NO327860B1 - Anvendelse av farmasoytiske kombinasjoner med tramadol for fremstilling av et legemiddel. - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører anvendelsen av farmasøytiske kombinasjoner hvilke som aktivt stoff inneholder tramadol eller en av dens enantiomerer eller en av dens farmasøytisk akseptable salter og et prokinetisk antiemetikum eller farmasøytisk akseptable salter derav, til behandling av migrene og migreneaktige hodepiner, så vel som til behandling av smertetilstander, som medfører kvalme og/eller oppkast (eksempelvis under kjemoterapi) og/eller en forsinket magetømning (eksempelvis postoperativ ved diabetisk gastroparese).

Migrene er en sykdom med tilbakevendende hodepineangrep som varer mellom 4-72 timer. Migreneanfallene er overveiende ensidige, begynner med trykkende og deretter pulserende hodepine med mildere til sterk intensitet. Typiske følgesymptomer for migrene er lys- og lydoverfølsomhet, blekt ansikt, kvalme og oppkast med og uten neurologisk synssvikt som prodomalstadium.

Den (vanlige) migrenen uten aura blir adskilt fra den (klassiske) migrenen med aura, som respektivt begynner med et karakteriserende flimmersymptom. En komplisert migrene foreligger når synsforstyrrelser fortsetter over dager og andre neurologiske synssymptomer opptrer med de kjente spesialformene som den retinale, basilere, oftalmoplegiske, afasiske eller hemiplegiske migrenen.

Det eksisterer forskjellige forestillinger om patomekanismen til migrenen. Den tidligere hemodynamiske forestillingen ifølge hvilken de innledende neurologiske utfall utløses av regional intrakraniell vasokonstriksjon og den etterfølgende pulserende hodepinen utløses av ekstrakraniell vasodilatasjon med smerteledning over nervus optalmikus og nervus trigeminus, forklarer kun migrenens forløp utilstrekkelig.

Den regionale blodstrømmen i hjernen er ved et migreneanfall med aura okzipital forminsket hvorved den langsomme vandringen av den kortikale oligami med overskridelse av forsyningsområdene til enkelte arterier taler for at ikke kun vasomotoriske, men også elektrofysiologiske fenomener tilsvarende den såkalte "spreading depression", er involvert (Spierings ELH (1988); Recent advances in the understanding of migraine. Headache 28: 655-658).

Andre diagnoser taler for at den medfølgende hodepinen ikke kun utløses ved en ekstrakraniell vasodilasjon men også gjennom en sentral senkning av smertegrensen, hvor det i ryggmargscellene og hjernestammen etter noxisk irritasjon aktiveres såkalte hurtig induserbare gener (IEG's immediate early genes) (Zimmermann, M. (1995); Neurobiologie des Schmerzsystems. Neuroforum 1/95: 34-45).

En annen teori, modellen med neurogen betennelse, gir muligheten for å forklare så vel blodgjennomstrømningsendringene som også den forhøyede smertefølsomhet i vevene under migreneanfallet. Ifølge denne blir den forhøyede smertefølsomhet forårsaket av en forsterket sensibilisering av de sensoriske perivaskulære fibrer til trigemino vaskulære systemer. Gjennom denne forhøyede sensibilisering er vevspulseringen som normalt ikke er i stand til å frembringe smertefølelser, potente smertefrembringere og medfører den pulserende bankende migrenesmerten. Den neurogene betennelsen blir utløst av noksisk stimulasjon av perivaskulære nervefibrer til meningeale blodkar. Fra nerveendene som sannsynligvis samtidig er nosiseptorer blir neuropeptider som substans P, neurokinin A og CGRP (calcitonin-gene related peptide) kastet ut, som er i stand til å utløse den neurogene betennelsen. CGRP kan under et migreneanfall også i økt grad ettervises i kroppens veneblod.

