nervosität, Brechreiz, Stuhlverstopfung, Schlafstörungen, Schwindelgefühl, Tachycardie, eine reversible Störung der sexuellen Funktion, Schweißbildung, Hautausschlag, Pupillenerweiterung und Allergie verursachen. Bei grünem Star, Herzrhythmusstörungen, Herz-, Nieren- und Leberinsuffizienz, schwerwiegender Hypertension, psychiatrischen Erkrankungen während zerebraler Prozesse, Magen- und Darmgeschwüren ist die Anwendung zu vermeiden. Während der Schwangerschaft und des Stillens ist es ebenfalls nicht empfohlen.
Aufgrund der oben angeführten Tatsachen ergibt sich ein Bedarf nach einem Medikament zur Gewichtsminderung, das die Nebenwirkungen der bereits bekannten Medikamente nicht aufweist und das allgemein und ohne Nebenwirkungen verwendet werden kann.
Als Wirkstoffe dieses Medikaments kommen vor allem solche Substanzen in Frage, die ihre Wirkung auf dem Gebiet des zentralen Nervensystems ausüben. Derart wirken auch die bereits erwähnten Optat-Antagonisten.
Es ist bekannt (J. Clin. Endocrinol. Metab., 55, 196-198 (1982)), daß Naloxon bei Menschen mit Übergewicht die Nahrungsaufnahme reduziert. Eine ähnliche Wirkung hat das Präparat auf Kranke,
die unter Prader-Willi Synchrom (Lancet, S. 876-877 (198O)) traumatischer hypothaiamischer Hyperfagie (Am. J. Clin. Nutr., 35, 757-761 (1982)) leiden und auf gesunde Menschen, bei denen mit 2-Desoxyglykose-Infusion Hungergefühl erzeugt wurde.
Ein unvermeidbares Hindernis für die Anwendung von Naloxon als Wirkstoff ist die Tatsache, daß diese Substanz ihre Wirkung bei einer Anwendung per os nur bei extrem hohen Dosen ausüben kann. Bei einem allgemein anwendbaren Präparat mit appetitmindernder Wirkung kann jedoch nur eine Applikation per os in Frage kommen.
überraschenderweise sind wir zu dem Schluß gekommen, daß wir ein all den oben genannten Anforderungen genügendes, per os oder rektal applizierbares Präparat mit appetitmindernder Wirkung erhalten, wenn wir Nalorphin Q(Sx, 6 öl) -7 ,8-Didehydro-4 , 5-epoxy-17-(2-propenyl)-morphinan-3,6-diol] als Wirkstoff verwenden. Erfindungsgemäß wird Nalorphin vorzugsweise in Form von Salzen, gebildet mit einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, zum Beispiel mit Salzsäure, Hydrogenbromid, unter Zugabe von gebräuchlichen Füll-, Verdünnungs-, Geschmacks-, Duft-, Färb-, und anderen Formulierungshilfsstoffen, die bei der Herstellung oraler oder rektaler Pharmazeutika verwendet werden, zu einem pharmazeutischen Präparat verarbeitet. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate sind in Form von Tabletten, Dragees, Pillen, verkapselten Pulvererzeugnissen oder unterschiedlichen Lösungen, Suspensionen (z.B. Medikamente zum Einnehmen mit Löffel, Tropfen, usw.) oder Zäpfchen vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate werden vorzugsweise so hergestellt, daß eine Dosierungseinheit oder eine kleine Anzahl der Dosierungseinheiten (wie z.B. Tabletten, Dragees, Beutel, Kapsel, Zäpfchen, Tropfen, bzw. eine Löffelmenge) die einmalige Dosis enthält. Natürlich ist das ebenso möglich, daß in einer Dosierungseinheit ein minimales Mehrfaches der auf einmal einzunehmenden Dosis enthalten ist. In diesem Falle können die Tabletten - zur Erleichterung der Teilung - mit einer Kerbe
- G.
versehen werden.
Erfindungsgemäß werden die pharmazeutischen Präparate zur Appetitminderung täglich in einer solchen Menge verabreicht, die insgesamt 15-30 mg Wirkstoff enthalten. Da die Anwendung des Wirkstoffes als Antinarkotikum schon seit langem bekannt ist, kann der Arzt aufgrund seiner Fachkenntnisse mit Rücksicht auf die individuelle Reaktionsfähigkeit, Verträglichkeit und die zu erreichende Wirkung die im Konkretfall anzuwendende Tagesdosis bestimmen. Diese Dosen können von den oben angegebenen Grenzwerten sowohl nach unten, als auch nach oben abweichen. Gegebenenfalls kann die Tagesdosis in mehrere, im Laufe des Tages einzunehmende, gleiche oder unterschiedlich hohe Einzeldosen aufgeteilt werden. Auf diese Weise kann die Kontinuität des Wirkstoffniveaus leichter aufrechterhalten werden.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung von Menschen oder Tieren zur Appetitsminderung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den zu behandelnden Menschen oder Tieren eine wirksame Menge des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparates (die z.B. 15 - 30 mg Wirkstoff enthält) verabreicht.
Wir haben überraschenderweise die Erfahrung gewonnen, daß während und nach der Behandlung mit den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten außer der gewünschten gewichtsmindernden Wirkung nur ganz selten und auch dann nur sehr leichte Nebenwirkungen (Mundtrockenheit), die dem Präparat zuzuschreiben sind/ aufgetreten sind. Wir haben keine derartigenNebenwirkungen beobachtet, die der narkotischen Wirkung der Opium-Präparate verwandt wären. Nach der Behandlung wurden die Kranken nicht abhängig, und haben weder Gewöhnungs- noch Entziehungserscheinungen aufgewiesen.
Beispiel 1
Tablette mit 5 mg Wirkstoffgehalt
Es wird eine Pulvermischung mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
Nalorphin-hydrobromid 5,0 g
kolloidale Silizium-dioxid 1,0 g
Magnesium-stearat 3,0 g
Talkum 9,0 g
mikrokristalline-Cellulose 820,0 g
1.000,0 g
Aus der erhaltenen Pulvermischung werden nach der Homogenisierung unter einem Druck von 49 - 785 ] 100,00 mg schwere Tabletten gepreßt.
rung unter einem Druck von 49 - 785 MPa (500 - 8000 kp/cm )
Beispiel 2
Tablette mit 10 mg Wirkstoffgehalt
Es wird eine Pulvermischung mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
Nalorphin-hydrobromid kolloidale Silizium-dioxid Magnesium-stearat Talkum
mikrokristalline Cellulose
Aus der erhaltenen Pulvermischung werden nach der Homogenisie-
2 rung unter einem Druck von 4 9 - 7 85 MPa (500 - 8000 kp/cm )
10,0 g
1,0 g
3,0 g
9,0 g
77,0 g
100,0 g
%- 34903Π0
100,00 mg schwere Tabletten gepreßt.
Beispiel 3
Tablette mit 20 mg Wirkstoffmenge
Es wird eine Pulvermischung mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
Nalorphin-hydrobromid 20,0 g
Talkum 3,0 g
Magnesium-stearat 4,0 g
Mannit 108,0 g
135,0 g
Aus 15,0 g Stärke wird mit Wasser eine 3 - 5 % Granulierflüssigkeit bei einer Temperatur von etwa 80° C zubereitet. Mit der so zubereiteten Stärke-Lösung wird die Pulvermischung granuliert und anschließend zum Granulat mit einem Durchmesser von 1 mm verarbeitet. Das Granulat wird bei einer Temperatur von 50° C getrocknet und anschließend unter einem Druck von 49 - 785 MPa
2
(500 - 8000 kp/cm ) zu 150,00 mg schweren Tabletten gepreßt.
Beispiel 4
Zäpfchen mit 20 mg Wirkstoffgehalt
Es wird eine Zäpfchenmasse mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
Nalorphin-hydrobromid 20,0 g
pharmazeutische Zäpfchenmasse
(Kakaobutter) 1.980,0 g
2.000,0 g
Auf die bei einer Temperatur von 37-38 C geschmolzenen Zäpfchen-Grundmasse wird der Wirkstoff gleichmäßig verteilt und
anschließend in 2-g-Zäpfchenformen gegossen und abgekühlt.
Mit den nach Beispiel 1 hergestellten 5 mg Wirkstoff enthaltenden Tabletten haben wir eine Versuchsreihe an freiwilligen Personen mit Übergewicht durchgeführt. Dabei haben wir das Körpergewicht zu Beginn und am Ende des Versuchs, die tägliche Anzahl der Tabletten und die zum Schluß errechnete Abnahme in
kg/Woche in einer Tabelle zusammengestellt. Die unten stehende Tabelle enthält außer diesen Angaben auch eventuelle Nebenwirkungen .
Tabelle
Laufen
de Nr.
d. Pa
tienten		 G e
bei der
Aufnahme		 kg wicht
bei der
Entlassung		 kg Abnahme Anz.d.
(kg/Woche)Tabl.		 2 Nebenwirkungen
1. 103,5 kg 100,5 kg 0,75 1 Mundtrockenheit
2. 92,0 kg 84,5 kg 1,07 3 0
3. 82,0 kg 76,0 kg 0,50 3 0
4. 80,0 kg 78,0 kg 0,66 5 0
5. 123,0 kg 122,0 kg 0,50 3 0
6. 87,0 kg 85,0 kg 1,00 2 0
7. 80,0 kg 77,0 kg 0,75 2 0
8. 84,0 kg 79,0 kg 0,83 3
9. 114,0 kg 108,0 kg 0,75 4 Stuhlverstopfung
10. 78,0 kg 72,0 kg 1,00 3 Durst
11. 100,0 kg 87,0 kg 2,10 4 StuhlVerstopfung
12. 90,0 kg 82,0 kg 0,5 3 Stuhlverstopfung
13. 114,0 kg 98,0 kg 0,7 4 Stuhlverstopfung
14. 92,0 kg 81,5 kg 0,7 3 StuhlVerstopfung
15. 124,0 kg 108,0 kg 0,8 5 0
16. 97,0 kg 88,0 kg 0,4 6
17. 75,0 kg 68,0 kg 0,7 5 vorüberg.Übelkeit
18. 103,0 99,0 0,5 0
Gewi
bei der
Aufnahme		 kg c h t
bei der
Entlassung		 kg ^ /IO, Anz.d,
Tabl.		 3490399
Laufen
de Nr.
d. Pa
tienten		 83,0 kg 75,0 kg Abnahme
(kg/Woche)		 4 Nebenwirkungen
19. 96,0 kg 77,0 kg 1,0 3 vorüberg.Ubelk.
20. 91,0 kg 87,0 kg 1,1 4 Stuhlverstopfung
21. 86,0 kg 75,0 kg 0,5 5 0
22. 104,0 kg 93,0 kg 1,5 4 Stuhlverstopfung
23. 78,0 kg 72,0 kg 0,5 4 0
24. 109,0 kg 100,0 kg 0,7 4 0
25. 119,0 kg 106,0 kg 0,9 4 Stuhlverstopfung
26. 97,3 kg 87,3 kg 1,0 4 0
27. 82,5 kg 76,0 kg 1,0 3 0
28. 126,2 kg 115,0 kg 0,6 3 0
29. 81, 5 kg 73,8 kg 1,3 3 StuhlVerstopfung
30. 83,0 kg 75,0 kg 1,1 3 0
31. 108,6 kg 101,3 kg 0,8 3 Stuhlverstopfung
32. 119,8 kg 112.0 kg 0,8 4 vorüberg.Übelk.
Müdigkeit
33. 115,0 kg 110,5 kg 0,8 4 StuhlVerstopfung
34. 98,0 kg 87,0 kg 0,9 3 StuhlVerstopfung
35. 97,0 kg 90,0 kg 1,2 3 0
36. 115,5 kg 100,3 kg 1,1 3 0
37. 125,0 kg 102,5 kg 2,1 3 0
38. 132,0 121,0 1,3 4 0
39. 0,7 0

Claims (6)

- γί- 3490390 Patentansprüche
1. Pharmazeutische Präparate mit appetitmindernder Wirkung, dadurch gekennzeichnet , daß sie pro Dosierungseinheit 5 - 30mg (5*, 6Ä)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(2-propenyl)-morphinan-3,6-diol, gegebenenfalls in Form eines mit einer starken Säure gebildeten Salzes und zur Herstellung von oralen oder rektalen pharmazeutischen Präparaten gebräuchliche Füll-, Verdünnungs-, Geschmacks-, Duft-, Färb- und andere Formulierungshilfsstoffe enthalten.
2. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie zur per oralen Verabreichung geeignete, feste Präparate sind.
3. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie zur rektalen Verabreichung geeignete Zäpfchen-Präparate sind.
4. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit appetitsmindernder Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man pro Dosierungseinheit 5 - 30 mg (5<X., 6cÄ) -7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17- (2-propenyl) -morphinan-3,6-diol, gegebenenfalls in Form eines mit einer starken Säure gebildeten Salzes, unter Zugabe von zur Herstellung von oralen oder rektalen pharmazeutischen Präparaten gebräuchlichen Füll-, Verdünnungs-, Geschmacks-, Duft-, Färb- und anderen Formulierungshilfsstoffen zu einem pharmazeutischen Präparat verarbeitet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeich-
net, daß unter Verwendung fester Hilfsstoffe feste pharma zeutische Präparate, vorzugsweise Tabletten hergestellt werden.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß unter Verwendung halbflüssiger Hilfsstoffe Zäpfchen-Präparate hergestellt werden.
Verfahren zur Behandlung von Säugetieren·, z.B. von Menschen zu einer Appetitsminderung und dadurch einer Gewichtsminderung, dadurch gekennzeichnet , daß dem zu behandelnden Säugetier, z.B. dem Menschen täglich ein pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 3 verabreicht wird, das 5 - 30 mg (5W, 60Q-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-(2-propenyl)-morphinan-3,6-diol, vorzugsweise in Form eines mit einer starken Säure gebildeten Salzes enthält.
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