JP2002503689A - トラマドールを含有する製薬的組み合わせ剤 - Google Patents

トラマドールを含有する製薬的組み合わせ剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、作用物質としてトラマドールまたはそのエナンチオマーまたはその製薬的に認容される塩およびメトクロプラミド、ドンペリドンまたは他のプロキネチック作用および鎮吐作用する物質またはその製薬的に認容される塩を含有する製薬的組み合わせ剤の使用に関する。前記製薬的組み合わせ剤は偏頭痛および偏頭痛様の頭痛を治療するために、およびむかつきおよび／または嘔吐（例えば化学療法中）および／または遅れた胃からの排泄（例えば糖尿病の胃アトニーの術後）とともに生じる苦痛を治療するために使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、作用物質としてトラマドールまたはそのエナンチオマーまたはその
製薬的に認容される塩およびメトクロプラミド、ドンペリドンまたは他のプロキ
ネチック（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｓｃｈ）作用および鎮吐作用する物質またはその
製薬的に認容される塩を含有する製薬的組み合わせ剤の、偏頭痛および偏頭痛様
の頭痛を治療するための、および吐き気および／または嘔吐（例えば化学療法中
）および／または遅れた胃からの排泄（例えば術後の糖尿病の胃アトニーの際）
とともに生じる苦痛を治療するための使用に関する。
【０００２】 偏頭痛は反復性の頭痛の発作を伴う病気であり、この発作は４〜７２時間継続
する。偏頭痛の発作は主に片側で鈍く開始し、その後脈動する中程度から強い強
度の頭痛である。偏頭痛の典型的な随伴症状は前兆として神経的な病巣の攻撃を
伴うかまたは伴わない光および騒音に対する過敏性、顔の疱疹、吐き気および嘔
吐である。
【０００３】 （通常の）前兆を伴わない偏頭痛はその都度特徴的な閃光暗点とともに開始す
る（古典的な）前兆を伴う偏頭痛と異なる。視覚障害が数日にわたり継続するか
または公知の特別な形の、網膜性、脳底性、眼筋麻痺、失語症または半身麻痺性
偏頭痛とともに他の神経性の病巣症状が発生する場合は複雑な偏頭痛である。
【０００４】 偏頭痛の病理機構に関して種々の考察が存在する。最初の神経性障害が局所的
な頭蓋内血管収縮により引き起こされ、引き続く脈動性頭痛が頭蓋外血管拡張に
より引き起こされ、苦痛が眼神経および三叉神経に届くという初期の血流動態学
的考察は偏頭痛の経過の説明が不十分である。
【０００５】 前兆を伴う偏頭痛の発作の際に局所的血液の供給が後頭部で減少し、その際個
々の動脈の供給領域の過剰と一緒の大脳皮質の血液減少の緩慢な移動は血管運動
現象だけでなく、いわゆる拡延性抑制に相当して電気生理学的現象が関与してい
ることを説明する（Ｓｐｉｅｒｉｎｇｓ ＥＬＨ（１９８８）Ｒｅｃｅｎｔ ａ
ｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ｍｉｇｒ
ａｉｎｅ Ｈｅａｄａｃｈｅ ２８ ６５５-６５８）。
【０００６】 他の考察は随伴する頭痛が頭蓋外血管拡張だけでなく、苦痛域の中心の減少に
より引き起こされ、その際脊髄および脳幹の細胞で毒物の刺激によりいわゆる急
速に誘発される遺伝子（ＩＥＧ 極初期遺伝子）が活性化することを説明する（
Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ.Ｍ.（１９９５）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｅ ｄｅｓ
Ｓｃｈｍｅｒｚｓｙｓｔｅｍｓ.Ｎｅｕｒｏｆｏｒｕｍ １／９５ ３４-４５）
。
【０００７】 他の理論、神経性炎症のモデルは血流の変動および偏頭痛の発作中の血管の高
められた苦痛の過敏性を説明する可能性を提供する。それによれば高められた苦
痛の過敏性は三叉神経の血管系の感覚的な脈管周囲の繊維の強化された感作によ
り引き起こされる。この高められた感作により通常は痛みの感覚を発生すること
がない血管の脈動が起こりうる苦痛の刺激となり、脈動し鼓動する偏頭痛の痛み
を引き起こす。神経の炎症は髄膜血管の脈管周囲の神経繊維の毒物の刺激により
引き起こされる。おそらく同時に侵害受容器である神経末端からサブスタンスＰ
、ニューロキニンＡ、カルシトニン遺伝子関連ペプチドＣＧＲＰのような神経ペ
プチドが排出され、これらは神経性炎症を引き起こすことがある。ＣＧＲＰは偏
頭痛の発作中に体内の静脈血管で増加して検出される。
【０００８】 神経ペプチドの排出により悪循環が開始する。ペプチドの排出、血管拡張およ
び毛細血管の浸透の増加は侵害受容器の興奮を増加し、ペプチドの排出を増加す
る。作用物質スマトリプタンおよびバッカクアルカロイドは神経ペプチドの排出
を抑制し、こうして痛みを発生する循環を中断する（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ.Ｍ.
