HU201675B - Process for producing oral pharmaceutical compositions with unappetizing effect - Google Patents
Process for producing oral pharmaceutical compositions with unappetizing effect Download PDFInfo
- Publication number
- HU201675B HU201675B HU832993A HU299383A HU201675B HU 201675 B HU201675 B HU 201675B HU 832993 A HU832993 A HU 832993A HU 299383 A HU299383 A HU 299383A HU 201675 B HU201675 B HU 201675B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical compositions
- effect
- naloxone
- active ingredient
- constipation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás nalorfint - adott esetben valamely erős savval képzett sója formájában - tartalmazó, étvágycsökkentő hatású, orális gyógyászati készítmények előállítására.
Az élet egyik alapjelensége az, hogy az élőlény környezetéből tápanyagokat vesz fel. Mivel alapjelenségről van szó, ennek kialakulása az élet kialakulásával cgyidőben ment végbe. Tekintettel arra, hogy az élőlények számára mind a túltáplálás, mind az alultáplálás veszélyeket rejt magában, a táplálékfelvétellel egyidőben kialakult a táplálékfelvételt valamiféleképpen szabályozó rendszer is. Ez a rendszer az élet fejlődésével maga is egyre fejlettebbé vált, és ma már mint egy „több szabályozókörös”, igen összetett rendszer működik. (Az egyes feltételezett és bizonyított szabályozómcchanizmusokról ad összefoglalást a The Láncét 1983. február 19-í számának 398-401. oldalán található szakcikk.)
Amíg a vadon élő állatok esetében ezek a szabályozó mechanizmusok többé-kevésbé jól működnek és biztosítják az állat egészséges táplálékfelvételét, addig az embernél gyakran jelentkeznek túl tápláltságból eredő elváltozások.
Ez könnyen érthető, hiszen az embernél egyrészt nemcsak az éhségérzet váltja ki a táplálékfclvételt, másrészt a felvett táplálék mennyisége sem igazodik a szervezet igényeihez, az az igényeket gyakran többszörösen \ lülmúlja. Igaz, hogy céltudatos táplálkozással az elhízás elkerülhető, de gyakran az elhatározás nem elegendő a táplálkozási szokások megváltoztatásához, az elhatározás megvalósításához gyógyszeres támogatásra is szükség van.
A felderített szabályozómechanizmusok egyike az úgynevezett opioid endogén peptideken alapul. Ezt támasztja alá az a megfigyelés, hogy ha állatoknak speciális opiát-antagonistát, naloxont [(5a)4,5-epoxi-3,14-dihidroxi-17-(2-propcnil)-morfinán-6-ont] adnak, akkor az megkötődvén az opiát-receptorokon gátolja az állat táplálékfelvételét, étvágyát. Úgyszintén gátló hatást fejt ki a folyadékfelvételre is. Az endogén (és exogén) opiátok táplálkozást befolyásoló szerepére utal az a megfigyelés is, hogy ezen anyagok bevitelével fokozni lehet az állatok és az ember étvágyát [Am. J. Clin. Nutr., 35,757-761. (1982) és Appetite, 2, 193-208. (1981)].
Az étvágy csökkentésére több gyógyászati készítmény is rendelkezésre áll. Legismertebb ilyen fogyasztószer a desopimon (4-klór-a,a-dimetil-fenetilamin), a gracidin (3-metil-2-fenil-morfolin) és a teronac (5-(p-klór-fenil)-2,5-dihidro-3H-imidazo[2,l-a]izoindol-5-ol}
Sajnos az ismert fogyasztószcrck számos cllcnjavallattal és mellékhatással rendelkeznek és így a kezelésre szoruló betegek jó részénél nem kerülhetnek alkalmazásra.
így a desopimon mellékhatása a pupilla tágassága, a szembelnyomás fokozódása, a hányás, a székrekedés, a hasmenés, a hasi fájdalmak, a nehézség a vizelés kezdetekor, a fejfájás, az allergiás kiütések, a szédülés; kb. azonos arányban fordul elő álmatlanság, idegesség, valamint aluszékonyság és nyugtató hatás.
