ES2212549T3 - Combinaciones farmaceuticas que contienen tramadol. - Google Patents
Combinaciones farmaceuticas que contienen tramadol.Info
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Abstract
Utilización de combinaciones farmacéuticas, que comprenden por lo menos un antiemético de acción procinética, o sales farmacéuticamente aceptables de dicho antiemético, y tramadol, o enantiómeros o sales farmacéuticamente aceptables del tramadol, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la migraña u otros dolores de cabeza similares a los de migraña.
Description
Combinaciones farmacéuticas que contienen
tramadol.
La presente invención se refiere al uso de
combinaciones farmacéuticas, que contienen como sustancias activas
tramadol, o uno de sus enantiómeros o sales farmacéuticamente
aceptables, y metoclopramida, domperidona, u otras sustancias
activas procinéticas y antieméticas o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de la migraña y
dolores de cabeza parecidos a los de migraña, así como para el
tratamiento de estados de dolor que conllevan náuseas y/o vómitos
(debidos, por ejemplo, a la quimioterapia) y/o vaciado lento del
estómago (por ejemplo, en fases postoperatorias o en caso de
gastroparesis diabética).
La migraña es una afección con ataques
repetitivos de dolor de cabeza que pueden durar entre 4 y 72 horas.
Los ataques de migraña consisten mayoritariamente en unos dolores
de cabeza unilaterales que son primero sordos y, a continuación,
pulsantes o martilleantes y de intensidad media a alta. Los
síntomas concomitantes típicos de la migraña son la
hipersensibilidad a la luz y al ruido, palidez del rostro, náuseas
y vómitos con o sin desórdenes neurológicos en fase prodromal.
La migraña (común) sin aura se diferencia de la
migraña (clásica) con aura al empezar ambas con un escotoma
centelleante característico. Se puede hablar de una migraña
complicada cuando los trastornos de visión duran varios días o
cuando aparecen otros desórdenes neurológicos asociados a las
variantes de migraña bien conocidas como la retinal, basilar,
oftalmopléjica, afásica o hemipléjica.
Existen varias explicaciones sobre el mecanismo
patogénico de la migraña. La explicación hemodinámica que se
mantenía anteriormente, según la cual los primeros desórdenes
neurológicos se deben a vasoconstricciones intracraneales
localizadas y los subsiguientes dolores de cabeza pulsantes a
vasodilataciones extracraneales con transmisión del dolor a través
del nervio oftálmico y el nervio trigémino, constituye una
descripción insuficiente de los procesos que intervienen en la
migraña.
En un ataque de migraña con aura, disminuye la
irrigación occipital del cerebro, produciéndose una migración lenta
de la oligamia cortical con el traspaso de zonas de irrigación de
las arterias, lo que indica que no sólo intervienen procesos
vasomotrices, sino también fenómenos electrofisiológicos asociados
a la denominada "depresión por expansión" o "spreading
depression" (Spierings ELH (1988); Recent advances in the
understanding of migraine, Headache 28:
655-658).
Otros hallazgos arguyen a favor de la idea de que
el dolor de cabeza no sólo se debe a una vasodilatación
extracraneal, sino también a un descenso central del umbral de
dolor, al activarse con un estímulo nóxico los llamados genes de
inducción rápida (IEGs: Immediate Early Genes) que se encuentran en
las células de la médula espinal y del tronco cerebral (M.
Zimmermann (1995); Neurobiologie des Schmerzsystems,
Neuroforum 1/95: 34-45).
Existe también otra teoría - el modelo de la
inflamación neurógena - que permite explicar tanto el cambio en el
riego sanguíneo como la mayor sensibilidad al dolor de los vasos
durante un ataque de migraña. Según esta teoría, el incremento en
la sensibilidad al dolor se debe a una mayor sensibilidad de las
fibras sensoriales perivasculares del sistema trigéminovascular. A
consecuencia de esta mayor sensibilidad, las pulsaciones de los
vasos, que normalmente no dan lugar a sensaciones dolorosas, se
convierten en estímulos de dolor potentes, dando lugar al dolor
pulsante y martilleante de la migraña. La inflamación neurógena se
produce a consecuencia de la estimulación nóxica de las fibras
nerviosas perivasculares de los vasos sanguíneos de la meninge. En
los terminales nerviosos, que son probablemente también
simultáneamente nociceptores, se liberan neuropéptidos, como la
sustancia P, la neuroquinina A y los péptidos CGRP
(calcitonin-gene related peptide), capaces de
desencadenar la inflamación neurógena. De hecho, durante un ataque
de migraña puede detectarse también una mayor cantidad de CGRP en la
sangre venosa de la cabeza.