Gjennom utføring av neuropeptidene blir en cirkulus vitiosus satt i gang: peptid frigivning, vasodilasjon og kapillær permabilitetsøkning - øket irritasjon av nosiseptorer, øket peptid frigivning. De aktive stoffene sumatriptan og ergotalkoloid inhiberer frigivningen av neuropeptidene og bryter det smerteutløsende kretsløp (Zimmermann, M.: Chronische Schmerzenund ihre Ursachen, Deutsches Årzteblatt 93, Heft 43,1996: A-2749-2752).

Andre diagnoser taler for en primær neurogen hypotalmisk dysfunksjon hvorved den vasoaktige serotoninen som under migreneanfallet utsendes fra rafekernen til hjernestammen i forminsket grad, spiller en nøkkelrolle (Ferrari MD et al. (1989): Serotonin metabolism in migraine. Neurology 39: 1239-1242; Pramod R, et al. (1989): 5-HTi-like receptor agonists and the pathophysiology of migraine, Trends in Pharmacological Sciences 10, 200-204).

På tross av mange hypoteser og kompliserte modellforestillinger er patomekanismen til migrenen inntil videre ikke forstått. Migrenen har en multifaktoriell genese med genetisk disposisjon, eksterne (som alkohol) og interne (som hormoner) triggermekanismer. Det dreier seg om en psykosomatisk sykdom, selv om fysiske faktorer kan utløse et anfall.

Til behandlingen av migrenen kjennes et flertall av preparater som inneholder de enkelte eller flere aktive stoffer i fast kombinasjon. Generelt blir det til behandling av lette migreneanfall anbefalt antiemetika som metoklopramid eller domperidon alene eller i kombinasjon med ikke opioid analgetika som acetylsalisylsyre, paracetamol, ibuprofen eller naproksen. Ved mildere til svære migreneangrep er antiemetika i kombinasjon med moderkornalkaloider som ergotamin eller dihydroergotamin eller også sumatriptan mulige valg. Hyppige bivirkninger til ergotamin og dihydroergotamin er kvalme, trang til å kaste opp, oppkast, hodepine, muskelsmerte og en generell kuldefølelse, symptomer som altså under den falske antagelsen av et fortsatt migreneanfall kan føre til gjentatt inntak av slike preparater og dermed til overdosering. Ved hyppig anvendelse kan det oppstå konstant hodepine som understøtter en ergotaminabusus. Av tungtveiende bivirkninger kan blodgjennomstrømnings-forstyrrelser, koronare hjertesykdommer (KHK) arterietilstoppingssykdom (AVK), hypertoni og pektanginøse plager opptre. Under graviditeten og i ammeperioden så vel som hos barn under 12 år må ergotalkaloider ikke anvendes.

Sumatriptan og dens derivater (Almotriptan, Eletriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Zolmitriptan) er meget effektive migrenemidler som ved oral anvendelse er overlegne enkelsubstansene ergotamin, acetylsalisylsyre eller metoklopramid. Sumatriptan er hos barn, ved graviditet og i ammeperioden, ved pasienter over 65 år og ved pasienter med koronare hjertesykdommer, kontraindisert. Av uønskede virkninger kan det opptre trykk- og varmefølelse, generell svekkelsesfølelse, tetthetsfølelse i brystet, hypertoni, koronare hjertesykdommer (KHK), myokardinfarkt, angina pektoris.

Da magetømningen ved migrene er hemmet eller betydelig langsommere og magen som resopsjonssted for farmaka, på grunn av den relativt lille resopsjonsoverflaten og sammenlignet med tynntarmen vesentlig ringere vaskularisasjon er av underordnet betydning, kommer det ved et migreneanfall kun til en utilstrekkelig eller tidsmessig sterkt forsinket resopsjon av analgetikumet. For hurtigheten av begynnelsen av virkningen til smertemiddelet spiller magetømningstiden derfor en stor rolle.

Gjennom progenetika som metoklopramid og domperidon kan magetømningen og dermed resepsjonen til smertemiddelet akselereres.

Metoklopramid og domperidon har deres berettigelse i migreneterapien, men ikke kun på grunn av deres prokinetiske virkninger men også på grunn av deres virkning mot symptomer som kvalme og oppkast som ofte forekommer som følgesymptomer ved migrene.

