JP2019535758A - リドカイン無効状態および低カリウム血症状態の治療のための療法 - Google Patents

リドカイン無効状態および低カリウム血症状態の治療のための療法 Download PDF

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Abstract

本発明は、単独または追加の薬剤との組み合わせでのカリウム上昇剤またはカリウムのいずれかの投与による、リドカイン無効状態または低カリウム血症状態を有するヒト患者の治療方法を提供する。本明細書中に記載される治療レジメンに適した患者としては、低カリウム血症状態、注意障害、アスペルガー症候群、感覚過敏症候群（SOS）、感覚処理障害、感覚統合障害、線維筋痛症、種々の疼痛症候群および/または月経前症候群の診断を有する患者が挙げられる。本発明はまた、そのような状態の治療のための医薬組成物およびキットを特徴とする。【選択図】なし

Description

本発明は、リドカイン無効状態および低カリウム血症状態の治療のための療法に関する。
注意障害、アスペルガー症候群、疼痛症候群、および月経前症候群は、別々の病因として従来考えられてきた状態である。
これらの障害を有する多数の患者は、適切に代償することができず；それらの患者は多くの場合に自己肯定感が低く、かつ彼らの完全な知的能力および社会的能力に到達するためには、適切な治療を受けなければならない。過活動性を伴うかまたは伴わない、注意欠陥は、学校および仕事での低い成果を生じさせる場合がある。治療しないままにすれば、これらの状態は、罹患個体、配偶者、および社会全体に大きな困難を強要し得る。
注意欠陥は、現在、典型的にはアンフェタミン系である興奮剤を用いて治療される。そのような興奮剤は、集中を改善することが示されているが、それらの処方薬は課題が多い。それらの薬物には、睡眠不良および体重減少、濫用および依存のリスク、ならびに早期の死亡のリスク増大などの顕著な副作用が付随する（Dalsgaard et al. 2015）。それにもかかわらず、注意欠陥の診断を有する小児のうちの70％および成人のうちの40％が、興奮剤を処方されるであろう（Burcu et al. 2016）。アンフェタミンなどの興奮剤に対しては、典型的には身体が適応し、徐々に高用量が必要になってくる。加えて、興奮剤は、患者のうちの30％が罹患するADHDのサブタイプに存在する他の症状は治療しない。新規のアプローチが必要である。
線維筋痛症などの疼痛症候群は、多くの場合に非特異的であり、いかなる年齢の個体でも罹患し得るものであり、原因は明らかになっていない。効果的な治療を有する均一なサブグループを特定することは、大きな進展となるであろう。
月経周期に関連する一群の症状である月経前症候群は、月経のある女性が、思春期から更年期までのいかなる年齢でも罹患する場合があり、それぞれの女性にとって異なる様式で現われ得る。月経前症候群は、軽度の動揺から、一日を乗り切ることが困難である状況まで幅のある重症度を示す可能性があり、かつ、けいれん（cramp）、片頭痛その他の頭痛を含み得る。月経前症候群の原因は明らかでない。
疼痛症候群および月経前症候群の両方が、多くの場合に、明白な依存リスクを伴う鎮痛剤の処方につながる。治療に対するよりよいアプローチが望まれる。
Dalsgaard S, Ostergaard SD, Leckman JF et al. (2015) Mortality in children, adolescents, and adults with attention deficit hyperactivity disorder: a nationwide cohort study. Lancet. 385:2190-6. Burcu M, Zito J, Metcalfe L et al (2016) Trends in Stimulant Medication Use in Commercially Insured Youths and Adults, 2010-2014, JAMA Psychiatry 73(9):992-993
本発明は、リドカイン無効状態を有する患者の治療のための組成物および方法を特徴とする。これらの治療はまた、低カリウム血症状態に対しても有用であり得る。下記に詳細に記載する通り、180名を超える患者での調査の結果、本発明者は、感覚過敏症候群（Sensory Overstimulation Syndrome；SOS）をはじめとするリドカイン無効状態を有する患者は、注意欠陥多動性障害（ADHD）、注意欠陥障害（ADD）、アスペルガー症候群、感覚処理障害、感覚統合障害、線維筋痛症、種々の他の疼痛症候群および/または月経前症候群（PMS）などの注意の障害の診断を典型的に有することを見出した。本明細書中に記載される治療パラダイムに適する状態としては、リドカイン無効状態の特徴に当てはまる状態その他が挙げられる。本発明の方法の特定の実施形態では、患者は、精神神経学的合併状態を有しても有しなくてもよい。例えば、月経前症候群を有する女性は、多くの場合、精神神経学的合併状態を有しない。理論に拘泥することを望むものではないが、本発明者は、そのようなリドカイン無効状態は、1種以上のチャネロパチー（channelopathy）またはトランスポーター疾患により引き起こされ得ると考える。