A gracidin esetében a szert szív és keringést zavarok, valamint hipertóniával társult elhízás cselén fokozott elővigyázattal kell adagolni. A szer bevétele vagy folyamatos szedése cselén a kúra időtartama alatt járművet vezetni, magasban vagy veszélyes gépen dolgozni tilos. Alkalmazásának, illetve hatásának tartama alatt tilos szeszes italt fogyasztani. Újabb információk szerint a készítményt betiltották.
A teronac szájszárazságot, fejfájást, idegességet, hányingert, székrekedést, alvászavart, szédülést, tachykardiát, a szexuális funkció reverzibilis zavarát, verejtékezést, bőrkiütést, pupillatágulást, allergiát okozhat. Zöldhályognál, szívritmuszavaroknál, súlyos szív-, vese- és májelégtelenségben, súlyos hipertóniában, cerebrális folyamatokban, pszichiátriai megbetegedésekben, gyomor- és bélfekélynél ellenjavallt. Terhesség és szoptatás alatt szintén ellenjavallt.
A fentiekben vázoltak alapján továbbra is fennáll az igény egy olyan étvágycsökkentő készítményre, amely nem mutatja az ismert készítmények mellékhatásait, és amely széles körben, mellékhatások nélkül alkalmazható. Különösen előnyös lenne egy olyan készítmény, amely anélkül fejtené ki hatását, hogy hatóanyagának fel kellene a szervezetbe szívódnia.
Ilyen újtípusú készítmény hatóanyagaként elsősorban olyan anyagok vehetők számításba, amelyek hatásukat a központi idegrendszer területén fejtik ki, mint például a már említett opiátantagnositák.
A The J. Pharm. Exp. Therap., 1981(1), 51-60. (1974) alatti szakcikkben olyan vizsgálatokat ismertetnek, amelyek során patkányon és egéren a d-amfetamin- és a naloxonnal kombinált d-amfctamin-adagolás dózishatás-görbeit vették fel. A vizsgálatokat az állatok három viselkedési típusán vizsgálták. Ezek a folyamatos elhárítási válasz, a lokomótoros aktivitás és a táplálékfelvétel voltak. Megállapították, hogy a d-amfetamin és a naloxon között nem mutatható ki interakció a táplálékfelvétel terén egyik állatnál sem. A naloxon viszont patkányon kifejezetten visszaszorította a táplálékfelvétclt. A hatóanyagokat injekció formájában adták. Megállapították, hogy a naloxon hatása fajfüggő. Az alkalmazott naloxondózisok 3-30 mg/kg között voltak.
Patkányok 24 órás élelem- és folyadékmegvonással kiváltott folyadékfelvételét vizsgálták 8 narkotikum-antagonista és -agonista, valamint d-amfetamin s.c. beadását követően [Life Sciences, 16, 1465-1470. (1975)]. Megállapították, hogy mindegyik hatóanyag legnagyobb dózisai csökkentettek ugyan a folyadékfelvételt, de csak a naloxon, a nallrcxon és a nalorfin mutatott dózisfüggő folyadékfelvételt csökkentő hatást olyan dózisok esetén, amelyek még nem okoztak viselkedésbeli változást. Úgy találták, hogy ezen hatóanyagok étvágycsökkentő hatása nincs összefüggésben az anyagok narkotikum-antagonista tulajdonságával. A három utóbbi hatóanyag hatáserősségét összehasonlítva úgy találták, hogy a leghatékonyabb a naltrexon, ami 0,1 mg/kg-os dózistól kezdve a kontrolihoz képest 26%-os táplálékfelvétcl-csökkcnést váltott ki, bár a dózisfüggés igen lapos, mert a százszoros dózis (10 mg/kg) is csupán 49%-os csökkenést okozott. Legkevésbé hatékonynak a nalorfin bizonyult, ami csak 10 mg/kg és ennél nagyobb dózisokban okozott szignifikáns csökkenést.