Den medikamentøse terapien av migrenen er av symptomatisk natur, den heler dessverre ikke. Blandingspreparatene som niktopioid-analgetika og blandingspreparater av sekalen alkaloider blir frarådet da de ved lengre tids bruk, spesielt ved daglig bruk, selv medfører hodepine. Videre er lever- og nyreskader som den såkalte analgetika-nefropati mulige følger av langtidsinntak av analgetikakombinasjoner. Opioid-analgetika er generelt ikke egnet til terapi av migrene på grunn av deres misbruks- og avhengighetspotensiale.

Fra patentlitteraturen kjennes spesielt følgende kombinasjoner til behandling av migrene: Paracetamol og metoklopramid (EP 011 489, EP 011 490, US 5 437 874, EP 695

546, EP 774 253)

Acetylsalisylsyre eller L-lysinacetylsalisylat herav og metoklopramid (EP 606

031)

Analgetikum (som acetylsalisylsyre), antiemetikum (som metoklopramid) og et

antacidum (CA 20 20 018)

De i patentlitteraturen ovenfor anførte analgetikakombinasjoner egner seg generelt til behandlingen av lette migreneanfall. Til behandling av middels svær til kraftig migrene er de ikke egnet. Ved den kraftige migrenen tilrådes generelt ergotalkaloid i kombinasjon med et antiemetikum eller sumatriptan.

Ufordelaktig er det at under terapien med ergotalkoloider eller sumatriptan kan det opptre et flertall av delvis kraftige kardiovaskulære bivirkninger som angina pectoris, koronar hjertesykdom (KHK), hypertoni og myokardinfarkt.

WO 97/18801 beskriver anvendelse av tramadol og et antiemetikum til behandling av andre typer smerte enn migrene.

GB 2313309 angir kombinasjon av tramadol med et NSAID, domperidon og narkotisk analgetika.

Lehmann K. A., Drugs, 1994,47 (Suppl. 1), 19-32, beskriver kombinasjonen av tramadol med metoclopramid for å redusere bivirkninger av tramadol.

Cossmann, M., Wilsmann K. M., Therapiewoche, 1987, 37, 3475-3485, angir generelt den analgetiske virkningen til tramadol.

Det består derfor stadig et stort behov for et tilforlatelig, ved middels svære til sterke migreneanfall, godtvirkende smertemiddel med lite bivirkninger.

Oppgave for den foreliggende oppfinnelsen er derfor spesielt å tilveiebringe et forbedret terapeutikum til behandling av det middels sterke til kraftige migreneanfall.

Oppfinnelsen vedrører således gjenstanden som det gjøres krav på i patentkravene.

Tramadol (1RS ;2RS)-2-[(Dimetyl-amino)metyl]-1 -(3 -metoksyfenyl)-cykloheksanol er et analgetikum som er effektiv ved begrenset sterke til sterke smerter. Tramadol tilhører gruppen av svakt virksomme opioider.

Tramadol er sammenlignet med andre opioider kjennetegnet ved en liten toleranseutvikling med hensyn til den analgetiske virkningen, ved de utbredt manglende opiattypiske bivirkningene, og også ved dens meget ringe avhengighetspotensiale. Den analgetiske virkningen til tramadol omfatter så vel opioide og ikke-opioide komponenter, de sistnevnte over frigivningen av serotonin (5-HT) og hemningen av gjenopptaket av serotonin og når adrenalin i det sentrale nervesystemet (ZNS).

Et vesentlig bidrag til den analgetiske virkningen til tramadol yter de ikke-opioide virkestoffkomponentene.

Når andrenalingjenopptaket blir overveiende hemmet av (-)-enantiomerer og serotonin-frigivningen så vel som hemningen av gjenopptaket av serotonin fra den synaptiske spalten blir overveiende frembragt av (+)-enantiomeren. Begge enantiomerer bidrar til en analgetisk virkning hos mennesker.

Under behandlingen med tramadol kan det av uønskede virkninger leilighetsvis opptre kvalme, oppkast, svette, munntørrhet, svimmelhet og nummenhet. Det observeres sjelden gastrointestinale symptomer eller forskjellige typer fysiske bivirkninger.