下記で詳細に記載される通り、本発明者は、そのような患者はカリウム関連薬物を用いて治療することができることを見出した。対象となる組成物および本明細書中に記載される使用方法は、以下のことに関する：(1)カリウム補充：(a)単独で、(b)ADHD、抑うつ、不安、不眠、もしくは疼痛を治療するために用いられる薬物および薬草サプリメントと組み合わせて、または(c)追加のミネラル、バイオアベイラビリティのためのコーティング、賦形剤、香味剤、もしくは胃での抵抗性を改善するための添加物を含むかもしくは含まない；(2)血圧降下では有効でないものなどの、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン阻害剤をはじめとするカリウム上昇剤：(a)単独で、(b)昇圧剤と組み合わせて、または(c)追加のミネラル、バイオアベイラビリティのためのコーティングを含むかもしくは含まずに、ADHD、抑うつ、不安、不眠、もしくは疼痛を治療するために用いられる薬物および薬草サプリメントと組み合わせて。組成物は、丸剤、錠剤、散剤、液剤または食物輸送の剤型であり得る。組成物は、投与頻度を低下させることを可能にする、定常放出または持続放出剤型として製剤化することができ、これにより、患者コンプライアンスが著明に上昇することが複数の研究で示されている。組成物はまた、コンプライアンスを改善させるために、キット化（避妊薬について行なわれているのと同様に）することができる。
本明細書中に記載される通り、方法、組成物、およびキットは、それを必要とする被験体での血清カリウムを上昇させるための薬剤を利用する。1種のそのような薬剤は、カリウムであり、これは、当技術分野で公知である通り、様々な塩の形態（例えば、グルコン酸カリウム）で投与することができる。カリウムは、単独で、または下記に記載される他の治療剤と組み合わせて用いることができる。リドカイン無効状態では、血清カリウムレベルを上昇させることは、血清カリウムが正常範囲内にある患者でさえも有益である。別のアプローチは、下記に記載される状態に対して、単独で、またはカリウムもしくは他の治療剤と組み合わせて、レニン/アンジオテンシン/アルドステロン阻害剤などのカリウム上昇剤を用いることである。本発明者は、血清カリウムが正常範囲内にある被験体でさえも本発明の方法および組成物を用いてカリウムレベルを上昇させることは、これらのリドカイン無効状態の根本を形成し得る、基礎にあるチャネロパチーまたはトランスポーター疾患を補償し得ると考える。
本発明の方法および組成物はまた、化学療法の副作用として生じるものなどの、患者の血清カリウムが正常未満（3.5mEq/L未満）の場合の低カリウム血症の典型的な状態を治療するための新規な方法も提供し得る。
一態様では、本発明は、例えば、食物輸送中もしくはキット中で直接的に、または１種以上の追加の治療剤を含むかもしくは含まずに持続放出のために製剤化された、治療上有効量のカリウムを患者に投与するステップによる、ヒト患者でのリドカイン無効状態を治療する方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、例えば、食物輸送中もしくはキット中で直接的に、または１種以上の追加の治療剤を含むかもしくは含まずに持続放出のために製剤化された、治療上有効量のカリウム上昇剤を患者に投与するステップによる、ヒト患者でのリドカイン無効状態を治療する方法を特徴とする。
さらなる態様では、本発明は、例えば、食物輸送中もしくはキット中で直接的に、または１種以上の追加の治療剤を含むかもしくは含まずに持続放出のために製剤化された、治療上有効量のカリウムを患者に投与するステップによる、ヒト患者での低カリウム血症状態を治療する方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、例えば、食物輸送中もしくはキット中で直接的に、または１種以上の追加の治療剤を含むかもしくは含まずに持続放出のために製剤化された、カリウム上昇剤を患者に投与するステップを含む、ヒト患者での低カリウム血症状態を治療する方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、リドカイン無効状態または低カリウム血症状態を治療するために有効な追加の治療剤を含むかまたは含まずに、例えば、食物輸送（例えば、粉末、食品、または飲料）の形態にある、一定量のカリウムまたはカリウム上昇剤をはじめとする上記の薬物のうちの1種の組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、リドカイン無効障害を治療するために有効な量での複数の投与剤型へと、食物輸送の形態をはじめとする、別個にまたは一緒に製剤化された成分（2種以上が存在する場合）を用いて、リドカイン無効状態または低カリウム血症状態を有効に治療することを助けるキットを特徴とする。