Humán részeredményről számolnak be a Láncét, 876-877. (1980) alatt A naloxon hiperfágiára gyakorolt hatását vizsgálták Prader-Willi-szindrómában. A vizsgálatot három igen elhízott személyen végezték 0,8, illetve 1,6 mg naloxon egyszeri s.c. dózisával 8 órás megfigyelési intervallumokat alkalmazva. A három személy közül kettőnél találtak csökkenést a táplálékfcl vételben az 1,6 mg-os dózis hatására. A vizsgálatokat csak próbának szánták.
HU 201 675 Β
A Láncét, 388-389. (1982) alatti szakcikkében két esetről számolnak be, amelynél naltrexonnal opiát-detoxikált normálsúlyú személyek mellékhatásként súly- és étvágycsökkenést jeleztek. A kétnapi p.o. dózis 100— 150 mg volt (oldatban). A kezelést az egyik betegnél az étvágycsökkenés miatt abba kellett hagyni.
Nagyobb beteganyagon végzett humánvizsgálatot ismertet a J. Clin. Endocrin. Metab., 55(J), 196-198. (1982) alatti szakcikk. 23 önkéntesen végzett vizsgálatsorozatról számolnak be. Közülük 14 többé-kevésbé elhízott, míg 9 sovány volt. A vizsgálatsorozat a naloxon infúzióval kiváltott glukóz- és inzulinszint-változás kimutatására szolgált. Mellékesen azt is mérték, hogy a vizsgálati személyek a felkínált táplálékból mennyit fogyasztottak. A táplálékfelvétclre utaló eredmények azt mutatják, hogy 15 mg-os naloxon-adagolással (5 mg egyszeri + 5 mg/ó infúzió 2 órán át) a kövér embereknél (de a soványaknál nem) a táplálékfelvételben szignifikáns csökkenést lehetett kiváltani. Nem mutatkozott a kövéreknél csökkenés 2 mg-os infúzió esetén.
Az irodalom alapján hatásosnak mutatkozó három hatóanyag, nalorfin, a naloxon és a naltrexon [17-(ciklopropil-metil)-6-dezoxi-7,8-dihidro-14-hidroxi-6-oxo-17-normorfin] opiát-antagonostakénti gyógyászati alkalmazásával kapcsolatban a Remington’s Pharmaceutical Sciences, lóthEdition, 1980, Mack Publishing Company Easton/Pennsylvania, 1050. oldal, valamint a Martindale: The Extra Pharmacopoeia, The Pharmaceutical Press, 28th Edition, 1982, London, c. könyv 1032-1034. oldalai alapján a következő ismeretek nyerhetők:
Nalorfin: Szájon át adva rosszul szívódik fel. Nagymértékben metabolizálódik a májban. Szokásos adagolása ezért 5-10 mg-os i.v. injekcióban történik szükség esetén 10-15 percenként ismételve. Több szerző szerint az összdózis a 40 mg-ot ne haladja meg. Esetenként 40 mg-os egyszeri dózist is adnak.
Naloxon · HCL: A hatóanyag felszívódik az cmésztőtraktusból, de már az első májon át történő haladás során jelentős mértékben metabolizálódik. Rövid a plazmában a felezési ideje. Egészséges önkéntesen végzett kísérlet során szájon át adva a naloxont, az gyorsan felszívódott a véráramba és közel olyan szintet ért el, mint intravénás beadás esetén. A vérben levő anyag azonban nem szabad naloxon volt, hanem annak egy metabolitja, ami nem mulatta ugyanazt a biológiai hatást. A plazmában a számított felezési idő egészséges embernél naloxonra 90 perc. Szájon át történő adásnál sokkal nagyobb dózisokat kell alkalmazni. Kezdeti parenterális dózisa 400 pg, amit 2-3 perces intervallumokban meg lehet ismételni.
