TWI228040B - Pharmaceutical compositions comprising tramadol - Google Patents

Description

1228040 A7 B7 五、發明說明（1 ) 本發明有關一種藥用組合物之用途，其含有托馬多或 其一鏡像異構物或其一藥學上可接受之鹽及美托克洛買（ metoclopramide )、朵波瑞酮（domperidone )或其他促動 性（prokmetic )及止吐活性物質或其一藥學上可接受之鹽 以作爲活性化合物，該組合物係用以治療偏頭痛及類偏頭 痛，及用以治療倂發噁心及/或嘔吐（例如於化療情況下 )及/或延遲胃排空（例如手術後、糖尿病性胃不全麻痺 )之疼痛症狀。 偏頭痛係爲持續4 - 7 2小時之間的復發性頭痛疾病 。偏頭痛之發作主要爲單側，起初不明顯，之後則爲中度 至嚴重程度之博動性頭痛。偏頭痛之典型倂發症狀係爲對 光及燥音過敏、臉色蒼白、噁心及嘔吐，同時具有或不具 有神經性失焦之前驅期。 不具先兆之（一般性）偏頭痛異於具有先兆之（典型 )偏頭痛，其係始自典型之閃爍暗點。若視覺疾病持續數 曰或發生具有已知特定視網膜型、基礎型、眼肌麻痺型、 失語型或偏癱型偏頭痛之其他神經性對焦症候群，則產生 倂發性偏頭痛。 有關偏頭痛之病理機制已存有數種理論。較早期之血 液動力學理論認爲原理之神性缺陷係由局部顱腔內血管收 縮所致，而後續之博動性頭痛係經由眼部神經及三叉神經 而由具有疼痛傳導之顱外血管舒張所致，而此種針對偏頭 痛過程之說明相當不切實際。 先兆性偏頭痛發作之局部腦血流於後頭骨處降低，相 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線』 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228040 A7 B7 五、發明說明（2) 信此種具有個別動脈供血範圍超射之皮質血量不足緩慢移 行不僅係因爲血管運動之故，而亦涉及對應於所謂 > 進行 性抑鬱〃之電生理現象（Spierings ELH ( 1 988); Recent advaces in the understanding of migraine. Headache 28: 655-658 ) 其他發現證明所倂發之頭痛不僅肇因於顱腔外血鈉舒 張，亦因中樞痛覺閾降低，在有害刺激之後，於脊髓及腦 幹細胞中活化所謂之速發性早幼基因（I E G s )( Zimmermann，Μ. (1 995); Neurobiologie des Schmerzsystems [Neurobiology of the pain system]. Neuroforum 1/95: 34-45 ) 〇 另一種理論-神經性發炎模型-提供同時說明在偏頭 痛期間血流改變及血管疼痛敏感度增加之可能性。是故， 對疼痛之敏感度增高係因爲三叉神經血管系統之血管周圍 之感覺纖維的敏感度增高。此種敏感度增高之結果，一般 不會導致痛覺之血管博動成爲強度之疼痛刺激，而導致博 動性偏頭痛。神經性發炎係因腦膜血管之血管周圍神經纖 維的有害刺激所致。由可能作爲刺激性疼痛感受器之神經 末端分泌神經肽諸如物質P、神經激肽A及C G R P (降 鈣素基因相關肽），其可導致神經性發炎。偏頭痛發作期 間，亦發現頭部靜脈中C G R P濃度增高。 神經肽分泌之結果，啓動惡性循環：胜肽釋出一血管 舒張及毛細管滲透性增加-疼痛感受器刺激增加一胜肽釋 出增加。該活性化合物穌馬垂亭（sumatriptan )及麥角生 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1228040 A7 B7 五、發明說明（3 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 物鹼抑制神經肽之釋出，因此可阻止該疼痛誘發循環（ Zimmermann, Μ.: Chronische Schmerzen und ihre Ursachen [Chronic pain and its causes], Deutsches Arzteblatt 93, Number 43，1996: A-2749-2752 )。 其他發現證實原發性神經源下丘腦障礙係爲具有關鍵 性之角色，偏頭痛發作期間自R a p h ‘ s核分泌之血管活 性 5 —經色胺量降低（Ferrari MD et al. (1989): Serotonin metabolism in migraine. Neurology 39: 1 239- 1242; Pramod R., et al. ( 1 989): 5-HTi-like receptor agonists and the pathopyhsiology of migraine, Trends in Pharmacological Sciences 10，200-204 )。 