Con la liberación de los neuropéptidos, se
establece un círculo vicioso: liberación de péptidos -
vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar - mayor
estimulación de nociceptores - mayor liberación de péptidos. Las
sustancias activas como el sumatriptán y los ergoalcaloides inhiben
la liberación de neuropéptidos e interrumpen, por consiguiente, el
ciclo desencadenante del dolor (M. Zimmermann, Chronische
Schmerzen und ihre Ursachen, Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 43,
1996: A-2749-2752).
Otros hallazgos arguyen a favor de una disfunción
hipotalámica neurógena primaria, en la que la serotonina vasoactiva
desempeña un papel clave, al disminuir durante un ataque de migraña
la cantidad de serotonina liberada por los núcleos del rafé del
tronco cerebral (M.D. Ferrari et al. (1989), Serotonin
metabolism in migraine, Neurology 39: 1239-1242;
R. Pramod et al. (1989),
5-HT_{1}-like receptor agonists
and the pathophysiology of migraine, Trends in Pharmacological
Sciences 10, 200-204).
A pesar de las diversas hipótesis y de los
distintos modelos complicados que se han presentado hasta la fecha,
no se ha llegado todavía a entender completamente el mecanismo
patogénico de la migraña. La migraña presenta una génesis
multifactorial con predisposición genética, en la que participan
mecanismos desencadenantes externos (como el alcohol) e internos
(como las hormonas). No es una enfermedad psicosomática, si bien
algunos factores psíquicos pueden llegar a desencadenar un ataque
de migraña.
Para el tratamiento de la migraña se conocen
actualmente una pluralidad de preparados que pueden contener
distintas sustancias activas separadas o determinadas combinaciones
de ellas. Para el tratamiento de migrañas leves se recomienda
generalmente el uso de antieméticos, como la metoclopramida o
domperidona, que se administran bien solos, o en combinación con
analgésicos no opioides como el ácido acetil salicílico, el
paracetamol, el ibuprofeno o naproxeno. En el caso de migrañas de
intensidad moderada a severa, suelen utilizarse antieméticos junto
con alcaloides del cornezuelo de centeno, como la ergotamina o
dihidroergotamina o, también, en combinación con el sumatriptán.
Los efectos secundarios, que aparecen frecuentemente con la toma de
ergotamina y dihidroergotamina, son náuseas, ganas de vomitar,
vómitos, dolores de cabeza, dolores musculares y una sensasión
general de frío, es decir, son unos síntomas que, al parecerse a un
ataque continuado de migraña, inducen a repetir la toma de dichos
preparados, pudiéndose llegar así fácilmente a una sobredosis. Con
el uso frecuente pueden establecerse dolores de cabeza continuos,
lo que favorece el abuso de ergotamina. Como efectos secundarios
graves pueden producirse deficiencias en la irrigación sanguínea,
enfermedades coronarias del corazón (KHK), enfermedades de oclusión
arterial (AVK), hipertonia y afecciones pectanginosas. Los
ergoalcaloides no deben utilizarse durante el embarazo, ni durante
el período de lactancia, ni deben administrarse a niños menores de
12 años.
El sumatriptán y sus derivados (almotriptán,
eletriptán, naratriptán, rizatriptán, zolmitriptán) constituyen
unas sustancias muy eficaces contra la migraña, que, cuando se
toman por vía oral, proporcionan unos resultados superiores a los
que se obtienen con la ergotamina, el ácido acetil salicílico o la
metoclopramida. Pero el sumatriptán está contraindicado para niños,
durante el embarazo y el período de lactancia, y para pacientes
mayores de 65 años o con enfermedades coronarias. Los efectos
indeseados que pueden producirse con su toma son la sensación de
presión y calor, una sensación general de debilidad, una sensación
de opresión en el pecho, la hipertonia, enfermedades coronarias del
corazón (KHK), infarto de miocardio y angina de pecho.
Debido a que con la migraña se dificulta o
ralentiza considerablemente el vaciado del estómago y a que el
estómago constituye un lugar de resorción de menor importancia a
causa de su superficie de resorción relativamente pequeña y de la
vascularización considerablemente inferior en comparación con la del
intestino delgado, resulta que la resorción del analgésico durante
un ataque de migraña suele ser insuficiente o suele producirse de
forma muy retardada. La rapidez con la que se hace notar el efecto
de un analgésico depende en gran medida del tiempo de vaciado del
estómago.