Naltrexon · HCL: Jól felszívódik az emésztőtraktusból, hosszú hatástartalmú. Antagonista hatáserőssége mintegy 17-szcrcse a naloxonénak. Nem okoz rosszulléteL Beszámolnak arról, hogy négy kábítószerélvezőnek 100 mg-os kezdeti dózis után 100 mg napi dózisban adták a naltrexont 50 mg napi dózisban adták egy másiknak a visszaesés megelőzésére. Felezési ideje a szervezetben 96 óra.
Az ismert hatóanyagok tulajdonságainak egybevetésével megállapítható, hogy a naloxon orálisan beadva ugyan jól felszívódik, de már a májon át történő első áthaladásakor olyan nagymértékben metabolizálódik, hogy ezen az úton hatása csak mintegy 1/50-ed része a parenterális úton mutatottnak (Goodmann and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapcutics, 7th Edition, Macmillan Publishing Co., New York, c, könyv 527, oldal). Ezért a hatalmas dózisok miatt étvágycsökkentésre az orális út nem jöhet számításba.
A naltrexon is jól felszívódik az emésztőtraktusból és tartós hatást mutat (Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28th Edition, the Pharmaceutical Press, London, 1982., c. könyv 1034. oldal). így alkalmazható lenne étvágycsökkentésre, de a hatóanyag hátrányára szolgál jó felszívódó képessége. A szervezetnek ugyanis - mint testidegen anyagot - méregtelenítő apparátusa útján ki kell küszöbölnie ezt is, ami szükségtelenül igénybe veszi az elhízás miatt már eleve túlterhelt szervezetet. Az étvágycsökkentő kezelést hosszú időn át, folyamatosan kell ugyanis folytatni, ami a szervezet tartós mérgezését jelentené ebben az esetben.
A nalorfin orális alkalmazásra éppen az emésztő traktusban mutatott kimértékű felszívódó képessége folytán nem mutatkozott előnyösnek (lásd a már idézett Martindale könyv 1032. oldalát). A kutatások a hatóanyag megismert előnytelen felszívódó képessége folytán más anyagok irányában folytak tovább, hiszen semmiképpen sem lehetett arra számítani, hogy az étvágycsökkentő hatás kiváltásához nincs szükség a hatóanyag felszívódására.
Az ismert adatok alapján megállapítható, hogy a számításba jöhető három opiát-antagonista egyikéről sem volt feltételezhető, hogy hatóanyagkénti felhasználásával jó hatású, orális alkalmazású, a szervezetet nem terhelő étvágycsökkentő gyógyászati készítmény lenne előállítható.
Meglepő módon azonban azt találtuk, hogy mindenben a fenti elvárásoknak megfelelő, oriális étvágycsökkentő hatású gyógyászati készítményeket lehet előállítani a nalorfinból. Találmányunk tárgya tehát eljárás nalorfint - adott esetben valamely erős savval képzett sója formájában - tartalmazó, orális gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint úgy járunk el, hogy az ismert módon előállított nevezett hatóanyagból adagolási egységenként 5-30 mg-ot a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő, hígító, ízesítő, illatosító, színező és egyéb szokásos formulázási segédanyagok felhasználásával étvágycsökkentő hatású orális készítménnyé készítünk ki.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények tabletták, drazsék, pirulák, kapszulázott vagy szuszpenziók (így kanalas orvosságok, cseppek stb.) lehetnek.
A gyógyászati készítményeket célszerűen úgy alakítjuk ki, hogy azok egy vagy kis egészszámú adagolási egysége (tablettája, drazséja, tasakja, kapszulája, cseppje, illetve kanálnyi mennyisége) az egyszeri dózist tartalmazza. Természetesen annak sincs akadálya, hogy egy adagolási egység az egyszene beveendő dózis kisszámú többszörösét tartalmazza. Ebben az esetben a tablettákat például a könnyű széttörést elősegítő osztó horonnyal is elláthatjuk.