儘管已有許多病理機制及倂發模型理論，但偏頭痛之 病理機制仍未完全明瞭。偏頭痛具有多因性產生，具有遺 傳性素質、外在（諸如酒精）及內在（諸如激素）啓動機 制。其非精神性疾病，唯心理因素可誘致發作。 已知有許多於固定組合物中含有個別化合物或數種活 性化合物之製劑可用以治療偏頭痛。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 通常建議使用止吐劑諸如美托克洛買（metoclopramide )、朵波瑞酮（domperidone )本身或與非類鴉片性止痛劑 諸如乙醯基水楊酸、帕若西莫（paracetamol )、衣布普吩 (ibuprofen )或拿普辛（naproxen )組合而用以治療偏頭 痛。若爲中度至強度偏頭痛，則選擇止吐劑與麥角生物鹼 諸如麥角胺或二氫麥角胺或蘇馬垂亭（sumatriptan )之組 合物作爲藥物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ^ A7 1228040 B7 ___ 五、發明說明（4 ) 麥角胺及二氫麥角胺之常見副作用係爲噁心、乾嘔、 嘔吐、頭痛、肌肉疼痛及畏冷，因此在持續發作偏頭痛的 錯誤假設下，會重複使用該藥學製劑而用藥過量。在經常 使用之情況下，連續性的頭痛將導致麥角胺的濫用。可會巨 發生之嚴重副作用係爲循環性疾病、冠狀心臟病（c H D )、動脈栓塞疾病（AOD)、高血壓及咽峽炎症候群。 於懷孕及泌乳期中及小於1 2歲之兒童不可使獅麥角生物 鹼。 蘇馬垂亭（sumatriptan)及其衍生物（阿莫垂亭（ almotriptan )、衣里垂亨（eletriptan )、拿瑞垂亭（ naratriptan )、瑞札垂亭（rizatriptan )、若米垂亭（ zolmitdptan ))係極有效之偏頭痛藥物，其經口用藥時優 於個別物質麥角胺、乙醯基水楊酸或美托克洛買（ metoclopramide )。蘇馬垂亭（sumatriptan )禁止使用於兒 童、懷孕及泌乳期、超過6 5歲之患者及具有冠狀心臟病 之患者。可能產生之副作用有感覺壓力及熱、全身性虛弱 、胸部緊張感、高血壓、冠狀心臟病（C H D )、心肌梗 塞、心絞痛。 因爲在偏頭痛期間，胃排空受抑制或相當緩慢，而因 爲與小腸比較之下，其吸收區域相對小且血管分佈密度小 了許多，使胃部成爲次要之藥物吸收部位，故於偏頭發作 時，止痛劑之吸收不適當或極受延阻。胃排空時間因此於 止痛劑開始作用之迅速性上扮演了極重要之角色。 使用促動劑（prokinetic )諸如美托克洛買（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228040 A7 B7 五、發明說明（5 ) metoclopramide )及朵波瑞酮（domperidone )，可加速胃 排空，因而可加速止痛劑之吸收。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 然而，美托克洛買（metoclopramide)、朵波瑞酮（ dompendone )於偏頭痛之治療上確有其有效性，不僅因其 促動作用，亦因其對抗經常倂發於偏頭痛中之症候諸如n惡 心及D區吐之作用。 偏頭痛之醫藥治療係爲症狀性，而非治療該種痛苦。 不建議使用非類鴉片止痛劑之混合配製劑及麥角生物鹼之 混合配製劑，因爲於相當長時間使用下，尤其是每天使用 下，將導致頭痛。此外，可能因爲長期服用止痛組合物而 導致肝及腎臟損傷，諸如所謂之止痛劑性腎病變。 類鴉片型止痛劑通常不適合治療偏頭痛，因其濫用及 成癮性。 以下組合物係特別自專利文獻得知用以治療偏頭痛： - 帕若西莫（paracetamol )及美托克洛買（

metoclopramide ) ( E P 011 489，EP