一部の実施形態では、治療を投与する前に、患者は、麻酔薬リドカインの部分的または完全な無効性を有すると診断されていることができる。患者は、リドカイン有効性が試験されたか否かにかかわらず、リドカイン無効状態（例えば、感覚過敏症候群、注意欠陥多動性障害（ADHD）、注意欠陥障害（ADD）、アスペルガー症候群、感覚処理障害、感覚統合障害、線維筋痛症、種々の他の疼痛障害および/または月経前症候群（PMS））を有するか、または有すると診断されていることができる。リドカイン無効状態を治療する特定の実施形態では、患者は、低カリウム血症性周期性四肢麻痺（HPP）などの低カリウム血症状態に罹患していない。投与は、経口、皮下、眼内、耳内、膣内、直腸内、IV、鼻内、経皮、または本明細書中に記載される通りの他の経路であり得る。
方法、組成物、およびキットの一部の実施形態では、カリウムは、カリウム塩（例えば、グルコン酸カリウムおよび塩化カリウム）を含むことができる。カリウムは、丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、または食物輸送に製剤化することができる。一部の実施形態では、カリウムは、複数用量で、1〜30個の投与剤型（例えば、丸剤、錠剤、または食物輸送）、1〜24、2〜20、2〜15、2〜12、2〜9、3〜8、2〜7、または3〜6個の投与剤型（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30個の投与剤型）などで、ヒト患者に投与される。合計で、例えば、90mg〜5000mg、例えば、90〜1000mg、250〜4000mg、500〜4000mg、750〜4000mg、1000〜4000mg、1250〜4000mg、1500〜4000mg、2000〜4000mg、1000〜2000mg、1000〜3000mg、または3000〜5000mgの元素カリウムを、1日当たりに患者に投与することができる（例えば、1日当たり約90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、500mg、750mg、1,000mg、1,050mg、1,100mg、1,150mg、1,200mg、1,250mg、1,300mg、1,350mg、1,400mg、1,450mg、1,500mg、1,550mg、1,600mg、1,650mg、1,700mg、1,750mg、1,800mg、1,850mg、1,900mg、1,950mg、2,000mg、2,150mg、2,200mg、2,250mg、2,300mg、2,350mg、2,400mg、2,450mg、2,500mg、2,550mg、2,600mg、2,650mg、2,700mg、2,750mg、2,800mg、2,850mg、2,900mg、2,950mg、3,000mg、3,500mg、4,000mg、4,500mg、または5,000mgの元素カリウム）。例えば、小児には、用量当たり約250mgからの元素カリウムを投与することができ、成人には用量当たり約500mgからの元素カリウムを投与することができ、24時間に4〜5回のそのような用量を投与することができる。さらなる投与量および範囲が、本明細書中に提供される。カリウムは、キット中に梱包されていることができる。カリウムは、持続放出用に製剤化することができる。特定の実施形態では、個々の投与剤型（例えば、食物輸送）は、合計で200mg以上の元素カリウム、例えば、200〜800mg、300〜600mg、または400〜600mgを含む。
一部の実施形態では、治療対象の患者は、平均で、または投与時に、3.5〜5.0、3.5〜4.5、3.5〜4.0、3.5〜3.75、または3.5〜3.6mEq/Lの血清カリウムレベルを有する。
本方法は、急性または慢性投与を利用することができる。例えば、患者を、限定された期間中に1回もしくは数回治療するか、または1週間、2週間、1ヵ月間、3ヵ月間、6ヵ月間、1年間、もしくはそれ以上の期間にわたって継続的に治療することができる。慢性的に治療される患者はまた、必要であれば追加の用量を用いて急性的に治療することもできる。
一部の実施形態では、リドカイン無効状態に対する追加の治療剤は、本発明の方法、組成物、またはキットで有用である。追加の治療剤は、以下のものであり得る：TAAR1アゴニスト（例えば、アンフェタミン、レボアンフェタミン、デキストロアンフェタミン、およびリスデキサンフェタミン）、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンのうちの1種以上の神経伝達物質再取り込みの阻害剤（例えば、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、アトメキセチン、モダフィニル、アルモダフィニル、ブプロピオン、およびベンラファキシン）、α-2アドレナリン作動性受容体アゴニスト（例えば、クロニジンおよびグアンファシン）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、セレギリン、トラニルシプロミン、およびフェネルジン）、アデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、カフェイン、テオフィリン、およびテオブロミン）、バルビツール酸（例えば、セコバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、アモバルビタール、およびブタバルビタール）；ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、ジアゼパム、ロラゼパム、テマゼパム、クロナゼパム、オキサゼパム、クアゼパム、フルラゼパム、アジナゾラム、エスタゾラム、フルブロマゾラム、ニトラゾラム、ピラゾラム、トリアゾラム、およびザピゾラム）；催眠剤（例えば、抱水クロラール、エスゾピクロン、タシメルテオン、ゾルピデム、ラメルテオン、SAR、メラトニン、アゴメラチン、タシメルテオン、TIK-301、およびスボレキサント）；抗ヒスタミン剤（例えば、アクリバスチン、アゼラスチン、アクリバスチン、セチリジン、ジフェンヒドラミン、ビラスチン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、クロロジフェンヒドラミン、クロルフェナミン、クロルプロマジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリネート、ジメチンデン、ドキシラミン、エバスチン、エンブラミン、フェキソフェナジン、ロラチジン、ヒドロキシジン、メクリジン、ミルタザピン、オロパタジン、オルフェナドリン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ルパタジン、トリペレンナミン、およびトリプロリジン）、ピラゾロピリミジン（例えば、ザレプロン、インジプロン、オシナプロン、ジバプロン、およびロレジプロン）；セロトニンアンタゴニストおよび再取り込み阻害剤（SARI）（例えば、トラゾドン、ネファゾドン、メピプラゾール、ルバゾドン、ロリプラゾール、およびエトペリドン）；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）（例えば、セルトラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、シタロプラム、およびパロキセチン）；ベータ遮断剤（例えば、プロプラノロールおよびアテノロール）；セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）（例えば、デュロキセチン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、アトモゼチン、ミルナシプラン、およびレボミルナシプラン）；三環系抗うつ剤（TCA）（例えば、ノルトリプチリン、イミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、ジベンゾシクロヘプタジエン、トリミプラミン、ドキセピン、アミトリプチリン/クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、アミトリプチリン/ペルフェナジン、およびプロトリプチリン）；四環系抗うつ剤（例えば、ミルタザピン、マプロチリン、およびピペラジノ-アゼピン）；抗精神病薬（例えば、アリピプラゾール、オランザピン、リスペリドン、パリペリドン、およびブレキシピプラゾール）；オピオイド（例えば、コデイン、モルヒネ、テバイン、オリパビン、ジアセチルモルフィン、ニコモルフィン、ジプロパノイルモルフィン、ジアセチルジヒドロモルフィン、アセチルプロピオニルモルフィン、デソモルフィン、メチルデソルフィン、ジベンゾイルモルフィン、ジヒドロコデイン、エチルモルフィン、ヘテロコデイン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシモルフォン、フェンタニル、アルファメチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カルフェンタニル、オーメフェンタニル、ペチジン、ケトベミドン、mppp、アリルプロジン、プロジン、ペパップ、プロメドール、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロモラミド、ベジトラミド、ピリトラミド、メタドン、ジピパノン、酢酸レボメタジル、ジフェノキシン、ジフェノキシレート、ロペラミド、デゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、エトルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、レボメトルファン、ラセメトルファン、レフェタミン、メントール、メプタジノール、ミトラギニン、チリジン、トラマドール、タペンタドール、エルクサドリン、AP-237、および7-ヒドロキシミトラギニン）；葉酸治療（例えば、ビタミンB12および葉酸）；躁病に対する治療（例えば、リチウム、クエチアピン、およびバルプロエート）；セロトニン調節剤および刺激剤（SMS）（例えば、ビラゾドンおよびボルチオキセチン）；ビタミンB3複合体成分（例えば、ニコチン酸（ナイアシン）およびニコチンアミド（ナイアシンアミド））；甲状腺機能低下症に対する治療（例えば、乾燥甲状腺）；筋弛緩剤（例えば、シクロベンザプリンおよびチザニジン）；鎮痙剤（例えば、ラモトリジン、プレガバリン、およびガバペンチン）；利尿剤（例えば、チアジド系利尿剤（例えば、インダパミド、ヒドロクロロチアジド、クロルサリドン、クロロチアジド、メトラゾン、メチクロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、およびヒドロフルメチアジド）、ループ系利尿剤（例えば、ブメタニド、タクリン酸（thacrynic acid）、トルセミド、およびエタクリン酸）、カリウム保持性利尿剤（例えば、トリアムテレン；スピロノラクトン、およびアミロリド）、パマブロム、およびマンニトール）；または胃薬（例えば、次サリチル酸ビスマス、炭酸カルシウム、およびラニチジン）。