A találmányunk szerint az étvágy csökkentesére a gyógyászati készítmények olyan mennyiségét adjuk be naponta, amely a hatóanyagból 15-30 mg-ot tartalmaz. Minthogy a hatóanyag antinarkotikumként való alkalmazása régóta ismert, a beteget kezelő orvos szakisme3
HU 201 675 Β retci alapján könnyen meghatározhatja a kezelendő személy egyéni reakciókészségénck, tűrőképességének és az elérni kívánt hatásnak figyelembevételével az aktuálisan alkalmazandó dózisokat. Ezek a dózisok a fent megadottaktól mind lefelé, mind felfelé eltérhetnek. Adott esetben a napi dózist a nap folyamán beveendő több azonos vagy különböző nagyságú egyszeri dózisra oszthatjuk el. így könnyebben biztosítható a hatóanyagszint állandósága a nap folyamán.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmányunk szerinti gyógyászati készítményekkel történő kezelés alatt és annak befejezése után a kívánt fogyasztó hatáson kívül csak nagyon ritkán és akkor is csak egészen enyhe formában lépett fel a készítménynek tulajdonítható mellékhatás (szájszárazság). Semmiféle olyan mellékhatást nem tapasztaltunk, amely az ópiumszármazékok narkotikus hatásával lenne rokon. A betegeknél nem alakult ki gyógyszerfüggőség, nem tapasztaltunk sem hozzászokást, sem a kezelés utáni úgynevezett elvonási tüneteket.
A találmányunk további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül. 1. példa mg hatóanyagtartalmú tabletta
Porkeveréket készítünk az alábbi összetétellel:
nalorfin-hidrobromid 5,0 g kol loidál is szilícium-dioxid 1,0 g magnézium-sztearát 3,0 g talkum 9,0 g mikrokristályos cellulóz 82,0 g
100,0 g
A kapott porkeveréket homogenizálás után 49785 MPa (500-8000 kp/cm2) nyomás alkalmazásával 100,00 mg-os tablettákat sajtolunk.
2. példa mg hatóanyagtartalmú tabletta Porkeveréket készítünk az alábbi összetétellel:
nalorfin-hidrobromid 10,0 g kolloidális szilícium-dioxid 1,0 g magnézium-sztearát 3,0 g talkum 9,0 g mikrokristályos cellulóz 77,0 g
100,0 g
A kapott porkeverékből homogenizálás után 49785 MPa (500-8000 kp/cm2) nyomás alkalmazásával 100,00 mg-os tablettákat sajtolunk.
3. példa mg hatóanyagtartalmú tabletta
Poikeveréket készítünk az alábbi összetétellel:
nalorfin-hidrobromid 20,0 g talkum 3,0 g magnézium-sztearát 4,0 g mannit 108,0g
135,0 g
A 15,0 g keményítőből vízzel 3-5%-os granuláló folyadékot készítünk mintegy 80 *C hőmérsékleten. Az így készített keményítő-oldattal a porkeveréket granuláljuk. Mintegy 1 mm átmérőjű granulákat készítünk. A granulákat 50 ’C hőmérsékleten szárítjuk, majd a granulákat 49-785 MPa (500-8000 kgp/cm2) nyomáson 15,00 mg-os tablettákká préseljük.
Az 1. példa szerinti 5 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákkal elhízott önkénteseken klinikai kísérletet végeztünk. Ennek során rögzítettük a testsúlyt a kísérlet kezdetén, végén, a napi tablettaszámot és a kezelés végén kiszámoltuk a fogyást kg/hét dimenzióban. Az alábbi táblázat ezeket az adatokat, valamint az esetleges mellékhatásokat tartalmazza.