Oil 490，US 5 4 3 7 874， E P 6 9 5 546，EP 7 7 4 2 5 3 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 乙醯基水楊酸或其L -離胺酸鹽及美托克洛買（ metoclopramide ) (EP 6 0 6 031) - 止痛劑（諸如乙醯基水楊酸），止吐劑（諸如美托 克洛買（metoclopramide))及抗酸劑（ C A 20 2 0 0 1 8 ) 前述專利文獻所描述之止痛組合物通常適於治療偏頭 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1228040 A7 _B7____ 五、發明說明（6 ) 痛發作。但其不適於治療中度至強度偏頭痛。若爲嚴重之 偏頭痛，通常使用麥角生物鹼與止吐劑或蘇馬垂亭（ sumatriptan)之組合物。 使用麥角生物鹼或蘇馬垂亭（sumatriptan )治療時， 缺點爲在某些情況下，會產生大量嚴重之心血管副作用諸 如心絞痛、冠狀心臟病（C H D )、高血壓及心肌梗塞。 因此仍亟需一種可有效地對抗中度至強度偏頭痛發作 而副作用少之可信止痛劑。 因此，本發明之目的係提供一種改良性療法，其可治 療中度至強度偏頭痛發作。 本發明因此有關一種申請專利範圍所申請之標的。 托馬多（tramadol) — — (IRS ; 2RS) — 2 — 〔（二甲胺基）甲基〕一 1_ (3 —甲氧苯基）環己醇一 -係一種止痛劑，其可使用於中度至強度之疼痛。 托馬多（tramadol )屬於一種低活性類鴉片。托馬多 (tramadol )與其他類鴉片不同之處在於相對於其止痛作 用而言其耐受性之發展較低，鴉片典型之副作用大幅消失 ，而成癮性極低。 托馬多（tramadol )之止痛作用同時包括類鴉片及非 類鴉片成分，後者係經由5 -羥色胺（5 - Η T )之釋放 ，於中樞神經系統（C N S )中抑制5 —羥色胺及去甲腎 上腺素之再攝取。 非類鴉片活性成分對於托馬多（tramadol )之止痛作 用有重要之貢獻。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228040 A7 _B7 五、發明說明（7 ) 去甲腎上腺素再攝取主要係由（-）一鏡像異構物及 5 -羥色胺釋放所抑制，而突觸間隙中5 -羥色胺再攝取 之抑制則絕對係由（+ ) -鏡像異構物所致。兩鏡像異構 物皆於人類體內產生止痛作用。 使用托馬多（tramadol )治療時，可能產生之副作用 有噁心、嘔吐、出汗、口乾、眼花及輕度頭暈（ light-headedness )。極少發現腸胃症狀或不同之生理副作 用。 促動活性化合物（主要代表爲美托克洛買（ metoclopramide )及朵波瑞酮（domperidone ))增加底部 食管括約肌之張力，而加速胃排空及通經小腸之過程。 同時，此等活性化合物作爲止吐劑，即用以抑制噁心 、乾D區及喔吐。 美托克洛買（metoclopramide)及朵波瑞酮（ domperidone )係使用於可能發生於手術後或某些基本疾病 (例如尤其是糖尿病）之胃不全麻痺。亦可使用於功能性 消化不良，因預測其病因係爲腸胃運動障礙。 此外，其可使用於偏頭痛及與胃排空障礙有關之其他 疼痛疾病。 意外地發現組合給用托馬多（tramadol )及促動活性 止吐劑時，可得到一種改良之治療藥物，尤其是使用於中 度至嚴重偏頭痛發作。 類鴉片通常不適於治療偏頭，因爲其具有大量副作用 ，而會造成生理及身體上之依賴性。 本紙張尺度顧中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) ΠΤΓ " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂---------線I 1228040 A7 B7 五、發明說明（8) 而且，類鴉片經常具有便秘作用，結果增加偏頭痛情 況下之胃功能不足’因而延遲吸收及止痛劑之開始作用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 類鴉片止痛劑中之例外係爲托馬多（tramadol )，其 不具有此等一般使用類鴉片時所發現之嚴重副作用。 亦意外地發現本發明托馬多（t r a m a d ο 1 )及特別之美 托克洛買（metoclopramide )之組合物可有效地縮短偏頭痛 發作時間，且可防止發生噁心及嘔吐症狀。 更令人意外的是托馬多（tramadol )本身可誘發噁心 及嘔吐症狀或可增加此等偏頭痛倂發症。因此托馬多（ tramadol )於以往被視爲不適合作爲偏頭痛治療的單方配製 劑。 藉著與美托克洛買（metoclopramide )組合，亦可使托 馬多（tramadol )於偏頭痛治療中極有效地治療中度及嚴 重疼痛。 因爲偏頭痛中之美托克洛買（metoclopramide )本身具 有止痛效果，如用使用安慰劑對照的硏究顯示，預期同時 給用托馬多（tramadol)及美托克洛買（metoclopramide) 時亦可具有協合止痛效果。