Los fármacos procinéticos como la metoclopramida
y la domperidona aceleran el vaciado del estómago y, por
consiguiente, la resorción del analgésico.
Pero el uso de la metoclopramida y de la
domperidona para el tratamiento de la migraña no sólo está
justificado por sus efectos procinéticos, sino también por su
actividad contra síntomas como las náuseas y los vómitos que se
producen frecuentemente en concomitancia con la migraña.
La terapia medicamentosa de la migraña es de tipo
sintomático, no cura la enfermedad. No se aconseja el uso de
preparados combinados de analgésicos no opioides, ni el de
alcaloides secales, debido a que su uso prolongado, sobre todo si
es durante el día, provoca dolores de cabeza. Además, el consumo
prolongado de estas combinaciones de analgésicos puede dañar el
hígado y riñón, causando la llamada nefropatía analgésica.
Los analgésicos opiodes son en general
inapropiados para el tratamiento de la migraña a causa del
potencial de dependencia y abuso que implican.
De la bibliografía de patentes se conocen en
particular las siguientes combinaciones para el tratamiento de la
migraña:
- paracetamol y metoclopramida (EP 011
489, EP 011 490, US 5 437 874, EP 695 546, EP 774 253)
- ácido acetil salicílico o el correspondiente
L-lisina acetilsalicilato y metoclopramida (EP 606
031)
- analgésico (como el ácido acetil salicílico),
antiemético (como la metoclopramida) y un antácido (CA 20 20
018)
Estas combinaciones de analgésicos, que se han
dado a conocer en las patentes mencionadas anteriormente, son
generalmente apropiadas para el tratamiento de migrañas leves, pero
son inapropiadas para el tratamiento de migrañas de intensidad
moderada a severa. En el caso de migrañas severas, se suele indicar
una combinación de ergoalcaloides con un antiemético o con
sumatriptán.
El inconveniente es que una terapia con
ergoalcaloides o sumatriptán puede originar una pluralidad de
efectos secundarios cardiovasculares, de los cuales algunos son
graves, como la angina de pecho, enfermedades coronarias (KHK),
hipertonia y el infarto de miocardio.
Sigue existiendo así pues una demanda de fármacos
fiables y eficaces contra el dolor de migraña de intensidad
moderada y severa, que presenten además pocos efectos
secundarios.
Por consiguiente, el objetivo de la presente
invención consiste en particular en proporcionar una terapéutica
mejorada para el tratamiento de ataques de migraña de intensidad
moderada y severa.
La presente invención se refiere por lo tanto al
objeto reivindicado en las reivindicaciones de patente.
El tramadol
(1RS;2RS)-2[(dimetil-amino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol
es un analgésico eficaz en el caso de dolores de intensidad
moderada a elevada.
El tramadol pertenece al grupo de los opioides
clasificados como débiles. El tramadol se caracteriza en
comparación con otros opioides por producir un menor desarrollo de
tolerancia con respecto al efecto analgésico, por no presentar
prácticamente ninguno de los efectos secundarios típicos de los
opioides, y, también, por su bajo potencial para producir
dependencia.
El efecto analgésico del tramadol incluye tanto
componentes opioides como no opioides, manifestándose los últimos a
través de la liberación de serotonina (5-HT) y la
inhibición de la reabsorción de serotina y noradrenalina en el
sistema nervioso central (ZNS).
Los componentes activos no opiodes son los que
contribuyen mayoritariamente al efecto analgésico del tramadol.
La inhibición de la reabsorción de noradrenalina
se debe principalmente al enantiómero (-) y a la liberación de
serotonina, mientras que la inhibición de la reabsorción de
serotonina en la hendidura sináptica se debe determinantemente al
enantiómero (+). Los dos enantiómeros contribuyen al efecto
analgésico en humanos.
El tratamiento con tramadol puede implicar
esporádicamente efectos indeseados como náuseas, vómitos, sudores,
sequedad de boca, mareos y obnubilación. En muy raras ocasiones
pueden aparecer molestias gastrointestinales o efectos secundarios
psíquicos de diversa índole.
Los compuestos procinéticos, cuyos componentes
principales son la metoclopramida y la domperidona, aumentan el
tono del esfínter esofágico inferior y aceleran el vaciado del
estómago y el paso por el intestino delgado.
Estas sustancias activas se utilizan
simultáneamente como antieméticos, es decir, para suprimir las
náuseas, ganas de vomitar y vómitos.
La metoclopramida y la domperidona son indicados
en caso de gastroparesis postoperativa o debida a enfermedades
orgánicas (p.ej., la diabetes mellitus, etc.). Se administran
también en el caso de dispepsia funcional (estómago inflamado), al
suponerse que ésta se debe a trastornos en la motilidad
gastrointestinal.