Prokinetisk effektive forbindelser hvis hovedrepresentant er metoklopramid og domperidon øker tonusen til den nederste øsofagusspinkter og akselererer magetømningen og tynntarmspassasjen. Samtidig blir disse aktive stoffer anvendt som antiemetika, det vil si til undertrykkelse av ubehag, kvalme og oppkast. Metoklopramid og domperidon er indikert ved gastroparesen som kan opptre postoperativt eller ved noen grunnsykdommer (for eksempel diabetes mellitus og andre). De blir også administrert ved den funksjonelle dyspepsi (fordøyelsesplager), som deres årsak formoder man forstyrrelser av den gastrointestinale motaliteten. Videre er de indikert ved migrene og andre smertesykdommer som oppstår sammen med forstyrrelser av magetømningen.

Overraskende ble det foreslått at administreringen av tramadol i kombinasjon med prokinetisk effektive antiemetika tilveiebringer et forbedret middel til behandling spesielt av middels svære til kraftige migreneanfall.

Opioider er generelt ikke egnet til behandling av migrenen, da de er belastet med et flertall av bivirkninger og kan føre til psykisk og fysisk avhengighet.

Derutover virker opioider ofte obstiperende hvorved de forsterker den for migrenen til grunnleggende mageatoni og dermed forsinker resopsjonen og smertemiddelets virkningsbegynnelse.

Et unntak blant opioid-analgetikaene utgjør tramadol som ikke viser disse tungtveiende bivirkninger som typisk sees ved anvendelsen av opioider.

Overraskende ble det også fastslått at ved kombinasjonen av tramadol og spesielt metoklopramid ifølge oppfinnelsen kan migreneanfallet effektivt undertrykkes og dannelsen av symptomer som kvalme og oppkast kan forhindres.

Dette var enda mer overraskende idet tramadol selv kan utløse kvalme og oppkast, henholdsvis kan forsterke disse følgesymptomer til migrene. Derfor blir tramadol som monopreparat inntil nå ansett som uegnet til migrenebehandling.

Ved kombinasjonen med metoklopramid er det mulig også å stille det, ved moderate og sterke smerter, godt virksomme smertemiddel tramadol til disposisjon ved migrenebehandling.

Da metoklopramid ved migrene har en egen analgetisk virkning som placebo-kontrollerte studier beviser, kan det forventes at det ved en samtidig administrering av tramadol og metoklopramid også inntreffer en synergetisk analgetisk virkning.

Derutover kan kompatibiliteten til tramadol forbedres, resopsjonen av tramadol i mage-tarm-systemet akselereres og dannelsen av følgesymptomene migrenekvalme og oppkast forhindres gjennom den faste kombinasjonen. Også med hensyn til deres farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaper er substansene tramadol og metoklopramid henholdsvis domperidon egnet som kombinasjonspartner i en fast farmasøytisk sammensetning. Den analgetiske virkningstiden til tramadol utgjør cirka 4-7 timer ved en terminal eliminasjonshalveringstid på cirka 5-6 timer. Den prokinetiske virkningstiden til metoklopramid og domperidon utgjør cirka 1-2 timer, den antiemetiske cirka 3-5 timer. Halveringstiden ligger ved 4-6 timer.

I en ytterligere utføringsform av den foreliggende oppfinnelsen kan kombinasjonen som anvendes ytterligere inneholde ikke-steriodiale antiflogistika (NSAID), som for eksempel acetylsalisylsyre, ibuprofen, naproxen eller også paracetamol. Derved blir det på den ene side oppnådd at forsendelige analgetiske virkningsmekanismer (sentral virkning av tramadol og den perifere og sentrale analgetiske og betennelseshemmende virkning til de ikke-steroidale antiflogistika) kan utnyttes til behandling av mellomsvære til svære migreneanfall, hvilket ved terapiresistente former av migrene kan være av stor betydning. På den annen side kan totaldosisen av tramadol henholdsvis de ytterligere analgetiske virksomme kombinasjonspartnere ved samme eller forbedret virkning på smertehendelsen senkes og uønskede virkninger (for eksempel gastrointestinale forstyrrelser ved NSAID's) forhindres henholdsvis forminskes gjennom egnet sammensetning av kombinasjonspartene.