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 而且，托馬多（tramadol )之耐受性可藉著固定組合 物而改善，托馬多（tramadol )於腸胃中之吸收加速，而 防止產生偏頭痛倂發症噁心及嘔吐。物質托馬多（tramadol )及美托克洛買（metoclopramide)或朵波瑞酮（ dompendone )之藥效學及藥動學性質亦適於在單定醫藥配 製劑中作爲組合成分。托馬多之止痛作用持續時間係約4 -TT- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2.10 X 297公釐） 1228040 A7 _________________ 五、發明說明（9 ) 一 7小時，而終期消除半生期係約5 - 6小時。美托克洛 買及朵波瑞酮之促動期係約1 - 2小時，而止吐作用期約 3 — 5小時。半生期係爲4 一 6小時。 於本發明另一具體實例中，該組合物可另外含有非類 固醇消炎劑（N S A I D )諸如例如乙醯基水楊酸、衣布 普吩（ibuprofen)、拿普辛（naproxen)或帕若西莫（ paracetamol )。 結果，一方面可使用各種止痛作用機制（托馬多之中 樞作用及非類固醇消炎劑之末稍及中樞止痛及消炎作用） 以治療中度至嚴重之偏頭痛發作，其係爲難以治療之重要 偏頭痛形式。另一方面，可於相同或改良之疼痛作用方法 下降低托馬多或其他止痛活性組合物成分之總劑量，而副 作用（例如NSA I D s之腸胃症狀）可藉著適當之組合 成分之適當組成物而降低或避免。 本發明組合物特別適於治療中度至嚴重偏頭痛或類偏 頭痛。 而且，此等組合物適於治療： - 倂發有噁心及/或嘔吐之中度至嚴重急性及慢性疼 痛（例如由化療所致之嘔吐） - 同時存在腸胃排空障礙之中度至嚴重急性及慢性疼 痛（例如尤其是手術後或糖尿病胃不全麻痺）及 - 於托馬多治療下之噁心或嘔吐。 此等組合物可於錠劑、發泡性錠劑、膠囊、顆粒、粉 末、長效型錠劑、長效型膠囊（單一及多單元調配物）、 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228040 A7 B7 五、發明說明（10 ) 供靜脈內及肌內注射使用之安瓶及輸注溶液、懸浮液栓齊[J 或其他適當之醫藥形式。 長效型醫藥形式可含有具有或不具有原始劑量之完全 或部分長效形式的活性化合物。 該活性化合物可結合或成爲彼此部分或完全分隔之調 配物形式，故亦可個別用藥或就時間漸進用藥。 若存有該種完全分隔之調配物，則此等物質彼此協調 ，而於劑量單元中含有等量而對應重量比之個別活性化合 物，其中其係爲結合混合物之形式。 於此等醫藥組成物中，活性化合物亦可爲其藥學上可 接受之鹽形式。 經口用藥之醫藥組成物較佳，其中含有前述之組合物 〇 就含有此等組合物之藥學製劑的製造而言，根據所需 方式將定量之活性化合物與生理上可耐受之賦形劑及/或 稀釋劑及/或輔劑調配在一起。 賦形劑及輔劑之實例有明膠、天然糖諸如蔗糖或乳糖 、卵磷脂、果膠、澱粉（例如玉米粉或直鏈澱粉）、環糊 精衍生物、葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、 阿拉伯膠、藻酸、纖基乙酸鈉、滑石、石松素、矽酸、磷 酸氫鈣、纖維素、纖維素衍生物諸如甲氧丙基纖維素、甲 基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素苯二甲 酸酯、具有1 2至2 2個碳原子之脂肪酸、乳化劑、油及 脂，尤其是植物甘油酯及飽和脂肪酸之聚甘油酯、單或多 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228040 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（11 ) 元醇及聚二醇諸如聚乙二醇、具有2至2 2個碳原子之脂 族飽和或不飽和脂肪酸與具有1至2 0個碳原子之單元脂 族醇或多元醇諸如二醇、甘油、二（乙二醇）、1 ’ 2 — 丙二醇、花楸糖醇、甘露糖醇之酯。 其他適當之輔劑有造成崩解之物質（所謂之崩解劑） 、交聯之聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維 素鈉、微晶纖維素。同樣可使用已知之塗佈物質。丙烯酸 及/或甲基丙烯酸及/或其酯之聚合物及共聚物、玉米醇 溶蛋白、乙基纖維素、乙基纖維素琥珀酸酯、蟲膠。