Táblázat
| Beteg száma | felvétel- kor | Testsúly a elbocsá- táskor | Fogyás kg/hét | Tabletta- szám naponta | Mellékhatás |
| 1. | 103,5 kg | 100,5 kg | 0,75 | 2 | szájszárazság |
| 2. | 92,0 kg | 84,5 kg | 1,07 | 1 | 0 |
| 3. | 82,0 kg | 76,0 kg | 0,50 | 3 | 0 |
| 4. | 80,0 kg | 78,0 kg | 0,66 | 3 | 0 |
| 5. | 123,0 kg | 122,0 kg | 0,50 | 5 | 0 |
| 6. | 87,0 kg | 85,0 kg | 1,0 | 3 | 0 |
| 7. | 80,0 kg | 77,0 kg | 0,75 | 2 | 0 |
| 8. | 84,0 kg | 79,0 kg | 0,83 | 2 | 0 |
| 9. | 114,0 kg | 108,0 kg | 0,75 | 3 | székrekedés |
| 10. | 78,0 kg | 72,0 kg | 1,0 | 4 | szomjúság |
| 11. | 100,0 kg | 87,0 kg | 2,1 | 3 | székrekedés |
| 12. | 90,0 kg | 82,0 kg | 0,5 | 4 | székrekedés |
| 13. | 114,0 kg | 98,0 kg | 0,7 | 3 | székrekedés |
| 14. | 92,0 kg | 81,5 kg | 0,7 | 4 | székrekedés |
| 15. | 124,0 kg | 108,0 kg | 0,8 | 3 | 0 |
| 16. | 97,0 kg | 88,0 kg | 0,4 | 5 | 0 |
| 17. | 75,0 kg | 68,0 kg | 0,7 | 6 | átmeneti szédülés |
| 18. | 103,0 kg | 99,0 kg | 0,5 | 5 | 0 |
| 19. | 83,0 kg | 75,0 kg | 1,0 | 4 | átmeneti émelygés |
| 20. | 96,0 kg | 77,0 kg | 1,1 | 3 | székrekedés |
| 21. | 91,0 kg | 87,0 kg | 0,5 | 4 | 0 |
HU 201675 Β
Táblázat folytatása
| Beteg száma | Testsúly a felvétel- kor | elbocsá- táskor | Fogyás kg/hét | Tabletta- szám naponta | Mellékhatás |
| 22. | 86,0 kg | 75,0 kg | 1,5 | 5 | székrekedés |
| 23. | 104,0 kg | 93,0 kg | 0,5 | 4 | 0 |
| 24. | 78,0 kg | 72,0 kg | 0,7 | 4 | 0 |
| 25. | 109,0 kg | 100,0 kg | 0,9 | 4 | székrekedés |
| 26. | 119,0 kg | 106,0 kg | 1,0 | 4 | 0 |
| 27. | 97,3 kg | 87,3 kg | 1,0 | 4 | 0 |
| 28. | 82,5 kg | 76,0 kg | 0,6 | 3 | 0 |
| 29. | 126,2 kg | 115,0 kg | 1,3 | 3 | székrekedés |
| 30. | 81,5 kg | 73,8 kg | 1,1 | 3 | 0 |
| 31. | 83,0 kg | 75,0 kg | 0,8 | 3 | székrekedés |
| 32. | 108,6 kg | 101,3 kg | 0,8 | 3 | átmeneti szédülés álmosság |
| 33. | 119,8 kg | 112,0 kg | 0,8 | 4 | székrekedés |
| 34. | 115,0 kg | 110,5 kg | 0,9 | 4 | székrekedés |
| 35. | 98,0 kg | 87,0 kg | 1,2 | 3 | 0 |
| 36. | 97,0 kg | 90,0 kg | 1,1 | 3 | 0 |
| 37. | 115,5 kg | 100,3 kg | 2,1 | 3 | 0 |
| 38. | 125,0 kg | 102,5 kg | 1,3 | 3 | 0 |
| 39. | 132,0 kg | 121,0 kg | 0,7 | 4 | 0 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás [(5a,6a)-7,8-didehidro-4,5-epoxi-17-(2-pro- 30 penil)-morfinán-3,6-diolt] - adott esetben valamely erős savval képzett sója formájában - tartalmazó orális gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított nevezett hatóanyagból adagolási egységenként 5-30 mg-ot a gyógyászati ké- 35 szítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő, hígító, ízesítő, illatosító, színező és egyéb szokásos formulázási segédanyagok fclhasználásval étvágycsökkentő hatású orális készítménnyé készítünk ki.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárs, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot szilárd segédanyagok felhasználásával a gyomorban és a vékonybélben oldódó szilárd gyógyászati készítményekké, előnyösen tablettákká készítjük ki.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU832993A HU201675B (en) | 1983-08-26 | 1983-08-26 | Process for producing oral pharmaceutical compositions with unappetizing effect |
| PCT/HU1984/000042 WO1985000970A1 (en) | 1983-08-26 | 1984-08-24 | Pharmaceutical compositions having appetite reducing activity and a process for their preparation |
| DE19843490399 DE3490399T1 (de) | 1983-08-26 | 1984-08-24 | Pharmazeutische Präparate mit appetitmindernder Wirkung und Verfahren zu deren Herstellung |