Además, se indican también en el caso de migrañas
y otras enfermedades dolorosas que están relacionadas con
trastornos en el vaciado del estómago.
Se ha constatado con sorpresa que al suministrar
tramadol en combinación con antieméticos de acción procinética, se
dispone de un compuesto mejorado para el tratamiento de migrañas de
intensidad moderada a severa.
Los opioides no son generalmente apropiados para
el tratamiento de la migraña debido a que implican un sinnúmero de
efectos secundarios, a la vez que pueden originar una dependencia
psíquica y física.
Además, los opioides producen frecuentemente
estreñimiento, por lo que aumenta la atonía del estómago asociada a
la migraña, ralentizándose, por consiguiente, la resorción y
entrada en acción del analgésico.
El tramadol constituye una excepción entre los
analgésicos opioides al no presentar los efectos secundarios graves
que se producen generalmente con los opiodes.
Otra constatación sorprendente es que la
combinación según la presente invención, que comprende tramadol y,
en particular, metoclopramida, permite cortar eficazmente un ataque
de migraña a la vez que impide la aparición de los síntomas de
náuseas y vómitos.
Este hecho es especialmente sorprendente debido a
que el tramadol de por sí solo puede provocar náuseas y vómitos o
potenciar estos síntomas concomitantes de la migraña. Es
precisamente debido a estos efectos que se ha considerado hasta la
fecha que un monopreparado de tramadol no es apropiado para el
tratamiento de la migraña.
Pero al combinarlo con metoclopramida, resulta
que se puede disponer de analgésicos con tramadol que son eficaces
para el tratamiento de migrañas de intensidad moderada a
elevada.
Debido a que la metoclopramida presenta un efecto
analgésico peculiar en el tratamiento de migrañas, tal como lo
confirman los estudios realizados con control de placebo, cabe
esperar que al administrar tramadol junto con metoclopramida se
produce también un efecto analgésico sinergisto.
Además, mediante la combinación establecida puede
mejorarse la tolerancia al tramadol, la resorción del tramadol en
el estómago y tracto intestinal, e impedir la aparición de los
síntomas concomitantes de la migraña, como náuseas y vómitos.
Incluso en lo que se refiere a las propiedades farmacodinámicas y
farmacocinéticas resulta apropiado combinar las sustancias tramadol
y metoclopramida o domperidona en una determinada preparación
farmacéutica. La duración del efecto analgésico del tramadol es de
aprox. 4-7 horas y la vida media de eliminación
terminal, de aprox. 5-6 horas. La duración del
efecto procinético de la metoclopramida y de la domperidona es de
aprox. 1-2 horas, mientras que la del efecto
antiemético es de aprox. 3-5 horas. La vida media es
de unas 4-6 horas.
Las combinaciones indicadas son apropiadas para
el tratamiento de dolores de cabeza de migraña de intensidad
moderada a severa y otros dolores de cabeza similares a los de
migraña.
Además, estas combinaciones son apropiadas para
el tratamiento de:
- -
- dolores agudos y crónicos de intensidad moderada a severa, que están acompañados de náuseas y/o vómitos (p.ej., vómitos asociados a la quimioterapia),
- -
- dolores agudos y crónicos de intensidad moderada a severa concomitantes con trastornos en el vaciado del estómago (p.ej., en situaciones postoperatorias o en caso de gastropáresis diabética), y
- -
- náuseas o vómitos debidos a un tratamiento con tramadol.
A continuación, se expone con más detalle la
eficacia de las combinaciones reivindicadas para el tratamiento de
la migraña, considerando en particular el ejemplo de la combinación
de tramadol y metroclopramida.
El estudio de aplicación se realizó con 8
pacientes que padecían dolores de cabeza de migraña de intensidad
moderada a severa que ya no podían tratarse satisfactoriamente con
analgésicos suaves (p.ej., ácido acetil salicílico, ibuprofeno o
paracetamol).
Se documentó la intensidad de los dolores de
cabeza de migraña y las características de los síntomas
concomitantes que padecían los pacientes antes de iniciar el
tratamiento, y la evolución durante el tratamiento se realizó en
base a la evaluación de los efectos detectados por parte de los
pacientes.
La intensidad del dolor antes y después de la
toma de medicamentos se midió en una escala VAS de 100 mm de
longitud considerando los intervalos de tiempo de 0, 30 min, 1h,
2h, 4h, 6h y 12h. Las características de los síntomas concomitantes
de la migraña y los cambios correspondientes detectados tras la
toma de los medicamentos se registraron en una escala escalonada de
evaluación verbal. Se consideró además la valoración global del
paciente en cuanto a efecto y tolerancia.