Ｃｈｒｏｎｉｓｃｈｅ Ｓｃｈｍｅｒｚｅｎ ｕｎｄ ｉｈｒｅ Ｕｒｓａｃｈ
ｅｎ Ｄｅｕｔｓｃｈｅｓ Ａｒｚｔｅｂｌａｔｔ ９３ Ｈｅｆｔ ４３ １
９９６ Ａ-２７４９-２７５２）。
【０００９】 他の考察は一次的な神経性の視床下部の機能障害を説明し、その際偏頭痛の発
作中に脳幹の縫線核から減少して排出される血管作用性セロトニンに重要な役割
を与える（Ｆｅｒｒａｒｉ ＭＤ等（１９８９）Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｍｅｔａ
ｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｍｉｇｒａｉｎｅ.Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ３９ １２３９-１
２４２ Ｐｒａｍｏｄ Ｒ等（１９８９）５ＨＴ1-ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ
ｍｉｇｒａｉｎｅ Ｔｒｅｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ １０ ２００-２０４）。
【００１０】 多くの仮説および複雑なモデル理論にもかかわらず、偏頭痛の病理機構は今ま
で理解されていない。偏頭痛は遺伝的要因、外部的要因（アルコールのような）
および内部的要因（ホルモンのような）の多くの要素の原因を有する。精神的な
要因が発作を引き起こすにもかかわらず心身の病気ではない。
【００１１】 偏頭痛を治療するために単独または複数の作用物質を固定した組み合わせ剤で
含有する多くの製剤が知られている。一般に、軽い偏頭痛の発作を治療するため
に、メトクロプラミドまたはドンペリドンのような鎮吐薬を単独にまたはアセチ
ルサリチル酸、パラセタモール、イブプロフェンまたはナプロキセンのような非
オピオイド性鎮痛薬と組み合わせることが好ましい。中程度から激しい程度の偏
頭痛の発作の場合はエルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミンのようなバッカク
アルカロイドまたはスマトリプタン剤と組み合わせた鎮吐薬が選択される。エル
ゴタミンおよびジヒドロエルゴタミンの多発する副作用はむかつき、吐き気、嘔
吐、頭痛、筋肉痛、一般的な悪寒、および引き続く偏頭痛の発作を誤って受け取
ってこれらの製剤を繰り返し服用し、それとともに過剰な配量を生じる症状であ
る。頻繁な使用によりエルゴタミンの乱用を助長する持続性頭痛が生じる。重大
な副作用として血行不全、冠状心臓病（ＫＨＫ）、動脈性閉塞症（ＡＶＫ）、高
血圧および狭心症の苦痛が生じることである。妊娠および授乳中および１２歳未
満の子供の場合はバッカクアルカロイドを使用してはいけない。
【００１２】 スマトリプタンおよびその誘導体（アルモトリプタン、エレトリプタン、ナラ
トリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン）はきわめて有効な偏頭痛薬で
あり、経口で使用する場合に個々の物質エルゴタミン、アセチルサリチル酸また
はメトクロプラミドよりすぐれている。スマトリプタンは子供の場合、妊娠およ
び授乳中、６５歳以上の患者の場合および冠状心臓病の患者の場合は禁止される
。好ましくない作用として圧迫感、熱感覚、一般的な衰弱感、胸の狭窄感、高血
圧、冠状心臓病（ＫＨＫ）、心筋梗塞、狭心症が生じることがある。
【００１３】 偏頭痛の場合に胃からの排泄が抑制されるかまたはかなり遅くなり、胃が薬剤
の吸収位置としてかなり少ない吸収面を有し、小腸に比べてかなり少ない血管新
生により副次的な意義を有するので、偏頭痛の発作の場合に不十分なまたは時間
的に著しく遅れた鎮痛薬の吸収を生じる。従って鎮痛剤の作用の開始を早めるた
めに胃からの排泄時間は大きな役割を果たす。
【００１４】 メトクロプラミドおよびドンペリドンのようなプロキネチック剤（Ｐｒｏｋｉ
ｎｅｔｉｋａ）により胃からの排泄および同時に鎮痛剤の吸収を促進することが
できる。
【００１５】 メトクロプラミドおよびドンペリドンは偏頭痛の治療においてそのプロキネチ
ック作用だけでなく、偏頭痛の随伴症状としてしばしば生じる、吐き気および嘔
吐のような症状に対する作用のために評価された。
【００１６】 偏頭痛の薬剤による治療は症状的性質であり、病気を治療するものでない。非
