SK12172000A3

SK12172000A3 - Farmaceutické kombinácie obsahujúce tramadol

Info

Publication number: SK12172000A3
Application number: SK1217-2000A
Authority: SK
Inventors: Marc Raber; Helmut Momberger
Original assignee: Asta Medica Aktiengesellschaft
Priority date: 1998-02-21
Filing date: 1999-02-17
Publication date: 2001-04-09
Also published as: IL137505A0; IL137505A; NZ506020A; DE59908305D1; HK1035143A1; ZA991212B; BR9909211A; HUP0100964A3; PT1056448E; BG64888B1; TWI228040B; AR018102A1; NO20004143L; KR20010041110A; EA200000862A1; NO20004143D0; SK284937B6; PL204075B1; HU225656B1; JP2002503689A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia farmaceutických kombinácií, ktoré ako účinnú látku obsahujú tramadol alebo jeho enantioméry alebo jeho farmaceutický akceptovateľné soli a metoklopramid, domperidón alebo iné prokinetický a antiemeticky účinné látky alebo ich farmaceutický akceptovateľné soli, na liečenie migrény a migrenóznych bolestí hlavy, ako aj na liečenie bolestivých stavov sprevádzaných nevoľnosťou a/alebo zvracaním (napríklad počas chemoterapie) a/alebo oneskoreným vyprázdňovaním žalúdka (napríklad pooperačné, pri diabetickej gastroparéze).

Doterajší stav techniky

Migréna je ochorenie s opätovnými záchvatovitými bolesťami hlavy trvajúcimi 4 až 72 hodín. Záchvaty migrény sú prevažne jednostranné, tlmene začínajúce, potom pulzujúce bolesti hlavy strednej až silnej intenzity. Typické sprievodné znaky migrény sú precitlivenosť na svetlo a hluk, bledosť obličaja, nevoľnosť a zvracanie s neurologickými výpadkami ložísk alebo bez nich ako prodromálne štádium.

Jednoduchá migréna bez aury sa odlišuje od (klasickej) migrény s aurou, ktorá začína charakteristickým blikavým skotómom. Komplikovaná migréna je, keď poruchy videnia pretrvávajú niekolko dní alebo keď sa vyskytujú iné neurologické ložiskové symptómy so známymi zvláštnymi formami migrény retinálnej, bazilárnej, oftalmoplegickej, afázovej alebo hemiplegickej.

Existujú rôzné predstavy o patomechanizme migrény. Predošlá hemodynamická predstava, podľa ktorej počiatočné neurologické výpadky boli vyvolané regionálnou intrakraniálnou vazokonstrikciou a následujúca pulzujúca bolesť

-2hlavy extrakraniálnou vazodilatáciou s vedením bolesti cez nervus ofthalmicus a nervus trigeminus, vysvetľuje pochody pri migréne len nedostatočne.

Regionálne prekrvenie mozgu je pri záchvate migrény s aurou okcipitálne zmenšené, pričom pomalé putovanie kortikálnej oligamie s prekročením zásobovacej oblasti jednotlivých artérii naznačuje to, že nielen vazomotorické, ale aj elektrofyziologické javy sa zúčastňujú na takzvanej „spreading depression (Spierings ELH (1988); Recent advances in the understanding of migraine. Headache 28:655658) .

Iné nálezy hovoria o tom, že sprievodné bolesti hlavy sú vyvolávané nielen extrakraniálnou dilatáciou, ale aj centrálnym znížením prahu bolestivosti, pričom v bunkách miechy a mozgového kmeňa po noxickém dráždení sa aktivujú takzvané rýchloindukovateľné gény (IEG's immediate early genes) (Zimmermann, M. (1995); Neurobiologie des Schmerzsystems. Neuroforum 1/95: 34-45).

Iná teória - model neurogénneho podnetu - ponúka možnosť objasnenia zmenou prekrvenia aj na bolesť zvýšenou citlivosťou tkanív počas záchvatu migrény. Podľa toho sa vyvoláva zvýšená citlivosť bolestivosti zvýšenou senzibilizáciou senzorických perivaskulárnych ciev trigeminovaskulárneho systému. Touto zvýšenou senzibilizáciou sú pulzácie ciev, ktoré normálne nie sú v stave vyvolať bolestivé pocity, potentné dráždidlá bolesti a podmieňujú pulzujúcu bubnujúcu migrénovú bolesť. Neurogénny podnet sa vyvoláva noxickou stimuláciou perivaskulárnych nervových vláken meningeálnych krvných ciev.

Z nervových zakončení, ktoré sú pravdepodobne súčasne nocireceptormi, sú uvoľňované neuropeptidy ako substancie P, neurokinín A a CGRP ( calcitonin-gene related peptide), ktoré sú schopné vyvolať neurogénny podnet. CGPR sa dá

- 3 dokázať aj počas záchvatu migrény zvýšene v krvi žíl hlavy. Uvoľňovaním neuropeptidov sa spustí circulus vitiosus: uvoľňovanie peptidov - vazodilatácia a kapilárne zvýšenie permeability - množí sa indukcia nociceptorov - množí sa uvoľňovanie peptidov. Účinné látky sumatriptán a ergotalkaloidy inhibujú uvoľňovanie neuropeptidov a prerušujú tak bolesť vyvolávajúci cyklus (Zimmermann, M: Chronische Schmerzen und ihre Ursachen, Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 43, 1996: A-2749-2752) .