De los 8 pacientes tratados, siete eran mujeres y
uno era varón. La edad promedio de los pacientes era de 44,7 años
(35 a 63 años). La altura y el peso corporal eran en promedio de
169,3 cm (159 a 186 cm) y 70,4 kg (55 a 103 kg),
respectivamente.
Todos los pacientes satisfacían los criterios
diagnósticos operativos establecidos por la IHS para el diagnóstico
de migraña y ya habían padecido por lo menos 5 ataques de migraña
de 4-72 horas de duración. La localización de los
dolores de cabeza era estrictamente unilateral y la intensidad del
dolor de cabeza aumentaba con la actividad
corporal.
corporal.
Todos los pacientes padecían también, durante los
ataques de migraña, náuseas e hipersensibilidad al ruido, 28% de
los pacientes sufrían además vómitos y 43% de los pacientes
padecían además hipersensibilidad a la luz. En promedio, los
pacientes tenían migraña desde hace 15,3 años (desde 2 a 38 años) y
la frecuencia media de los ataques de migraña era de 4,1 días en un
mes (2-8 días/mes).
Durante el período de observación, los pacientes
sufrieron 11 ataques agudos de migraña que trataron con una
combinación libre de tramadol y metoclopramida.
Todos los pacientes tomaron los medicamentos en
forma de una sola dosis oral que consistía en 100 mg de tramadol (2
cápsulas AWD de 50 mg de tramadol-HCl cada una)
junto con 10 mg de solución de metroclopramida (30 gotas de
solución de metoclopramida 5 mg de la casa Temmler).
Antes de empezar el tratamiento documentado, los
pacientes calificaron sus dolores de cabeza de migraña como
intensos a muy intensos. El dolor inicial ascendía en promedio al
valor de 75 \pm 7 mm (62-83 mm) de la escala
VAS.
Dos pacientes, que estaban ambos en tratamiento
por dos ataques de migraña, no llegaron a detectar ninguna mejoría
con el tratamiento, por lo que fueron declarados como "no
respondedores" y fueron excluidos del
análisis.
análisis.
Quedaron así pues 6 pacientes que estaban en
tratamiento por 7 ataques de migraña. Para la cuantificación de los
dolores de cabeza se utilizó para este estudio una escala VAS de
100 mm de longitud, que se utiliza también habitualmente en otros
estudios relacionados con el dolor.
Los dolores de cabeza se evaluaron con ella
grosso modo aplicando la siguiente clasificación:
\newpage
| 0 mm | (ningún dolor de cabeza, Grado 0), | |
| 1-30 mm | (dolores de cabeza leves, Grado 1) | |
| 31-60 mm | (dolores de cabeza moderados, Grado 2) | |
| 61-100 mm | (dolores de cabeza intensos a muy intensos, Grado 3). |
En los estudios de migraña suele considerarse
generalmente como criterio de éxito el porcentaje de pacientes que,
en un período de tiempo establecido (generalmente de 2 ó 4 horas),
presentan una mejoría en cuanto a la intensidad del dolor de
cabeza, al pasar la intensidad del dolor del grado 3 ó 2 al grado 1
ó 0.
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Por otra parte y teniendo en cuenta el convenio
mencionado anteriormente, que suele utilizarse para la evaluación
del éxito o de la eficacia de los fármacos contra la migraña, hemos
descrito adicionalmente en la tabla 2 el éxito del tratamiento
mediante la indicación del porcentaje de pacientes cuyos dolores de
cabeza ha disminuido pasando del grado 3 ó 2 al grado 1 ó 0
(incluyendo los no respondedores).
| Tiempo | Número de pacientes | Mejoría al pasar del grado 3-2 al grado 1-0 |
| (n = 8) | (% de pacientes) | |
| 0,5 h | 2 | 25 |
| 1 h | 5 | 62 |
| 2 h | 6 | 75 |
| 4 h | 6 | 75 |
| 6 h | 6 | 75 |
| 12 h | 6 | 75 |
En promedio, los dolores de cabeza del grupo de
respondedores disminuyeron en un 24,3% con respecto al dolor
inicial al cabo de 30 minutos de tomar la combinación libre de
tramadol y metoclopramida y en un 51,1% al cabo de 2 horas. La
disminución en la intensidad del dolor de cabeza al cabo de 4 y 6
horas era en promedio del 65,6% y 77,5%, respectivamente (véase
Tabla 1).