| EP84903191A EP0154639B1 (en) | 1983-08-26 | 1984-08-24 | Pharmaceutical compositions having appetite reducing activity and a process for their preparation |
| US06/742,466 US4619936A (en) | 1983-08-26 | 1984-08-24 | Pharmaceutical compositions having appetite reducing activity and a process for their preparation |
| JP59503167A JPS61500728A (ja) | 1983-08-26 | 1984-08-24 | 食欲低下用医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU832993A HU201675B (en) | 1983-08-26 | 1983-08-26 | Process for producing oral pharmaceutical compositions with unappetizing effect |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34691A HUT34691A (en) | 1985-04-28 |
| HU201675B true HU201675B (en) | 1990-12-28 |
Family
ID=10962040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU832993A HU201675B (en) | 1983-08-26 | 1983-08-26 | Process for producing oral pharmaceutical compositions with unappetizing effect |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4619936A (hu) |
| EP (1) | EP0154639B1 (hu) |
| JP (1) | JPS61500728A (hu) |
| DE (1) | DE3490399T1 (hu) |
| HU (1) | HU201675B (hu) |
| WO (1) | WO1985000970A1 (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5352680A (en) * | 1992-07-15 | 1994-10-04 | Regents Of The University Of Minnesota | Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence |
| US5298622A (en) * | 1993-05-12 | 1994-03-29 | Regents Of The University Of Minnesota | Spiroindane opiate analogs |
| US5457208A (en) | 1993-06-21 | 1995-10-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Kappa opioid receptor antagonists |
| US5878750A (en) * | 1996-11-14 | 1999-03-09 | Clemens; Anton H. | Method of treating the syndrome of coronary heart disease risk factors in humans |
| CA2283564C (en) | 1997-04-15 | 2007-07-10 | Csir | Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity |
| GB2355657B (en) | 1999-10-27 | 2004-07-28 | Phytopharm Plc | Inhibitors Of Gastric Acid Secretion |
| GB2363985B (en) | 2000-06-30 | 2004-09-29 | Phytopharm Plc | Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use |
| US6262062B1 (en) * | 2000-08-15 | 2001-07-17 | Cpd, Llc | Method of treating the syndrome of coronary heart disease risk factors in humans |
| US6846831B2 (en) | 2000-08-15 | 2005-01-25 | Cpd, Llc | Method of treating the syndrome of lipodystrophy |
| US6528520B2 (en) * | 2000-08-15 | 2003-03-04 | Cpd, Llc | Method of treating the syndrome of coronary heart disease risk factors in humans |
| ES2618500T3 (es) | 2006-10-20 | 2017-06-21 | Neurendo Pharma, Llc | Método para restaurar el efecto incretina |
| PE20091156A1 (es) * | 2007-12-17 | 2009-09-03 | Astrazeneca Ab | Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo |
| EP2983974A4 (en) * | 2013-03-18 | 2017-03-22 | Mark L. Groendal | Bicycle frame with removable down tube clips |
| WO2016073615A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Regents Of The University Of Minnesota | Salts and compositions useful for treating disease |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4217353A (en) * | 1978-05-19 | 1980-08-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method for inducing anorexia |
| IT1096665B (it) * | 1978-06-14 | 1985-08-26 | Tecnofarmaci Spa | Composizione farmaceutica per la terapia di stati di frigidita' ed impotenza |
| US4267182A (en) * | 1979-01-16 | 1981-05-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Narcotic antagonists in the therapy of shock |