Iné nálezy hovoria pre primárnu neurogénnu hypotalamickú dysfunkciu, pričom vazoaktívnemu sérotonínu, ktorý sa zmenšene uvoľňuje z RAPHE jadier mozgového kmeňa, prináleží klúčová úloha (Ferrari M. D. et al (1989): Serotonin metabolism in migraine. Neurology 39: 1239-1242; Pramod R. et al. (1989): 5-HTi-like receptor agonists and the pathophysiology of migraine, Trends in Pharmacological Sciences 10, 200-204).

Napriek mnohým hypotézam a komplikovaným modelovým predstavám je patomechanizmus migrény doteraz nepochopený. Migréna má multifaktoriálnu genézu s genetickou dispozíciou, externý (ako alkohol) a interný (ako hormóny) spúšťací mechanizmus. Nejedná sa o psychosomatické ochorenie, aj keď psychické faktory môžu záchvat vyvolať.

Na liečenie migrény je známych mnoho preparátov, ktoré obsahujú jednotlivé účinné látky alebo viac účinných látok vo fixnej kombinácii.

Všeobecne sa na liečenie ľahkých záchvatov migrény doporučujú antiemetiká, ako metoklopramid alebo domperidón, ako také alebo v kombinácii s neopiátovými analgetikami, ako je kyselina salicylová, paracetamol, ibuprofén alebo naproxén. Pri stredne ťažkých až ťažkých záchvatoch migrény sa volia antiemetiká v kombinácii s námelovými alkaloidmi, ako je ergotamín alebo dihydroergotamín alebo aj sumatriptán.

- 4 Častými vedlajšími účinkami ergotaminu a dihydroergotaminu sú nevoľnosť, zvracanie, nutkanie na zvracanie, bolesti hlavy, bolesti svalov a celkový pocit chladu, teda symptómy, ktoré môžu viesť pri nesprávnom predpoklade pokračujúcich záchvatov migrény k opakovanému užívaniu takých preparátov, a tým k predávkovaniu. Častým používaním môžu vzniknúť trvalé bolesti hlavy, ktoré prispievajú k nadmernému užívaniu ergotaminu. Z vážnych vedľajších účinkov sa môžu vyskytovať poruchy prekrvovania, koronárne srdcové ochorenie (KHK) , arteriálne ochorenie (AVK), hypertónia a pektanginózne ťažkosti. V tehotenstve a pri dojčení, ako aj u detí do 12 rokov sa nesmú ergotalkaloidy používať.

Sumatriptán a jeho deriváty (almotriptán, eletriptán, naratriptán, rizatriptán, zolmitriptán) sú veľmi účinné lieky na migrénu, ktoré sa uvažujú pri perorálnom používaní jednotlivých substancií ergotamín, kyselina salicylová alebo metoklopramid. Sumatriptán je kontraindikovaný u detí, v tehotenstve a pri dojčení, u pacientov nad 65 rokov a u pacientov s koronárnym srdcovým ochorením. Ako nežiaduce účinky sa môžu vyskytnúť pocity tlaku a tepla, celkový pocit slabosti, dýchavičnosť, hypertónia, koronárni srdcové ochorenie (KHK), infarkt myokardu, angína pectoris.

Pretože pri migréne viazne vyprázdňovanie žalúdka alebo je značne spomalené a žalúdok ako miesto resorpcie farmák vzhľadom na relatívne malú resorpčnú plochu a v porovnaní s tenkým črevom s podstatne menšou vaskularizáciou má podružný význam, dochádza pri záchvate migrény k nedostatočnej alebo časovo silno oneskorenej resorpcii analgetika. Pre rýchlosť nástupu účinku lieku proti bolesti hrá teda čas vyprázdňovania žalúdka veľkú úlohu.

Pomocou prokinetík, ako metoklopramid a domperidón, sa môže vyprázdňovanie žalúdka, a tým aj resorpcia lieku urýchliť.

- 5 Metoklopramid a domperidón majú svoje oprávnenie v liečení migrény, avšak nielen kvôli svojim prokinetickým účinkom, ale aj kvôli ich účinku proti symptómom, ako je nevoľnosť a zvracanie, ktoré sa často ako sprievodné symptómy pri migréne vyskytujú.

Medikamentózna terapia migrény je symptomatickej povahy, chorobu nelieči. Od zmesových preparátov z neopiátových analgetík a od zmesových preparátov zo sekálnych alkaloidov sa upúšťa, pretože pri dlhšom užívaní, predovšetkým pri každodennom užívaní, samy bolenie hlavy zapríčiňujú. Ďalej sú ako následky dlhodobého užívania kombinácií analgetík možné poškodenia pečene a obličiek, ako takzvané nefropatie analgetikami.

Opiátové analgetiká sú všeobecne kvôli ich potenciálnemu zneužitiu a vypestovaniu závislosti na terapiu migrény nevhodné.