Considerando el grupo completo de pacientes
tratados (incluyendo los no respondedores), se obtuvo una eficacia
(disminución de los dolores de cabeza de muy intensos o
moderadamente intensos a leves o inexistentes) del 25% después de
30 minutos y del 75% después de dos horas tras la toma de la
combinación (véase Tabla 2).
En resumen, se deduce de los datos obtenidos que
la combinación de tramadol y metoclopramida en la dosis
administrada constituye una alternativa prometedora a los
medicamentos contra la migraña disponibles hasta la fecha,
resultando dicha combinación útil para el tratamiento de dolores de
cabeza de migraña de intensidad moderada a severa.
Estas combinaciones pueden administrarse en forma
de comprimidos, pastillas efervescentes, cápsulas, polvos,
comprimidos de efecto retardado, cápsulas de efecto retardado
(formulaciones de una sola o varias unidades), ampollas para
inyecciones intravenosas e intramusculares, y en forma de
soluciones de infusión, suspensiones, supositorios o en otras formas
apropiadas para la administración de medicamentos.
Las formas de efecto retardado pueden contener
las sustancias activas de forma total o parcialmente retardada con
o sin una parte de dosis inicial.
Las sustancias activas pueden encontrarse juntas
en una sola formulación o también parcial o completamente separadas
en distintas formulaciones, de modo que pueden suministrarse
también por separado o de forma escalonada en el tiempo.
Si se utilizan formulaciones completamente
separadas, entonces éstas se seleccionarán apropiadamente de modo
que las unidades de dosificación contengan las correspondientes
sustancias activas en las mismas cantidades y relaciones de peso
que deben existir en la mezcla combinada.
Estas composiciones farmacéuticas pueden incluir
también las sustancias activas en forma de alguna de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas preferidas, que
contienen la combinación indicada, son las de administración por
vía oral.
Para la preparación de los preparados
farmacéuticos que contienen esta combinación, se formularán, según
la forma deseada, las sustancias activas en las cantidades
indicadas junto con sustancias portadoras fisiológicamente
aceptables y/o diluyentes y/o sustancias auxiliares.
Ejemplos de sustancias portadoras y auxiliares
son gelatina, azúcar natural como el de caña o el de leche,
lecticina, pectina, almidón (por ejemplo, el almidón de maíz o la
amilosa), ciclodextrina y sus derivados, dextrano,
polivinilpirolidona, polivinilacetato, goma arábica, ácido algínico,
tilosa, talco, licopodio, ácido silícico, hidrofosfato de calcio,
celulosa, derivados de celulosa como la metiloxipropilcelulosa,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, ácidos grasos con 12 a 22
átomos de carbono, emulsionantes, aceites y grasas, y en particular
también ésteres glicéricos y ésteres poliglicéricos vegetales de
ácidos grasos saturados, alcoholes mono o polivalentes y
poliglicoles como los polietilenglicoles, ésteres de ácidos grasos
alifáticos saturados o no saturados y que contienen 2 a 22 átomos
de carbono, alcoholes alifáticos monovalentes con 1 a 20 átomos de
carbono o alcoholes polivalentes como los glicoles, glicerina,
dietilenglicol, propilenglicol 1,2, sorbita, manita.
Otras sustancias auxiliares posibles son también
sustancias que provocan la desintegración (los denominados agentes
explosivos), polivinilpirolidona degradada, almidón de
sodiocarboximetilo, sodiocarboximetilcelulosa, y celulosa
microcristalina. También pueden utilizarse los materiales de
envuelta bien conocidos, polimerizados y copolimerizados del ácido
acrílico y/o ácido metacrílico y/o ésteres correspondientes, ceína,
etilcelulosa, succinato de etilcelulosa, y goma laca.
Como agentes plastificantes de los materiales de
envuelta pueden utilizarse:
éster del ácido citrónico y éster del ácido
tartárico, glicerina y éster glicérico, y polietilenglicol en
cadenas de distintas longitudes. Para la preparación de soluciones
o suspenciones pueden utilizarse, por ejemplo, agua u otros
disolventes fisiológicamente aceptables, como alcoholes o alcoholes
grasos.
En el caso de los preparados líquidos, puede que
sea necesario agregar agentes conservantes como el sorbato de
potasio, el metil-4-hidroxibenzoato
o propil-4-hidroxibenzoato, agentes
antioxidantes como el ácido ascórbico, y agentes aromatizantes como
la esencia de menta.