カリウム保持性利尿剤を、チアジド（例えば、ヒドロクロロチアジド）と共に投与することができる。追加の治療剤はまた、トリカブト（acontium napellus）、チョコレート、キナノキ（cinchona officinalis）、コーヒー、ゴギョウ（gnaphalium polycephalum）、ガラナ、ワユサ（guayusa）、ラブラドールティー（leduum palustre）、リン酸マグネシウム（magnesia phosphorica）、ポイズン・アイビー（rhus toxicodendron）、チャ、セイヨウヤドリギ（viscum album）、ヒペリカム（Hypericum）、ヤポンノキ（yaupon）、およびチャット（khat）でもあり得る。追加の治療剤はまた、非ステロイド抗炎症薬（NSAID）（例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナメート、フルフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、およびルマリコキシブ）でもあり得る。抗ヒスタミン剤は、非ステロイド抗炎症薬（NSAID）と組み合わせて、製剤化、キット化または使用することができる。
方法、組成物、およびキットの特定の実施形態では、カリウム上昇剤は、丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、または食物輸送中に製剤化することができる。カリウム上昇剤は、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニスト、または血清カリウムを上昇させる別の薬物であり得る。カリウム上昇剤（例えば、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニスト）は、0.05mg/日〜600mg/日、例えば、0.05〜50、10〜100、10〜200、10〜300、100〜500、100〜400、100〜300、200〜600、または300〜600mg/日の用量で投与することができる。さらなる投与量および範囲は、本明細書中に提供される（例えば、約0.05mg/日、10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、60mg/日、70mg/日、80mg/日、90mg/日、100mg/日、200mg/日、300mg/日、400mg/日、500mg/日、または600mg/日）。カリウム上昇剤（例えば、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニスト）は、1〜30個の投与剤型（1〜24、2〜20、2〜15、2〜12、2〜9、3〜8、2〜7、または3〜6個の投与剤型（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、および30個の投与剤型）など）で、患者に投与することができる。カリウム上昇剤は、キット中に梱包することができる。カリウム上昇剤は、持続放出用に製剤化することができる。レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系以外のメカニズムにより血圧を上昇させる薬物（例えば、フルドロコルチゾンおよびミドドリン）が、本明細書中に記載される方法、組成物、またはキット中で有用であり得る。
レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストは、ACE阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、ホシノプリル、モエキシプリル、スピラプリル、アラセプリル、デパリル、テモカプリル、およびテプロチド）、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン、およびフィマサルタン（firmasartan）のもの）、アルドステロンアンタゴニスト（例えば、スピロノラクトンおよびエプレレノン）、またはレニン阻害剤（例えば、アリスキレン）であり得る。一部の実施形態では、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストは、実質的に血圧を低下させない。