De fortreffelige kombinasjoner er spesielt egnet til behandling av moderate til sterke migrenesmerter eller migreneaktig hodepine.

I tillegg er disse kombinasjonene egnet til behandling av:

moderate til sterke akutte og kroniske smerter som opptrer sammen med kvalme

og/eller oppkast (for eksempel oppkast betinget av kjemoterapi)

moderate til sterke akutte og kroniske smerter ved samtidig foreliggende magetømningsforstyrrelser (for eksempel postoperativt eller ved diabetisk

gastroparese og annet) og

ved kvalme eller oppkast under tramadolterapi.

Ved hjelp av kliniske undersøkelser skal effektiviteten til kombinasjonene til behandling av migrene ifølge oppfinnelsen forklares nærmere ved eksemplet kombinasjonen av tramadol og metoklopramid.

Det ble innlemmet 8 pasienter med middels sterk til sterk migrenehodepine som ikke lengre kunne behandles tilstrekkelig med svakt effektive analgetika (for eksempel acetylsalisylsyre, ibuprofen eller paracetamol) i anvendelsesobservasjonen.

Den før begynnelsen av behandlingen bestående styrken av migrenehodepinen og graden av følgesymptomene ble dokumentert og bedømmelsen av effekten i det videre behandlingsforløp foretatt av pasienten.

Smerteintensiteten før og etter inntak av medikamentene ble målt på en 100 mm lang VAS skala på tidspunktene 0,30 minutter, 1 time, 2 timer, 4 timer, 6 timer og 12 timer. Graden av migrene følgesymptomer og deres forandring etter inntak av medikamentene ble dokumentert på en flertrinns verbal inndelingsskala. Til virkningen og kompatibiliteten kunne pasientene ytterligere angi en global bedømmelse.

Av de 8 behandlede pasientene var 7 kvinner og 1 mann. Alderen til pasientene var i gjennomsnitt 44,7 år (35-63 år). Kroppshøyde og vekt lå i gjennomsnitt på 169,3 cm (159-186 cm) henholdsvis 70,4 kg (55-103 kg).

Alle pasienter oppfylte de operasjonelle diagnostiske kriterier for IHS for diagnosen migrene og hadde allerede opplevd minst 5 migreneanfall som hadde en varighet på 4-72 timer. Lokaliseringen av hodepinen var sterkt ensidig og intensiteten av hodepinen ble forsterket ved fysisk aktivitet.

Alle pasienter led under hodepineanfallene samtidig av kvalme og støyfølsomhet, 28 % av pasientene i tillegg av oppkast og 43 % av lysfølsomhet. Migrenen hadde i gjennomsnitt vært til stede i 15,3 år (2-38 år); den midlere anfallsfrekvens lå ved 4,1 dager i måneden (2-8 dager/måned).

Innenfor undersøkelsesperioden fikk pasientene 11 akutte migreneanfall som de behandlet med den frie kombinasjon av tramadol og metoklopramid.

Alle pasienter inntok legemidlene samtidig i en oral enkelt dosis på 100 mg tramadol (2 tramadol A WD kapsler a 50 mg tramadol-HCL) og 10 mg metoklopramid oppløsning (30 dråper metoklopramid Temmler 5 mg oppløsning).

Før den dokumenterte behandlingen ble migrenesmerten av pasientene angitt som sterk til meget sterk. I gjennomsnitt var utgangssmerten på VAS-skalaen 75 + 7 mm (62-83 mm).