En la preparación de los preparados pueden
utilizarse agentes disolventes o emulsionantes comunes y bien
conocidos, como, por ejemplo, la polivinilpirolidona y el
polisorbato 80.
Otros ejemplos de posibles sustancias portadoras
y auxiliares pueden encontrarse en el manual enciclopédico del Dr.
H. P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik
und angrenzende Gebiete".
Los preparados, que contienen la combinación de
antieméticos de acción procinética y tramadol, deben contenerlos en
una relación entre 1: 4 y 1: 10. Estos preparados farmacéuticos en
forma de dosis única contienen en general 5-80 mg
de un antiemético o de una de sus sales y 50-400 mg
de tramadol o de una de sus sales. La dosis diaria comprende
preferentemente 20-80 mg de antiemético y
200-400 mg de tramadol.
Dichas dosis diarias pueden utilizarse, en
función de la indicación terapéutica, ya sea administrando toda la
cantidad diaria de una sola vez o bien administrándola en 2 a 4
dosis parciales por día. En general, se prefiere la administración
en 2 a 4 dosis diarias.
Los ejemplos, que se presentan a continuación,
sirven para explicar con mayor detalle la presente invención y no
limitan, por consiguiente, el alcance de la presente invención.
Se vierten en un recipiente apropiado 802,4 g de
agua pura y se agregan, mientras se agita el líquido, 4,7 g de
metoclopramida hidrocloruro-1-agua,
0,1 g de ácido ascórbico, 170,1 g de sorbita, 2,8 g de sorbato de
potasio y una solución preparada anteriormente de 18,9 g de etanol
al 96% (v/v), 0,7 g de
metil-4-hidroxibenzoato y 0,3 g de
propil-4-hidroxibenzoato. Se agita
la mezcla hasta que se hayan disuelto todos los componentes y, a
continuación, se filtra la solución con un filtro apropiado.
| Componentes de la receta | Partes porcentuales en peso |
| Metoclopramida hidrocloruro-1-agua | 0,47 |
| Ácido ascórbico | 0,01 |
| Sorbita | 17,01 |
| Sorbato de potasio | 0,28 |
| Etanol al 96% (v/v) | 1,89 |
| Metil-4-hidroxibenzoato | 0,07 |
| Propil-4-hidroxibenzoato | 0,03 |
| Agua pura | 80,24 |
Embotellado de la solución:
La solución se embotella mediante un dispositivo
embotellador apropiado en frascos cuentagotas apropiados.
Se vierten en un recipiente apropiado 484,2 g de
agua pura y se agregan, mientras se agita el líquido,
100,0 g de hidrocloruro de tramadol, 1,5 g de sorbato de potasio,
161,8 g de etanol al 96% (v/v), 124,5 g de propilenglicol 1,2,
200,0 g de azúcar cristalizado, 1,0 g de polisorbato 80 y 1,0 g de
esencia de menta. Se agita la mezcla hasta que se hayan disuelto
todos los componentes y, a continuación, se filtra la solución con
un filtro apropiado.
| Componentes de la receta | Partes porcentuales en peso |
| Hidrocloruro de tramadol | 9,3 |
| Sorbato de potasio | 0,1 |
| Etanol al 96% (v/v) | 15,1 |
| Propilenglicol 1,2 | 11,6 |
| Azúcar cristalizado | 18,6 |
| Polisorbato 80 | 0,1 |
| Esencia de menta | 0,1 |
| Agua pura | 45,1 |
Embotellado de la solución:
La solución se embotella mediante un dispositivo
embotellador apropiado en frascos cuentagotas apropiados.
En una caldera de grageas se recubren 1000 g de
gránulos neutrales de tamaño apropiado (p.ej., con un diámetro
entre 0,5 y 0,6 mm) con 4824 g de una mezcla de clorhidrato de
tramadol y metoclopramida
clorhidrato-1-agua y Aerosil® 200
junto con 2200 g de una solución al 15% de etilcelulosa/goma laca
(6:4) en una mezcla de etanol y agua al 96% (v/v) aprox. A
continuación, se secan los granos así obtenidos y se pasan por un
tamiz (0,8-1,4 mm).