適於 塗佈物質之增塑劑可爲：檸檬酸及酒石酸酯、甘油及甘油 酯、具有各種鏈長之聚乙二醇。水或生理上可耐受之有機 溶液例如諸如醇及脂肪醇適於製備溶液或懸浮液。 就液體配製劑而言，可能需使用防腐劑諸如花楸酸鉀 、4 -羥基苄酸甲酯或4 -羥基苄酸丙酯、抗氧劑諸如抗 壞血酸及風味促進劑諸如薄荷油。 於配製劑製造期間，可使用已知而習用之促溶解劑或 乳化劑諸如聚乙烯基11比略院酮及poly sorb ate 80。 適當之賦形劑及輔劑之實例亦包括Dr. P. Fiedler “ Lexikon ker Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete” [Encyclopaedia of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields] 0 含有促動活性止吐劑及托馬多之組合物的藥學製劑中 ，該比例應爲1 : 4至1 : 1 0。 就個別劑量而言，此等藥學製劑通常含有5 - 8 0毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線g 1228040 A7 __ B7 五、發明說明（12) 克止吐劑或其一鹽類及5 0 - 4 0 〇毫克托馬多或其一鹽 類。 此情況下，日劑量應以含有2 0 - 8 0毫克止吐劑及 2 0 〇 - 4 0 0毫克托馬多爲佳。根據治療成果而定，該 曰劑量可使用完整劑量之單次用藥形式或每日使用2至4 個副劑量。通常以每日用藥2至4次爲佳。 以下貫施例係用以詳細g兌明本發明，因此並非結論。 實施例1 美托克洛買（metoclopramide )溶液之製備 將8 0 2 · 4克純水導入適當容器中，於攪拌下添加 4 · 7克美托克洛買鹽酸鹽單水合物、〇 · 1克抗壞血酸 、1 7 0 · 1克花楸糖醇、2 · 8克花楸酸鉀及1 8 · 9 克乙醇9 6% (體積/體積）、〇 · 7克4 —羥基苄酸甲 酯與0 · 3克4 -羥基苄酸丙酯之預製溶液，混合物攪拌 至所有成分皆溶解。經適當之瀘器過濾溶液。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A:i規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228040 A7 B7 五、發明說明（13) 處方 重量份數（％) 美托克洛買鹽酸鹽單水合物 0.47 抗壞血酸 0.01 花楸糖醇 17.01 花楸酸鉀 0.28 96百分比（體積/體積）乙醇 1.89 4-羥基苄酸甲酯 0.07 4-羥基苄酸丙酯 0.03 純水 80.24 溶液之充塡= 該溶液於適當之充塡機器中塡入適當之滴瓶中。 實施例2 托馬多溶液之製備 將4 8 4 · 2克純水導入適當之容器中，於攪拌下添 加100·0克托馬多鹽酸鹽、1·5克花楸酸鉀、 161 .8克乙醇96% (體積/體積）、124. 5克 1，2 —丙一醇、200 · 0克顆粒糖、1 · 〇克 poly sorbate 8 0及1 · 0克薄荷油，混合物攪拌至所有 成分皆溶解。溶液經適當之濾器過濾。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁}

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1228040 Μ Β7 五、發明説明（4 處方 重量份數丄竺1_ 托馬多鹽酸鹽 9.3 花楸酸鉀 0.1 96百分比（體積/體積）乙醇 15.1_ 1，2-丙二醇 1 1.6 顆粒糖 18.6 _ polysorbate 80 0.1 薄荷油 0.1 純水 45.1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶液之充塡： 該溶液於適當之充塡機器中塡入適當之滴瓶中。 實施例3 托馬多-美托克洛買長效型九粒 含活性化合物之核心的製備 4 8 2 4克托馬多鹽酸鹽-美托克洛買鹽酸鹽單水合 物一Aerosil ® 2 0 0混合物於塗佈盤中，使用2 2 0 0 克乙基纖維素/蟲膠（6 : 4 )於約9 6百分比（體積/ 體積）乙醇-水混合物中之1 5百分比強度溶液，施加於 1 0 0 0克具有適當大小之中性九粒（例如直徑介於 〇 . 5及0 · 6毫米之間）。所得之核心經乾燥並過篩（ 〇 . 8 — 1 . 4 毫米）。 