オピオイド鎮痛薬からの混合製剤およびバッカクアルカロイドからの製剤は避け
るべきである、それというのも長時間の使用、特に毎日の使用において頭痛を引
き起こす。更にいわゆる鎮痛薬の腎障害のような肝臓障害および腎臓障害は鎮痛
薬組み合わせ剤の長期の服用の起こりうる結果である。オピオイド鎮痛薬は一般
に乱用および依存可能性のために偏頭痛の治療に適さない。
【００１７】 偏頭痛を治療するために特に以下の組み合わせ剤が特許文献から知られている
。
【００１８】 パラセタモールおよびメトクロプラミド（欧州特許第０１１４８９号、欧州特
許第０１１４９０号、米国特許第５４３７８７４号、欧州特許第６９５５４６号
、欧州特許第７７４２５３号） アセチルサリチル酸またはそのＬ−リシンアセチルサリチラートおよびメトク
ロプラミド（欧州特許第６０６０３１号） 鎮痛薬（アセチルサリチル酸のような）、鎮吐薬（メトクロプラミドのような
）および制酸薬（カナダ特許第２０２００１８号）。
【００１９】 上記の特許文献に記載された鎮痛薬組み合わせ剤は一般に軽い偏頭痛の発作を
治療するために適している。中程度の重さから重症までの偏頭痛の治療には適さ
ない。重度の偏頭痛の際には一般にバッカクアルカロイドを鎮吐薬またはスマト
リプタンと組み合わせることが必要である。
【００２０】 バッカクアルカロイドまたはスマトリプタンを用いる治療において狭心症、冠
状心臓病（ ＫＨＫ ）、高血圧および心筋梗塞のような多数の部分的に重度の心
臓血管の副作用が現れることが欠点である。
【００２１】 従って中程度の強さから強い程度までの偏頭痛の発作の際に信頼できる十分に
作用し、副作用の少ない鎮痛薬に対する大きな需要が依然として存在する。
【００２２】 従って本発明の課題は、特に中程度の重さから重度までの偏頭痛の発作を治療
するための改良された治療薬を提供することである。
【００２３】 従って本発明は請求の範囲に記載された対象に関する。
【００２４】 トラマドール（１ＲＳ；２ＲＳ ）−２［（ジメチルアミノ）メチル］−１− （３−メトキシフェニル）−シクロヘキサノールは中程度の強さから重度までの
痛みに有効な鎮痛薬である。
【００２５】 トラマドールは弱い作用のオピオイドの群に属する。トラマドールは他のオピ
オイドに比べて鎮痛作用に関する少ない耐性の発生により、阿片タイプの副作用
がほとんどないことにより、きわめて少ない依存可能性により優れている。
【００２６】 トラマドールの鎮痛作用はオピオイド成分および非オピオイド成分を含み、後
者はセロトニン（５−ＨＴ）を放出し、セロトニンおよびノルアドレナリンの中
枢神経（ＺＮＳ）での再摂取を阻止する。
【００２７】 非オピオイド作用成分がトラマドールの鎮痛作用に実質的に寄与している。
【００２８】 ノルアドレナリン再摂取は主に（−）−エナンチオマーにより阻止され、セロ
トニン放出およびシナプス亀裂からのセロトニンの再摂取の阻止は決定的に（＋
）−エナンチオマーにより引き起こされる。両方のエナンチオマーは人の鎮痛作
用に寄与する。
【００２９】 トラマドールを用いる治療は好ましくない副作用、時折の吐き気、嘔吐、発汗
、口の乾燥、めまいおよび軽いめまいを生じることがある。胃腸の苦痛または種
々の心理的副作用はめったに認められない。
【００３０】 代表成分がメトクロプラミドおよびドンペリドンであるプロキネチィック作用
化合物は下側食道括約筋の緊張を高め、胃からの排泄および小腸の通過を促進す
る。これらの作用物質は同時に鎮吐薬として、すなわちむかつき、吐き気および
嘔吐を抑えるために使用される。メトクロプラミドおよびドンペリドンは術後の
および若干の基本的な病気（例えば糖尿病等）の際に生じることがある胃の不全
麻痺の際に必要である。これらは原因として胃腸の運動障害が推測される機能性
消化不良（胃炎）の際にも適用される。
【００３１】 更にこれらは胃からの排泄の障害とともに発生する偏頭痛および他の苦痛の病
気の際に必要である。
【００３２】 意想外にも、トラマドールをプロキネチック作用する鎮痛薬と組み合わせて投
与することにより、特に中程度の重さから重度までの偏頭痛の発作を治療するた
めの改良された薬剤を提供できることが判明した。
【００３３】 オピオイドは一般に偏頭痛の治療には適さない、それというのも多数の副作用
の負担がかかり、心理的および物理的依存性を生じることがあるからである。
【００３４】 更にオピオイドはしばしば便秘を起こし、これにより偏頭痛の基礎となる胃ア
トニーを強め、従って鎮痛剤の吸収および作用の開始を遅らせる。
【００３５】 オピオイド鎮痛薬の排除はトラマドールをもたらし、これはオピオイドを使用
する際に典型的に認められる重大な副作用を示さない。
【００３６】 意想外にも、トラマドールおよび特にメトクロプラミドからなる本発明の組み
合わせ剤により偏頭痛の発作が効果的に阻止され、吐き気および嘔吐の症状の発
生が阻止されることが判明した。
【００３７】 これはトラマドールがそれ自体吐き気および嘔吐を引き起こすかまたはこの偏
頭痛の随伴症状を強化するだけに意想外であった。従ってトラマドールは過去に
偏頭痛を治療するモノ製剤として不適当とみなされていた。
【００３８】 メトクロプラミドとの組み合わせにより、中程度の強さから強い程度までの苦
痛の際に十分に有効な鎮痛剤トラマドールを偏頭痛の治療に使用することが可能
である。
【００３９】 メトクロプラミドが偏頭痛の際にプラセボ対照研究が示すような適当な鎮痛作
用を有するので、トラマドールとメトクロプラミドの同時投与の際に共同する鎮
痛作用が現れることが予測されていた。
【００４０】 更に固定した組み合わせによりトラマドールの適合性が改良され、胃腸域中の
トラマドールの吸収が促進され、偏頭痛の随伴症状、吐き気および嘔吐の発生が
阻止される。薬力学および薬物動態学特性に関して、物質トラマドールおよびメ
トクロプラミドまたはドンペリドンは固定された製薬組成物中の組み合わせ成分
として適している。トラマドールの鎮痛作用時間は約４〜７時間であり、終了排
除半減期は約５〜６時間である。メトクロプラミドおよびドンペリドンのプロキ
ネチック作用時間は約１〜２時間であり、鎮吐作用時間は約３〜５時間である。
半減期は４〜６時間である。
【００４１】 本発明の他の実施態様において組み合わせ剤は付加的に、例えばアセチルサリ
チル酸、イブプロフェン、ナプロキセンまたはパラセタモールのような非ステロ
イド消炎薬（ＮＳＡＩＤ）を含有することができる。これにより一方では種々の
鎮痛作用機構（トラマドールの中心作用および非ステロイド消炎薬の周辺および
中心の鎮痛作用および炎症阻止作用）を中程度の重さから重度までの偏頭痛の発
作を治療するために利用できることが達成され、これは偏頭痛の治療に耐える形
にとって意義がある。他方ではトラマドールまたは付加的な鎮痛作用する組み合
わせ成分の全部の用量を、痛みの発生に同じかまたは改良された作用で、減少す
ることができるか、好ましくない作用（例えばＮＳＡＩＤにおける胃腸の苦痛）
を、組み合わせ成分の適当な組成により、減少するかまたは回避することができ
る。
【００４２】 前記の組み合わせは、特に中程度から強い程度までの偏頭痛および偏頭痛の形
の頭痛の治療に適している。
【００４３】 更にこれらの組み合わせ剤は、 吐き気および／または嘔吐（例えば化学療法に起因する嘔吐）を伴って発生す
る中程度から強い程度までの急性および慢性の苦痛 同時に存在する胃からの排泄障害（例えば術後または糖尿病の胃不全麻痺等）
を伴う中程度から強い程度までの急性および慢性の苦痛および トラマドール治療下での吐き気または嘔吐の際の 治療に適している。
【００４４】 臨床試験により、偏頭痛を治療するための本発明の組み合わせ剤の有効性をト
ラマドールおよびメトクロプラミドの組み合わせを例として詳細に説明する。
【００４５】 弱い作用の鎮痛薬（例えばアセチルサリチル酸、イブプロフェンまたはパラセ
タモール）ではもはや十分に治療できない中程度の強さから強い程度までの偏頭
痛の８人の患者を適用観察に含めた。
【００４６】 治療開始前に存在する偏頭痛の強さおよび随伴症状の特性を記録し、他の治療
経過で患者により作用の評価を行った。
【００４７】 薬剤を服用する前および後の苦痛の強度を、長さ１００ｍｍのＶＡＳスケール
で０分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間および１２時間の時点で測定
した。偏頭痛随伴症状の特性および薬剤を服用後のその変化を多段階の言葉によ
る率スケールで記録した。作用および適合性に関して患者に更に包括的な判断を
与えた。
【００４８】 ８人の治療した患者のうち７人が女性であり、１人が男性であった。患者の年
齢は平均４４.７歳（３５〜６３歳）であった。身長および体重は平均で１６９.
３ｃｍ（１５９〜１８６ｃｍ）および７０.４ｇ（５５〜１０３ｋｇ）であった 。
【００４９】 すべての患者が偏頭痛の診断のためのＩＨＳの操作的診断基準を満たし、すで
に４〜７２時間にわたる少なくとも５回の偏頭痛の発作を経験した。頭痛の位置
は厳密に片側であり、頭痛の強度は肉体的活性により強化された。
【００５０】 すべての患者が頭痛の発作中に同時に吐き気および騒音に対する過敏性で苦し
んでおり、患者の２８％が更に嘔吐でおよび４３％が光に対する過敏性で苦しん
でいた。偏頭痛は平均して１５.３歳（２〜３８歳）から現れ、平均的発作の回 数は１月に４.１日（１月に２〜８日）であった。
【００５１】 検査時間中にトラマドールおよびメトクロプラミドの自由な組み合わせ剤で治
療した患者が１１回の急性偏頭痛の発作に苦しめられた。
【００５２】 すべての患者が同時にトラマドール１００ｍｇ（それぞれトラマドールＨＣｌ
５０ｍｇの２個のトラマドールＡＷＤカプセル）およびメトクロプラミド溶液１
０ｍｇ（メトクロプラミドテムラー５ｍｇ溶液３０滴）の経口での１回の用量で
薬剤を服用した。
【００５３】 記録処理の前に患者の偏頭痛の痛さを強いからきわめて強いまでの程度で表し
た。最初の痛さは平均してＶＡＳスケールで７５±７ｍｍ（６２〜８３ｍｍ）で
あった。
【００５４】 それぞれ２回の偏頭痛の発作を治療した２人の患者が治療下で痛みの改良を経
験せず、応答なしとして記載し、分析から除外した。
【００５５】 ７回の偏頭痛の発作を治療した残りの６人の患者が残った。頭痛を定量化する
ために、この研究では他の痛みの研究にも一般に使用される長さ１００ｍｍのＶ
ＡＳスケールを使用した。
【００５６】 その際頭痛をおおまかに以下の基準により評価した。
【００５７】 ０ｍｍ（頭痛なし 等級０） １〜３０ｍｍ（軽い頭痛 等級１） ３１〜６０ｍｍ（中程度の重さの頭痛 等級２） ６１〜１００ｍｍ（強いからきわめて強いまでの程度の頭痛 等級３） 偏頭痛の研究において結果の基準として一般にたいていは患者のパーセント率
で表示し、決められた時間以内で（たいていは２時間または４時間後）３または
２の等級の頭痛の強度を１または０に改良する。
【００５８】 表１：トラマドール−メトクロプラミドの応答： ＶＡＳｍｍでの最初の痛みに対する頭痛強度の相違 （痛みの強度のパーセント変化をかっこの数値で示す）
【００５９】
【表１】
【００６０】 他方で偏頭痛薬の結果の評価または作用の評価の前記の慣習にもとづき表２に
治療の結果を、更に等級３または２の頭痛の重症度から等級１または０への改良
を経験する患者のパーセント率で示した（応答のない人を含めた）。
【００６１】 表２：トラマドールカプセル１００ｍｇおよびメトクロプラミド溶液１０ｍｇ
の経口投与後の時間に依存した等級３または２から等級１または０への頭痛強度
の改良
【００６２】
【表２】
【００６３】 応答者の群のトラマドールおよびメトクロプラミドの自由な組み合わせ剤を服
用後平均してすでに３０分以内で最初の痛みに対して２４.３％および２時間後 ５１.１％頭痛が改良した。４時間および６時間後に痛みの強度の減少は平均し て６５.６％および７７.５％であった（表１参照）。
【００６４】 治療した患者の全部の群（応答のない人を含めた）に関して３０分後に２５％
の有効性（強いまたは中程度に強い状態から軽いまたは頭痛がない状態への頭痛
の改良）が得られ、２時間後に７５％の有効性が得られた。
【００６５】 要約すると、このデータから、投与された用量でのトラマドールとメトクロプ
ラミドの組み合わせ剤が中程度の強さから強い程度までの急性偏頭痛の際に治療
に使用される従来使用された偏頭痛薬に対する有望な選択案であることが導き出
される。
【００６６】 これらの組み合わせ剤は、錠剤、沸騰性錠剤、カプセル、顆粒、粉末、遅延性
錠剤、遅延性カプセル（単一および複合製剤）、アンプルの形で静脈内および筋
肉内注入のために、および注入溶液、懸濁液、座薬の形でまたは他の適当な薬剤
の形で投与することができる。
【００６７】 遅延性薬剤は作用物質を全部または一部が遅延される形で、最初の投与成分を
伴ってまたはなしに含有することができる。
【００６８】 作用物質は一緒にまたは部分的にまたは完全に互いに分かれた製剤で存在する
ことができ、従って分かれたまたは時間的に分かれた投与が可能である。
【００６９】 これらの完全に分かれた製剤が存在する場合は、これは互いに調節され、それ
ぞれの作用物質を用量単位中に同じ量および相当する重量比で、組み合わせた混
合物中に存在できるように含有する。
【００７０】 これらの製薬的組成物中に作用物質は製薬的に使用可能な塩の形で存在しても
よい。
【００７１】 記載された組み合わせ剤が含有されている経口投与可能な製薬的組成物が有利
である。
【００７２】 これらの組み合わせ剤を含有する製薬的組成物を製造するために、作用物質は
決められた量で製薬的に認容される担体物質および／または希釈剤および／また
は助剤とともに所望の方法で製剤にする。
【００７３】 担体物質および助剤の例は、ゼラチン、粗糖または乳糖のような天然の糖、レ
シチン、ペクチン、デンプン（例えばトウモロコシデンプンまたはアミロース）
、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、デキストラン、ポリビニル
ピロリドン、ポリ酢酸ビニル、アラビアゴム、アルギン酸、チロース、タルク、
セキショウシ、珪酸、燐酸水素カルシウム、セルロース、メチルオキシプロピル
セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレートのようなセルロース誘導体、１２〜２
２個の炭素原子を有する脂肪酸、乳化剤、オイル、脂肪、特に植物性グリセリン
エステル、飽和脂肪酸からのポリグリセリンエステル、一価または多価アルコー
ル、ポリエチレングリコールのようなポリグリコール、２〜２２個の炭素原子を
有する脂肪族の飽和または不飽和脂肪酸と、１〜２０個の炭素原子を有する一価
脂肪族アルコールまたはグリコール、グリセリン、ジエチレングリコール、プロ
ピレングリコール１、２、ソルビット、マンニットのような多価アルコールとの
エステルである。
【００７４】 他の助剤として、分解を引き起こす物質（いわゆる崩壊剤）、架橋ポリビニル
ピロリドン、カルボキシメチルナトリウムデンプン、カルボキシメチルナトリウ
ムセルロース、微結晶セルロースが該当する。
【００７５】 同様に公知の被膜物質、アクリル酸および／またはメタクリル酸および／また
はこれらのエステルのポリマーおよびコポリマー、ゼイン、エチルセルロース、
エチルセルローススクシネート、シェラックを使用することができる。
【００７６】 被膜物質の可塑剤として、クエン酸、酒石酸、グリセリン、グリセリンエステ
ル、種々の鎖長のポリエチレングリコールが挙げられる。溶液または懸濁液を製
造するために、例えば水またはアルコールおよび脂肪アルコールのような生理的
に認容される有機溶剤が該当する。
【００７７】 液体の製剤のために、カリウムソルベート、メチル−４−ヒドロキシベンゾエ
ートまたはプロピル−４−ヒドロキシベンゾエートのような保存料、アスコルビ
ン酸のような酸化防止剤およびハッカ油のような味覚改良剤の使用が必要なこと
もある。
【００７８】 組成物を製造する際に、ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート８０のよ
うな公知のおよび一般の溶解助剤または乳化剤を使用することができる。
【００７９】 該当する担体物質および助剤の他の例については、Ｄｒ.Ｈ.Ｐ.Ｆｉｅｄｌｅ ｒ Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｅｒ Ｐｈａｒｍ
ａｚｉｅ、Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔ
ｅを参照されたい。
【００８０】 プロキネチック作用する鎮吐薬およびトラマドールからなる組み合わせ剤を含
有する製薬的組成物においてこの比率は１：４〜１：１０であるべきである。こ
の製薬的組成物は１回の用量として一般に鎮吐薬またはその塩５〜８０ｍｇおよ
びトラマドールまたはその塩５０〜４００ｍｇを含有する。その際１日の用量は
鎮吐薬２０〜８０ｍｇおよびトラマドール２００〜４００ｍｇを含有するべきで
ある。
【００８１】 前記の１日の用量は治療の適用に依存して全部の量の１回の投与の形でまたは
１日当たり２〜４回の部分投与の形で使用することができる。一般に１日に２〜
４回の投与が有利である。
【００８２】 以下の実施例により本発明を詳細に説明する、本発明は実施例に限定されない
。
【００８３】 例１ メトクロプラミド溶液の製造 浄水８０２.４ｇを適当な容器に予め入れ、撹拌しながらメトクロプラミド− １塩酸塩−水４.７ｇ、アスコルビン酸０.１ｇ、ソルビット１７０.１ｇ、カリ ウムソルベート２.８ｇおよびエタノール９６％（ｖ／ｖ）１８.９ｇ、メチル−
４−ヒドロキシベンゾエート０.７ｇおよびプロピル−４−ヒドロキシベンゾエ ート０.３ｇからなる予備溶液を添加し、すべての成分が溶解するまで撹拌する 。溶液を適当なフィルターにより濾過する。
【００８４】
【表３】
【００８５】 溶液の充填： 溶液を適当な充填機に適当な点滴器で充填する。
【００８６】 例２ トラマドール溶液の製造 浄水４８４.２ｇを適当な容器に予め入れ、撹拌しながらトラマドール塩酸塩 １００.０ｇ、カリウムソルベート１.５ｇ、エタノール９６％（ｖ／ｖ）１６１
.８ｇ、プロピレングリコール１、２ １２４.５ｇ、結晶糖２００.０ｇ、ポリ ソルベート１.０ｇおよびハッカ油１.０ｇを添加し、すべての成分が溶解するま
で撹拌する。溶液を適当なフィルターにより濾過する。
【００８７】
【表４】
【００８８】 溶液の充填： 溶液を適当な充填機に点滴器で充填する。
【００８９】 例３ トラマドール−メトクロプラミド遅延性ペレットの製造 作用物質含有核剤の製造 適当な大きさ（例えば直径０.５〜０.６ｍｍ）の中性ペレット１０００ｇに、
エタノール−水混合物約９６％［ｖ／ｖ］中のエチルセルロース／シェラック（
６：４）の１５％溶液約２２００ｇ、糖衣錠容器中のトラマドール塩酸塩−メト
クロプラミド塩酸塩−１−水エーロシル（登録商標）２００混合物を被覆する。
得られた核剤を引き続き乾燥し、濾過する（０.８〜１.４ｍｍ）。
【００９０】 膜の被覆 こうして製造した作用物質含有核剤６.１５ｇに、エタノール−水混合物約９ ６％［ｖ／ｖ］中のエチルセルロース／シェラック（６：４）の１５％溶液４７
０ｇを添加することにより膜を被覆する。
【００９１】 離型剤としてタルク７００ｇを粉状で導入する。
【００９２】
【表５】
【００９３】 作用物質の放出 例３による遅延性ペレットからのトラマドール塩酸塩の試験管内放出をＵＳＰ
２３／ＮＦ１８により装置３で決定する。放出媒体の温度は３７℃であり、試験
管の引き上げ数は毎分引き上げ２０であり、試験間隔当たりの試験溶液の量は１
７５ｍｌである。
【００９４】 試験を試験溶液ｐＨ１.５で開始し、１時間後試験管を、それぞれ試験溶液１ ７５ｍｌｐＨ４.５中の試料と交換し、２時間後試験溶液ｐＨ６.９中の試料に、
４時間後ｐＨ６.９の新しい溶液に、６時間後ｐＨ７.２の試験溶液に、８時間後
ｐＨ７.５の試験溶液に交換する。前記の時点で溶媒中に存在する放出した作用 物質の量を分光測定により決定する。トラマドール塩酸塩に関して以下の放出値
が検出される。
【００９５】
【表６】
【００９６】 遅延性ペレットからの作用物質の試験管内放出曲線を図１に示す。
【００９７】 例４ トラマドール−メトクロプラミドカプセル カプセル充填材料の製造 トラマドール塩酸塩３２３ｇ、メトクロプラミド塩酸塩−１−水６.５ｇ、燐 酸水素カルシウム５９７ｇ、エーロシル（登録商標）２００ ０.５ｇおよびス テアリン酸マグネシウム１.０ｇを濾過し、適当な混合機中で混合する。
【００９８】
【表７】
【００９９】 カプセルの製造 カプセル充填材料をゾル正味重量１５５ｇで適当なカプセル充填機で適当な大
きさの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１００】 例５ トラマドール＋メトクロプラミド飲用錠剤 粉末混合物の製造 トラマドール塩酸塩２５１ｇ、メトクロプラミド塩酸塩１Ｈ2Ｏ２５ｇ、エー ロシル（登録商標）２００ ４ｇ、アスパルタム（登録商標）５０ｇ、クロスポ
ビドン１００ｇ、微結晶セルロース７００ｇ、乳糖一水和物８１９.５ｇ、香料 （例えばイチゴ）３７.５ｇ、ドデシル硫酸ナトリウム１０ｇおよびステアリン 酸マグネシウム３ｇを濾過し、適当な混合機中で混合する。
【０１０１】
【表８】
【０１０２】 錠剤の製造 粉末混合物を適当な錠剤成形機を使用することにより錠剤に圧縮する（公称４
００ｍｇ）。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明による遅延性ペレットからのトラマドール塩酸塩の試験管内放出曲線
を示した図である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１１年２月１７日（１９９９．２．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ Ａ６１Ｐ 43/00 １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＺ， ＹＵ Ｆターム(参考） 4C084 AA19 AA23 MA52 NA06 ZA081 ZA082 ZA712 ZB112 ZC422 4C086 AA01 AA02 BC38 DA17 GA07 MA02 MA03 MA04 MA09 MA52 NA06 ZA08 4C206 AA01 AA02 DA22 DA24 FA09 GA02 GA07 GA23 GA31 MA02 MA03 MA04 MA72 NA06 ZA08

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 少なくとも１種のプロキネチック作用する鎮吐薬またはその
    製薬的に認容される塩およびトラマドール、そのエナンチオマーまたは製薬的に
    認容される塩からなる製薬的組み合わせ剤の偏頭痛または偏頭痛様の頭痛を治療
    する薬剤を製造するための使用。
  2. 【請求項２】 少なくとも１種のプロキネチック作用する鎮吐薬またはその
    製薬的に認容される塩およびトラマドール、そのエナンチオマーまたは製薬的に
    認容される塩からなる製薬的組み合わせ剤の吐き気または嘔吐および／または遅
    れた胃からの排泄とともに生じる苦痛状態を治療する薬剤を製造するための使用
    。
  3. 【請求項３】 製薬的組み合わせ剤が鎮吐薬としてメトクロプラミド、ドン
    ペリドンまたは５−ＨＴ3−アンタゴニストを含有する請求項１または２記載の 使用。
  4. 【請求項４】 製薬的組み合わせ剤が鎮吐薬またはその塩５〜８０ｍｇおよ
    びトラマドールまたはその塩５０〜４００ｍｇを含有する請求項１または２記載
    の使用。
  5. 【請求項５】 製薬的組み合わせ剤が有利には経口投与される請求項１また
    は２記載の使用。
  6. 【請求項６】 少なくとも１種のプロキネチック作用する鎮吐薬またはその
    製薬的に認容される塩およびトラマドール、そのエナンチオマーまたは製薬的に
    認容される塩および非ステロイド性消炎薬（ＮＳＡＩＤ）またはパラセタモール
    を含有する製薬的組み合わせ剤。
  7. 【請求項７】 ＮＳＡＩＤとして有利にはアセチルサリチル酸、イブプロフ
    ェンまたはナプロキセンを使用する請求項６記載の製薬的組み合わせ剤。
  8. 【請求項８】 偏頭痛または偏頭痛様の頭痛を治療する薬剤を製造するため
    の請求項６記載の製薬的組み合わせ剤の使用。
  9. 【請求項９】 吐き気または嘔吐および／または遅れた胃からの排泄ととも
    に生じる苦痛状態を治療する薬剤を製造するための請求項６記載の製薬的組み合
    わせ剤の使用。
  10. 【請求項１０】 請求項６記載の製薬的組み合わせ剤および場合により製薬
    に適した担持物質および／または助剤を含有する薬剤。
  11. 【請求項１１】 請求項１０記載の薬剤を製造する方法において、請求項６
    記載の製薬的組み合わせ剤を担持物質および／または助剤とともに投与すること
    を特徴とする薬剤の製造方法。
JP2000532112A 1998-02-21 1999-02-17 トラマドールを含有する製薬的組み合わせ剤 Pending JP2002503689A (ja)

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