上記の方法、組成物、およびキットの一部の実施形態では、カリウム、カリウム上昇剤、組成物、および/またはキットは、消費剤型および/または食物輸送（例えば、粉末、食品、および飲料）の形態であり得る。食物輸送を、本明細書中に記載される通りに、1〜30個の投与剤型で、キット化または患者に投与することができる。消費剤型はキット中に梱包することができる。投与量は、食物輸送として製剤化することができる。
一部の実施形態では、方法、組成物、またはキットは、例えば、ADHDを有すると診断された患者への使用のためには、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストと、興奮剤またはMAO阻害剤との組み合わせを含まない。一部の実施形態では、方法、組成物、またはキットは、例えば、ADHDを有すると診断された患者への使用のためには、セロトニン受容体調節剤とレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストとの組み合わせを含まない。一部の実施形態では、方法、組成物、またはキットは、例えば、ADHDを有すると診断された患者への使用のためには、ドーパミン再取り込み阻害剤とレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストとの組み合わせを含まない。一部の実施形態では、方法、組成物、またはキットは、例えば、ADHDを有すると診断された患者への使用のためには、カフェインとレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストとの組み合わせを含まない。一部の実施形態では、方法、組成物、またはキットは、例えば、ADHDを有すると診断された患者への使用のためには、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）またはレニン阻害剤とメチルフェニデートとの組み合わせを含まない。一部の実施形態では、方法、組成物、またはキットは、例えば、ADDまたはADHDに併発しているものなどの慢性疲労症を有すると診断された患者への使用のためには、カリウムとメチルフェニデートとの組み合わせを含まない。一部の実施形態では、方法、組成物、またはキットは、例えば、ADHDを有すると診断された患者への使用のためには、アデノシン受容体アンタゴニストとレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストとの組み合わせを含まない。一部の実施形態では、方法、組成物、またはキットは、例えば、ADHDを有すると診断された患者への使用のためには、ACE阻害剤（例えば、カプトプリル）を含まない。一部の実施形態では、方法、組成物、またはキットは、例えば、ADHDを有すると診断された患者への使用のためには、メチルフェニデートとアンジオテンシンII受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン）との組み合わせを含まない。
別の態様では、本発明は、カリウムをブーストする、治療上有効量のレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストを患者に投与するステップにより、ヒト患者でリドカイン無効状態を治療する方法を特徴とする。患者は、リドカイン有効性が試験されたか否かにかかわらず、リドカイン無効状態を有すると診断されている者であり得る。一部の実施形態では、本方法は、投与ステップに先立って、リドカイン無効性を有すると患者を診断するステップをさらに含む。
別の態様では、本発明は、カリウムをブーストする、治療上有効量の(A)レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストを、(B)そうでなければ治療によって低血圧になるであろう、正常血圧および低血圧を有する患者に対するこの療法の有効性を延長させるために、別のメカニズムにより血圧を上昇させる薬物と組み合わせて、患者に投与するステップにより、ヒト患者でリドカイン無効状態を治療する方法を特徴とする。患者は、リドカイン有効性が試験されたか否かにかかわらず、リドカイン無効状態を有すると診断されている者であり得る。一部の実施形態では、本方法は、投与ステップに先立って、リドカイン無効性を有すると患者を診断するステップをさらに含む。
別の態様では、本発明は、治療上有効量の、(A)本明細書中でさらに詳細に説明される通りの非カリウムADHD治療、および(B)カリウムをブーストする、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストを患者に投与するステップにより、ヒト患者でリドカイン無効状態を治療する方法を特徴とする。患者は、リドカイン有効性が試験されたか否かにかかわらず、リドカイン無効状態を有すると診断されている者であり得る。一部の実施形態では、本方法は、投与ステップに先立って、リドカイン無効性を有すると患者を診断するステップをさらに含む。本方法は、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系以外のメカニズムにより血圧を上昇させる薬物を投与するステップをさらに含むことができる。