適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) 一 "~ 1228040 Α7 Β7 五、發明説明（1今 薄膜之施加 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 · 5公斤由此方式所製備之含活性化合物核心藉著 添加4 7 0克乙基纖維素/蟲膠（6 : 4 )於約9 6百分 比（體積/體積）乙醇-水混合物中之1 5百分比強度溶 液，而施加薄膜。導入7 0 0克粉末形式之滑石以作爲脫 模劑。 處方 重量份數（％) 托馬多鹽酸鹽 57.8 美托克洛買鹽酸鹽單水合物 11.6 中性九粒 14.4 乙基纖維素 3.5 蟲膠 2.3 A e 1· 〇 s i 1 2 0 0 0.3 滑石 10.1 約96%(體積/體積）乙醇/水混合物 適量 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 活性化合物釋放 實施例3長效型九粒之托馬多鹽酸鹽的體外釋放性係 於裝置3中根據U S P 2 3 / N F測定。釋放介質溫度 係爲3 7 °C，試樣試管之博動速率係爲2 0次/分鐘，而 每次檢驗間隔之試驗丨谷液量係爲1 7 5毫升。 測試係使用Ρ Η 1 · 5之溶液開始，經第一小時後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 見格（2】0Χ 297公釐） - 18- 1228040 A7 五、發明說明（16) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) ’將具有試樣之轉子置入p Η 4 · 5之試驗溶液試管中 ’於第二小時後，置入ρ Η 6 · 9之試驗溶液試管中， 於第四小時後，置入ρ Η 6 · 9之新試驗溶液試管中， 於第六小時後，置入ρ Η 7 · 2之試驗溶液試管中，於 第8小時後，置入ρ η 7 · 5之試驗溶液試管中。於前 述時間下於溶液介質中所釋放之活性化合物量係以光譜測 定。針對托馬多鹽酸鹽測定以下釋放速率： 時間，小時 釋放比例，重量百分比 1 3 9 2 5 7 4 7 0 6 7 8 8 8 4 12 9 3 長效型九粒之體外釋放曲線表示於圖1中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例4 托馬多一美托克洛買膠囊 膠囊充塡物質之製備 3 2 3克托馬多鹽酸鹽、6 . 5克美托克洛買鹽酸鹽 單水合物、597克磷酸氫鈣、〇 . 5克Aersil ® 200及1·0克硬脂酸鎂過篩，於適當之混合器中混合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1228040 kl B7 五、發明説明（ 處方 重量份數（％) 托馬多鹽酸鹽 32.3 美托克洛買鹽酸鹽單水合物 6.5 磷酸氫鈣 59.7 Aerosil® 200 0.5 硬脂酸鎂 1.0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 膠囊之製備： 於適當之膠囊充塡機上將膠囊塡充物質塡入具有適當 大小之硬質明膠膠囊中，通稱充塡重量係爲1 5 5毫克。 圖式的簡單說明 圖1係爲包含3 · 5重量％的乙基纖維素和2 · 3重 量％的蟲膠之長效型九粒於體外釋放托馬多鹽酸鹽之釋放 曲線。 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X 297公着） -20-

Claims (1)

1228040 修正岭辱Ά 補羌1 Α8 Β&\ 六、申請專利範圍 附件2: 第8 8 1 0 2 4 8 7號專利申請案 修正後無劃線之中文申請專利範圍替換本 民國93年3月5日修正 1 · 一種用以治療偏頭痛或類偏頭痛之醫藥組成物， 其包含至少一種促動活性止吐劑或其藥學上可接受之鹽以 及托馬多或其藥學上可接受之鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其含有美 托克洛買（metoclopramide )、朵波瑞酮（domperidone )或 5 - Η T 3之抗劑以作爲止吐劑。 3 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其含有5 一 8 0毫克止吐劑或其一鹽及5 0 — 4 0 0毫克托馬多或 其一鹽。 4 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係經口 服給藥。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 1 _