Z patentovej literatúry sú na liečenie migrény známe najmä nasledujúce kombinácie:

paracetamol a metoklopramid (EP 011 489, EP 011 490, US 5 437,874, EP 695 546, EP 774 253), kyselina acetylsalicylová alebo Llyzínsalicylát z nej a metoklopramid (EP 606 031), analgetikum (ako kyselina acetylsalicylová), antiemetikum (ako metoklopramid) a antacidum (CA 20 20 018).

Kombinácie analgetík uvedené vyššie v patentovej literatúre sú vhodné všeobecne na liečenie ľahkých záchvatov migrény, na liečenie stredných až ťažkých záchvatov migrény nie sú vhodné. Pri ťažkých migrénach sa všeobecne indikujú ergotalkaloidy v kombinácii s antiemetikom alebo sumatriptánom.

Nevýhodou je, že pri terapii ergotalkaloidmi alebo sumatriptánom sa môže vyskytnúť množstvo ťažkých

- 6 kardiovaskulárních vedľajších účinkov, ako angína pectoris, koronárne srdcové ochorenie (KHK), hypertónia a infarkt myokardu.

Existuje preto stále veľká potreba spoľahlivého, pri stredne silných až silných záchvatoch migrény dobre účinkujúceho lieku proti bolesti s malými vedľajšími účinkami.

Úlohou predkladaného vynálezu je preto poskytnutie zlepšeného terapeutika na liečenie stredne ťažkých až ťažkých záchvatov migrény.

Podstata vynálezu

Vynález sa teda týka predmetu nárokovaného v patentových nárokoch.

Tramadol (1RS;RS)-2[(dimetylamino)metyl]-1-(3-metoxyfenyl) cykohexanol je analgetikum, ktoré je účinné pri stredne ťažkých až ťažkých bolestiach.

Tramadol patrí ku skupine slabo účinných opiátov. Tramadol sa v porovnaní s inými opiátmi vyznačuje minimálnym vývinom tolerancie, pokiaľ ide o analgetický účinok, absenciou typických opiátových vedlajších účinkov, ako aj velmi malou potenciálnou návykovosťou.

Analgetický účinok tramadolu zahŕňa ako opiátové, tak aj neopiátové komponenty, tie druhé uvoľňovaním sérotonínu(5HT) a inhibíciou znovuprijatia sérotonínu a noradrenalínu do centrálneho nervového systému (CNS).

Podstatný prínos k analgetickému účinku tramadolu vykonávajú neopiátové účinné komponenty. Znovuprijatie noradrenalínu je prevažne zabránené (-)-enantiomérom a uvoľňovanie sérotonínu, ako aj zábrana znovuprijatia sérotonínu zo synaptického štepu sú vyvolávané rozhodujúcim

- Ί spôsobom (+)-enantiomérom. Obidva enantioméry prispievajú k analgetickému účinku na človeka.

Pri liečení tramadolom sa môžu príležitostne vyskytnúť nežiaduce účinky, ako nevolnosť, zvracanie, potenie, sucho v ústach, závraty a malátnosť. Zriedka sa pozorujú gastrointestinálne ťažkosti alebo psychické vedľajšie účinky rôzneho druhu.

Prokineticky účinné zlúčeniny, ktorých hlavným zástupcom je metoklopramid a domperidón, zvyšujú tonus dolného zvierača pažeráka a urýchľujú vyprázdňovanie žalúdka a prechod tenkým črevom.

Současne sa tieto účinné látky používaj! ako antiemetiká, to znamená na potlačenie nevoľnosti, nutkania na zvracanie a zvracanie.

Metoklopramid a domperidón sa indikujú pri gastroparéze, ktorá sa môže vyskytnúť pooperačné a pri niektorých základných chorobách (napríklad diabetes mellitus a iné). Dávajú sa aj pri funkčnej dispepsii (podráždenie žalúdka), ako i tam, kde sa predpokladá príčina porúch gastrointestinálnej motility.

Ďalej sa indikujú pri migréne a iných bolestivých ochoreniach, ktoré pochádzaj! z porúch vyprázdňovania žalúdka.

Prekvapivo sa zistilo, že podávanie tramadolu v kombinácii s prokineticky účinnými antiemetikami dáva k dispozícii zlepšený prostriedok najmä na liečenie stredne ťažkých až ťažkých záchvatov migrény.

Opiáty nie sú na liečenie migrény všeobecne vhodné, pretože sú zaťažené radom vedlajších účinkov a môžu viesť k psychickej a fyzickej závislosti.

Okrem toho opiáty spôsobujú často zápchu, čím sa migrénou spôsobená žalúdočná atónia zosilňuje, a tým sa oneskoruje resorpcia a nástup účinku lieku proti bolesti.

Výnimku medzi opiátovými analgetikami tvorí tramadol,

- 8 ktorý nevykazuje tieto závažné vedľajšie účinky, ktoré sú typicky pozorované pri použití opiátov.

Prekvapivo sa zistilo aj to, že podľa vynálezu kombinácia z tramadolu a obzvlášť potom metoklopramidu záchvaty migrény účinne oddeľuje a môže zamedzovať výskyt symptómov nevoľnosti a zvracania.

Ešte prekvapivejšie bolo to, ako tramadol sám nevolnosť a zvracanie môže vyvolať, respektíve tieto sprievodné symptómy migrény môže zosilňovať.

Preto sa v minulosti pozeralo na tramadol ako monopreparát na liečenie migrény ako na nevhodný.

V kombinácii s metoklopramidem je možné, že pri stredne silných a silných bolestiach dobre účinný liek proti bolesti tramadol možno tiež dať k dispozíicii.

Pretože metoklopramid pri migréne má jeden jediný vlastný analgetický efekt, ako dokazujú kontrolné placebo štúdie, možno očakávať, že pri súčasnom podávaní tramadolu a metoklopramidu sa dostaví synergický analgetický efekt.

Navyše sa môže fixnou kombináciou zlepšiť znášanlivosť tramadolu, resorpcia tramadolu v žalúdočnom a črevnom trakte sa urýchli a zabráni sa výskytu sprievodných symptómov migrény nevoľnosti a zvracaniu. Aj pokiaľ ide o farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti, sú substancie tramadol a metoklopramid respektíve domperidón vhodné ako kombinační partneri vo fixnej farmaceutickej príprave. Čas analgetického účinku tramadolu je cca 4 až 7 hodín pri terminálnom eliminačnom polčase cca 5 až 6 hodín. Polčas je 4 až 6 hodín.

V ďalšom uskutočnení podľa predkladaného vynálezu môžu kombinácie obsahovať navyše nesteroidné antiflogistiká (NSAID), ako napríklad kyselinu salicylovú, ibuprofén, naproxén alebo aj paracetamol.

Tým sa na jednej strane dosiahne to, že rôzne analgetické mechanizmy účinku (centrálny účinok tramadolu a

- 9 periférny a centrálny analgetický a protizápálový účinok nesteroidných antiflogistík) na liečenie stredne ťažkých až ťažkých záchvatov migrény možno využiť, čo môže mať význam pri liečebno rezistentných formách migrény. Na druhej strane môže byť znížená celková dávka tramadolu, respektíve prídavného analgetický účinného kombinačného partnera pri rovnakom alebo zlepšenom účinku na bolesť a nežiaduce účinky (napríklad gastrointestinálne ťažkosti pri NSAID) zmenšiť, respektíve obmedziť vhodným zložením kombinačných partnerov.

Ukázané kombinácie sú obzvlášť vhodné na liečenie miernych až silných bolestí pri migréne alebo migrenóznych bolestiach hlavy.

Okrem toho sú tieto kombinácie vhodné na liečenie:

stredných až silných akútnych a chronických bolestí, ktoré prichádzajú s nevoľnosťou a/alebo zvracaním (napríklad zvracanie podmienené chemoterapiou) , stredných až silných akútnych a chronických bolestí súčasne existujúcimi poruchami vyprázdňovania žalúdka (napríklad pooperačné alebo pri diabetickej gastroparéze a i.) a pri nevoľnosti a zvracaní pri tramadolovej terapii.

Na základe klinických pokusov sa má účinnosť nárokovaných kombinácií na liečenie migrény bližšie objasniť na príklade kombinácie tramadolu a metoklopramidu.

Do pozorovaní použitia bolo zahrnutých 8 pacientov so stredne silnými až silnými migrénovými bolesťami hlavy, ktoré sa nedali dostatočne zvládnuť slabo účinnými analgetikami (napríklad kyselina acetylsalicylová, ibuprofén alebo paracetamol).

Dokumentovala sa existujúca sila migrénových bolestí

-10hlavy a vyjadrenie sprievodných symptómov a s pomocou pacientov sa posudzoval účinok v ďalšom priebehu liečenia.

Intenzita bolesti pred a po príjme medikamentov sa merala na 100 mm dlhej VAS-stupnici v časoch 0,30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h a 12 h. Formovania sprievodných javov migrény a ich zmeny po príjme medikamentov sa dokumentovali na viacstupňovej verbálnej stupnici hodnotenia. K účinku a znášanlivosti mohol pacient ďalej odovzdať globálny posudok.

Z 8 ošetrovaných pacientov bolo sedem žien a jeden muž. Vek pacientov bol v priemere 44,7 rokov (35 až 63). Telesná výška a telesná hmotnosť bola v priemere 169,3 cm (159 až 186), respektíve 70,4 kg (55 až 103 kg).

Všetci pacienti spĺňali akčné diagnostické kritériá IHS pre diagnózu migrény a mali už minimálne 5 záchvatov migrény, ktoré trvali 4 až 72 hodín. Lokalizácia bolesti hlavy byla striktne jednostranná, intenzita bolesti hlavy sa zosilňovala telesnou aktivitou.

Všetci pacienti trpeli počas záchvatu bolením hlavy, súčasne nevoľnosťou a precitlivenosťou na hluk, 28 % pacientov navyše zvracalo a 43 % bolo citlivých na svetlo. Migrénu mali v priemere 15,3 rokov (2 až 38 rokov); priemerná frekvencia záchvatov bola 4,1 dní za mesiac (2 až 8 dní/mesiac).

V dobe štúdie postihlo pacientov 11 akútnych záchvatov migrény, ktoré boli liečené voľnou kombináciou tramadolu a metoklopramidu.

Všetci pacienti užívali liečivo súčasne v perorálnej jednotlivej dávke 100 mg tramadolu (2 tramadol AWD kapsuly 'a 50 mg tramadol/HCl) a 10 mg roztoku metoklopramidu (30 kvapiek metoklopramidu 5 mg roztoku Temmler).

Pred dokumentovaným liečením boli migrénové bolesti udávané pacientmi silné až veľmi silné. V priemere bola východisková bolesť na VAS- stupnici 75+7 mm (62-83 mm).

Dvaja pacienti, ktorí zakaždým liečili dva migrénové

-11záchvaty, nepocítili počas liečby žiadne zlepšenie a boli deklarovaní ako respondenti bez odpovede a boli z analýzy vylúčení.

Zostalo 6 pacietov, ktorí liečili 7 záchvatov migrény. Na kvantifikáciu bolesti hlavy sa v tejto štúdii použila 100 mm dlhá VAS-stupnica, ktorá sa obyčajne používa aj v iných štúdiách bolesti.

Bolesti hlavy sa vyhodnocovali približne podlá nasledujúceho rozdelenia:

mm (žiadne bolesti hlavy, stupeň 0), až 30 mm (ľahké bolesti hlavy, stupeň 1), až 60 mm (stredné bolesti hlavy, stupeň 2) , až 100 mm (silné bolesti hlavy, stupeň 3).

Pri štúdiu migrény sa ako kritérium úspešnosti väčšinou všeobecne berie percento pacientov, u ktorých došlo počas definovaného časového intervalu ( väčšinou 2 alebo 4 hodiny) k zlepšeniu intenzity bolesti hlavy stupňa 3 alebo 2 na stupeň 1 alebo 0.

I

CN

H
	P en ω o 43
	m	H P
	0)	en
	C	Φ
	>ϋ	rp
	O	O
	P	43
	(0 ‘H	>1
	>υ	P
	o	•H
	ex	N
	24	tí Φ P
	>1	tí •H
	> <0	3
	i—1	C
	x:	Φ
	H	g N
	P en	3
	ω	C
	i—1	i—1
	o	'Φ
	43	3
		P C
	P	Φ
	Ή	o
	N	P
	d	Φ
	Φ	ex
	P c	'3
	H	•m
	i—1	3 24
	Φ	3
	H	Ό
	Ό	O
	N	P
	0	ex
	os	Φ
	o	P X
	•H	O
	g	'(fl
	(0	24
	P	P
	ex	O
	o	>
	I—1	P
	24	'(0
	O	N
	P Φ	>
	g 1	>1
	iH	P
	O	o
	Ό	c
	(0	Ό
	g	O
	Φ	X
	M
ι—1	P
HJ	Ť3	ω
24	Φ	>
r—1	>
3	O	g
43	ex	g
(0	Ό
E-i	O	>

·—» co o * o * O H O f-t r-ι m ι-ί i i i i cm cm σ» —» — —«

·. - o «. o o o m v o cm o o o

M· lA rd *T rd iH i-1

I I I I I I I vo ia r» ot n cn n tt r*· i i <*t —. - o

M Γ VO O ď Ot lA rd i i i i r* rd rcm vo en i i i o o M P* I I r* n ot m

CM r·

V O H CD h

CM VO CM í*» vo m

I I I I I I

Ot

CM

Γ* CM ot m m I I I

Ot lA Ot — lA —« CM * ·.«.(*) ·» VO * CM CM CM » r* * íA CM lA 00 CD CM

II III — m

r* cm * CM

VO CM <a vo oo iA lA Ό CM lA . •h r* * ot

M· rd 00 *

VO (A Γ* CM m oo I CM

Ot

CM 00 * LA

*. CM CM I CM cm r* o <a vo ri i i

^Λ e	CM	CA	rd	o	CM	o	r*	tA
O g	VO	00	00	r*	r*	00	r*	P-	r-
P								M
c								«	•
0>								e	o	•
•H								«	c	Ä
O								•rl	m	U
<0								M	P	•0
CU	rd	CM	í*)	M·	ia	VO	r*	CU	W)	0

O

C

Ό

O

Λ <0

U »3 m

m

Λ ‘>1

Λ

U

-13Na druhej strane sme s ohladom na vyššie uvedené konvencie posúdenia úspešnosti, respektíve účinnosti prostriedkov na migrénu v tabulke 2 udali navyše výsledné liečenie ako percento pacientov, ktorým liečenie znížilo stupeň bolenia hlavy zo stupňa 3 alebo 2 na stupeň 1 alebo 0 (vrátane respondentov bez odpovede).

Tabulka 2:

Zlepšenie intenzity bolenia hlavy zo stupňa 3 alebo 2 na stupeň 1 alebo 0 v závislosti od času perorálnej aplikácie 100 mg tramadolových kapsúl a 10 mg metoklopramidového roztoku

Čas	Počet pacientov (n=8)	Zlepšenie stupňa 3-2 na 1-0 (% pacientov)
0,5 h	2	25
1 h	5	62
2 h	6	75
4 h	6	75
6 h	6	75
12 h	6	75

V priemere sa zlepšili bolesti hlavy po prijatí volnej kombinácie tramadolu a metoklopramidu v skupine respondentov už počas 30 minút o 24,3% a po 2 hodinách o 51,1 vzhladom na počiatočnú bolesť. Po 4 a 6 hodinách bola redukcia intenzity bolesti priemerne 65,6 %, respektíve 77,5 % (viď tabuľku 1).

Pre celkovú skupinu liečených pacientov (inkluzíve respondentov bez odpovede) vyplynula účinnosť (zlepšenie bolesti hlavy zo silnej alebo stredne silnej na ľahkú alebo bez bolesti) 25 % po 30 minutách a 75 % po dvoch hodinách (viď tabuľku 2).

Súhrnne možno tiež z predkladaných údajov odvodiť, že

-14kombinácia tramadolu a metoklopramidu v obohatenom dávkovaní je mnohoslubnou alternatívou k doterajším dostupným liekom na migrénu, ktorá môže byť terapeuticky použitá pri stredne silných až silných akútnych migrénových bolestiach hlavy.

Tieto kombinácie sa môžu spracovať vo forme tabliet, šumivých tabliet, kapsúl, granulátov, retardovaných tabliet, retardovaných kapsúl (jednotlivé alebo násobné jednotkové formulácie), ampuliek na intravenózne injekcie a vo forme infúznych roztokov, alebo v iných vhodných liekových formách.

Retardované formy môžu obsahovať účinné látky v úplne alebo čiastočne retardovanej forme s podielom iniciálnej dávky alebo bez nej.

Účinné látky môžu existovať spoločne alebo v čiastočne alebo úplne vzájomne oddelenými formuláciami, takže je možné aj separované alebo časové odstupňované uvoľňovanie.

Ak existujú také úplne separované formulácie, sú vzájomne zladené a obsahujú zakaždým účinné látky v jednotke dávky v rovnakých množstvách a zodpovedajúcich pomeroch hmotnosti, v ktorých môžu byť v kombinovanej zmesi.

V týchto farmaceutických kompozíciách môžu byť účinné látky aj vo forme ich farmaceutický použiteľných solí.

S výhodou sú perorálne podávané farmaceutické zostavy, v ktorých sú obsiahnuté ukázané kombinácie.

Na prípravu farmaceutických prípravkov, ktoré tieto kombinácie obsahujú, sa žiaducim spôsobom formulujú účinné látky v udaných množstvách s fyziologicky znášanlivým nosičom a/alebo riedidlom a/alebo pomocnými látkami.

Príkladmi nosičových a pomocných látok sú želatína, prírodný cukor, ako surový cukor, mliečny cukor, lecitín, pektín, škroby (napríklad kukuričný škrob alebo amylóza), cyklodextrín a cyklodextrínové deriváty, polyvinylacetát, gummi a intramuskulárne suspenzií, čapíkov dextrán, arabicum, polyvinylpyrolidon, kyselina algínová, tylóza, mastenec, lykopódium, kyselina kremičitá, kalciumhydrogenfosfát, celulóza, deriváty celu-15lózy, ako metyloxypropylcelulóza, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, ftalát metyloxypropylmetylcelulózy, mastné kyseliny s 12 až 22 atómami C, emulgátory, oleje a tuky, najmä tiež rastlinné glycínestery a polyglycínestery nasýtených kyselín, jednosýtne alebo viacsýtne alkoholy a polyglykoly, ako polyetylénglykoly, estery alifatických nasýtených alebo nenasýtených mastných kyselín s 2 až 22 atómami C, s jednosýtnymi alifatickými alkoholmi s 1 až 20 atómami C alebo viacsýtnymi akoholmi, ako glykoly, glycerol, dietylénglykol, 1,2-propylénglykol, sorbitol, manitol.

Ako ďalšie pomocné látky prichádzajú do úvahy aj látky, ktoré ovplyvňujú rozklad (takzvané rozvolňovadlá), sieťovaný polyvinylpyrolidón, nátriumkarboxymetylškrob, nátriumkarboxymetylcelulóza, mikrokryštalická celulóza.

Taktiež sa môžu použiť známe obaľovacie látky. Polymerizáty, ako i kopolymerizáty kyseliny akrylovej a/alebo metakrylovej a/alebo jej estery, zeín, etylcelulóza, sukcinát etylcelulózy, šelak.

Ako plastifikačný prostriedok pre obalové látky prichádzajú do úvahy: estery kyseliny citrónovej a kyseliny vínnej, glycerol a ester glycerolu, polyetylénglykol s rôznou dĺžkou reťazca. Na prípravu roztokov alebo suspenzií prichádzajú do úvahy napríklad voda alebo fyziologicky znášané organické rozpúšťadlá, ako alkoholy alebo mastné alkoholy.

Pre kvapalné prípravky môže byť žiaduce použitie konzervačných látok, ako káliumsorbát, metyl-4-hydroxybenzoát alebo propyl-4-hydroxybenzoát, antioxidantov, ako kyselina askorbová, a na zlepšenie chuti napríklad mätový olej .

Pri príprave preparátov sa môžu použiť známe a obvyklé prostriedky na rozpúšťanie, respektíve emulgátory, ako polyvinylpyrolidón a Polysorbát 80.

Ďalšie príklady nosičových a pomocných látok viď aj v

-16Dr. H. P. Fiedler „Lexikón der Hilfsstoffe fur Pharmazie,

Kosmetik und angrenzende Gebiete.

Vo farmaceutických prípravkoch, ktoré obsahujú kombinácie z prokineticky účinného antiemetika a tramadolu, by mal ich pomer byť 1:4 až 1:10. Tieto farmaceutické prípravky obsahujú ako jednotlivé dávky väčšinou 5 až 80 mg antiemetika alebo jeho soli a 50 až 400 mg tramadolu alebo jeho soli. Pritom by mala denná dávka s výhodou obsahovať 20 až 80 mg antiemetika a 200 až 400 mg tramadolu.

Uvedené denné dávky sa môžu použiť v závislosti od terapeutickej indikácie buď vo forme jednorazového podania celkového množstva, alebo vo forme 2 až 4 čiastkových dávok na deň. Väčšinou sa dáva prednosť podávaniu 2 až 4krát.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady majú vynález ďalej vysvetliť, avšak nepredstavujú konečný zoznam.

Príklad 1

Príprava roztoku metoklopramidu

802,4 g čistenej vody sa dá do vhodnej nádoby a za miešania sa pridá 4,7 g metoklopramidhydrochlorid. IH2O, 0,1 g kyseliny askorbovej, 170,1 g sorbitolu, 2,8 g káliumsorbátu a roztok z 18,9 g etanolu 96% (v/v), 0,7 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,3 g propyl-4-hydroxybenzoátu a mieša sa dovtedy, kým sa všetky komponenty nerozpustia. Roztok sa prefiltruje cez vhodný filter.

Receptúra	Hmotnostný zlomok (%)
Metoklopramidhydrochlorid.1H₂O	0,47
Kyselina askorbová	0,01
Sorbitol	17,01
Káliumsorbát	0,28
Etanol 96 % (v/v)	1,89
Metyl-4-hydroxybenzoát	0,07
Propyl-4-hydroxybenzoát	0,03
Čistená voda	80,24

Plnenie roztoku

Roztok sa plní na vhodnom plniacom zariadení do vhodných liekoviek s kvapkacím uzáverom.

Príklad 2

Príprava roztoku tramadolu

484,2 g čistenej vody sa dá do vhodnej nádoby a za miešania sa pridá 100,0 g tramadolhydrochloridu, 1,5 g káliumsorbátu, 161,8 g etanolu 96 % (v/v), 124,5 g 1,2propylénglykolu, 200,0 g kryštálového cukru, 1,0 g Polysorbátu 80 a 1,0 g matového oleja a mieša sa až do rozpustenia všetkých komponentov. Roztok sa prefiltruje cez vhodný filter.

Receptúra	Hmotnostný zlomok (%)
Tramadolhydrochlorid	9,3
Káliumsorbát	0,1
Etanol 96 % (v/v)	15,1
Propylénglykol 1,2	11, 6
Kryštálový cukor	18,6
Polysorbát 80	0,1
Matový olej	0,1
Čistená voda	45,1

Plnenie roztoku

Príklad 3

Retardované tablety obsahujúce tramadol a metoklopramid

Príprava jadier obsahujúcich účinné látky

Na 1000 g neutrálnych peliet s vhodnou veľkosťou (napríklad s priemerom medzi 0,5 a 0,6 mm) sa v dražovacom kotli privedie cca 2200 g 15% roztoku etylcelulóza/šelak (6:4) v zmesi etanol-voda cca 96 % [V/V] 4824 g tramadolhydrochlorid-metoklopramidhydrochlorid. lHzO-Aerosil® 200 g zmesi. Získané jadrá sa nakoniec sušia a situjú (0,8 až 1,4).

Nanesenie membrány

Na 6,15 kg takto získaných jadier obsahujúcich účinné látky sa nanáša membrána tak, že sa podá 470 g 15 % roztoku etylcelulóza/šelak (6:4) v zmesi etanol-vody cca 96 % [V/V] . Ako oddeľovaci prostriedok sa prisypáva 700 g mastenca.

Receptúra	Hmotnostný zlomok (%)
Tramadolhydrochlorid	57,8
Metoklopramidhydrochlorid.1Η₂Ο	11,6
Neutrálne pelety	14,4
Etylcelulóza	3,5
Šelak	2,3
Aerosil 200	0,3
Mastenec	10,1
Zmes etanol/voda cca 96 % (V/V)	q.s.

Uvolňovanie účinnej látky

Uvolňovanie in vitro tramadolhydrochloridu z retardovaných peliet podľa príkladu 3 sa určovalo podľa USP 23/NF 18 v prístroji 3. Teplota uvoľňovaného média bola 37 °C, počet zdvihov skúmaviek 20 zdvihov za minútu a množstvo testovacieho roztoku pre skúmaný interval 175 ml.

Štúdium sa začalo s testovacím roztokom pH 1,5, po první hodine sa vymenili skúmavky so vzorkami zakaždým do 175 ml testovacieho roztoku pH 4,5, po 2. hodine do testovacieho roztoku pH 6,9 po 4. hodine do testovacieho roztoku pH 6,9, po 6. hodine do testovacieho roztoku pH 7,2 a po 8. hodine do testovacieho roztoku pH 7,5. Množstvo uvoľnenej účinnej látky nachádzajúcej sa v rozpúšťačom médiu v daných časoch sa stanovovalo spektrofotometricky. Získali sa nasledujúce hodnoty uvoľňovania pre tramadolhydrochlorid:

Čas v hodinách	Uvoľnený podiel v % hmotn.
1	39
2	57
4	70
6	78
8	84
12	93

Krivka uvolňovania in vitro retardačných tabliet je znázornená na obrázku 1.