| IT8135513V0 (it) * | 1981-01-13 | 1981-01-13 | Barcaroli Leonardo | Insieme di branda, tenda, riducibile a zaino |
| US4464378A (en) * | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
| JPS59501712A (ja) * | 1982-08-25 | 1984-10-11 | バ−ンステイン，ジヨエル イ−． | 「そう」痒症を治療する方法およびそのための組成物 |
-
1983
- 1983-08-26 HU HU832993A patent/HU201675B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-08-24 JP JP59503167A patent/JPS61500728A/ja active Granted
- 1984-08-24 US US06/742,466 patent/US4619936A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-08-24 DE DE19843490399 patent/DE3490399T1/de not_active Withdrawn
- 1984-08-24 EP EP84903191A patent/EP0154639B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-24 WO PCT/HU1984/000042 patent/WO1985000970A1/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0154639A1 (en) | 1985-09-18 |
| DE3490399T1 (de) | 1985-10-03 |
| JPS61500728A (ja) | 1986-04-17 |
| JPH0477731B2 (hu) | 1992-12-09 |
| EP0154639B1 (en) | 1990-07-04 |
| HUT34691A (en) | 1985-04-28 |
| WO1985000970A1 (en) | 1985-03-14 |
| US4619936A (en) | 1986-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60022021T2 (de) | Zubereitungen enthaltend Apomorphin und Sildenafil und ihre Verwendung zur Behandlung von erektiler Dysfunktion | |
| HU201675B (en) | Process for producing oral pharmaceutical compositions with unappetizing effect | |
| JP2000508341A (ja) | 片頭痛の治療法及び薬効の強化組成物 | |
| SK97299A3 (en) | The use of a pharmaceutical composition for oral administration | |
| US20100168147A1 (en) | Medicinal Compositions Comprising Buprenorphine And Naloxone | |
| WO1996009069A1 (fr) | Nouvelle utilisation medicale d'un antagoniste de 5ht¿3? | |
| JPH0635382B2 (ja) | 抗不安薬としてのフルオキセチンの使用法 | |
| SK12172000A3 (sk) | Farmaceutické kombinácie obsahujúce tramadol | |
| MXPA02003670A (es) | Sales y bases de 17-(ciclopropilmetil)-4,5 alfa-epoxi-6-metilenomorfinan-3,14 diol para optimizar la homeostasis de dopamina durante la administracion de analgesicos. | |
| US5998473A (en) | Analgesic use of N-L-α-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester derivatives | |
| EP0514023B1 (en) | Use of glycine/NMDA receptor ligands for the manufacture of a medicament for the treatment of drug dependence and withdrawal | |
| JP2006131545A (ja) | 神経因性疼痛治療剤 | |
| JPH09509670A (ja) | 鎮咳剤およびベンジダミンを含む鎮咳組成物 | |
| US20050053656A1 (en) | Compositions and methods for treating pain | |
| AU710937B2 (en) | Remedies for anxiety neurosis | |
| US20020103250A1 (en) | Method of treatment or prophylaxis | |
| US20050089558A1 (en) | Compositions and methods for the co-formulation and administration of tramadol and propoxyphene | |
| US6326400B1 (en) | N-L-alpha-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester and its derivatives for appetite enhancement | |
| US6156795A (en) | N-L-alpha-aspartyl-L-phenylalanine 1-methyl ester and its derivatives for appetite enhancement | |
| US20040157910A1 (en) | Method of treatment or prophylaxis | |
| US7232846B2 (en) | Amines as anti-alcoholism agents | |
| JPH11513386A (ja) | β−受容体遮断薬とオピオイドとの新規な組合せ物 | |
| JP4102461B2 (ja) | 解熱剤 | |
| JPH1129476A (ja) | 麻薬依存抑制剤 | |
| JP2016518406A (ja) | 嗜癖障害およびアルコール関連障害を治療するための（＋）−１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］へキサンの使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HNF4 | Restoration of lapsed final prot. | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |