BR112019010077A2 - terapias para o tratamento de condições hipocalêmicas e de ineficácia da lidocaína - Google Patents

terapias para o tratamento de condições hipocalêmicas e de ineficácia da lidocaína Download PDF

Info

Publication number
BR112019010077A2
BR112019010077A2 BR112019010077A BR112019010077A BR112019010077A2 BR 112019010077 A2 BR112019010077 A2 BR 112019010077A2 BR 112019010077 A BR112019010077 A BR 112019010077A BR 112019010077 A BR112019010077 A BR 112019010077A BR 112019010077 A2 BR112019010077 A2 BR 112019010077A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
potassium
fact
angiotensin
lidocaine
antagonist
Prior art date
Application number
BR112019010077A
Other languages
English (en)
Inventor
M Segal Michael
Original Assignee
Alkalidx Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alkalidx Inc filed Critical Alkalidx Inc
Publication of BR112019010077A2 publication Critical patent/BR112019010077A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

a presente invenção refere-se a métodos de tratamento de um paciente humano tendo uma condição de ineficácia da lidocaína ou uma condição hipocalêmica por administração de um agente de elevação de potássio ou potássio, isoladamente ou em combinação com agentes adicionais. os pacientes que se submetem aos regimes de tratamento aqui descritos incluem aqueles com diagnóstico de uma condição hipocalêmica, distúrbio de atenção, síndrome de asperger, síndrome de superestimulação sensorial (sos), transtorno de processamento sensorial, transtorno de integração sensorial, fibromialgia, várias síndromes de dor e/ou síndrome pré-menstrual. a invenção refere-se adicionalmente a composições farmacêuticas e kits para o tratamento de tais condições.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para TERAPIAS PARA O TRATAMENTO DE CONDIÇÕES HIPOCALÊMICAS E DE INEFICÁCIA DA LIDOCAÍNA.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO [0001] A presente invenção refere-se a distúrbios da atenção, sindrome de Asperger, síndromes de dor e sindrome pré-menstrual, que são condições que tradicionalmente têm sido consideradas como patologias separadas.
[0002] Muitos pacientes com esses distúrbios não são capazes de compensar adequadamente; eles frequentemente desenvolvem baixa autoestima e precisam receber tratamento adequado para atingir seu pleno potencial intelectual e social. O déficit de atenção, com ou sem hiperatividade, pode resultar em baixo desempenho na escola e no trabalho. Se não forem tratadas, essas condições podem exigir dificuldades significativas para os indivíduos afetados, entes queridos e a sociedade em geral.
[0003] Os déficits de atenção são atualmente tratados com estimulantes, tipicamente anfetaminas. Embora esses estimulantes tenham demonstrado melhorar o foco, esses fármacos de prescrição são problemáticos. Eles vêm com efeitos colaterais significativos, tal como sono ruim e perda de peso, riscos de abuso e dependência, e aumento do risco de morte prematura (Dalsgaard e outros, 2015). No entanto, 70% das crianças e 40% dos adultos com diagnóstico de déficit de atenção terão estimulantes prescritos (Burcu e outros, 2016). O corpo normal mente se adapta a fármacos estimulantes, tal como anfetaminas, levando à necessidade de doses progressivamente mais altas. Além disso, os estimulantes não tratam os outros sintomas presentes em um subtipo de TDAH que afeta 30% dos pacientes. Uma nova abordagem é necessária.
[0004] As síndromes dolorosas, tal como a fibromialgia, são
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 17/94
2/61 frequentemente não específicas e podem afetar indivíduos em qualquer idade, e as causas não são claras. Identificar um subgrupo homogêneo com um tratamento eficaz seria um grande avanço.
[0005] A sindrome pré-menstrual, um grupo de sintomas ligados ao ciclo menstruai, pode afetar mulheres menstruadas de qualquer idade entre a puberdade e a menopausa e pode se apresentar diferente para cada mulher. A Sindrome Pré-menstrual pode apresentar uma gravidade que varia de um pequeno distúrbio a um estado em que é difícil passar o dia e pode incluir cólicas, enxaquecas e outras dores de cabeça. As causas da Sindrome Pré-menstrual não são claras.
[0006] Tanto as síndromes dolorosas quanto a Sindrome Prémenstrual frequentemente levam a prescrições de analgésicos com risco significativo de dependência. Uma melhor abordagem para o tratamento é desejável.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0007] A invenção refere-se a composições e métodos para o tratamento de pacientes com condições de ineficácia da lidocaína. Esses tratamentos também podem ser úteis para condições hipocalêmicas. Como descrito em detalhes abaixo, ao trabalhar com mais de 180 pacientes, descobriu-se que pacientes com condições de ineficácia da lidocaína, incluindo sindrome de superestimulação sensorial (SOS), geralmente têm um diagnóstico de um distúrbio da atenção, tal como o Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH), Transtorno de Déficit de Atenção (TDA), Sindrome de Asperger, Transtorno do Processamento Sensorial, Transtorno da Integração Sensorial, Fibromialgia, vários outros distúrbios dolorosos e/ou Sindrome Pré-menstrual (TPM). As condições passíveis ao paradigma de tratamento aqui descrito incluem estas e outras que se encaixam nas caractersticas das Condições de ineficácia da lidocaína. Em certas modalidades dos métodos da invenção, o paciente pode ou
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 18/94
3/61 não ter uma condição neuropsiquiátrica comórbida. Por exemplo, mulheres com Sindrome Pré-menstrual frequentemente não têm uma condição neuropsiquiátrica comórbida. Sem desejar estar limitado pela teoria, acredita-se que essas condições de ineficácia da lidocaína podem ser causadas por uma ou mais canalopatias ou uma doença transportadora.
[0008] Como descrito em detalhes abaixo, descobriu-se que tais pacientes podem ser tratados com fármacos relacionados com potássio. As composições de matéria e os métodos de uso descritos aqui referemse a (1) suplementação de potássio, (a) isoladamente, (b) em combinação com fármacos e suplementos herbais usados para tratar TDAH, depressão, ansiedade, insônia ou dor, ou (c) com ou sem minerais adicionais, revestimentos para biodisponibilidade, excipientes, flavorizantes ou adições para melhorar a tolerância do estômago; e (2) agentes de elevação do potássio, incluindo inibidores da renina angiotensina - aldosterona, tais como aqueles que são ineficazes na redução da pressão arterial, (a) isoladamente; (b) em combinação com um fármaco de aumento da pressão arterial; ou (c) em combinação com fármacos e suplementos herbais usados para tratar TDAH, depressão, ansiedade, insônia ou dor, com ou sem minerais adicionais ou revestimentos para biodisponibilidade. As composições podem estar na forma de uma pílula, comprimido, pó, líquido ou veículo alimentar. As composições podem ser formuladas como liberação regular ou prolongada, permitindo uma administração menos frequente, que foi mostrada em múltiplos estudos para aumentar significativamente a aderência do paciente. As composições também podem ser equipadas (como é feito com contraceptives) para melhorar a aderência.
[0009] Como aqui descrito, os métodos, composições e kits empregam agentes para elevar o potássio sérico em um indivíduo em necessidade de tratamento. Um desses agentes é o potássio, que pode
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 19/94
4/61 ser administrado em várias formas de sal, por exemplo, gluconato de potássio, como é conhecido na técnica. Ele pode ser usado isoladamente ou em combinação com outros agentes terapêuticos descritos abaixo. Em condições de ineficácia da lidocaína, o aumento do nível de potássio sérico é benéfico mesmo em pacientes cujo potássio sérico está dentro da faixa normal. Outra abordagem é a utilização de agentes de elevação do potássio, tais como inibidores de renina / angiotensina / aldosterona, isoladamente ou em combinação com potássio ou outros agentes terapêuticos, para as condições descritas abaixo. Acredita-se que elevar os níveis de potássio usando os métodos e composições desta invenção, mesmo entre aqueles cujo potássio sérico está na faixa normal, pode compensar as canalopatias subjacentes ou uma doença transportadora que pode formar a causa raiz destas Condições de ineficácia da lidocaína.
[0010] Os métodos e composições desta invenção também podem fornecer novas maneiras de tratar condições clássicas de hipocalemia, em que o potássio sérico do paciente está abaixo do normal (< 3,5 mEq / L), tal como ocorre como um efeito colateral da quimioterapia.
[0011] Em um aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma Condição de ineficácia da lidocaína em um paciente humano através da administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de potássio, diretamente, por exemplo, em um veículo alimentar ou kit, ou formulado para liberação prolongada com ou sem um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0012] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma Condição de ineficácia da lidocaína em um paciente humano através da administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente de elevação de potássio, diretamente, por exemplo, em um veículo alimentar ou kit, ou formulado para liberação prolongada com ou sem um ou mais agentes
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 20/94
5/61 terapêuticos adicionais.
[0013] Em um aspecto adicional, a invenção refere-se a um método para tratar uma condição hipocalêmica em um paciente humano, através da administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de potássio, diretamente, por exemplo, em um veículo alimentar ou kit, ou formulado para liberação prolongada com ou sem um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0014] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma Condição Hipocalêmica em um paciente humano, o método compreendendo administrar ao paciente um agente de elevação de potássio, diretamente, por exemplo, em um veículo alimentar ou kit, ou formulado para liberação prolongada com ou sem um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0015] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição de um dos fármacos acima, por exemplo, na forma de um veículo alimentar (por exemplo, pó, comida ou bebida), incluindo uma quantidade de potássio ou agente de elevação de potássio, com ou sem um agente terapêutico adicional, eficaz para tratar uma condição hipocalêmica ou ineficaz à lidocaína.
[0016] Em outro aspecto, a invenção refere-se a kits para ajudar a tratar eficazmente uma Condição Hipocalêmica ou Ineficaz à Lidocaína, com os componentes formulados separadamente ou em conjunto (quando mais do que um está presente), incluindo na forma de um veículo alimentar, em uma pluralidade de formas de dosagem em uma quantidade eficaz para tratar um Distúrbio Ineficaz à Lidocaína.
[0017] Em algumas modalidades, antes da administração do tratamento, o paciente pode ser diagnosticado como tendo ineficácia parcial ou completa à lidocaína anestésica. O paciente pode ter ou ter sido diagnosticado como tendo uma Condição de ineficácia da lidocaína (por exemplo, Sindrome de Superestimulação Sensorial, Transtorno de
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 21/94
6/61
Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH), Transtorno de Déficit de Atenção (TDA), Sindrome de Asperger, Transtorno de Processamento Sensorial, Transtorno de Integração Sensorial, Fibromialgia, vários outros distúrbios dolorosos e/ou sindrome pré-menstrual (SPM)), independentemente de a eficácia da lidocaína ser ou não testada. Em certas modalidades de tratamento de uma condição de ineficácia da lidocaína, o paciente não está sofrendo de uma condição hipocalêmica, tal como a paralisia periódica hipocalêmica (HPP). A administração pode ser oral, subdérmica, ocular, ótica, vaginal, retal, IV, intranasal, transdérmica ou outras vias como aqui descritas. Em algumas modalidades dos métodos, composições e kits, o potássio pode incluir um sal de potássio (por exemplo, gluconato de potássio e cloreto de potássio). O potássio pode ser formulado em uma pílula, comprimido, cápsula, pó, líquido ou veículo alimentar. Em algumas modalidades, o potássio é administrado ao paciente humano em doses múltiplas, de 1 a 30 formas de dosagem (por exemplo, pílulas, comprimidos ou veículo alimentar), tal como em 1 a 24, 2 a 20, 2 a 15, 2 a 12, 2 a 9, 3 a 8, 2 a 7 ou 3 a 6 formas de dosagem (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 formas de dosagem). Um total de potássio elementar, por exemplo, de 90 mg a 5000 mg, por exemplo, 90 a 1000 mg, 250 a 4000 mg, 500 a 4000 mg, 750 a 4000 mg, 1000 a 4000 mg, 1250 a 4000, 1500 a 4000 mg, 2000 a 4000 mg, 1000 a 2000 mg, 1000 a 3000 ou 3000 a 5000 mg, pode ser administrado ao paciente por dia (por exemplo, aproximadamente 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1.000 mg, 1.050 mg, 1.100 mg, 1.150 mg, 1.200 mg, 1.250 mg, 1.300 mg, 1.350 mg, 1.400 mg, 1,450 mg, 1,500 mg, 1,550 mg, 1,600 mg, 1.650 mg, 1.700 mg, 1.750 mg, 1.800 mg, 1,850 mg, 1,900 mg, 1.950 mg, 2.000 mg, 2.150 mg, 2.200 mg, 2.250 mg, 2.300 mg, 2.350 mg, 2.400 mg, 2.450 mg, 2.500
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 22/94
7/61 mg, 2.550 mg, 2.600 mg, 2.650 mg, 2.700 mg, 2.750 mg, 2.800 mg, 2.850 mg, 2.900 mg, 2.950 mg, 3.000 mg, 3.500 mg, 4.000 mg, 4.500 mg ou 5.000 mg de potássio elementar por dia). Por exemplo, uma criança pode ser administrada a partir de aproximadamente 250 mg por dose de potássio elementar, e um adulto pode ser administrado a partir de aproximadamente 500 mg por dose de potássio elementar, e pode tomar 4-5 dessas doses em 24 horas. Outras dosagens e faixas são aqui fornecidas. O potássio pode ser embalado em um kit. O potássio pode ser formulado para liberação prolongada. Em certas modalidades, as formas de dosagem individuais, por exemplo, um veículo alimentar, incluem um total de 200 mg ou mais de potássio elementar, por exemplo, 200 - 800 mg, 300 - 600 mg ou 400 - 600 mg.
[0018] Em algumas modalidades, o paciente a ser tratado tem um nível de potássio sérico entre 3,5 - 5,0, 3,5 - 4,5, 3,5 - 4,0, 3,5 - 3,75 ou
3,5 - 3,6 mEq / L, em média ou no momento da administração.
[0019] Os métodos podem empregar administração aguda ou crônica. Por exemplo, o paciente pode ser tratado uma vez ou algumas vezes em um período de tempo limitado ou tratado continuamente durante um período de uma semana, duas semanas, um mês, três meses, seis meses, um ano ou mais. Os pacientes que estão sendo tratados cronicamente também podem ser tratados com doses adicionais, conforme necessário.
[0020] Em algumas modalidades, um agente terapêutico adicional para uma Condição de ineficácia da lidocaína é útil em um método, composição ou kit da invenção. O agente terapêutico adicional pode ser um agonista de TAAR1 (por exemplo, anfetamina, levoanfetamina, dextroanfetamina e lisdexanfetamina), um inibidor da recaptação de neurotransmissores de um ou mais de noradrenalina, dopamina e serotonina (por exemplo, metilfenidato, dexmetilfenidato, atomexetina, modafinila, armodafinila, bupropiona e venlafaxina), um agonista do
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 23/94
8/61 receptor adrenérgico alfa-2 (por exemplo, clonidina e guanfacina), um inibidor da monoamina oxidase (por exemplo, selegilina, tranilcipromina e fenelzina), um antagonista do receptor de adenosina (por exemplo, cafeína, teofilina e teobromina), um barbiturate (por exemplo, secobarbital, pentobarbital, fenobarbital, amobarbital e butabarbital); uma benzodiazepina (por exemplo, alprazolam, diazepam, lorazepam, temazepam, clonazepam, oxazepam, quazepam, flurazepam, adinazolam, estazolam, flubromazolam, nitrazolam, pirazolam, triazolam e zapizolam); um agente hipnótico (por exemplo, hidrato de cloral, eszopiclona, tasimelteon, zolpidem, ramelteon, SAR, melatonina, agomelatina, tasimelteon, TIK-301 e suvorexante); um anti-histamínico (por exemplo, acrivastina, azelastina, acrivastina, cetirizina, difenidramina, bilastina, bromodifenidramina, bronfeniramina, buclizina, carbinoxamina, clorodifenidramina, clorfenamina, clorpromazina, clemastina, ciclizina, cipro-heptadina, dexbromfeniramina, dexclorfeniramina, dimenidrinato, dimetindeno, doxilamina, ebastina, embamina fexofenadina, loratidina, hidroxizina, meclizina, mirtazapina, olopatadina, orfenadrina, fenindamina, feniramina, feniltoloxamina, prometazina, rupatadina, tripelenamina e triprolidina), uma pirazolopirimidina (por exemplo, zaleplona, indiplona, ocinaplona, divaplona e lorediplona); um antagonista de serotonina e inibidor de recaptação (SARI) (por exemplo, trazodona, nefazodona, mepiprazole, lubazodona, loriprazole e etoperidona); um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (SSRI) (por exemplo, sertralina, escitalopram, fluoxetina, citalopram e paroxetina); um beta-bloqueador (por exemplo, propranolol e atenolol); um inibidor da recaptação de serotoninanorepinefrina (SNRI) (por exemplo, duloxetina, venlafaxina, desvenlafaxina, atomozetina, milnaciprano e levomilnaciprano); um antidepressivo tricíclico (TCA) (por exemplo, nortriptilina, imipramina, amoxapina, desipramina, dibenzocicloheptadieno, trimipramina,
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 24/94
9/61 doxepina, amitriptilina / clordiazepóxido, clomipramina, amitriptilina / perfenazina e protriptilina); um antidepressivo tetracíclico (por exemplo, mirtazapina, maprotilina e uma piperazino-azepina); um antipsicótico (por exemplo, aripiprazol, olanzapina, risperidona, paliperidona e brexipiprazol); um opioide (por exemplo, codeína, morfina, tebaina, oripavina, diacetilmorfina, nicomorfina, dipropanoilmorfina, diacetildihidromorfina, acetilpropionilmorfina, desomorfina, metildesorfina, dibenzoilmorfina, di-hidrocodeina, etilmorfina, heterocodeina, buprenorfina, etorfina, hidrocodona, hidromorfona, oxicodona, oximorfona, fentanila, alfametilfentanila, alfentanila, sufentanila, remifentanila, carfentanila, ohmefentanila, petidina, cetobemidona, mppp, alilprodina, prodina, pepap, promedol, propoxifeno, dextropropoxifeno, dextromoramida, bezitramida, piritramida, metadona, dipipanona, levometadil acetato, difenoxina, difenoxilato, loperamida, dezocina, pentazocina, fenazocina, buprenorfina, diidroesfina, etorfina, butorfanol, nalbufina, levorfanol, levometorfano, racemetorfano, lefetamina, mentol, meptazinol, mitraginina, tilidina, tramadol, tapentadol, eluxadolina, AP-237 e 7-hidroxitraginina); um tratamento com folato (por exemplo, vitamina B12 e ácido fólico); um tratamento para mania (por exemplo, lítio, quetiapina e valproato); um modulador e estimulador de serotonina (SMS) (por exemplo, vilazodona e vortioxetina); um componente do complexo de vitamina B3 (por exemplo, ácido nicotínico (niacina) e nicotinamida (niacinamida)); um tratamento para hipotiroidismo (por exemplo, tiroide dessecada); um relaxante muscular (por exemplo, ciclobenzaprina e tizanidina); um anticonvulsivo (por exemplo, lamotrigina, pregabalina e gabapentina); um diurético (por exemplo, um diurético à base de tiazida (por exemplo, indapamida, hidroclorotiazida, clortalidona, clorotiazida, metolazona, meticlotiazida, bendroflumetiazida, politiazida e hidroflumetiazida), um diurético baseado em alça (por exemplo, bumetanida, ácido tacrínico,
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 25/94
10/61 torsemida e ácido etacrínico), um diurético poupador de potássio (por exemplo, triantereno; espironolactona e amilorida), pamabrom, e manitol); ou um medicamento para o estômago (por exemplo, subsalicilato de bismuto, carbonato de cálcio e ranitidina). O diurético poupador de potássio pode ser administrado com uma tiazida (por exemplo, hidroclorotiazida). O agente terapêutico adicional pode também ser um napellus, chocolate, cinchona officinalis, caf, gnaphalium polycephalum, guarana, guayusa, leduum palustre, magnesia phosphorica, rhus toxicodendron, chá, viscum album, Hypericum, yaupon e khat. O agente terapêutico adicional também pode ser um anti-inflamatório não esteroide (NSAID) (por exemplo, aspirina, diclofenaco, diflunisal, indometacina, sulindaco, etodolac, ácido mefenâmico, meclofenamato, ácido flufenâmico, tolmetina, cetorolaco, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, nabumetona, celecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib e lumaricoxib). Um antihistamínico pode ser formulado, em kit ou usado em combinação com um fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID).
[0021] Em certas modalidades dos métodos, composições e kits, o agente de elevação de potássio pode ser formulado em uma pílula, comprimido, cápsula, pó, líquido ou veículo alimentar. O agente de elevação de potássio pode ser um antagonista do sistema renina angiotensina - aldosterona, ou outro fármaco que eleva o potássio sérico. O agente de elevação de potássio, por exemplo, antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona, pode ser administrado em uma dose de 0,05 mg / dia a 600 mg / dia, por exemplo, 0,05 a 50, 10 a 100, 10 a 200, 10 a 300, 100 a 500, 100 a 400, 100 a 300, 200 a 600 ou 300 a 600 mg / dia. Outras dosagens e faixas são aqui fornecidas (por exemplo, aproximadamente 0,05 mg / dia, 10 mg / dia, 20 mg / dia, 30 mg / dia, 40 mg / dia, 50 mg / dia, 60 mg / dia, 70 mg / dia 80 mg / dia,
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 26/94
11/61 mg I dia, 100 mg / dia, 200 mg I dia, 300 mg I dia, 400 mg I dia, 500 mg / dia ou 600 mg / dia). O agente de elevação de potássio, por exemplo, o antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona, pode ser administrado ao paciente em 1 a 30 formas de dosagem, tai como em 1 a 24, 2 a 20, 2 a 15, 2 a 12, 2 a 9, 3 a 8, 2 a 7 ou 3 a 6 formas de dosagem (por exemplo, 1,2,3, 4, 5, 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 e 30). O agente de elevação de potássio pode ser embalado em um kit. O agente de elevação de potássio pode ser formulado para liberação prolongada. Um fármaco que aumenta a pressão arterial por um mecanismo que não o sistema renina - angiotensina - aldosterona (por exemplo, fludrocortisona e midodrina) pode ser útil em um método, composição ou kit aqui descritos.
[0022] O antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona pode ser um inibidor de ACE (por exemplo, captoprila, zofenoprila, enalaprila, ramiprila, quinaprila, perindoprila, lisinoprila, benazeprila, imidaprila, trandolaprila, cilazaprila, fosinoprila, moexiprila, eespiraprila, alaceprila, deparila, temocaprila, e teprotida), um antagonista dos receptores de angiotensina (por exemplo, losartana, candesartana, valsartana, irbesartana, telmisartana, eprosartana, olmesartana, azilsartana e firmasartana), um antagonista de aldosterona (por exemplo, espironolactona e eplerenona), ou um inibidor da renina (por exemplo, aliscireno). Em algumas modalidades, o antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona não reduz substancialmente a pressão arterial.
[0023] Em algumas modalidades dos métodos, composições e kits acima, o potássio, agente de elevação de potássio, composição e/ou kit pode estar na forma de uma forma consumível e/ou veículo alimentar (por exemplo, pó, comida e bebida). O veículo alimentar pode ser empacotado em kit ou administrado ao paciente em 1 a 30 formas de
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 27/94
12/61 dosagem, como aqui descrito. A forma consumível pode ser empacotada em um kit. As dosagens podem ser formuladas como veículos alimentares.
[0024] Em algumas modalidades, os métodos, composições ou kits não incluem uma combinação de um antagonista do sistema renina angiotensina - aldosterona e um estimulante ou inibidor de MAO, por exemplo, para uso com um paciente diagnosticado com TDAH. Em algumas modalidades, os métodos, composições ou kits não incluem uma combinação de um modulador do receptor de serotonina e um antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona, por exemplo, para uso com um paciente diagnosticado com TDAH. Em algumas modalidades, os métodos, composições ou kits não incluem uma combinação de um inibidor de recaptação de dopamina e um antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona, por exemplo, para uso com um paciente diagnosticado com TDAH. Em algumas modalidades, os métodos, composições ou kits não incluem uma combinação de cafeína e um antagonista do sistema renina angiotensina - aldosterona, por exemplo, para uso com um paciente diagnosticado com TDAH. Em algumas modalidades, os métodos, composições ou kits não incluem um inibidor de renina (por exemplo, aliscireno) ou uma combinação de um inibidor de renina e metilfenidato, por exemplo, para uso com um paciente diagnosticado com TDAH. Em algumas modalidades, os métodos, composições ou kits não incluem uma combinação de potássio e metilfenidato, por exemplo, para uso com um paciente diagnosticado com fadiga crônica, tal como a comorbidade com TDA ou TDAH. Em algumas modalidades, os métodos, composições ou kits não incluem uma combinação de um antagonista do receptor de adenosina e um antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona, por exemplo, para uso com um paciente diagnosticado com TDAH. Em algumas modalidades, os
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 28/94
13/61 métodos, composições ou kits não incluem um inibidor de ACE (por exemplo, captopril), por exemplo, para uso com um paciente diagnosticado com TDAH. Em algumas modalidades, os métodos, composições ou kits não incluem uma combinação de metilfenidato e um antagonista do receptor da angiotensina II (por exemplo, losartana), por exemplo, para uso com um paciente diagnosticado com TDAH. [0025] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma condição de ineficácia da lidocaína em um paciente humano através da administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista do sistema renina angiotensina - aldosterona que aumenta o potássio. O paciente pode ser aquele que foi diagnosticado como portador de uma condição de ineficácia da lidocaína, se a eficácia da lidocaína foi testada ou não. Em algumas modalidades, o método inclui ainda diagnosticar o paciente como tendo uma ineficácia à lidocaína antes da administração.
[0026] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma condição de ineficácia da lidocaína em um paciente humano através da administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de (A) um antagonista do sistema renina angiotensina - aldosterona que aumenta o potássio em combinação com (B) um fármaco que aumenta a pressão arterial por outro mecanismo, para estender a eficácia dessa terapia àqueles com pressão arterial normal e baixa, que de outra forma se tornariam hipotensos com o tratamento. O paciente pode ser aquele que foi diagnosticado como portador de uma condição de ineficácia da lidocaína, se a eficácia da lidocaína foi testada ou não. Em algumas modalidades, o método inclui ainda diagnosticar o paciente como tendo uma ineficácia de lidocaína antes da administração.
[0027] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma condição de ineficácia da lidocaína em um paciente
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 29/94
14/61 humano através da administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de (A) um tratamento para TDAH sem potássio, como descrito aqui em mais detalhes, e (B) um antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona que aumenta o potássio. O paciente pode ser aquele que foi diagnosticado como portador de uma condição de ineficácia da lidocaína, se a eficácia da lidocaína foi testada ou não. Em algumas modalidades, o método inclui ainda diagnosticar o paciente como tendo uma ineficácia da lidocaína antes da administração. Este método pode ainda incluir a administração de um fármaco que aumenta a pressão arterial por um mecanismo que não o sistema renina angiotensina - aldosterona.
[0028] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma condição de ineficácia da lidocaína em um paciente humano através da administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de (A) um tratamento para TDAH sem potássio e (B) um sal de potássio. O paciente pode ser aquele que foi diagnosticado como portador de uma condição de ineficácia da lidocaína, se a eficácia da lidocaína foi testada ou não. Em algumas modalidades, o método inclui ainda diagnosticar o paciente como tendo uma ineficácia da lidocaína antes da administração.
[0029] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento da síndrome pré-menstrual em um paciente humano através da administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista do receptor de adenosina e um antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona, em que o paciente foi previamente diagnosticado como tendo uma condição de ineficácia da lidocaína, se a eficácia da lidocaína foi testada ou não.
[0030] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento da síndrome pré-menstrual em um paciente humano, através da administração ao paciente de uma quantidade
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 30/94
15/61 terapeuticamente eficaz de um antagonista do receptor de adenosina e potássio.
[0031] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento da sindrome de Asperger em um paciente humano, através da administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de risperidona e um antagonista do sistema renina - angiotensina
- aldosterona ou potássio.
[0032] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma condição de ineficácia da lidocaína em um paciente humano através da administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista do sistema renina angiotensina - aldosterona.
[0033] A invenção também refere-se a composições farmacêuticas e kits que incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um tratamento para TDAH sem potássio e um antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona (com ou sem um fármaco que aumenta a pressão arterial por um mecanismo que não o sistema renina
- angiotensina - aldosterona) ou sal de potássio. Outras composições farmacêuticas e kits incluem um antagonista do sistema renina angiotensina - aldosterona e um fármaco que aumenta a pressão arterial por outro mecanismo. Em composições farmacêuticas, os agentes, por exemplo, o tratamento para TDAH sem potássio e um antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona ou sal de potássio, são formulados em uma forma de dosagem única (por exemplo, pílula ou comprimido). Nos kits da invenção, os agentes ativos podem ou não ser formulados em conjunto. Quando formulado em conjunto para ao menos uma dosagem, o kit incluirá doses múltiplas. Em uma modalidade, quando o tratamento para TDAH sem potássio é um estimulante, o kit inclui menos doses do estimulante em relação ao antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona ou potássio. Por exemplo, o
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 31/94
16/61 kit pode incluir doses pareadas de um tratamento para TDAH sem potássio e o antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona ou potássio, exceto para uma dose adicional do antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona ou potássio a ser tomada antes da hora de dormir. Alternativamente, o kit pode incluir doses múltiplas dos agentes combinados com uma dose adicional, destinado para administração antes da hora de dormir, incluindo o antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona ou potássio mas não o estimulante. A dose que não inclui o estimulante pode ter uma aparência ou forma diferente para distingui-la.
[0034] Em um aspecto, a composição farmacêutica pode incluir (A) um tratamento para TDAH sem potássio, e (B) um antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona em quantidades eficazes para tratar uma condição de ineficácia da lidocaína. Em outro aspecto, a composição farmacêutica pode incluir (A) um tratamento para TDAH sem potássio e (B) potássio em quantidades eficazes para tratar uma condição de ineficácia da lidocaína. Ainda em outro aspecto, a composição farmacêutica pode incluir um antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona e um fármaco que aumenta a pressão arterial por um mecanismo que não o sistema renina - angiotensina aldosterona.
[0035] Em um aspecto, o kit pode incluir um antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona e um fármaco que aumenta a pressão arterial por um mecanismo que não o sistema renina angiotensina - aldosterona. Em outro aspecto, o kit pode incluir (A) um tratamento para TDAH sem potássio, e (B) potássio em quantidades eficazes para tratar uma condição de ineficácia da lidocaína.
[0036] Os tratamentos para TDAH sem potássio utilizados podem variar muito. Em algumas modalidades, o tratamento é:
[0037] (a) um agonista de TAAR1, tal como anfetamina,
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 32/94
17/61 levoanfetamina, dextroanfetamina ou lisdexanfetamina; ou [0038] (b) um inibidor da recaptação de um ou mais de norepinefrina, dopamina e serotonina, tal como metilfenidato, dexmetilfenidato, atomexetina, modafinila, bupropiona e venlafaxina; ou [0039] (c) um agonista do receptor adrenérgico alfa-2, tai como clonidina (como sal de HCI ou base isoladamente ou em combinação com clortalidona) e guanfacina; ou [0040] (d) um inibidor da monoamina oxidase, tai como selegilina;
ou [0041] (e) um antagonista do receptor de adenosina, tai como cafeína, teofilina e teobromina; ou [0042] (f) um agente adicional, tai como carbamazepina, pemolina, risperidona e metadoxina.
[0043] Alguns destes tratamentos para TDAH sem potássio são também classificados como estimulantes, como é conhecido na técnica. [0044] O antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona utilizado pode variar muito. Em algumas modalidades, o antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona é:
[0045] (a) um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE), tal como captoprila, zofenoprila, enalaprila, ramiprila, quinaprila, perindoprila, lisinoprila, benazeprila, imidaprila, trandolaprila, cilazaprila, fosinoprila, moexiprila, eespiraprila, alaceprila, deparila, temocaprila e teprotida; ou [0046] (b) um antagonista do receptor da angiotensina, tal como losartana, candesartana, valsartana, irbesartana, telmisartana, eprosartana, olmesartana, azilsartana e firmasartana; ou [0047] (c) um antagonista de aldosterona, tal como espironolactona (isoladamente ou em combinação com hidroclorotiazida) e eplerenona; ou [0048] (d) um inibidor da renina, tal como o aliscireno.
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 33/94
18/61 [0049] Em algumas modalidades, o fármaco que aumenta a pressão arterial, por exemplo, fludrocortisona ou midodrina, é adicionado.
[0050] Em algumas modalidades, o sal de potássio é o gluconato de potássio.
[0051] A dose de potássio durante 24 horas varia de acordo com a idade e o tamanho do paciente. Um adulto tipicamente tomará de 4 a 5 doses de 600 mg de potássio elementar; as crianças normalmente tomarão doses de metade dessa quantidade.
[0052] Em algumas modalidades, o potássio é administrado ao paciente humano em doses múltiplas, de 1 a 10 formas de dosagem (por exemplo, pílulas ou comprimidos), tal como em 2 a 9 formas de dosagem, 3 a 8 formas de dosagem, 2 a 7 formas de dosagem, ou 3 a 6 formas de dosagem. Um total, por exemplo, de aproximadamente 250 a aproximadamente 5.000 mg de potássio pode ser administrado ao paciente por dia (por exemplo, aproximadamente 250, 500 mg, 750 mg, 1.000 mg, 1.050 mg, 1.100 mg, 1.150 mg, 1.200 mg, 1.250 mg, 1.300 mg, 1.350 mg, 1.400 mg, 1.450 mg, 1.500 mg, 1.550 mg, 1.600 mg, 1.650 mg, 1.700 mg, 1.750 mg, 1.800 mg, 1.850 mg, 1.900 mg, 1.950 mg, 2.000 mg, 2.150 mg, 2.200 mg, 2.250 mg, 2.300 mg, 2.350 mg, 2.400 mg, 2.450 mg, 2.500 mg, 2.550 mg, 2.600 mg, 2.650 mg, 2.700 mg, 2.750 mg, 2.800 mg, 2.850 mg, 2.900 mg, 2.950 mg, 3.000 mg,
3.500 mg, 4.000 mg, 4.500 mg ou 5.000 mg de potássio por dia). Por exemplo, uma criança pode ser administrada a partir de aproximadamente 250 mg por dia, e um adulto pode ser administrado a partir de aproximadamente 500 mg por dia.
[0053] Em algumas modalidades, o potássio é administrado utilizando uma forma de liberação ao longo do tempo para entregar as doses acima em uma quantidade constante ao longo de um período de tempo mais longo.
[0054] Em algumas modalidades, a relação de doses dos
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 34/94
19/61 componentes pode variar ao longo do tempo. Por exemplo, quando usados em combinação com estimulantes, os estimulantes podem ser projetados em doses reduzidas para permitir o sono, enquanto o potássio pode ser mantido no mesmo nível, inclusive durante o sono. [0055] Em algumas modalidades, o método inclui adicionalmente administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma substância selecionada a partir do grupo que consiste em acontium napellus, cinchona officinalis, gnaphalium polycephalum, ledum palustre, magnesia phosphorica, rhus toxicodendron, viscum album, Hypericum e khat. Adicionalmente ou alternativamente, o método pode incluir administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID), tal como a aspirina.
[0056] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma condição de ineficácia da lidocaína em um paciente humano através da administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista do sistema renina angiotensina - aldosterona que aumenta o potássio. O paciente pode ser aquele que foi diagnosticado como portador de uma condição de ineficácia da lidocaína, se a eficácia da lidocaína foi testada ou não. Em algumas modalidades, o método inclui ainda diagnosticar o paciente como tendo uma ineficácia da lidocaína antes da administração.
[0057] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma condição de ineficácia da lidocaína em um paciente humano através da administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de (A) um antagonista do sistema renina angiotensina - aldosterona que aumenta o potássio em combinação com (B) uma fármaco que aumenta a pressão arterial por outro mecanismo, para estender a eficácia dessa terapia àqueles com pressão arterial normal e baixa, que de outra forma se tornariam hipotensos com o
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 35/94
20/61 tratamento. O paciente pode ser aquele que foi diagnosticado como portador de uma condição de ineficácia da lidocaína, se a eficácia da lidocaína foi testada ou não. Em algumas modalidades, o método inclui ainda diagnosticar o paciente como tendo uma ineficácia da lidocaína antes da administração.
[0058] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma condição de ineficácia da lidocaína em um paciente humano através da administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de (A) um tratamento para TDAH sem potássio, como descrito aqui em mais detalhes, e (B) um antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona que aumenta o potássio. O paciente pode ser aquele que foi diagnosticado como portador de uma condição de ineficácia da lidocaína, se a eficácia da lidocaína foi testada ou não. Em algumas modalidades, o método inclui ainda diagnosticar o paciente como tendo uma ineficácia da lidocaína antes da administração. Este método pode ainda incluir a administração de um fármaco que aumenta a pressão arterial por um mecanismo que não o sistema renina angiotensina - aldosterona.
[0059] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento de condição de ineficácia da lidocaína em um paciente humano através da administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de (A) um tratamento para TDAH sem potássio e (B) um sal de potássio. O paciente pode ser aquele que foi diagnosticado como portador de uma condição de ineficácia da lidocaína, se a eficácia da lidocaína foi testada ou não. Em algumas modalidades, o método inclui ainda diagnosticar o paciente como tendo uma ineficácia da lidocaína antes da administração.
[0060] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento da sindrome de Asperger em um paciente humano através da administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 36/94
21/61 eficaz de risperidona e um antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona ou potássio.
[0061] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento da sindrome pré-menstrual em um paciente humano através da administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista do receptor de adenosina e um antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona, em que o paciente foi previamente diagnosticado como tendo uma condição de ineficácia da lidocaína, se a eficácia da lidocaína foi testada ou não.
[0062] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento da sindrome pré-menstrual em um paciente humano através da administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista do receptor de adenosina e potássio.
[0063] A invenção também refere-se a composições farmacêuticas e kits que incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um tratamento para TDAH sem potássio e um antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona (com ou sem um fármaco que aumenta a pressão arterial por um mecanismo que não o sistema renina-angiotensina -aldosterona) ou sal de potássio. Outras composições farmacêuticas e kits incluem um antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona e um fármaco que aumenta a pressão arterial por outro mecanismo. Em composições farmacêuticas, os agentes, por exemplo, o tratamento para TDAH sem potássio e um antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona ou sal de potássio, são formulados em uma forma de dosagem única (por exemplo, pílula ou comprimido). Uma composição farmacêutica pode ser entregue na forma tradicional, por exemplo, pílula ou na forma líquida ou em uma formulação alimentar ou de bebida que acomoda a maior parte dos sais de potássio. Nos kits da invenção, os agentes ativos podem ou não ser formulados em conjunto. Quando formulados
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 37/94
22/61 em conjunto para ao menos uma dosagem, o kit incluirá dosagens múltiplas. Em uma modalidade, quando o tratamento para TDAH sem potássio é um estimulante, o kit inclui menos doses do estimulante em relação ao antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona ou potássio. Por exemplo, o kit pode incluir doses pareadas de um tratamento para TDAH sem potássio e o antagonista do sistema renina
- angiotensina - aldosterona ou potássio, exceto para uma dose adicional do antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona ou potássio a ser tomada antes da hora de dormir. Alternativamente, o kit pode incluir doses múltiplas dos agentes combinados com uma dose adicional, destinada para administração antes da hora de dormir, incluindo o antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona ou potássio, mas não o estimulante. A dose que não inclui o estimulante pode ter uma aparência ou forma diferente para distingui-la.
[0064] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica incluindo (A) um tratamento para TDAH sem potássio, e (B) um antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona em quantidades eficazes para tratar uma condição de ineficácia da lidocaína.
[0065] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica incluindo (A) um tratamento para TDAH sem potássio, e (B) potássio em quantidades eficazes para tratar uma condição de ineficácia da lidocaína.
[0066] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica incluindo um antagonista do sistema renina - angiotensina
- aldosterona e um fármaco que aumenta a pressão arterial por um mecanismo que não o sistema renina - angiotensina - aldosterona.
[0067] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um kit incluindo (A) um tratamento para TDAH sem potássio, e (B) um antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona em quantidades eficazes
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 38/94
23/61 para tratar uma condição de ineficácia da lidocaína.
[0068] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um kit incluindo (A) um tratamento para TDAH sem potássio, e (E3) potássio em quantidades eficazes para tratar uma condição de ineficácia da lidocaína.
[0069] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um kit que inclui um antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona e um fármaco que aumenta a pressão arterial por um mecanismo que não o sistema renina - angiotensina - aldosterona.
[0070] Os tratamentos para TDAH sem potássio utilizados podem variar muito. Em algumas modalidades, o tratamento é:
[0071] (a) um agonista de TAAR1, tal como anfetamina, levoanfetamina, dextroanfetamina ou lisdexanfetamina; ou [0072] (b) um inibidor da recaptação de um ou mais de norepinefrina, dopamina e serotonina, tais como metilfenidato, dexmetilfenidato, atomexetina, modafinila, bupropiona e venlafaxina; ou [0073] (c) um agonista do receptor adrenérgico alfa-2, tal como clonidina (como sal de HCI ou base livre isoladamente ou em combinação com clortalidona) e guanfacina; ou [0074] (d) um inibidor da monoamina oxidase, tal como Selegilina;
ou [0075] (e) um antagonista do receptor de adenosina, tal como cafeína, teofilina e teobromina; ou [0076] (f) um agente adicional, tal como carbamazepina, pemolina, risperidona e metadoxina.
[0077] Alguns destes tratamentos para TDAH sem potássio são também classificados como estimulantes, como é conhecido na técnica. [0078] O antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona utilizado pode variar muito. Em algumas modalidades, o antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona é:
[0079] (a) um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE),
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 39/94
24/61 como captoprila, zofenoprila, enalaprila, ramiprila, quinaprila, perindoprila, lisinoprila, benazeprila, imidaprila, trandolaprila, cilazaprila, fosinoprila, moexiprila, eespiraprila, alaceprila, deparila, temocaprila e teprotida; ou [0080] (b) um antagonista do receptor da angiotensina, tal como losartana, candesartana, valsartana, irbesartana, telmisartana, eprosartana, olmesartana, azilsartana e firmasartana; ou [0081] (c) um antagonista de aldosterona, tal como espironolactona (isoladamente ou em combinação com hidroclorotiazida) e Eplerenona; ou [0082] (d) um inibidor da renina, como o aliscireno.
[0083] Em algumas modalidades, o fármaco que aumenta a pressão arterial, por exemplo, fludrocortisona ou midodrina, é adicionado.
[0084] Em algumas modalidades, o sal de potássio é o gluconato de potássio.
[0085] A dose de potássio durante 24 horas varia de acordo com a idade e o tamanho do paciente. Um adulto tipicamente tomará de 4 a 5 doses de 600 mg de potássio elementar; as crianças normalmente tomarão doses de metade dessa quantidade.
[0086] Em algumas modalidades, o potássio é administrado ao paciente humano em doses múltiplas, de 1 a 10 formas de dosagem (por exemplo, pílulas ou comprimidos), tal como em 2 a 9 formas de dosagem, 3 a 8 formas de dosagem, 2 a 7 formas de dosagem ou 3 a 6 formas de dosagem. Um total, por exemplo, de aproximadamente 250 a aproximadamente 5.000 mg de potássio pode ser administrado ao paciente por dia (por exemplo, aproximadamente 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1.000 mg, 1.050 mg, 1.100 mg, 1.150 mg, 1.200 mg, 1.250 mg, 1.300 mg, 1.350 mg, 1.400 mg, 1.450 mg, 1.500 mg, 1.550 mg, 1.600 mg, 1.650 mg, 1.700 mg, 1.750 mg, 1.800 mg, 1.850 mg, 1.900 mg, 1.950 mg, 2.000 mg, 2.150 mg, 2.200 mg, 2.250 mg, 2.300 mg, 2.350
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 40/94
25/61 mg, 2.400 mg, 2.450 mg, 2.500 mg, 2.550 mg, 2.600 mg, 2.650 mg, 2.700 mg, 2.750 mg, 2.800 mg, 2.850 mg, 2.900 mg, 2.950 mg, 3.000 mg, 3.500 mg, 4.000 mg, 4.500 mg ou 5.000 mg de potássio por dia). Por exemplo, uma criança pode ser administrada a partir de aproximadamente 250 mg por dia e um adulto pode ser administrado a partir de aproximadamente 500 mg por dia.
[0087] Em algumas modalidades, o potássio é administrado utilizando uma forma de liberação ao longo do tempo para administrar as doses acima em uma quantidade constante ao longo de um período de tempo mais longo.
[0088] Em algumas modalidades, a relação de doses dos componentes pode variar ao longo do tempo. Por exemplo, quando usados em combinação com estimulantes, os estimulantes podem ser projetados em doses reduzidas para permitir o sono, enquanto o potássio pode ser mantido no mesmo nível, inclusive durante o sono.
[0089] Em algumas modalidades, o método inclui adicionalmente administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma substância selecionada a partir do grupo que consiste em acontiu napellus, chocolate, cinchona officinalis, café, gnaphalium polycephalum, guaraná, guayusa, leduum palustre, magnesia phosphorica, rhus toxicodendron, chá, viscum album, Hypericum, yaupon e khat. Adicionalmente ou alternativamente, o método pode incluir administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID), tal como a aspirina.
Definições [0090] Como usado aqui, o termo aproximadamente refere-se a um valor que está dentro de 10% acima ou abaixo do valor que está sendo descrito.
[0091] Como usado aqui, o termo antagonista da aldosterona
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 41/94
26/61 refere-se a um composto com a capacidade de neutralizar o efeito da aldosterona, por exemplo, por receptores de aldosterona de bloqueio competitivo encontrados nos túbulos renais. Os antagonistas da aldosterona úteis em conjunto com as composições e métodos aqui descritos incluem os conhecidos na técnica, tais como os descritos na Publicação do Pedido de Patente US 2006/0286105, cuja descrição é aqui incorporada por referência no que se refere a antagonistas da aldosterona.
[0092] Como usado aqui, o termo inibidor da enzima conversora da angiotensina ou inibidor da ACE refere-se a uma substância com a capacidade de inibir a divagem do decapeptídeo N-terminal angiotensina I ao octapeptídeo vasoativo angiotensina II. Os inibidores de ACE úteis em conjunto com as composições e métodos aqui descritos incluem aqueles conhecidos na técnica, tais como os descritos, por exemplo, nas Patentes US Nos. 4.046.889 e 4.374.829, cujas descrições são aqui incorporadas por referência à medida que pertencem aos inibidores da ACE.
[0093] Como usado aqui, o termo antagonista do receptor da angiotensina refere-se a um composto com a capacidade de inibir os efeitos vasoativos da angiotensina II endógena por bloqueio competitivo nos sítios receptores da angiotensina localizados no músculo liso vascular e dentro da glândula adrenal. Os antagonistas do receptor da angiotensina incluem compostos capazes de se ligar ao receptor da angiotensina, bem como aqueles capazes de se ligar à angiotensina II para competir com ou, de outro modo, impedir a interação entre a angiotensina II e o receptor da angiotensina II. Os antagonistas do receptor da angiotensina úteis em conjunto com as composições e métodos aqui descritos incluem aqueles conhecidos na técnica, tais como os descritos, por exemplo, nas Patentes US Nos. 4.355.040 e 4.880.804, cujas descrições são aqui incorporadas por referência, uma
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 42/94
27/61 vez que referem-se a antagonistas dos receptores da angiotensina. [0094] Como usado aqui, o termo distúrbio da atenção refere-se a uma condição caracterizada por desatenção, excesso de atividade e/ou impulsividade. Os distúrbios da atenção incluem, sem limitação, Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade, Transtorno do Déficit de Atenção, Transtorno Hipercinético, Transtorno do Processamento Sensorial, Transtorno da Integração Sensorial, Síndrome de Superestimulação Sensorial (SOS), Superestimulação Sensorial Hipocalêmica e Síndrome Pré-Menstrual (TPM). O Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade, também chamado na literatura de Síndrome do Transtorno do Déficit de Atenção / Hiperatividade (TDAH), é uma condição (ou grupo de condições) caracterizada por impulsividade, distração, comportamento inadequado em situações sociais e hiperatividade. Outros distúrbios, tal como a Síndrome de Asperger, podem incluir déficit de atenção e estão incluídos nessa definição.
[0095] Como usado aqui, o termo veículo alimentar é uma substância que pode ser consumida para nutrição. Por exemplo, um veículo alimentar pode ser um alimento ou bebida.
[0096] Como usado aqui, o termo Condição de Ineficácia da Lidocaína é uma condição em um paciente para quem a lidocaína é ineficaz como anestésico. Em tais distúrbios, descobriu-se que a condição é melhorada pelo aumento do potássio. Como descrito acima, um paciente com uma condição de ineficácia da lidocaína pode atualmente ter um diagnóstico de um distúrbio de atenção, tal como Síndrome de Superestimulação Sensorial (SOS), Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade (TDAH), Transtorno do Déficit de Atenção (TDA), Síndrome de Asperger, Sensorial Transtorno de Processamento, Transtorno de Integração Sensorial, Fibromialgia, vários outros distúrbios dolorosos e/ou Síndrome Pré-Menstrual (TPM).
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 43/94
28/61 [0097] Como usado aqui, o termo Hipocalemia significa baixo potássio sérico, como definido abaixo de 3,5 mEq / L.
[0098] Como usado aqui, o termo condição hipocalêmica refere-se a uma condição caracterizada ou exacerbada pelo potássio sérico que cai na faixa hipocalêmica. Um paciente com uma condição hipocalêmica terá baixa concentração de potássio sérico durante a exacerbação da condição ou todo o tempo em certas condições. Exemplos de condições hipocalêmicas incluem a sindrome de Bartter.
[0099] Como usado aqui, o termo fármaco anti-inflamatório não esteroide ou NSAID refere-se a um composto não esteroide que apresenta propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e analgésicas. Exemplos de NSAIDs incluem aqueles aqui descritos e conhecidos na técnica, tais como os descritos na Patente US No. 4.985.459, cuja descrição é aqui incorporada por referência no que se refere a NSAIDs. Para um relato detalhado das estruturas químicas, sínteses e propriedades farmacológicas dos NSAIDs, ver Anti-inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs. K. D. Rainsford, vol. I-III, CRC Press, Boca Raton (1985) e Anti-Inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, 1 R.
A. Scherrer, e outros, Academic Press, Nova Iorque (1974), cujas descrições de cada uma são aqui incorporadas por referência à medida que se referem a NSAIDs.
[0100] Como usado aqui, o termo composição farmacêutica significa uma mistura contendo um composto terapêutico a ser administrado a um indivíduo, tal como um mamífero, por exemplo, um humano, e um carreador para prevenir, tratar ou controlar uma doença ou condição particular que afeta o mamífero ou para satisfazer os requisitos dietários distintos da condição.
[0101] Como usado aqui, o termo farmaceuticamente aceitável refere-se aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem, que são adequados para contato com os tecidos de um
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 44/94
29/61 indivíduo, tal como um mamífero (por exemplo, um humano) sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica e outras complicações do problema proporcionais a uma relação risco / benefício razoável.
[0102] Como usado aqui, o termo agente de elevação de potássio refere-se a uma substância que aumenta a concentração sérica de potássio por um mecanismo que não a administração direta de potássio. Exemplos são fornecidos aqui.
[0103] Como usado aqui, o termo Síndrome Pré-Menstrual referese a uma combinação de distúrbios físicos e emocionais que ocorrem depois que uma mulher ovula e termina com a menstruação ou logo após a mesma.
[0104] Como usado aqui, o termo inibidor de renina refere-se a uma substância capaz de inibir o a etapa inicial limitante de taxa na cascata do sistema renina-angiotensina: conversão proteolítica mediada por renina de angiotensinogênio no decapeptídeo N-terminal angiotensina I, o penúltimo precursor da angiotensina II. Os inibidores de renina incluem compostos que se ligam especificamente à renina, tal como compostos que se ligam ao sítio proteolítico ativo da renina para impedir a ligação e subsequente divagem da angiotensina. Os inibidores de renina úteis em conjunto com as composições e métodos aqui descritos incluem aqueles conhecidos na técnica, tais como os descritos, por exemplo, nas Patentes US Nos. 4.814.342, 4.855.303, e 4.895.834, cujas descrições de cada uma são aqui incorporadas por referência, à medida que se referem a inibidores de renina.
[0105] Como usado aqui, o termo Síndrome de Superestimulação Sensorial refere-se a uma condição que pode apresentar com resultados desatenção, dor, cólicas, enxaquecas ou Síndrome Prémenstrual (em mulheres), além de ser insensível à lidocaína. Durante episódios de superestimulação, os pacientes descobrirão que pequenos estímulos produzirão reações desmedidas. Por exemplo, os sons
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 45/94
30/61 parecerão mais altos (e até hostis), as roupas parecerão intoleravelmente irritantes e as clicas visuais serão completamente perturbadoras. Acredita-se que a síndrome seja o resultado de uma canalopatia que afeta os nervos sensoriais.
[0106] Como usado aqui, os termos indivíduo e paciente são intercambiáveis e referem-se a um organismo que recebe tratamento para uma doença ou condição particular como aqui descrito ou que é diagnosticado como tendo uma doença ou condição de acordo com os métodos aqui descritos. Tal indivíduo ou paciente pode ser um mamífero, incluindo um humano.
[0107] Como usado aqui, o termo terapeuticamente eficaz referese a uma quantidade de um agente terapêutico suficiente para resultar em prevenção, atraso de início e/ou melhora de um ou mais sintomas de uma condição de ineficácia da lidocaína ou condição hipocalmêmica. [0108] Como usados aqui, os termos tratar ou tratamento referem-se a tratamento terapêutico, em que o objetivo é aliviar ou melhorar um ou mais sintomas ou condições; diminuir o grau da doença, distúrbio ou condição; estabilizar (isto é, não agravar) um estado de doença, distúrbio ou condição; atrasar ou retardar o progresso da doença, distúrbio ou condição; melhorar da doença, distúrbio ou condição; e remissão (parcial ou total), se detectável ou indetectável. Em alguns exemplos, tratar também inclui atender aos requisitos dietários distintos de uma condição.
DESCRIÇÃO DETALHADA [0109] Através do trabalho com mais de 180 pacientes, descobriuse surpreendentemente uma síndrome genética que se acredita ser autossômica dominante que parece estar por trás dos sintomas em milhões de americanos que atualmente têm um diagnóstico de Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) e/ou Síndrome Pré-Menstrual (SPM), ou Síndrome de Asperger, Transtorno
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 46/94
31/61 do Processamento Sensorial, Transtorno da Integração Sensorial, Fibromialgia e vários outros transtornos dolorosos (Segai e outros 2007, Segai 2014). Chama-se essa condição de Sindrome de Superestimulação Sensorial (SOS), que se acredita ser a causa dos sintomas de um subgrupo com cada um dos diagnósticos listados. [0110] Uma característica distintiva de SOS é a relativa ineficácia do anestésico local lidocaína, um fármaco que bloqueia os canais de sódio. É aqui fornecida uma nova abordagem que usa tratamentos relacionados ao potássio para tratar esses distúrbios e, opcionalmente, a lidocaína para testar esses distúrbios. A lidocaína é um anestésico usado para anestesiar os tecidos. Ela funciona bloqueando o canal de sódio nos neurônios sensoriais. No entanto, para aproximadamente 2,711% da população, a lidocaína é ineficaz. (Rozanski e outros 1988, Nakai e outros 2000). Pessoas com relativa insensibilidade à lidocaína precisam de ao menos várias injeções de lidocaína para obter anestesia parcial. Essas falhas em se tornarem insensíveis no contexto dentário têm sido tipicamente explicadas como sendo devido à presença de uma infecção que reduz o pH ou à injeção tendo perdido o nervo.
[0111] As terapias de potássio existentes para várias condições incluem cloreto de potássio vendido sem receita médica (OTC) e gluconato de potássio. O potássio é volumoso e não lipossolúvel, portanto, os veículos modernos, tais como revestimentos entéricos e emplastros transdérmicos, são impraticáveis para quaisquer doses significativas. As formulações líquidas têm sabor ruim ou excesso de açúcar e sal para mascarar esse sabor; sal e açúcar também interferem na capacidade do corpo de aumentar o potássio sérico. As formulações de liberação prolongada tendem a usar cloreto de potássio porque é o mais denso dos sais de potássio. No entanto, o cloreto de potássio tem um gosto horrível e causa regularmente problemas gástricos resultando em uma adesão muito ruim, especialmente para uma
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 47/94
32/61 condição crônica. A forma de gluconato de potássio é mais volumosa, mas tolerada melhor; mais pílulas são necessárias para qualquer dose, mas o maior número de pílulas cria um desafio de adesão.
[0112] Problemas na adesão às terapias com fármacos são conhecidos há muito tempo (Kruse e outros, 1994). O aumento da frequência de dosagem no dia reduz a adesão, com medicamentos de dose única com uma média de 79% de adesão e declinou constantemente para 51% no caso de uma dose quatro vezes ao dia (Claxton e outros, 2001), e esses números diminuem com o tempo. Além disso, a adesão noturna e nos finais de semana é menos confiável do que pela manhã (Kruse e outros, 1994). Os sais de potássio duram, em geral, no máximo 6 horas e têm liberação prolongada por 8 a 12 horas, sendo necessárias múltiplas doses por dia para manter os níveis constantes de potássio sérico mais elevado.
[0113] Indivíduos com esta e outras condições relacionadas são distinguíveis como um subtipo característico pela ineficácia parcial ou completa da lidocaína como um anestésico: esses indivíduos têm uma Condição de Ineficácia da Lidocaína. Outras principais descobertas em SOS são desatenção descritas como TDAH, cãibras musculares dolorosas, particularmente nas extremidades, e nas mulheres, TPM severa. Esses pacientes geral mente têm seus sintomas exacerbados por altas refeições de açúcar ou sal.
[0114] Estima-se que essa condição afeta 3% de toda a população, ou aproximadamente 9 milhões de pessoas nos Estados Unidos, o que tornaria essa sindrome dentre as causas mais frequentes de cada um desses diversos sintomas.
[0115] Os critérios DSM-5 para o TDAH são essencialmente desatenção (e às vezes hiperatividade) que não é sindrômica, ou seja, sem outras descobertas significativas (American Psychiatric Association 2013). Os pacientes geralmente descrevem a desatenção como
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 48/94
33/61 superestimulação sensorial; uma metáfora comum é estar em uma sala com muitos televisores e não conseguir controlar o som para focar apenas um. Há ao menos 203 diagnósticos sindrômicos que têm desatenção como um dos muitos sintomas, como a doença de LeschNyhan, X frágil e sindrome de Tourette (Saul 2014; SimulConsult 2017). No entanto, os critérios diagnósticos DSM-5 para TDAH foram escritos antes do amplo conhecimento do subtipo da Sindrome de Superestimulação Sensorial (SOS), então aqueles que estão sendo avaliados para TDAH não são questionados sobre possíveis sintomas sindrômicos tais como ineficácia da lidocaína, cãibras e dor. Além disso, os critérios para o diagnóstico de TDAH exigem sintomatologia de desatenção antes dos 12 anos. Nas mulheres, esses sintomas geralmente manifestam-se pela primeira vez após a puberdade (tipicamente mais de 12 anos) como Sindrome Pré-menstrual (TPM) ou cólicas, dor e enxaqueca durante a menstruação. Mesmo se tais descobertas forem coletadas, hoje elas são tipicamente consideradas comorbidades aleatórias, em vez de parte da sindrome distinta ou de TDAH ou SOS.
[0116] A hereditariedade do TDAH é ~ 70-80% (Lesch e outros 2008, Franke e outros 2009), mas nenhuma causa genética ainda foi identificada, apesar de muitos estudos. Embora haja suspeitas de que a anormalidade no TDAH esteja no cérebro e envolva a dopamina, a evidência dessa suposição é fraca, principalmente que os fármacos relacionados à dopamina, tal como o metilfenidato, são eficazes no tratamento de TDAH (DiMaio e outros 2003, Lasky-Su e outros, 2008. Lesch e outros 2008, Franke e outros, 2009, Gizer e outros, 2009, Neale e outros, 2010). Algumas associações leves com o TDAH foram encontradas para variantes nos genes DRD4 (receptor de dopamina D4) e SLC6A3 (transportador de dopamina) com razão de chances de 1,1 1,9 (DiMaio e outros 2003; Gizer e outros 2009). No entanto, esses
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 49/94
34/61 efeitos modestos podem refletir apenas a farmacologia conhecida de que o aumento da dopamina melhora o foco mental em todos, de modo que essas variantes genéticas podem ser apenas fatores de penetração para o TDAH. Ter um teste confiável (isto é, eficácia da lidocaína) para identificar um subgrupo homogêneo dentre aqueles com TDAH aumentará as chances de encontrar os primeiros genes causadores de TDAH e fornecerá tratamentos apropriados.
[0117] A patogênese de SOS é diferente do que tradicionalmente se acreditava sobre o TDAH. Sem desejar estar limitado pela teoria, no subgrupo de TDAH ineficaz com lidocaína, acredita-se que a patogênese não está no sistema de dopamina do cérebro, mas inclui, no mínimo, os nervos sensoriais. Os nervos sensoriais de pacientes com SOS são muito sensíveis a estímulos, e produzem sinalização excessiva para o estímulo, resultando em sintomas de superestimulação. Os pacientes experimentam isso como ruídos que soam mais altos do que para outros na sala sem SOS, ou luzes que parecem mais brilhantes, ou roupas que são intoleravelmente irritantes, etc. Essa superestimulação se torna esmagadora e geralmente se manifesta como déficit de atenção (às vezes com hiperatividade) e é mais frequentemente diagnosticada como TDAH.
[0118] O nível de potássio no sangue (potássio sérico) regula essa sinalização. Faixas normais de potássio sérico em adultos são de 3,5 a 5,3 mEq / L. Enquanto os níveis séricos de potássio oscilam dentro da faixa normal ao longo do dia em todos, nessas condições de ineficácia da lidocaína, alguns pacientes apresentam episódios em que seu potássio sérico cai abaixo do nível normal, descrito como hipocalemia, e para tratá-los e outros, maneiras de aumentar seu potássio sérico são necessárias. Outros pacientes permanecem dentro da faixa normal, no entanto, quando o seu potássio sérico cai para o limite inferior da faixa normal, eles experimentam episódios sintomáticos, mesmo que tais
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 50/94
35/61 níveis de potássio não produzam sintomas nos controles.
[0119] É importante enfatizar que em uma condição de ineficácia da lidocaína (por exemplo, SOS), o potássio sérico não é nem cronicamente baixo nem fora da faixa normal de níveis séricos de potássio na maior parte do tempo. No entanto, os pacientes com condição de ineficácia da lidocaína (por exemplo, SOS) beneficiam-se com o aumento do seu nível de potássio sérico.
[0120] A condição é crônica, e os pacientes se beneficiam do aumento do potássio sérico profilaticamente e agudamente. Descobriuse que pacientes com tais condições de ineficácia da lidocaína que são tratadas com as composições e métodos desta invenção (por exemplo, suplementação de potássio ou agentes elevadores de potássio) derivam um benefício terapêutico significativo. A experiência clínica com 15 pacientes sugere que esses pacientes podem restaurar o nível normal de sensibilidade do sistema nervoso pela suplementação de potássio, o que aumenta modestamente os níveis de potássio sérico e, portanto, suprime os sintomas do TDAH, prevenindo diretamente a superestimulação sensorial.
[0121] Existem paralelos com a doença muscular muito rara, a Paralisia Periódica Hipocalêmica (HypoPP), que afetam 10 por milhão de pessoas ou 3.000 pessoas nos Estados Unidos, onde os episódios de paralisia são o resultado de episódios extremos de superestimulação muscular devido à queda de potássio sérico abaixo do nível normal.
[0122] Um subconjunto importante de pacientes com HypoPP também apresenta os sintomas de insensibilidade à lidocaína, TDAH e TPM. 80% dos pacientes com HypoPP têm uma variante conhecida no gene dos canais de sódio ou de cálcio, o que faz com que HypoPP faça parte de um grupo de distúrbios dos canais iônicos, chamados de canalopatias. Em contraste, dos restantes ~ 20% das pessoas com HypoPP, existe um subgrupo que manifesta tanto HypoPP quanto
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 51/94
36/61
TDAH insensível à lidocaína, e diz-se que têm a forma HypoPP+ (pronuncia-se HypoPP-mais) de HypoPP.
[0123] Mesmo em HypoPP, o potássio não é baixo cronicamente nem fora da faixa normal de níveis de potássio sérico na maioria das vezes. Em vez disso, tal como em indivíduos normais, o potássio sérico flutua principalmente dentro da faixa normal, por exemplo, caindo depois de uma refeição com carboidrato através de um mecanismo baseado em insulina. No entanto, um nível de potássio que passaria despercebido por pessoas normais pode desencadear sintomas em pessoas com HypoPP (Vicart e outros 2014, Segai e outros 2014).
[0124] HypoPP é frequentemente diagnosticado como uma doença psiquiátrica (distúrbio de conversão), o que significa que os sintomas da paralisia são imaginados. No entanto, durante episódios de paralisia, os pacientes com HypoPP apresentam edema muscular, e a maioria dos pacientes tem uma variante genética conhecida subjacente à condição. Do mesmo modo, os sintomas da condição de ineficácia da lidocaína (por exemplo, SOS) foram tratados como um distúrbio psicológico. Sem desejar estar limitado pela teoria, acredita-se que esses sintomas são uma manifestação de uma necessidade extraordinariamente alta de certos minerais devido a um problema com canais iônicos ou transportadores em tecidos, incluindo os nervos sensoriais; e falta desse nível mineral extra que experimenta uma sinalização extra que prova ser distrativa.
[0125] A modificação da dieta em uma condição de ineficácia da lidocaína (por exemplo, SOS) é útila, mas insuficiente. Por exemplo, evitar refeições com muito açúcar e sal, tal como uma clássica refeição adolescente de pizza e refrigerante açucarado, pode ajudar a evitar episódios agudos. No entanto, a modificação da dieta é insuficiente para tratar uma condição de ineficácia da lidocaína (por exemplo, SOS), em parte porque muitos alimentos ricos em potássio, tal como bananas e
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 52/94
37/61 batatas, vêm com altos niveis de carboidratos que desencadeiam a liberação de insulina, que leva potássio do soro para as células. Tais alimentos contendo potássio podem até se revelar uma fonte negativa de potássio sérico.
[0126] O tratamento bem-sucedido dos sintomas da condição de ineficácia da lidocaína (por exemplo, SOS) pode incluir rigorosa adesão com um regime profilático que mantém níveis mais elevados de potássio no soro. Além das doenças raras, tal como HypoPP, os tratamentos com doses elevadas de potássio são incomuns fora das intervenções de emergência agudas. Consequentemente, pensava-se que havia pouca necessidade de encontrar maneiras de administrar altas doses de potássio como uma terapia crônica tolerada para um grande número de pessoas, incluindo crianças.
[0127] A presente invenção inclui novas maneiras de aumentar o potássio sérico em tais pacientes. A quantidade e a frequência de potássio necessária diariamente e a necessidade de continuar a terapia ao longo da vida do paciente cria uma necessidade de regimes tolerados melhor com maior adesão. Os sais de potássio são inerentemente volumosos e não lipossolúveis, de modo que não se prestam à entrega conveniente por métodos tal como emplastros e revestimentos entéricos. Uma forma densa de sal de potássio, o cloreto de potássio tem um sabor desagradável e geralmente resulta em dor de estômago e dor gástrica. As pílulas de suplemento de gluconato de potássio sem receita médica (OTC) toleradas melhor pesam aproximadamente 600 mg e têm um tamanho de 1,5 x 0,5 x 0,5 cm. A dose típica em adultos necessária para manter adequadamente o potássio sérico elevado é de 13,5 mEq, tomada quatro vezes em 24 horas, o equivalente a 24 comprimidos de potássio OTC: um regime desencorajador para qualquer adulto. A idade mais comum do diagnóstico de déficit de atenção é de 7 anos, depois que as crianças
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 53/94
38/61 iniciam a escola e, nessa idade, engolir qualquer pílula pode ser problemático.
[0128] Certos fármacos (tal como antagonistas do sistema renina angiotensina - aldosterona) que são projetados para abaixar a pressão arterial também podem aumentar os níveis de potássio no sangue. No entanto, os efeitos de redução da pressão arterial desses fármacos os tornam monoterapias pobres para pacientes com SOS que também têm pressão arterial normal, incluindo a maioria das crianças e mulheres com TPM.
[0129] Em uma condição de ineficácia da lidocaína (por exemplo, SOS), as doses noturnas melhoram a qualidade do sono, o que ajuda ainda mais a reduzir a sintomatologia. Como as pessoas com TDAH (e outras condições de ineficácia da lidocaína) tornam-se particularmente desafiadas pela adesão quando estão passando por superestimulação sensorial, a criação de um regime fácil de seguir e de alta adesão melhora os resultados.
[0130] Foram planejados tratamentos para condições de ineficácia da lidocaína, (que também podem ser usados para condições hipocalêmicas) que superam problemas com a adesão ao tratamento abaixo do ideal e fornece alívio para esses pacientes.
[0131] Agentes de Suplementação de Potássio [0132] O primeiro tipo de tratamento envolve tratar um paciente através da administração de potássio. Por exemplo, pode-se tratar estas condições em um paciente através da administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de potássio ou um sal de potássio. O paciente pode ser aquele que foi diagnosticado como portador de uma condição de ineficácia da lidocaína, se a eficácia da lidocaína foi testada ou não, ou uma condição hipocalêmica. Em algumas modalidades, o método inclui ainda diagnosticar o paciente como tendo uma ineficácia parcial ou completa da lidocaína antes da
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 54/94
39/61 administração da terapia. O método pode incluir tratamentos minerais em doses adequadas necessárias para elevar diretamente o potássio sérico a níveis que reduzem ou eliminam os sintomas.
[0133] Em algumas modalidades, o sal de potássio pode ser gluconato ou cloreto de potássio.
[0134] Em algumas modalidades, o potássio é administrado utilizando uma forma de liberação controlada ao longo do tempo (isto é, liberação prolongada) para entregar uma dose em uma quantidade constante durante um período de tempo mais longo.
[0135] As composições farmacêuticas adequadas para uso nestes métodos podem ser fornecidas em qualquer forma adequada, por exemplo, um (1) comprimido (com ou sem revestimentos) ou (2) cápsula ou na forma (3) líquida ou (4) forma de pó ou (5) um veículo alimentar consumível para acomodar o volume de sais minerais e as doses necessárias, especialmente para aqueles incapazes de engolir as pílulas. Em adição, as composições farmacêuticas podem ser fornecidas de forma a minimizar os carboidratos e o açúcar significativos para evitar o efeito da insulina que reduz o potássio sérico; e de forma que evitem surtos no consumo de sódio.
[0136] Estes ingredientes podem ser preparados e embalados de forma a tornar a adesão ao regime necessário o mais fácil e confiável possível (por exemplo, em kits).
[0137] A dose de potássio durante 24 horas varia de acordo com a idade e o tamanho do paciente. Um adulto tipicamente tomará de 4 a 5 doses de 600 mg de potássio elementar, resultando em uma dose superior a 24 horas de 2,4 g de potássio elementar, como pode ser alcançado com 13 g ou 60 mEq ou mais de gluconato de potássio; as crianças normalmente tomam doses de metade dessa quantidade.
[0138] Em algumas modalidades, o potássio é administrado ao paciente em doses múltiplas, por exemplo, de 1 a 30 formas de
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 55/94
40/61 dosagem (por exemplo, pílulas ou veículo alimentar, tal como barras nutricionais enriquecidas com potássio), tal como em 1 a 24, 2 a 20, 2 a 15, 2 a 12, 2 a 9, 3 a 8, 2 a 7 ou 3 a 6 formas de dosagem (por exemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ou 30 formas de dosagem). Um total de dose pode ser administrado a um paciente por 24 horas, por exemplo, na faixa de aproximadamente 90 mg a 5.000 mg de potássio elementar, por exemplo, 90 a 1000 mg, 250 a 4000 mg, 500 a 4000 mg, 750 a 4000 mg, 1000 a 4000 mg, 1250 a 4000, 1500 a 4000 mg, 2000 a 4000 mg, 1000 a 2000 mg, 1000 a 3000 ou 3000 a 5000 mg. Tais doses diárias poderíam ser aproximadamente: 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1.000 mg, 1.050 mg, 1.100 mg, 1.150 mg, 1.200 mg, 1.250 mg, 1.300 mg, 1.350 mg, 1.400 mg, 1.450 mg, 1.500 mg, 1.550 mg, 1.600 mg, 1.650 mg, 1.700 mg, 1.750 mg, 1.800 mg, 1.850 mg, 1.900 mg, 1.950 mg, 2.000 mg, 2.150 mg, 2.200 mg, 2.250 mg, 2.300 mg, 2.350 mg, 2.400 mg, 2.450 mg,
2.500 mg, 2.550 mg, 2.600 mg, 2.650 mg, 2.700 mg, 2.750 mg, 2.800 mg, 2.850 mg, 2.900 mg, 2.950 mg, 3.000 mg, 3.500 mg, 4.000 mg,
4.500 mg ou 5.000 mg de potássio elementar por dia. Por exemplo, uma criança pode ser administrada a partir de aproximadamente 250 mg por dose de potássio elementar, e um adulto pode ser administrado a partir de aproximadamente 500 mg por dose de potássio elementar, e cada um pode tomar 4-5 dessas doses em 24 horas.
[0139] Agentes de Elevação de Potássio [0140] Em outro aspecto, o método pode envolver tratar um paciente humano através da administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente de elevação de potássio, tal como um antagonista do sistema renina - angiotensina aldosterona que eleva o potássio sérico. O paciente pode ser aquele que foi diagnosticado como portador de uma condição de ineficácia da
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 56/94
41/61 lidocaína, se a eficácia da lidocaína foi testada ou não, ou condição hipocalêmica. Em algumas modalidades, o método inclui ainda diagnosticar o paciente como tendo uma ineficácia parcial ou completa da lidocaína antes da administração.
[0141] Os métodos incluem elevar indiretamente o potássio sérico (por exemplo, através de antagonistas do sistema renina - angiotensina - aldosterona) a níveis que reduzem ou eliminam os sintomas. Os métodos podem ainda incluir administrar medicamentos para aumentar a pressão arterial (por exemplo, por um mecanismo que não o sistema renina - angiotensina - aldosterona, tal como fludrocortisona ou midodrina), para permitir que aqueles (por exemplo, crianças) com pressão arterial normal ou baixa sejam tratados com segurança.
[0142] Pode ser utilizada uma variedade de antagonistas do sistema renina - angiotensina - aldosterona e outros fármacos que elevam o potássio nas composições e métodos aqui descritos. A renina é uma protease que converte a angiotensina em angiotensina I, que, por sua vez, é clivada pela enzima conversora de angiotensina (ACE) para formar angiotensina II, que atua no córtex adrenal para induzir a liberação de aldosterona e a excreção subsequente de potássio aquoso. Um inibidor de um ou mais dos componentes do sistema renina angiotensina - aldosterona resulta em retenção elevada de potássio. Os antagonistas do sistema renina - angiotensina - aldosterona incluem compostos capazes de inibir um ou mais componentes da cascata do sistema renina-angiotensina, atenuando assim a excreção de potássio e elevando a concentração de potássio sérico. Os antagonistas do sistema renina - angiotensina - aldosterona exemplificativos incluem inibidores da renina, inibidores da ACE, antagonistas do receptor da angiotensina, e antagonistas da aldosterona, tais como os aqui descritos e conhecidos na técnica.
[0143] Inibidores de renina exemplificativos que podem ser
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 57/94
42/61 utilizados em conjunto com as composições e métodos aqui descritos incluem aliscireno e compostos estrutural mente relacionados com estes, tais como os descritos, por exemplo, na Patente US No. 5.719.141 e no Pedido de Patente Internacional No. WO 2001/009079, cujas descrições de cada uma são aqui incorporadas por referência, pois pertencem a inibidores da renina. Inibidores de renina exemplificativos úteis em conjunto com as composições e métodos aqui descritos incluem adicionalmente enalcireno e compostos estrutural mente relacionados com estes, remicireno e compostos estrutural mente relacionados com estes, dentre outros inibidores de renina, tais como os descritos nas Patentes U.S. Nos. 4.814.342, 4.855.303, 4.895.834, e 5.696.116, cujas descrições de cada uma são aqui incorporadas por referência no que se refere a inibidores de renina. [0144] Os inibidores de ACE exemplificativos que podem ser utilizados em conjunto com as composições e métodos aqui descritos incluem benazepril e o seu metabólito benazeprilato e compostos estrutural mente relacionados com este, tais como os descritos na Patente U.S. No. 4.410.520, cuja descrição é aqui incorporada por referência, à medida que pertence aos inibidores da ACE. Exemplos adicionais de inibidores de ACE que podem ser utilizados em conjunto com as composições e métodos aqui descritos incluem captopril e compostos estrutural mente relacionados com o mesmo, tais como os descritos na Patente U.S. No. 4.105.776, cuja descrição é aqui incorporada por referência no que se refere aos inibidores de ACE. Os inibidores de ACE úteis em conjunto com as composições e métodos aqui descritos incluem adicionalmente enalaprila, lisinopril e compostos relacionados estrutural mente com os mesmos, tais como os descritos nas Patentes U.S Nos. 4.374.829, 6.468.976, e 6.465.615, cujas descrições de cada uma são aqui incorporadas por referência, pois dizem respeito a inibidores de ACE. Inibidores de ACE exemplificativos
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 58/94
43/61 úteis em conjunto com as composições e métodos aqui descritos incluem adicionalmente perindopril erbumina, o seu éster etilico, e compostos relacionados com este, bem como quinapril e compostos relacionados com o mesmo, ramiprila, o seu éster etilico e compostos relacionados a este, sal de sódio de fosinopril e compostos relacionados com o mesmo, moexipril e compostos relacionados com o mesmo; e imidapril e compostos relacionados com este, entre outros inibidores da ACE, tais como os descritos nas Patentes U.S. Nos. 5.696.116, 6.410.524, e 6.482.797, cujas descrições de cada uma são aqui incorporadas por referência no que se refere a inibidores de ACE.
[0145] Os antagonistas do receptor de angiotensina que podem ser utilizados em conjunto com as composições e métodos aqui descritos incluem, sem limitação, losartana e vários derivados de imidazol substituídos e outros compostos relacionados com eles, tais como os descritos na Patente U.S. No. 5.138.069; cuja descrição é aqui incorporada por referência no que se refere aos antagonistas do receptor de angiotensina. Exemplos adicionais de antagonistas do receptor da angiotensina incluem valsartana e compostos relacionados com ele, tais como os descritos na Patente U.S. No. 5.399.578, cuja descrição é aqui incorporada por referência no que se refere aos antagonistas dos receptores da angiotensina. Os antagonistas de receptores de angiotensina exemplificativos incluem adicionalmente irbesartana e compostos relacionados com ele, tais como os descritos nas Patentes U.S. Nos. 5.270.317 e 5.352.788, cuja descrição é aqui incorporada por referência no que se refere aos antagonistas do receptor de angiotensina. Antagonistas adicionais do receptor de angiotensina incluem candesartana e compostos relacionados com o mesmo, tais como os descritos na Patente U.S. No. 5.196.444, cuja descrição é aqui incorporada por referência no que se refere aos antagonistas do receptor de angiotensina. Os antagonistas de
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 59/94
44/61 receptores de angiotensina exemplificativos incluem também telmisartana e compostos relacionados com ele, tasosartana e compostos relacionados com ele, tais como os descritos na Patente U.S. No. 5.149.699, cuja descrição é aqui incorporada por referência no que se refere a antagonistas do receptor de angiotensina. Os antagonistas de receptores de angiotensina exemplificativos incluem adicionalmente eprosartana e compostos relacionados com ele, tais como os descritos na Patente U.S. No. 5.185.351, cuja descrição é aqui incorporada por referência no que se refere a antagonistas do receptor de angiotensina. Os antagonistas do receptor da angiotensina incluem adicionalmente saralasina, um análogo de octapeptídeo de angiotensina II bovina, em que os resíduos de aminoácidos 1 e 8 são substituídos por sarcosina e alanina, respectivamente. Exemplos adicionais de antagonistas do receptor de angiotensina que podem ser utilizados em conjunto com as composições e métodos aqui descritos incluem os descritos nas Patentes U.S. Nos. 5.484.780; 6.028.091; e 6.329.384, cujas descrições de cada uma são aqui incorporadas por referência, uma vez que se referem a antagonistas do receptor de angiotensina.
[0146] Antagonistas de aldosterona exemplificativos úteis em conjunto com as composições e métodos aqui descritos incluem, sem limitação, eplerenona e compostos relacionados com este, tais como os descritos na Patente U.S. No. 4.559.332, cuja descrição é incorporada aqui por referência no que se refere aos antagonistas de aldosterona. Os antagonistas de aldosterona incluem adicionalmente espironolactona isoladamente ou em combinação com hidroclorotiazida e compostos relacionados com este. Antagonistas de aldosterona exemplificativos úteis em conjunto com as composições e métodos aqui descritos incluem adicionalmente os descritos na Patente U.S. No. 6.410.524, cuja descrição é aqui incorporada por referência.
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 60/94
45/61 [0147] Em certas modalidades, o agente de elevação de potássio pode ser formulado em uma pílula, comprimido, cápsula, pó, líquido ou veículo alimentar. O agente de elevação de potássio, por exemplo, antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona, pode ser administrado em uma dose de 0,05 mg / dia a 600 mg / dia, por exemplo, 0,05 a 50, 10 a 100, 10 a 200, 10 a 300, 100 a 500, 100 a 400, 100 a 300, 200 a 600 ou 300 a 600 mg / dia (por exemplo, aproximadamente 10 mg / dia, 20 mg / dia, 30 mg / dia, 40 mg / dia, 50 mg / dia, 60 mg / dia, 70 mg / dia, 80 mg / dia, 90 mg / dia, 100 mg / dia, 200 mg / dia, 300 mg / dia, 400 mg / dia, 500 mg / dia ou 600 mg / dia). O agente de elevação de potássio, por exemplo, o antagonista do sistema renina angiotensina - aldosterona, pode ser administrado ao paciente em 1 a 30 formas de dosagem, tal como em 1 a 24, 2 a 20, 2 a 15, 2 a 12, 2 a 9, 3 a 8, 2 a 7 ou 3 a 6 formas de dosagem (por exemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 e 30). O agente de elevação de potássio pode ser embalado em um kit. O agente de elevação de potássio pode ser formulado para liberação prolongada.
[0148] Agentes Terapêuticos Adicionais [0149] O potássio ou agentes de elevação de potássio podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[0150] O déficit de atenção e outras condições de ineficácia da lidocaína têm outros tratamentos e são conhecidos por frequentemente ocorrerem com outras comorbidades, incluindo depressão, ansiedade, insônia e dor. Consequentemente, é um aspecto da presente invenção que os pacientes tratados para baixo potássio sérico por um dos métodos acima possam frequentemente também ser tratados com outros agentes terapêuticos, que também podem ser utilizados para pacientes com uma condição de ineficácia da lidocaína, por exemplo,
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 61/94
46/61
SOS.
[0151] Em algumas modalidades, o agente adicional é um agonista de TAAR1, um inibidor da recaptação de neurotransmissores de uma ou mais de norepinefrina, dopamina e serotonina, um agonista do receptor adrenérgico alfa-2, um inibidor da monoamina oxidase, um antagonista do receptor de adenosina, vários ingredientes herbais ou outros ingredientes naturais; um barbiturate; uma benzodiazepina; um agente hipnótico; um anti-histamínico; pirazolopirimidina; um inibidor de recaptação e antagonista da serotonina (SARI), um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (SSRI); um beta-bloqueador; um inibidor de recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRI); um antidepressivo tricíclico (TCA); um antidepressivo tetracíclico; um antipsicótico; um opioide; um tratamento com folato; um tratamento para mania; um modulador e estimulador de serotonina (SMS); um componente do complexo de vitamina B3; um tratamento para hipotireoidismo; um relaxante muscular; um anticonvulsivo; NSAID; e/ou um diurético e/ou ingredientes que são usados para minimizar o desconforto estomacal que pode acompanhar grandes doses de potássio.
[0152] Exemplos de agonistas de TAAR1 adequados incluem anfetamina, levoanfetamina, dextroanfetamina e lisdexanfetamina. Exemplos de inibidores da recaptação incluem metilfenidato, dexmetilfenidato, atomexetina, modafinila, armodafinila, bupropion e venlafaxina. Exemplos de agonistas do receptor adrenérgico alfa-2 incluem clonidina e guanfacina. Exemplos de inibidores da monoamina oxidase incluem selegilina, tranilcipromina e fenelzina. Exemplos de antagonistas do receptor de adenosina incluem cafeína, teofilina e teobromina. Exemplos de ingredientes herbais ou outros ingredientes naturais incluem acontium napellus, chocolate, cinchona officinalis, café, gnaphalium polycephalum, guaraná, guayusa, palustre leduum, magnesia phosphorica, rhus toxicodendron, chá, viscum album,
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 62/94
47/61
Hypericum, yaupon e khat. Exemplos de NSAIDs incluem aspirina, diclofenaco, diflunisal, indometacina, sulindaco, etodolac, ácido mefenâmico, meclofenamato, ácido flufenâmico, tolmetina, cetorolaco, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, nabumetona, celecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib e lumaricoxib. Exemplos de barbiturate são secobarbital, pentobarbital, fenobarbital, amobarbital ou butabarbital. Exemplos de benzodiazepina são alprazolam, diazepam, lorazepam, temazepam, clonazepam, oxazepam, quazepam, flurazepam, adinazolam, estazolam, flubromazolam, nitrazolam, pirazolam, triazolam ou zapizolam. Exemplos de agente hipnótico são cloral hidrato, eszopiclona, tasimelteon, zolpidem, ramelteon, SAR, melatonina, agomelatina, tasimelteon, TIK-301 ou suvorexant. Exemplos de anti-histamínicos são acrivastina, azelastina, acrivastina, cetirizina, difenidramina, bilastina, bromodifenidramina, bromfeniramina, buclizina, carbinoxamina, clorodifenidramina, clorfenamina, clorpromazina, clemastina, ciclizina, cipro-heptadina, dexbromorfeniramina, dexclorfeniramina, dimenidrinato, dimetindeno, doxilamina, ebastina, embamina, fexofenadina, loratidina, hidroxizina, meclizina, mirtazapina, olopatadina, orfenadrina, fenindamina, feniramina, feniltoloxamina, prometazina, rupatadina, tripelenamina ou triprolidina. Em algumas modalidades, um anti-histamínico pode ser administrado em combinação com um fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID). Exemplos de pirazolopirimidinas incluem zaleplon, indiplon, ocinaplon, divapion ou lorediplon. Exemplos de SARIs incluem trazodona, nefazodona, mepiprazol, lubazodona, loriprazol ou etoperidona. Exemplos de SSRIs incluem sertralina, escitalopram, fluoxetina, citalopram ou paroxetina. Exemplos de beta-bloqueadores incluem propranolol ou atenolol. Exemplos de SNRIs incluem duloxetina, venlafaxina, desvenlafaxina, atomozetina, milnaciprano ou
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 63/94
48/61 levomilnaciprano. Exemplos de TCAs incluem nortriptilina, imipramina, amoxapina, desipramina, dibenzocicloheptadieno, trimipramina, doxepina, amitriptilina / clordiazepóxido, clomipramina, amitriptilina / perfenazina ou protriptilina. Exemplos de antidepressivos tetraciclicos incluem mirtazapina, maprotilina ou piperazino-azepina. Exemplos de antipsicóticos incluem aripiprazol, olanzapina, risperidona, paliperidona ou brexipiprazol. Exemplos de opioides incluem codeína, morfina, tebaina, oripavina, diacetilmorfina, nicomorfina, dipropanoilmorfina, diacetildi-hidromorfina, acetilpropionilmorfina, desomorfina, metildesorfina, dibenzoilmorfina, di-hidrocodeina, etilmorfina, heterocodeina, buprenorfina, etorfina, hidrocodona, hidromorfona, oxicodona, oximorfona, fentanila, alfametilfentanila, alfentanila, sufentanila, remifentanila, carfentanila, ohmefentanila, petidina, cetobemidona, mppp, alilprodina, prodina, pepap, promedol, propoxifeno, dextropropoxifeno, dextromoramida, bezitramida, piritramida, metadona, dipipanona, acetato de levometadila, difenoxina, difenoxilato, loperamida, dezocina, pentazocina, fenazocina, buprenorfina, di-hidroetorfina, etorfina, butorfanol, nalbufina, levorfanol, levometorfano, racemetorfano, lefetamina, mentol, meptazinol, mitraginina, tilidina, tramadol, tapentadol, eluxadolina, AP-237 e 7hidroxitraginina. Exemplos de tratamentos com folato incluem vitamina B12 e ácido fólico. Exemplos de tratamentos para mania incluem lítio, quetiapina e valproato. Exemplos de SMSs incluem vilazodona e vortioxetina. Exemplos de componentes do complexo de vitamina B3 incluem ácido nicotínico (niacina) e nicotinamida (niacinamida). Um exemplo do tratamento para o hipotireoidismo é a tireoide dessecada. Exemplos de relaxantes musculares incluem ciclobenzaprina ou tizanidina. Exemplos de anticonvulsivos incluem lamotrigina, pregabalina ou gabapentina. Os diuréticos incluem (a) um diurético à base de tiazida; (b) um diurético de alça; (c) um diurético poupador de
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 64/94
49/61 potássio; (d) pamabrom; e (e) manitol. Exemplos de diuréticos à base de tiazidas incluem indapamida, hidroclorotiazida, clortalidona, clorotiazida, metolazona, meticlotiazida, bendroflumetiazida, politiazida ou hidroflumetiazida. Exemplos de diuréticos de alça incluem bumetanida, ácido tharínico, torsemida ou ácido etacrínico. Exemplos de diuréticos poupadores de potássio incluem triantereno; espironolactona ou amilorida. Em algumas modalidades, um diurético poupador de potássio é administrado com uma tiazida (por exemplo, hidroclorotiazida). Os ingredientes que são usados para minimizar o desconforto estomacal que pode acompanhar grandes doses de potássio incluem subsalicilato de bismuto, carbonato de cálcio e ranitidina.
[0153] Agentes terapêuticos adicionais incluem ainda carbamazepina, pemolina, buspirona, acetaminofeno e metadoxina.
[0154] Como é conhecido na técnica, alguns destes agentes são também conhecidos por serem estimulantes (por exemplo, anfetamina, metilfenidato, modafinilo, cafeína, e agentes similares).
[0155] Composições Farmacêuticas, Kits e Vias de Administração [0156] A invenção também apresenta composições farmacêuticas e composições farmacêuticas formuladas em kits.
[0157] A administração dos compostos aqui descritos pode ser por qualquer meio adequado que resulte em tratamento. Os agentes terapêuticos aqui descritos podem estar contidos em uma quantidade apropriada em uma ou mais substâncias carreadoras adequadas e podem estar presentes em quantidades que totalizam 1-95% em peso do peso total da composição. Se apropriado, a composição pode ser fornecida em uma forma de dosagem que é adequada para administração oral, parentérica (por exemplo, intramuscular), retal, cutânea, subcutânea, subdérmica (com ou sem um padrão de entrega de dose personalizado), tópica, transdérmica (por exemplo, emplastro,
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 65/94
50/61 bomba transmucosa, transmucosa, bucal, sublingual, nasal, vaginal, epidural, ocular ou ocular, ou por injeção (por exemplo, subcutânea, intramuscular e intravenosa), inalação ou contato direto com a mucosa nasal ou bucal (tal como sublingual ou bucal). Em certas modalidades, a dosagem é formulada para liberação prolongada, por exemplo, ao longo de um período de 4, 6, 8, 10, 12, 16, 18, 20, 22 ou 24 horas.
[0158] As composições farmacêuticas e vias de administração podem estar na forma de, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pílulas, pó, granulados, suspensões, emulsões, soluções, géis incluindo hidrogéis, pastas, pomadas, cremes, emplastros, soluções de nutrientes, dispositivos de entrega osmótica, supositórios, enemas, injetáveis, implantes, aspersões ou aerossóis.
[0159] Em algumas modalidades, a composição pode estar na forma de um veículo alimentar, por exemplo, comida (por exemplo, comida médica) ou formulação de bebida, que acomoda a maior parte dos sais de potássio (por exemplo, tratamentos misturados em uma barra nutricional com açúcar adequadamente baixo e sal, a fim de evitar um efeito de insulina que reduz o potássio sérico, e de modo que evite o aumento do consumo de sódio).
[0160] Estes ingredientes podem ser preparados e embalados de forma a tornar a adesão ao regime necessário a mais fácil e confiável possível (por exemplo, em kits). Nos kits da invenção, os agentes ativos podem ou não ser formulados em conjunto, quando estão presentes múltiplos agentes. O potássio no kit pode ser formulado em um veículo alimentar ou para liberação prolongada.
[0161] Quando formulado em conjunto para ao menos uma dose, o kit incluirá doses múltiplas. Em uma modalidade, quando um agente terapêutico adicional está presente (por exemplo, um estimulante ou um medicamento de aumento da pressão arterial), o kit inclui menos doses do agente adicional em relação ao agente de elevação de potássio, por
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 66/94
51/61 exemplo, antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona, ou em relação ao potássio. Por exemplo, o kit pode incluir doses pareadas de outro agente terapêutico e o agente de elevação de potássio, por exemplo, antagonista do sistema renina - angiotensina aldosterona ou potássio, exceto por uma dose adicional do agente de elevação de potássio, por exemplo, agonista do sistema renina angiotensina - aldosterona, ou potássio destinado a ser tomado antes da hora de dormir. Altemativamente, o kit pode incluir múltiplas doses dos agentes combinados com uma dose adicional, destinado à administração antes da hora de dormir, incluindo o agente de aumento de potássio, por exemplo, antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona ou potássio, mas não o agente adicional. A dose que não inclui o agente adicional pode ter uma aparência ou forma diferente para distingui-la.
[0162] As composições podem ser formuladas de acordo com a prática farmacêutica convencional (ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2012, 22â ed.) e na Farmacopeia dos Estados Unidos: The National Formulary (2015, USP 38 NF 33).
[0163] Cada composto pode ser formulado de várias maneiras que são conhecidas na técnica. Por exemplo, os agentes terapêuticos aqui descritos podem ser formulados em conjunto ou separadamente. Os agentes formulados individualmente ou separadamente podem ser embalados juntos como um kit. Exemplos não limitantes incluem, mas não se limitam a kits que contêm, por exemplo, um veículo alimentar e uma pílula, duas pílulas, uma pílula e um pó, um supositório e um líquido em um frasco, dois cremes tópicos, e similares. O kit pode incluir componentes opcionais que auxiliam na administração da dose unitária aos pacientes, tais como frascos para reconstituir formas de pó, seringas para injeção, sistemas de entrega IV personalizados, inaladores, etc. Além disso, o kit de dose unitária pode conter instruções
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 67/94
52/61 para preparação e administração das composições.
[0164] O kit pode ser fabricado como uma dose unitária de uso único para um paciente, múltiplos usos para um paciente particular (a uma dose constante ou na qual os compostos individuais podem variar em potência à medida que a terapia progride); ou o kit pode conter múltiplas doses adequadas para administração a vários pacientes (embalagem a granel). Os componentes do kit podem ser montados em caixas, blisters, garrafas, tubos e similares. Os kits podem ser embalados para uso em um único dia, por exemplo, duas a seis doses a serem tomadas em um único dia, por uma semana, por exemplo, uma a seis doses a serem tomadas por sete dias, por semana de trabalho / escola, por exemplo, uma a seis doses a serem tomadas por cinco dias, ou um final de semana, por exemplo, uma a seis doses a serem tomadas por três dias.
[0165] As formulações para uso oral incluem comprimidos contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) em uma mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes ou cargas inertes (por exemplo, manitol ou celulose microcristalina); agentes de granulação e desintegração (por exemplo, derivados de celulose, incluindo celulose microcristalina, croscarmelose, alginatos ou ácido algínico); agentes de ligação (por exemplo, acácia, ácido algínico, alginato de sódio, gelatina, celulose microcristalina, silicato de alumínio e magnésio, carboximetil celulose, metil celulose, hidroxipropil metil celulose, etil celulose, polivinil pirrolidona ou polietilenoglicol); e agentes lubrificantes, glidantes e antiadesivos (por exemplo, estearato de magnésio, estearato de zinco, ácido esteárico, silicas, óleos vegetais hidrogenados, ou talco). Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser corantes, agentes flavorizantes, plastificantes, umectantes, agentes tamponantes e similares.
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 68/94
53/61 [0166] Dois ou mais compostos podem ser misturados em um comprimido, cápsula ou outro veículo, ou podem ser divididos. Em um exemplo, o primeiro composto está contido no interior do comprimido, e o segundo composto está no exterior, de tal modo que uma porção substancial do segundo composto é liberada antes da liberação do primeiro composto.
[0167] As formulações para uso oral também podem ser fornecidas como comprimidos mastigáveis, ou como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte (por exemplo, celulose microcristalina ou caulim), ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva. Pós, granulados e peletes podem ser preparados usando os ingredientes mencionados acima sob comprimidos e cápsulas de uma maneira convencional usando, por exemplo, um misturador, um aparelho de leito fluidizado ou um equipamento de secagem por aspersão.
[0168] A liberação controlada por dissolução ou difusão pode ser conseguida por revestimento adequado de uma formulação de comprimido, cápsula, pelete ou granulado de compostos, ou incorporando o composto em uma matriz apropriada. Um revestimento de liberação controlada pode incluir uma ou mais das substâncias de revestimento mencionadas acima e/ou, por exemplo, goma-laca, cera de abelha, glicol cera, cera de rícino, cera de carnaúba, estearil álcool, gliceril monoestearato, gliceril diestearato, glicerol palmitoestearato, etil celulose, resinas acrílicas, ácido dl-polilático, celulose acetato butirato, polivinil cloreto, polivinil acetato, vinil pirrolidona, polietileno, polimetacrilato, metil metacrilato, 2-hidroximetacrilato, hidrogéis de metacrilato, 1,3-butileno glicol, etileno glicol metacrilato e/ou polietileno glicóis. Em uma formulao de matriz de liberação controlada, o material
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 69/94
54/61 de matriz também pode incluir, por exemplo, metil celulose hidratada, cera de carnaúba e estearil álcool, carbopol 934, silicone, gliceril triestearato, metil acrilato - metil metacrilato, polivinil cloreto, polietileno e/ou fluorocarbono halogenado.
[0169] As formas líquidas nas quais os compostos e as composições aqui descritos podem ser incorporados para administração oral incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tal como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares.
[0170] As formas sólidas de alimentos consumíveis podem ser feitas com os ingredientes padrão dos alimentos consumíveis, ou crus ou assados, tal como frutas secas, nozes e vários grãos. É importante ressaltar que o nível de sais e carboidratos precisa ser cuidadosamente considerado para evitar a redução do benefício do potássio.
[0171] As composições adequadas para aplicação tópica, se apropriado, podem ser formuladas como uma composição tópica útila, por exemplo, um creme, uma pomada, uma pasta, uma loção, um gel, uma solução, uma suspensão, uma aspersão, uma espuma, um emplastro, ou uma tintura. As composições tópicas podem ser administradas dérmica ou transdermicamente. As composições tópicas típicas são formuladas em um veículo farmaceuticamente aceitável adequado para aplicação tópica na pele. Exemplos de tais veículos incluem água, álcool ou um óleo, ou uma mistura dos mesmos. Outros excipientes que podem ser utilizados nas composições tópicas incluem corantes, colorações, fragrâncias, desodorantes, espessantes, antioxidantes, solventes, tensoativos, detergentes, agentes gelificantes, enchimentos, agentes controladores de viscosidade, conservantes, umectantes, hidratantes, emolientes, agentes de hidratação, agentes
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 70/94
55/61 quelantes, agentes de ajuste de tonicidade, excipientes solubilizantes, dispersantes, agentes potenciadores de permeação, agentes plastificantes, conservantes, estabilizantes, desemulsionantes, agentes molhantes, protetores solares, emulsionantes e adstringentes.
[0172] As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida na medida em que pode ser facilmente administrada via seringa.
[0173] As composições para administração nasal podem ser convenientemente formuladas como aerossóis, gotas, géis e pós. As formulações de aerossol incluem tipicamente uma solução ou suspensão fina da substância ativa em um solvente não aquoso ou aquoso fisiologicamente aceitável e são normal mente apresentadas em quantidades únicas ou múltiplas na forma estéril em um recipiente selado, que pode assumir a forma de um cartucho ou recarga para uso com um dispositivo de atomização. Alternativamente, o recipiente selado pode ser um dispositivo dipensador unitário, tal como um inalador nasal de dose única ou um dispensador de aerossol equipado com uma válvula doseadora, que se destina a ser descartado após o uso. Quando a forma de dosagem compreende um dispensador de aerossol, ele conterá um propelente, que pode ser um gás comprimido, tal como ar comprimido ou um propelente orgânico, tal como fluoroclorohidrocarbono. As formas de dosagem de aerossol também podem assumir a forma de um atomizador de bomba.
[0174] As composições adequadas para administração bucal ou sublingual incluem comprimidos, pílulas e pastilhas, em que o ingrediente ativo é formulado com um carreador, tal como açúcar, acácia, tragacanto, ou gelatina e glicerina. As composições para administração retal ou vaginal são convenientes na forma de
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 71/94
56/61 supositórios contendo uma base de supositório convencional, tal como manteiga de cacau.
[0175] Geralmente, quando administrada a um ser humano, a dosagem de qualquer um dos compostos, isoladamente ou em combinação, dependerá da natureza do composto, e pode ser prontamente determinada por um versado na técnica e aqui descrita.
[0176] A administração de cada fármaco em uma terapia de combinação, como descrita aqui, pode, independentemente, ser uma ou mais vezes diárias, por exemplo, de um dia a um ano ou mais (por exemplo, ao menos 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses), e pode até ser pela vida toda do paciente.
[0177] Em algumas modalidades, a formulação inclui várias abordagens para melhorar a biodisponibilidade, por exemplo, absorção intestinal, incluindo (mas não se limitando a) formulações sólidas cristalinas, formulações amorfas, formulações lipídicas e sistemas autoemulsionantes.
[0178] Métodos de Tratamento [0179] As composições aqui descritas podem ser utilizadas para tratar uma condição de ineficácia da lidocaína ou uma condição hipocalêmica. A presente invenção administra um agente de elevação de potássio, por exemplo, um antagonista do sistema renina angiotensina - aldosterona, ou potássio, com ou sem agentes adicionais, para o tratamento destas condições. Quando múltiplos agentes são utilizados, a administração pode ocorrer na mesma ou em diferentes formas de dosagem. Quando dois ou mais agentes são empregados, eles também podem ou não ser administrados ao mesmo tempo. Por exemplo, os agentes podem ser administrados dentro de 6 horas, por exemplo, dentro de 3,2, 1, 0,5 ou 0,25 horas um do outro.
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 72/94
57/61
Quando a terapêutica é um estimulante (por exemplo, anfetamina, metilfenidato, modafinilo, cafeína ou agente similar), preferencialmente, os métodos incluem administrar o estimulante para ter efeito principalmente durante as horas de vigília. Por exemplo, quaisquer doses tomadas dentro de 6 horas, por exemplo, dentro de 3, 2 ou 1 hora antes de dormir podem não incluir um estimulante para permitir que o paciente durma normalmente. De um modo preferencial, a quantidade de terapêutico tipicamente administrado para tratar uma condição de ineficácia da lidocaína ou condição hipocalêmica é reduzida quando o antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona ou potássio é coadministrado; por exemplo, a quantidade de outro agente terapêutico é reduzida em ao menos 25, 50, 75, 80, 85, 90 ou 95%.
[0180] Para avaliar se um paciente tem uma condição de ineficácia da lidocaína, um versado na técnica pode determinar se o paciente é sensível à anestesia com lidocaína, por exemplo, como descrito na Publicação PCT No. WO2017/035470. O diagnóstico de uma condição hipocalêmica, distúrbio de atenção, Síndrome de Asperger, Síndrome de Superestimulação Sensorial (SOS), Transtorno de Processamento Sensorial, Fibromialgia, várias outras síndromes dolorosas e/ou Síndrome Pré-Menstrual podem ser realizados usando métodos conhecidos.
[0181] Exemplos [0182] Com base nestas pesquisas e discussões, pacientes com condições ineficazes de lidocaína foram tratados com potássio e fármacos de elevação de potássio sob os cuidados de seu médico pessoal em uso fora da indicação terapêutica. Esses pacientes relatam que a abordagem é nada menos do que milagrosa (advogado de meiaidade), que seu filho parou de brigar com seu professor (mãe de um menino de 10 anos) e que o tratamento continuou sendo tão efetivo, na mesma dose, depois de muitos meses (mulher de meia-idade).
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 73/94
58/61 [0183] A eficácia do uso de potássio no tratamento de uma condição de ineficácia da lidocaína também é avaliada em um estudo controlado por placebo. O estudo tem dois braços, sensíveis à lidocaína (eficaz) e insensíveis à lidocaína (ineficaz). Dentro de cada braço, os indivíduos são randomizados em uma alocação de 1 para 1 para os grupos de tratamento ou de controle. A eficácia da lidocaína é avaliada utilizando um teste não invasivo, sem dor, utilizando o sabor após a aplicação de lidocaína na língua. A eficácia da suplementação de potássio em uma população com TDAH com insensibilidade ao paladar da lidocaína é avaliada e comparada com a de indivíduos com TDAH para quem a lidocaína é eficaz, usando um modelo de estudo randomizado com TDAH-RS-V, Quociente (http: //www.quotient- adhd.com/; Infante e outros 2015, Teicher e outros 2012)) e testes CGI.
[0184] Outras Modalidades [0185] Embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com modalidades específicas da mesma, entende-se que é capaz de outras modificações e este pedido é destinado a cobrir quaisquer variações, usos ou adaptações da invenção seguindo, em geral, os princípios da invenção e incluindo tais desvios da invenção que se enquadram na prática conhecida ou habitual na técnica à qual a invenção pertence e podem ser aplicados às características essenciais aqui apresentadas anteriormente, e segue no escopo das reivindicações.
[0186] Outras modalidades estão dentro das reivindicações.
[0187] Referências [0188] Burcu M, Zito J, Metcalfe L e outros (2016) [0189] Trends in Stimulant Medication Use in Commercially Insured
Youths and Adults, 2010-2014, JAMA Psychiatry 73(9): 992 a 993 [0190] Claxton, AJ, Cramer, J, Pierce C (2001) A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clinical Therapeutics, 23(8): 1296 a 1310
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 74/94
59/61 [0191] Dalsgaard S, Ostergaard SD, Leckman JF e outros (2015) Mortality in children, adolescents, and adults with attention deficit hyperativity disorder: a nationwide cohort study. Lancet. 385: 2190-6.
[0192] DiMaio S, Grizenko N, Joober R (2003) Dopamine genes and attention-deficit hyperativity disorder: a review. J Psychiatry Neurosci. 28: 27 a 38.
[0193] Franke B, Neale BM, Faraone SV (2009) Genome-wide association studies in ADHD. Hum Genet. 126: 13 a 50.
[0194] Gizer IR, Ficks C, Waldman ID (2009) Candidate gene studies of ADHD: a meta-analytic review. Hum Genet. 126: 51 a 90.
[0195] Kruse W, Rampmaier J, Ullrich G,Weber E (1994) International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 32(9): 452 a 457 [0196] Infante MA, Moore EM, Nguyen TT, Fourligas N, Mattson SN, Riley EP (2015) Objective assessment of ADHD core symptoms in children with heavy prenatal alcohol exposure. Physiol Behav. 148: 45 a 50.
[0197] Lasky-Su J1, Neale BM, Franke B, e outros (2008) Genomewide association scan of quantitative traits for attention deficit hyperativity disorder identifies novel associations and confirms candidate gene associations. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008 5;147B: 1345-54.
[0198] Lesch KP, Timmesfeld N, Renner TJ e outros (2008) Molecular genetics of adult ADHD: converging evidence from genomewide association and extended pedigree linkage studies. J Neural Transm (Vienna). 115: 1573-85.
[0199] Levitt JO (2008) Practical aspects in the management of hypokalemic periodic paralysis. J Translational Medicine 6:18.
[0200] Nakai Y, Milgrom P, Mancl L e outros (2000) Effectiveness of local anesthesia in pediatric dental practice. J Am Dent Assoc. 131:
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 75/94
60/61
1699-705.
[0201] Neale BM, Medland SE, Ripke S e outros (2010) Metaanalysis of genome-wide association studies of attentiondeficit/hyperativity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 49:884-97.
[0202] Rozanski RJ, Primosch RE, Courts FJ (1988). Clinical efficacy of 1 and 2% solutions of lidocaine. Pediatr Dent.10: 287-90.
[0203] Saul R (2014) ADHD Does Not Exist. HarperCollins.
[0204] Segal MM (2014). We Cannot Say Whether Attention Deficit Hyperativity Disorder Exists, but We Can Find Its Molecular Mechanisms. Pediatric Neurology; 51: 15 a 16.
[0205] Segal MM (2015) Devices, Kits, and Methods for Determining Sensitivity to Anesthetics. Depósito de Patente US. No. 62/210.747, Depositado em 14/09/2015.
[0206] Segal MM (2016) Therapies for the Treatment of LidocaineIneffective Conditions. Depósito de Patente US. No. 62/425.512, Depositado em 02/12/2016.
[0207] Segal MM, Jurkat-Rott K, Levitt J, Lehmann-Horn F (2014) Hypokalemic periodic paralysis - an owner's manual. http://simulconsult.com/resources/hypopp.html [0208] Segal MM, Rogers GF, Needleman HL, Chapman CA (2007) Hypokalemic sensory overstimulation. J Child Neurol. 22: 1408 a 1410.
[0209] SimulConsult Diagnostic Decision Support 2017 (www.simulconsult.com) [0210] Teicher MH, Polcari A, Fourligas N, Vitaliano G, Navalta CP (2012) Hyperativity persists in male and female adults with ADHD and remains a highly discriminative feature of the disorder: a case-control study. BMC Psychiatry. 12:190.
[0211] Vicart S, Sternberg S, Arzel-Hézode M e outros (2014) Hypokalemic Periodic Paralysis. GeneReviews.
Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 76/94
61/61 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1338/ acessado em 31 de agosto de 2017.

Claims (58)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método de tratamento de uma condição de ineficácia da lidocaína em um paciente humano, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de potássio formulado para liberação prolongada, em um veículo alimentar, ou em um kit ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de potássio e um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
  2. 2. Método de tratamento de uma condição de ineficácia da lidocaína em um paciente humano, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente de elevação de potássio.
  3. 3. Método de tratamento de uma condição hipocalêmica em um paciente humano, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de potássio formulada em um veículo alimentar ou em um kit ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de potássio e um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
  4. 4. Método de tratamento de uma condição hipocalêmica em um paciente humano, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao paciente um agente de elevação de potássio formulado em um veículo alimentar ou em um kit ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente de elevação de potássio e um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
  5. 5. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que, antes da administração do tratamento, o paciente é diagnosticado como tendo ineficácia parcial ou completa da lidocaína anestésica.
  6. 6. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que o potássio compreende gluconato de potássio ou cloreto de potássio.
    Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 78/94
    2/16
  7. 7. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a administração é oral, subdérmica, ocular, ótica, vaginal, retal, IV, intranasal ou transdérmica.
  8. 8. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que o potássio é formulado em uma pílula, comprimido, cápsula, pó, líquido ou veículo alimentar.
  9. 9. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que são administrados 90 mg a 5.000 mg de potássio elementar.
  10. 10. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que o potássio é administrado ao paciente em 1 a 30 formas de dosagem.
  11. 11. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que o potássio é embalado em um kit.
  12. 12. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que o potássio é formulado para liberação prolongada.
  13. 13. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 4, caracterizado pelo fato de que o agente de elevação de potássio é formulado para liberação prolongada.
  14. 14. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a condição de ineficácia da lidocaína é Sindrome de Superestimulação Sensorial.
  15. 15. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente administrar um agente terapêutico adicional.
  16. 16. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 15, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é um agonista de TAAR1, um inibidor da recaptação de neurotransmissores de um ou mais de norepinefrina, dopamina e serotonina, um agonista
    Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 79/94
    3/16 do receptor adrenérgico alfa-2, um inibidor da monoamina oxidase, um antagonista do receptor de adenosina, um barbiturate; uma benzodiazepina; um agente hipnótico; um anti-histamínico, uma pirazolopirimidina; um antagonista de serotonina e inibidor de recaptação (SARI); um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (SSRI); um beta-bloqueador; um inibidor de recaptação de serotoninanorepinefrina (SNRI); um antidepressivo tricíclico (TCA); um antidepressivo tetracíclico; um antipsicótico; um opioide; um tratamento com folato; um tratamento para mania; um modulador e estimulador de serotonina (SMS); um componente do complexo de vitamina B3; um tratamento para hipotireoidismo; um relaxante muscular; um anticonvulsivo; um diurético; ou um remédio para o estômago.
  17. 17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o agonista de TAAR1 é selecionado a partir do grupo que consiste em anfetamina, levoanfetamina, dextroanfetamina e lisdexanfetamina; e/ou o inibidor da recaptação é selecionado a partir do grupo que consiste em metilfenidato, dexmetilfenidato, atomexetina, modafinila, armodafinila, bupropion e venlafaxina; e/ou em que o agonista do receptor adrenérgico alfa-2 é selecionado a partir do grupo que consiste em clonidina e guanfacina; e/ou em que o inibidor da monoamina oxidase é selegilina, tranilcipromina ou fenelzina; e/ou em que o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em carbamazepina, pemolina, buspirona, acetaminofeno e metadoxina; e/ou em que o antagonista do receptor de adenosina é selecionado a partir do grupo que consiste em cafeína, teofilina e teobromina; e/ou
    Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 80/94
    4/16 em que o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em acontium napellus, chocolate, cinchona officinalis, café, gnaphalium polycephalum, guaraná, guayusa, leduum palustre, magnesia phosphorica, rhus toxicodendron, chá, viscum album, Hypericum, yaupon e khat; e/ou em que o agente terapêutico adicional é um fármaco antiinflamatório não esteroide (NSAID); e/ou em que o NSAID é aspirina, diclofenaco, diflunisal, indometacina, sulindaco, etodolaco, ácido mefenâmico, meclofenamato, ácido flufenâmico, tolmetina, cetorolaco, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, nabumetona, celecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib ou lumaricoxib; e/ou em que o barbiturate é secobarbital, pentobarbital, fenobarbital, amobarbital ou butabarbital; e/ou em que a benzodiazepina é alprazolam, diazepam, lorazepam, temazepam, clonazepam, oxazepam, quazepam, flurazepam, adinazolam, estazolam, flubromazolam, nitrazolam, pirazolam, triazolam ou zapizolam; e/ou em que o agente hipnótico é cloral hidrato, eszopiclona, tasimelteon, zolpidem, ramelteon, SAR, melatonina, agomelatina, tasimelteon, TIK-301 ou suvorexant; e/ou em que o anti-histamínico é acrivastina, azelastina, acrivastina, cetirizina, difenidramina, bilastina, bromodifenidramina, bromfeniramina, buclizina, carbinoxamina, clorodifenidramina, clorfenamina, clorpromazina, clemastina, ciclizina, cipro-heptadina, dexbromofeniramina, dexclorfeniramina, dimenidrinato, dimetindeno, doxilamina, ebastina, embramina, fexofenadina, loratidina, hidroxizina, meclizina, mirtazapina, olopatadina, orfenadrina, fenindamina, feniramina, feniltoloxamina, prometazina, rupatadina, tripelenamina ou
    Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 81/94
    5/16 triprolidina; e/ou em que a pirazolopirimidina é zaleplon, indiplon, ocinaplon, divapion ou loredipion; e/ou em que o SARI é trazodona, nefazodona, mepiprazol, lubazodona, loriprazol ou etoperidona; e/ou em que os SSRI são sertralina, escitalopram, fluoxetina, citalopram ou paroxetina; e/ou em que o beta-bloqueador é propranolol ou atenolol; e/ou em que o SNRI é duloxetina, venlafaxina, desvenlafaxina, atomozetina, milnaciprano ou levomilnaciprano; e/ou em que o TCA é nortriptilina, imipramina, amoxapina, desipramina, dibenzocicloheptadieno, trimipramina, doxepina, amitriptilina / clordiazepóxido, clomipramina, amitriptilina / perfenazina ou protriptilina; e/ou em que o antidepressivo tetracíclico é mirtazapina, maprotilina ou uma piperazino-azepina; ou em que o antipsicótico é aripiprazol, olanzapina, risperidona, paliperidona ou brexipiprazol; e/ou em que o opioide é codeína, morfina, tebaina, oripavina, diacetilmorfina, nicomorfina, dipropanoilmorfina, diacetildi-hidromorfina, acetilpropionilmorfina, desomorfina, metildesorfina, dibenzoilmorfina, dihidrocodeina, etilmorfina, heterocodeina, buprenorfina, etorfina, hidrocodona, hidromorfona, oxicodona, oximorfona, fentanila, alfametilfentanila, alfentanila, sufentanila, remifentanila, carfentanila, ohmefentanila, petidina, cetobemidona, mppp, alilprodina, prodina, pepap, promedol, propoxifeno, dextropropoxifeno, dextromoramida, bezitramida, piritramida, metadona, dipipanona, acetato de levometadila, difenoxina, difenoxilato, loperamida, dezocina, pentazocina, fenazocina, buprenorfina, di-hidroetorfina, etorfina, butorfanol, nalbufina, levorfanol, levometorfano, racemetorfano,
    Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 82/94
    6/16 lefetamina, mentol, meptazinol, mitraginina, tilidina, tramadol, tapentadol, eluxadolina, AP-237 ou 7-hidroximitraginina; e/ou em que o tratamento com folato é vitamina B12 ou ácido fólico; e/ou em que o tratamento para mania é lítio, quetiapina ou valproato; e/ou em que o SMS é vilazodona ou vortioxetina; e/ou em que o componente do complexo de vitamina B3 é ácido nicotínico (niacina) ou nicotinamida (niacinamida); e/ou em que o tratamento para o hipotiroidismo é a tireoide dessecada; e/ou em que o relaxante muscular é ciclobenzaprina ou tizanidina; e/ou em que o anticonvulsivo é lamotrigina, pregabalina ou gabapentina; e/ou em que o diurético é selecionado a partir do grupo que consiste em (a) um diurético à base de tiazida; (b) um diurético à base de alça; (c) um diurético poupador de potássio; (d) pamabrom; e (e) manitol; e/ou em que o medicamento para o estômago é selecionado a partir do grupo que consiste em subsalicilato de bismuto, carbonato de cálcio e ranitidina.
  18. 18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o anti-histamínico é administrado em combinação com um fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID).
  19. 19. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o diurético à base de tiazida é indapamida, hidroclorotiazida, clortalidona, clorotiazida, metolazona, meticlotiazida, bendroflumetiazida, politiazida ou hidroflumetiazida; e/ou em que o diurético à base de alça é bumetanida, ácido
    Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 83/94
    7/16 tacrínico, torsemida ou ácido etacrínico; e/ou em que o diurético poupador de potássio é triantereno, espironolactona ou amilorida.
  20. 20. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o diurético poupador de potássio é administrado com uma tiazida.
  21. 21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a tiazida é hidroclorotiazida.
  22. 22. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 4, caracterizado pelo fato de que o agente de elevação de potássio é formulado em uma pílula, comprimido, cápsula, pó, líquido, ou veículo alimentar.
  23. 23. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 4, caracterizado pelo fato de que o agente de elevação de potássio é um antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona.
  24. 24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a dose do antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona é de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 600 mg / dia.
  25. 25. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o antagonista do sistema renina - angiotensina aldosterona é administrado ao paciente em 1 a 30 formas de dosagem.
  26. 26. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o antagonista do sistema renina - angiotensina aldosterona é um inibidor da ACE, um antagonista do receptor da angiotensina, um antagonista da aldosterona, ou um inibidor de renina.
  27. 27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ACE é selecionado a partir do grupo que consiste em captoprila, zofenoprila, enalaprila, ramiprila, quinaprila, perindoprila, lisinoprila, benazeprila, imidaprila, trandolaprila, cilazaprila,
    Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 84/94
    8/16 fosinoprila, moexiprila, espiraprila, alaceprila, deparila, temocaprila e teprotida; e/ou em que o antagonista do receptor da angiotensina é selecionado a partir do grupo que consiste em losartana, candesartana, valsartana, irbesartana, telmisartana, eprosartana, olmesartana, azilsartana e firmasartana; e/ou em que o antagonista da aldosterona é selecionado a partir do grupo que consiste em espironolactona e eplerenona; e/ou em que o inibidor de renina é aliscireno.
  28. 28. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o antagonista do sistema renina - angiotensina aldosterona não reduz substancial mente a pressão arterial.
  29. 29. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente administrar um fármaco que aumenta a pressão arterial por um mecanismo que não o sistema renina - angiotensina - aldosterona.
  30. 30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o fármaco que aumenta a pressão arterial é fludrocortisona ou midodrina.
  31. 31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o veículo alimentar é um pó, comida ou bebida.
  32. 32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o veículo alimentar é administrado ao paciente em 1 a 10 formas de dosagem.
  33. 33. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 4, caracterizado pelo fato de que o agente de elevação de potássio é embalado em um kit.
  34. 34. Composição, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade de potássio eficaz para tratar uma condição de
    Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 85/94
    9/16 ineficácia da lidocaína, em que o potássio é formulado em um veículo alimentar.
  35. 35. Kit, caracterizado pelo fato de compreender uma pluralidade de formulações de potássio em uma quantidade eficaz para tratar uma condição de ineficácia da lidocaína.
  36. 36. Composição, caracterizada pelo fato de compreender potássio e um agente terapêutico adicional, que estão juntos em uma quantidade eficaz para tratar uma condição de ineficácia da lidocaína.
  37. 37. Kit, caracterizado pelo fato de compreender potássio e um agente terapêutico adicional, em que o potássio e o agente terapêutico adicional são formulados separadamente e em quantidades eficazes para tratar um distúrbio de ineficácia da lidocaína ou em que o potássio e o agente terapêutico adicional são formulados juntos em uma pluralidade de formas de dosagem, em uma quantidade eficaz para tratar um distúrbio de ineficácia da lidocaína.
  38. 38. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um agente de elevação de potássio e um agente terapêutico adicional que estão juntos em uma quantidade eficaz para tratar uma condição de ineficácia da lidocaína.
  39. 39. Kit, caracterizado pelo fato de compreender um agente de elevação de potássio e um agente terapêutico adicional, em que o agente de elevação de potássio e agente terapêutico adicional são formulados separadamente e em quantidades eficazes para tratar um distúrbio de ineficácia da lidocaína ou em que o agente de elevação de potássio e o agente terapêutico adicional são formulados em conjunto em uma pluralidade de formas de dosagem em uma quantidade eficaz para tratar um distúrbio de ineficácia da lidocaína.
  40. 40. Composição, de acordo com a reivindicação 36 ou 38, ou kit de acordo com a reivindicação 37 ou 39, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é um agonista de TAAR1, um inibidor
    Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 86/94
    10/16 da recaptação de neurotransmissores de um ou mais de norepinefrina, dopamina e serotonina, um agonista do receptor adrenérgico alfa-2, um inibidor da monoamina oxidase, um antagonista do receptor de adenosina, um barbiturate; uma benzodiazepina; um agente hipnótico; um anti-histamínico, uma pirazolopirimidina; um antagonista de serotonina e inibidor de recaptação (SARI); um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (SSRI); um beta-bloqueador; um inibidor de recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRI); um antidepressivo tricíclico (TCA); um antidepressivo tetracíclico; um antipsicótico; um opioide; um tratamento com folato; um tratamento para mania; um modulador e estimulador de serotonina (SMS); um componente do complexo de vitamina B3; um tratamento para hipotireoidismo; um relaxante muscular; um anticonvulsivo; um diurético; ou um remédio para o estômago.
  41. 41. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o agonista de TAAR1 é selecionado a partir do grupo que consiste em anfetamina, levoanfetamina, dextroanfetamina e lisdexanfetamina;
    o inibidor da recaptação é selecionado a partir do grupo que consiste em metilfenidato, dexmetilfenidato, atomexetina, modafinila, armodafinila, bupropion e venlafaxina; e/ou em que o agonista do receptor adrenérgico alfa-2 é selecionado a partir do grupo que consiste em clonidina e guanfacina; e/ou em que o inibidor da monoamina oxidase é selegilina, tranilcipromina ou fenelzina; e/ou em que o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em carbamazepina, pemolina, buspirona, acetaminofeno e metadoxina; e/ou em que o antagonista do receptor de adenosina é
    Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 87/94
    11/16 selecionado a partir do grupo que consiste em cafeína, teofilina e teobromina; e/ou em que o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em acontium napellus, chocolate, cinchona officinalis, café, gnaphalium polycephalum, guaraná, guayusa, leduum palustre, magnesia phosphorica, rhus toxicodendron, chá, viscum album, Hypericum, yaupon e khat; e/ou em que o agente terapêutico adicional é um fármaco antiinflamatório não esteroide (NSAID); e/ou em que o NSAID é aspirina, diclofenaco, diflunisal, indometacina, sulindaco, etodolaco, ácido mefenâmico, meclofenamato, ácido flufenâmico, tolmetina, cetorolaco, diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina, piroxicam, meloxicam, nabumetona, celecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib ou lumaricoxib; e/ou em que o barbiturate é secobarbital, pentobarbital, fenobarbital, amobarbital ou butabarbital; e/ou em que a benzodiazepina é alprazolam, diazepam, lorazepam, temazepam, clonazepam, oxazepam, quazepam, flurazepam, adinazolam, estazolam, flubromazolam, nitrazolam, pirazolam, triazolam ou zapizolam; e/ou em que o agente hipnótico é cloral hidrato, eszopiclona, tasimelteon, zolpidem, ramelteon, SAR, melatonina, agomelatina, tasimelteon, TIK-301 ou suvorexant; e/ou em que o anti-histamínico é acrivastina, azelastina, acrivastina, cetirizina, difenidramina, bilastina, bromodifenidramina, bromfeniramina, buclizina, carbinoxamina, clorodifenidramina, clorfenamina, clorpromazina, clemastina, ciclizina, cipro-heptadina, dexbromorfeniramina, dexclorfeniramina, dimenidrinato, dimetindeno, doxilamina, ebastina, embramina, fexofenadina, loratidina, hidroxizina,
    Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 88/94
    12/16 meclizina, mirtazapina, olopatadina, orfenadrina, fenindamina, feniramina, feniltoloxamina, prometazina, rupatadina, tripelenamina ou triprolidina; e/ou em que a pirazolopirimidina é zaleplon, indiplon, ocinaplon, divapion ou loredipion; e/ou em que o SARI é trazodona, nefazodona, mepiprazol, lubazodona, loriprazol ou etoperidona; e/ou em que os SSRI são sertralina, escitalopram, fluoxetina, citalopram ou paroxetina; e/ou em que o beta-bloqueador é propranolol ou atenolol; e/ou em que o SNRI é duloxetina, venlafaxina, desvenlafaxina, atomozetina, milnaciprano ou levomilnaciprano; e/ou em que o TCA é nortriptilina, imipramina, amoxapina, desipramina, dibenzocicloheptadieno, trimipramina, doxepina, amitriptilina I clordiazepóxido, clomipramina, amitriptilina I perfenazina ou protriptilina; e/ou em que o antidepressivo tetracíclico é mirtazapina, maprotilina ou uma piperazino-azepina; e/ou em que o antipsicótico é aripiprazol, olanzapina, risperidona, paliperidona ou brexipiprazol; e/ou em que o opioide é codeína, morfina, tebaina, oripavina, diacetilmorfina, nicomorfina, dipropanoilmorfina, diacetildi-hidromorfina, acetilpropionilmorfina, desomorfina, metildesorfina, dibenzoilmorfina, dihidrocodeina, etilmorfina, heterocodeina, buprenorfina, etorfina, hidrocodona, hidromorfona, oxicodona, oximorfona, fentanila, alfametilfentanila, alfentanila, sufentanila, remifentanila, carfentanila, ohmefentanila, petidina, cetobemidona, mppp, alilprodina, prodina, pepap, promedol, propoxifeno, dextropropoxifeno, dextromoramida, bezitramida, piritramida, metadona, dipipanona, acetato de levometadila, difenoxina, difenoxilato, loperamida, dezocina,
    Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 89/94
    13/16 pentazocina , fenazocina, buprenorfina, di-hidroetolina, etorfina, butorfanol, nalbufina, levorfanol, levometorfano, racemetorfano, lefetamina, mentol, meptazinol, mitraginina, tilidina, tramadol, tapentadol, eluxadolina, AP-237 ou 7-hidroximitraginina; e/ou em que o tratamento com folato é vitamina B12 ou ácido fólico; e/ou em que o tratamento para mania é lítio, quetiapina ou valproato; e/ou em que o SMS é vilazodona ou vortioxetina; e/ou em que o componente do complexo de vitamina B3 é ácido nicotínico (niacina) ou nicotinamida (niacinamida); e/ou em que o tratamento para o hipotiroidismo é a tireoide dessecada; e/ou em que o relaxante muscular é ciclobenzaprina ou tizanidina; e/ou em que o anticonvulsivo é lamotrigina, pregabalina ou gabapentina; e/ou em que o diurético é selecionado a partir do grupo que consiste em (a) um diurético à base de tiazida; (b) um diurético de alça; (c) um diurético poupador de potássio; (d) pamabrom; e (e) manitol; e/ou em que o medicamento para o estômago é selecionado a partir do grupo que consiste em subsalicilato de bismuto, carbonato de cálcio e ranitidina.
  42. 42. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de m que o anti-histamínico é administrado em combinação com um fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID).
  43. 43. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o diurético à base de tiazida é indapamida, hidroclorotiazida, clortalidona, clorotiazida, metolazona, meticlotiazida, bendroflumetiazida, politiazida ou hidroflumetiazida; e/ou
    Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 90/94
    14/16 em que o diurético à base de alça é bumetanida, ácido tacrínico, torsemida ou ácido etacrínico; e/ou em que o diurético poupador de potássio é triamtereno; espironolactona ou amilorida.
  44. 44. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o diurético poupador de potássio é administrado com uma tiazida.
  45. 45. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a tiazida é hidroclorotiazida.
  46. 46. Composição de acordo com a reivindicação 38, ou kit de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o agente de elevação de potássio é um antagonista do sistema renina angiotensina - aldosterona.
  47. 47. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a dose do antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona é de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 600 mg / dia.
  48. 48. Kit, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona está presente em 2 a 30 formas de dosagem.
  49. 49. Composição de acordo com a reivindicação 38, ou kit de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o antagonista do sistema renina - angiotensina - aldosterona é um inibidor da ACE, um antagonista do receptor da angiotensina, um antagonista da aldosterona ou um inibidor da renina.
  50. 50. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que o inibidor de ACE é selecionado a partir do grupo que consiste em captoprila, zofenoprila, enalaprila, ramiprila, quinaprila, perindoprila, lisinoprila, benazeprila, imidaprila, trandolaprila, cilazaprila, fosinoprila, moexiprila, espiraprila, alaceprila, deparila,
    Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 91/94
    15/16 temocaprila e teprotida; e/ou em que o antagonista do receptor da angiotensina é selecionado a partir do grupo que consiste em losartana, candesartana, valsartana, irbesartana, telmisartana, eprosartana, olmesartana, azilsartana e firmasartana; e/ou em que o antagonista da aldosterona é selecionado a partir do grupo que consiste em espironolactona e eplerenona; e/ou em que o inibidor de renina é aliscireno.
  51. 51. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o antagonista do sistema renina angiotensina - aldosterona não reduz substancialmente a pressão arterial.
  52. 52. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de compreender adicionalmente administrar um fármaco que aumenta a pressão arterial por um mecanismo que não o sistema renina - angiotensina - aldosterona.
  53. 53. Composição ou kit, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que o fármaco que aumenta a pressão arterial é fludrocortisona ou midodrina.
  54. 54. Composição de acordo com a reivindicação 36, ou kit de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o potássio é formulado para liberação prolongada.
  55. 55. Composição, de acordo com a reivindicação 36 ou 38, caracterizada pelo fato de ser formulada como um veículo alimentar.
  56. 56. Kit, de acordo com a reivindicação 37 ou 39, caracterizado pelo fato de que as dosagens são formuladas como veículos alimentares.
  57. 57. Composição, de acordo com a reivindicação 36, ou kit de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 90 mg a 5.000 mg de potássio elementar.
    Petição 870190046243, de 17/05/2019, pág. 92/94
    16/16
  58. 58. Kit, de acordo com a reivindicação 37 ou 39, caracterizado pelo fato de compreender entre 1 e 30 dosagens de agente de elevação de potássio ou potássio.
BR112019010077A 2016-11-22 2017-11-22 terapias para o tratamento de condições hipocalêmicas e de ineficácia da lidocaína BR112019010077A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662425512P 2016-11-22 2016-11-22
US201762449799P 2017-01-24 2017-01-24
PCT/US2017/063009 WO2018098273A1 (en) 2016-11-22 2017-11-22 Therapies for the treatment of lidocaine-ineffective and hypokalemic conditions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112019010077A2 true BR112019010077A2 (pt) 2019-10-01

Family

ID=62195652

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112019010077A BR112019010077A2 (pt) 2016-11-22 2017-11-22 terapias para o tratamento de condições hipocalêmicas e de ineficácia da lidocaína

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20190365799A1 (pt)
EP (1) EP3544597A4 (pt)
JP (1) JP2019535758A (pt)
KR (1) KR20190086712A (pt)
CN (1) CN110191706A (pt)
AU (1) AU2017363250A1 (pt)
BR (1) BR112019010077A2 (pt)
CA (1) CA3044573A1 (pt)
IL (1) IL266726A (pt)
MX (1) MX2019005851A (pt)
PH (1) PH12019501129A1 (pt)
RU (1) RU2019118985A (pt)
WO (1) WO2018098273A1 (pt)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220257780A1 (en) * 2019-10-10 2022-08-18 Brillian Pharma Inc. Micronized drug resinate-based pharmaceutical compositions and methods of preparation thereof
WO2021207561A1 (en) * 2020-04-08 2021-10-14 Tonix Pharmaceuticals Holding Corp. Cyclobenzaprine treatment for sexual dysfunction

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1029305A (en) * 1974-01-31 1978-04-11 Johanna Bickel Infusion solution for the treatment of tachycardiac disturbances of heart rhythm and use thereof
US4988513A (en) * 1990-01-09 1991-01-29 Monsanto Company Method of treating hypokalemia
US6780437B2 (en) * 2001-10-23 2004-08-24 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Coated potassium chloride granules and tablets
EP1868567A4 (en) * 2005-03-29 2010-09-29 Mcneil Ppc Inc COMPOSITIONS WITH HYDROPHILIC DRUGS IN A HYDROPHOBIC MEDIUM
EP1880716A1 (en) * 2006-07-19 2008-01-23 Sandoz AG Kit of parts comprising an acid labile and an acid resistant pharmaceutically active ingredient
US9085508B2 (en) * 2008-09-24 2015-07-21 Oral Delivery Technology Ltd. Nitric oxide releasing amino acid ester compound, composition and method of use
NZ605526A (en) * 2010-07-12 2015-04-24 Celgene Corp Romidepsin solid forms and uses thereof
WO2016022989A2 (en) * 2014-08-08 2016-02-11 The General Hospital Corporation Systems and methods for monitoring and controlling a cardiovascular state of a subject

Also Published As

Publication number Publication date
CN110191706A (zh) 2019-08-30
RU2019118985A (ru) 2020-12-25
WO2018098273A1 (en) 2018-05-31
CA3044573A1 (en) 2018-05-31
US20190365799A1 (en) 2019-12-05
PH12019501129A1 (en) 2019-08-19
EP3544597A4 (en) 2020-06-17
KR20190086712A (ko) 2019-07-23
IL266726A (en) 2019-08-29
JP2019535758A (ja) 2019-12-12
EP3544597A1 (en) 2019-10-02
MX2019005851A (es) 2019-10-07
AU2017363250A1 (en) 2019-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2378255T3 (es) Titulación de tapentadol
ES2515092T3 (es) Combinación de un sedante y un modulador neurotransmisor y métodos de mejorar la calidad del sueño y de tratar la depresión
CN111050764A (zh) β-羟基丁酸酯和丁二醇的S对映异构体及其使用方法
US20080226715A1 (en) Therapeutic compositions and methods
TW200418475A (en) Treatment of pain with combinations of nalbuphine and other kappa-opioid receptor agonists and opioid receptor antagonists
EP1154795B1 (en) Means for treating and diagnosing restless legs syndrome
AU2004204825A1 (en) Method of treating functional bowel disorders
EP1480629A1 (en) Combination therapy for treatment of schizophrenia
HU226555B1 (en) Combination for the treatment of alcohol and drug dependence containing an opioid antagonist and a nmda receptor complex modulator
KR20070007276A (ko) 재발성 의학적 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법
ES2749800T3 (es) Formulación de liberación sostenida de naltrexona
MXPA05009850A (es) Metodo para tratar el deterioro cognitivo leve y para prevenir o atrasar la enfermedad de alzheimer.
NZ506020A (en) Use of pharmaceutical combinations containing tramadol and an antiemetic
KR101971412B1 (ko) 정맥 내 투여용 이부프로펜의 투여
BR112019010077A2 (pt) terapias para o tratamento de condições hipocalêmicas e de ineficácia da lidocaína
WO2008120966A1 (es) Composición farmacéutica en forma de tableta sublingual que comprende un antiinflamatorio no esteroideo y un analgésico opiáceo para el manejo del dolor.
Taddei et al. New symptomatic treatments for the management of motor and nonmotor symptoms of Parkinson's disease
JP2023549568A (ja) ヒトにおける治療的処置のための急速注入プラットフォーム及び組成物
CN117715641A (zh) 用神经活性类固醇进行治疗的方法
US7786126B2 (en) Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
WO2012129232A1 (en) Compositions for the treatment of psychotic or neurological disorders
WO2008010768A1 (en) Method of treating and diagnosing restless legs syndrome and periodic limb movements during sleep and means for carrying out the method
US11766430B2 (en) Methods of using a phenoxypropylamine compound to treat pain
TW201806599A (zh) 用於快速開始抗抑鬱作用之給藥方案
Range et al. DOSING AND USE

Legal Events

Date Code Title Description
B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]