To pasienter som respektivt behandlet to migreneanfall registrerte under behandlingen ingen forbedring av smerten og ble deklarert som non-responder og utelukket fra analysen. Det resterte 6 pasienter som behandlet 7 migreneanfall. Til kvantifisering av hodepiner ble det i dette studiet anvendt en 100 mm lang VAS-skala, som vanligvis også anvendes i andre smertestudier. Hodepine ble derved grovt målt med den følgende inndelingen:

I migrenestudier anses som suksesskriterium generelt oftest prosentsatsen av pasienter ved hvilket det i løpet av et definert tidsrom (oftest etter 2 eller 4 timer) kommer til en forbedring av hodepineintensiteten av Grad 3 eller 2 til 1 eller 0. På den annen side har vi basert på den ovennevnte konvensjonen for suksess - henholdsvis effektivitetsbedømmelse - av migrenemidler i tabell 2 anført behandlingssuksess ytterligere som prosent andel av pasientene som opplevde en forbedring av hodepinens sværhetsgrad fra grad 3 eller 2 til grad 1 eller 0 (inklusiv non-responder).

I gjennomsnitt har hodepinen etter inntak av den frie kombinasjonen av tramadol og metoklopramid i gruppen av responderende individer allerede forbedret seg i løpet av 30 minutter med 24,3 % og etter 2 timer med 51,1 %, basert på utgangssmertene. Etter 4 og 6 timer var reduksjonen av smerteintensiteten gjennomsnittlig 65,6 % henholdsvis 77,5 % (se tabell 1).

For hele gruppen av behandlede pasienter (inklusiv de ikke-responderende) ble det målt en effektivitet (bedring av hodepinen fra sterk eller middels sterk til lettere eller ingen hodepine) fra 25 % etter 30 minutter og 75 % etter 2 timer (se tabell 2).

Sammenfattende kan det av de foreliggende dataene utledes at kombinasjonen tramadol og metoklopramid i den administrerte doseringen kan være et meget lovende alternativ til de tidligere tilgjengelige migrenemidler som anvendes terapeutisk ved fra moderat sterk til sterk akutt migrenehodepine.

Disse kombinasjoner kan administreres i form av tabletter, brusetabletter, kapsler, granulater, pulver, retard-tabletter, retard-kapsler (enkel eller multippel enhet-formuleringer), ampuller til intravenøs eller intramuskulær injeksjon og i form av infusjonsoppløsninger, suspensjoner, stikkpiller eller i andre egnede legemiddelformer.

Retard-legemiddelformene kan inneholde de aktive stoffene i fullstendig eller delvis retardert form med eller uten innledende dosisandel.

De aktive stoffene kan foreligge sammen eller i delvis eller fullstendig fra hverandre adskilte formuleringer, slik at også en adskilt eller også samtidig trinnvis administrering er mulig.

I tilfelle av at slike fullstendig adskilte formuleringer foreligger, er disse avstemt med hverandre og inneholder det respektive aktive stoffet i doseringsenheten i den samme mengden og tilsvarende vektforhold i hvilket de foreligger i den kombinerte blandingen. I disse farmasøytiske sammensetninger kan de aktive stoffene også foreligge på form av deres farmasøytisk anvendbare salter.

Foretrukket er oralt administrerbare farmasøytiske sammensetninger i hvilke den anførte kombinasjonen er inneholdt.

Til fremstilling av de farmasøytiske tilberedningene som inneholder denne kombinasjonen blir de aktive stoffene i de angitte mengder formulert på den ønskede måten med fysiologiske godtakbare bærere og/eller fortynningsmidler og/eller hjelpestoffer.

Eksempel på bærer- og hjelpestoffer er gelatin, naturlig sukker som rørsukker eller melkesukker, lecitin, pektin, stivelse (for eksempel maisstivelse eller amylose), cyklodextrin og cyklodextrinderivater, dextran, polyvinylpyrrolidon, polyvinylacetat, gummi arabicum, alginsyre, tylose, talkum, lycopodium, kiselsyre, kalsiumhydrogenfosfat, cellulose, cellulosederivater som metyloksypropylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose-ftalat, fettsyrer med 12 til 22 C-atomer, emulgatorer, olje og fettstoffer, spesielt også vegetabilsk glyserinester og polyglyserinester av mettede fettsyrer, en- eller flerverdige alkoholer og polyglykoler som polyetylenglykoler, ester av alifatiske mettede eller umettede fettsyrer med 2 til 22 C-atomer, med ettverdige alifatiske alkoholer med 1 til 20 C-atomer eller flerverdige alkoholer som glykolen, glyserin, dietylenglykol, propylenglykol 1,2, sorbitt, mannitt.

Som ytterligere hjelpestoffer kommer også stoffer i betraktning som bevirker nedbrytning (såkalte sprengmidler), tverrbundet polyvinylpyrrolidon, natriumkarboksy-metylstivelse, natriumkarboksymetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose. I tillegg kan kjente innkapslingsstoffer anvendes, polymerisater som kopolymerisater av akrylsyre og/eller metakrylsyre og/eller deres ester, zein, etylcellulose, etylcellulosesuksinat, skjellakk.

Som plastifiseringsmiddel til innkapslingsstoffer kommer følgende i betraktning: sitron-og vinsyreester, glyserin og glyserinester, polyetylenglykol med forskjellige kjedelengder, for fremstilling av oppløsninger eller suspensjoner kommer eksempelvis vann og fysiologisk godtakbare organiske oppløsningsmidler i betraktning, som alkoholer og fettalkoholer.

Til flytende tilberedninger kan anvendelsen av konserveringsstoffer som kaliumsorbat, metyl-4-hydroksybenzoat eller propyl-4-hydroksybenzoat, av antioksidanter som askorbinsyre og smaksforbedrende stoffer som peppermynteolje være nødvendig.

Ved fremstillingen av tilberedningene kan kjente og vanlige oppløsningsformidlende midler, henholdsvis emulgatorer som polyvinylpyrrolidon og polysorbat 80 anvendes.

For ytterligere eksempler på bære- og hjelpestoffer som kommer i betraktning se også Dr. H. P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete".

I farmasøytiske tilberedninger som inneholder kombinasjonen av prokinetisk effektiv antiemetika og tramadol bør forholdet utgjøre 1:4 til 1:10. Disse farmasøytiske tilberedningene inneholder som enkeltdoser generelt 5-80 mg av et antiemetikum eller et av dets salter og 50-400 mg tramadol eller et av dens salter. Derved bør dagsdosen fortrinnsvis inneholde 20-80 mg antiemetikum og 200-400 mg tramadol.

Den nevnte dagsdose kan avhengig av de terapeutiske indikasjoner enten anvendes i form av en engangsadministrering av hele mengden eller i form av 2 til 4 deldoser per dag. Generelt foretrekkes en administrering 2 til 4 ganger daglig.

De følgende eksempler skal videre forklare oppfinnelsen og utgjør dermed ingen endelig opplistning.

Eksempel 1

Fremstilling av en metoklopramid oppløsning

802,4 g renset vann blir anbrakt i en egnet beholder og under omrøring blir 4,7 g metoklopramidhydroklorid-l-vann, 0,1 g askorbinsyre, 170,1 g sorbit, 2,8 g kaliumsorbat og en oppløsning av 18,9 g etanol 96 % (v/v), 0,7 g metyl-4-hydroksybenzoat og 0,3 g propyl-4-hydroksybenzoat tilsatt og omrørt, inntil alle bestanddelene er oppløst. Oppløsningen blir filtrert gjennom et egnet filter.

Avfyllning av oppløsningen:

Oppløsningen blir med en egent avtapningsmaskin fylt i egnede dråpeflasker.

Eksempel 2

Fremstilling av tramadol oppløsning

484,2 g renset vann blir anbrakt i en egnet beholder og under omrøring blir 100,0 g tramadolhydroklorid, 1,5 g kaliumsorbat, 161,8 g etanol 96% (v/v), 124,5 g propylenglykol 1,2, 200,0 g krystallsukker, 1,0 g polysorbat 80 og 1,0 g peppermynteolje tilsatt og omrørt inntil alle bestanddelene er oppløst. Oppløsningen blir filtrert gjennom et egnet filter.

Avfyllning av oppløsningen:

Oppløsningen blir på en egnet tappemaskin fylt i egnede dråpeflasker.

Eksempel 3

Tramadol- metoklopramid- retardpellets

Fremstillingen av kjernen inneholdende aktivt stoff

På 1000 g nøytrale pellets med egnet størrelse (for eksempel med en diameter mellom 0,5 og 0,6 mm) blir det påført cirka 2200 g av en 15% oppløsning av etylcellulose/skjellakk (6:4) i en etanol-vann-blanding cirka 96% [V/V] 4824 g tramadolhydroklorid-metoklopramidhydroklorid-1 -vann-"Aerosil" 200-blanding i drasjeringskjelen. De oppmålte kjernene blir etterfølgende tørket og siktet (0,8-1,4 mm).

Påføring av membranen

På 6,15 kg av de således fremstilte aktivstoffholdige kjernene blir en membran påført, idet 470 g av en 15% oppløsning av etylcellulose/skjellakk (6:4) anbringes i en etanol-vann-blanding cirka 96% [V/V]. Som slippmiddel tilpudret 700 g talkum.

Virkestoff frigivning

In-vitro frigivningen av tramadolhydroklorid fra retardpelletsene ifølge eksempel 3 blir bestemt ifølge USP 23/NF 18 i apparat 3. Temperaturen til frigivningsmediumet var 37°C, slagtallet til prøverørene var 20 slag/minutt og mengden av testoppløsningen per undersøkelsesintervall 175 ml.

Undersøkelsen begynner med testoppløsning pH 1,5, etter den første time skifter rørene med prøvene i respektiv 175 ml testoppløsning pH 4,5, etter 2 timer til en testoppløsning pH 6,9, etter 4 timer til en ny testoppløsning pH 6,9, etter 6 timer til en testoppløsning pH 7,2 og etter 8 timer til en testoppløsning pH 7,5. Den til hver av de ovennevnte tidspunkter i oppløsningsmediumene tilstedeværende frigitte virkestoff-mengde blir bestemt spektrofotometrisk. Det blir målt følgende frigivingsverdier for tramadolhydroklorid:

In-vitro frigivningskurven til retardpelletsene er vist på figur 1.

Eksempel 4

Tramadol- metoklopramid- kapsler

Fremstilling av kapsel fyllmasse

323 g tramadolhydroklorid, 6,5 gmetoklopramidhydroklorid-l-vann, 597 g kalsiumhydrogenfosfat, 0,5 g "Aerosil 200" og 1,0 g magnesiumstearat blir siktet og blandet i en egnet blander.

Fremstilling av kapslene:

Kapselfyllmassen blir i den ønskede vekt på 155 mg på en egnet kapselfyllemaskin fylt i harde gelatinkapsler med egnet størrelse.

Eksempel 5

Tramadol + metoklopramid- drikke tabletter

Fremstilling av pulverblanding:

251 g tramadolhydroklorid, 25 g metoklopramidhydroklorid IH20,4 g "Aerosil 200", 50 g "Aspartam", 100 g crospovidon, 700 g mikrokrystallinsk cellulose, 819,5 g laktose monohydrat, 37,5 g aroma (for eksempel jordbær), 10 g natriumdodekylsulfat og 3 g magnesiumstearat blir siktet og blandet i en egnet blander.

Fremstilling av tablettene:

Pulverblandingen blir ved anvendelse av en egnet tabletteringsmaskin presset til

tabletter (400 mg nominell).

Claims (4)

1. Anvendelse av farmasøytiske kombinasjoner av minst ett prokinetisk virksomt antiemetikum eller farmasøytisk akseptabelt salt derav og tramadol, dens enantiomerer eller farmasøytisk akseptable salter for fremstilling av et legemiddel til behandling av migrene eller migreneformet hodepine.

2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor den farmasøytiske kombinasjonen som antiemetikum inneholder metoklopramid, domperidon eller 5-HT3 antagonister.

3. Anvendelse ifølge krav 1, hvor den farmasøytiske kombinasjonen inneholder 5-80 mg av et antiemetikum eller et av dens salter og 50-400 mg tramadol eller et av dens salter.

4. Anvendelse ifølge krav 1, hvor den farmasøytiske kombinasjonen fortrinnsvis er til oral administrering.