Príklad 4

Kapsuly obsahujúce tramadol a metoklopramid

Príprava plniacej hmoty pre kapsuly

323 g tramalhydrochloridu, 6,5 metoklopramidhydrochloridu.lH₂O , 597 g kalciumhydrogenfosfátu, 0,5 Aerosilu® 200 a 1,0 g magnéziumstearátu sa situje a zmieša vo vhodnom miešači.

Receptúra	Hmotnostný zlomok (%)
Tramadolhydrochlorid	32,3
Metoklopramidhydrochlorid.1H₂O	6,5
Kalciumhydrogenfosfát	59,7
Aerosil® 200	0,5
Magnéziumstearát	1,0

Príprava kapsúl:

Plniaca hmota sa plní s požadovanou hmotnosťou 155 mg na vhodnej plničke do kapsúl z tvrdej želatíny s vhodnou veľkosťou.

Príklad 5

Nápojové tablety obsahujúce tramadol a metoklopramid

-21Príprava práškovej zmesi:

251 g tramalhydrochloridu, 25 g metoklopramidhydrochloridu.1H₂O, 597 g, 4 Aerosilu® 200,50 g Aspartamu®, 100 g krospovidónu, 700 g mikrokryštalickej celulózy, 819,5 g monohydrátu laktózy, 37,5 g aromatickej esencie (napríklad jahodovej), 10 g nátriumdodecylsulfátu a 3 g magnéziumstearátu sa situje a zmieša vo vhodnom miešači.

Receptúra	Hmotnostný zlomok (%)
Tramadolhydrochlorid	12,55
Metoklopramidhydrochlorid.1H₂O	1,25
Aerosil® 200	0,20
Aspartam®	2,50
Krospovidón	5,00
Mikrokryštalická celulóza	35,00
Laktóza	40,98
Aróma	1,88
Nátriumdodecylsulfát	0,50
Magnéziumstearát	0,15

Príprava tabliet:

Prášková zmes sa zlisuje použitím vhodného tabletovacieho lisu do tabliet (400 mg nominál).

Claims

1. Použitie farmaceutických kombinácií aspoň jedného prokineticky účinného antiemetika alebo jeho farmaceutický akceptovateľných solí a tramadolu, jeho enantiomérov alebo farmaceutický akceptovateľných solí na prípravu liečiv na liečenie migrény alebo migrenóznych bolestí hlavy.

2. Použitie farmaceutických kombinácií aspoň jedného prokineticky účinného antiemetika alebo jeho farmaceutický akceptovateľných solí a tramadolu, jeho enantiomérov alebo ich farmaceutický akceptovateľných solí na prípravu liečiv na liečenie bolestivých stavov sprevádzaných nevolnosťou a/alebo zvracaním a/alebo oneskoreným vyprázdňovaním žalúdka.

3. Použitie podía nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že farmaceutické kombinácie obsahujú ako antiemetikum metoklopramid, domperidón alebo 5-HT₃antagonisty.

4. Použitie podía nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že farmaceutické kombinácie obsahujú 5 až 80 mg antiemetika alebo jeho soli a 50 až 400 mg tramadolu alebo jeho soli.

5. Použitie podía nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že farmaceutické kombinácie sa podávajú najmä perorálne.

6. Farmaceutické kombinácie obsahujúce aspoň jedno účinné antiemetikum alebo jeho akceptovateľné soli, jeho enantioméry alebo farmaceutický akceptovateľné soli a nesteroidné antiflogistikum (NSAID) alebo paracetamol.

7. Farmaceutické kombinácie podía nároku 6, vyznačujúce sa tým, že sa ako NSAID použije najmä kyselina acetylsalicylová, ibuprofén alebo

Farmaceutické prokineticky farmaceutický

-23naproxen.

8. Použitie farmaceutických kombinácií podía nároku 6 na prípravu liečiv na liečenie migrény alebo migrenóznych bolestí hlavy.

9. Použitie farmaceutických kombinácií podľa nároku 6 na prípravu liečiv na liečenie bolestivých stavov sprevádzaných nevoľnosťou a/alebo zvracaním a/alebo oneskoreným vyprázdňovaním žalúdka.

9. Liečivá, obsahujúce farmaceutické kombinácie podľa nároku 6 a taktiež farmaceutický vhodné nosičové a/alebo pomocné látky.

10. Spôsob prípravy vyznačujúci sa podlá nároku 6 sa pomocnými látkami.

liečiv podľa nároku 10, tým, že farmaceutické kombinácie spracovávajú s nosičovými a/alebo

Ty izii-ieoo čas v hodinách

Obrázok 1: ~ ~

Krivka uvoľňovaniain-vitro tramadolhydrochloridu z retardovaných peliet obsahujúcich 3,5 % hmotn. 'etylcelulózy a 2,3 % šelaku.

Uvoľnené množstvo účinný látky v % hmotn.