Para recubrir con una membrana los gránulos con
sustancia activa obtenidos anteriormente, se vierten sobre 6,15 kg
de dichos gránulos 470 g de una solución al 15% de
etilcelulosa/goma laca (6:4) disuelta en una mezcla de etanol y agua
al 96% (v/v) aprox. Se agregan como agente separador 700 g de polvo
de talco.
| Componentes de la receta | Partes porcentuales en peso |
| Clorhidrato de tramadol | 57,8 |
| Metoclopramida clorhidrato-1-agua | 11,6 |
| Gránulos neutrales | 14,4 |
| Etilcelulosa | 3,5 |
| Goma laca | 2,3 |
| Aerosil 200 | 0,3 |
| Talco | 10,1 |
| Mezcla de etanol-agua al 96% (v/v) aprox. | resto |
La liberación in vitro del clorhidrato de
tramadol, que comprenden los gránulos de efecto retardado según el
ejemplo 3, se determina según USP 23/NF 18 en el dispositivo 3. La
temperatura del medio de liberación es de 37ºC, el número de
carreras por minuto de los tubos de ensayo es de 20 carreras/minuto,
y la cantidad de solución de prueba utilizada por intervalo de
comprobación es de 175 ml.
La comprobación se inicia con una solución de
prueba de pH 1,5, al cabo de una hora se cambian los tubos con las
muestras en 175 ml de una solución de prueba de pH 4,5, al cabo de
2 horas, en una de pH 6,9, al cabo de 4 horas, en una nueva de pH
6,9, al cabo de 6 horas, en una de pH 7,2, y al cabo de 8 horas, en
una de pH 7,5. Se determinan espectrofotométricamente las cantidades
de sustancia activa liberada que se encuentran en el medio solvente
en los distintos tiempos mencionados anteriormente. Los valores de
liberación obtenidos para el clorhidrato de tramadol son los
siguientes:
| Tiempo en horas | Parte porcentual en peso |
| liberada | |
| 1 | 39 |
| 2 | 57 |
| 4 | 70 |
| 6 | 78 |
| 8 | 84 |
| 12 | 93 |
La Figura 1 presenta la curva de liberación in
vitro obtenida con los gránulos de efecto retardado del ejemplo
3.
Se pasan 323 g de clorhidrato de tramadol, 6,5 g
de metoclopramida
clorhidrato-1-agua, 597 g de
hidrofosfato de calcio, 0,5 g de Aerosil® 200 y 1,0 g de estearato
de magnesio por un tamiz y se procede a mezclarlos en un mezclador
apropiado.
| Componentes de la receta | Partes porcentuales en peso |
| Clorhidrato de tramadol | 32,3 |
| Metoclopramida clorhidrato-1-agua | 6,5 |
| Hidrofosfato de calcio | 59,7 |
| Aerosil® 200 | 0,5 |
| Estearato de magnesio | 1,0 |
Mediante una máquina apropiada para rellenar
cápsulas, se introduce la masa de relleno en las cápsulas de
gelatina de tamaño apropiado, siendo el peso nominal de la masa de
relleno de 155 mg.
Se pasan 251 g de clorhidrato de tramadol, 25 g
de metoclopramida clorhidrato 1H_{2}O, 4 g de Aerosil® 200, 50 g
de aspartamo, 100 g de crospovidona, 700 g de celulosa
microcristalina, 819,5 g de monohidrato de lactosa, 37,5 g de
esencia aromática (p.ej., de fresas), 10 g de dodecilsulfato de
sodio y 3 g de estearato de magnesio por un tamiz y se procede a
mezclarlos en un mezclador apropiado.
\newpage
| Componentes de la receta | Partes porcentuales en peso |
| Clorhidrato de tramadol | 12,55 |
| Metoclopramida clorhidrato-1-agua | 1,25 |
| Aerosil® 200 | 0,20 |
| Aspartamo® | 2,50 |
| Crospovidona | 5,00 |
| Celulosa microcristalina | 35,00 |
| Lactosa | 40,98 |
| Esencia aromática | 1,88 |
| Dodecilsulfato de sodio | 0,50 |
| Estearato de magnesio | 0,15 |
Mediante una máquina pastilladora apropiada, se
prensa la mezcla de polvo a fin de obtener las pastillas deseadas
(peso nominal de 400 mg).
Claims (4)
1. Utilización de combinaciones farmacéuticas,
que comprenden por lo menos un antiemético de acción procinética, o
sales farmacéuticamente aceptables de dicho antiemético, y
tramadol, o enantiómeros o sales farmacéuticamente aceptables del
tramadol, para la preparación de medicamentos para el tratamiento
de la migraña u otros dolores de cabeza similares a los de
migraña.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque la combinación farmacéutica contiene,
como antiemético, metoclopramida, domperidona o antagonistas de
5-HT_{3}.
3. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque la combinación farmacéutica contiene
5-80 mg de un antiemético o de una de sus sales y
50-400 mg de tramadol o de una de sus sales.
4. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque la combinación farmacéutica se
administra preferentemente por vía oral.
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