別の態様では、本発明は、治療上有効量の(A)非カリウムADHD治療および(B)カリウム塩を患者に投与するステップにより、ヒト患者でリドカイン無効状態を治療する方法を特徴とする。患者は、リドカイン有効性が試験されたか否かにかかわらず、リドカイン無効状態を有すると診断されている者であり得る。一部の実施形態では、本方法は、投与ステップに先立って、リドカイン無効性を有すると患者を診断するステップをさらに含む。
別の態様では、本発明は、治療上有効量のアデノシン受容体アンタゴニストおよびレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストを患者に投与するステップにより、ヒト患者で月経前症候群を治療する方法を特徴とし、このとき、患者は、リドカイン有効性が試験されたか否かにかかわらず、リドカイン無効状態を有すると以前に診断されている。
別の態様では、本発明は、治療上有効量のアデノシン受容体アンタゴニストおよびカリウムを患者に投与するステップにより、ヒト患者で月経前症候群を治療する方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、治療上有効量のリスペリドンおよびレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストまたはカリウムを患者に投与するステップにより、ヒト患者でアスペルガー症候群を治療する方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、治療上有効量のレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストを患者に投与するステップにより、ヒト患者でリドカイン無効状態を治療する方法を特徴とする。
本発明はまた、治療上有効量の非カリウムADHD治療およびレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニスト（レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系以外のメカニズムにより血圧を上昇させる薬物を含むかまたは含まない）またはカリウム塩のうちのいずれかを含む医薬組成物およびキットも特徴とする。他の医薬組成物およびキットは、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストおよび別のメカニズムにより血圧を上昇させる薬物を含む。医薬組成物中では、薬剤（例えば、非カリウムADHD治療およびレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストまたはカリウム塩のうちのいずれか）が、単一投与剤型（例えば、丸剤または錠剤）中に製剤化される。本発明のキットでは、活性薬剤同士が、一緒に製剤化されていてもされていなくてもよい。少なくとも1回の投与量について一緒に製剤化される場合、キットは、複数投与量を含むであろう。一実施形態では、非カリウムADHD治療が興奮剤である場合、キットは、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストまたはカリウムと比較して少ない用量の興奮剤（simulant）を含む。例えば、キットは、就寝前に摂取することが意図される1回分の追加用量のレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストまたはカリウムを除いて、対になる用量の非カリウムADHD治療とレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストまたはカリウムとを含み得る。あるいは、キットは、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストまたはカリウムを含むが、興奮剤を含まずに、就寝前の投与が意図される追加用量を伴って、複数用量の組み合わせ薬剤を含むことができる。興奮剤を含まない用量は、異なる外見、形状、または区別するための形態を有し得る。
一態様では、医薬組成物は、リドカイン無効状態を治療するために有効な量で、(A)非カリウムADHD治療、および(B)レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストを含むことができる。別の態様では、医薬組成物は、リドカイン無効状態を治療するために有効な量で、(A)非カリウムADHD治療、および(B)カリウムを含むことができる。また別の態様では、医薬組成物は、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストおよびレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系以外のメカニズムにより血圧を上昇させる薬物を含むことができる。
一態様では、キットは、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストおよびレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系以外のメカニズムにより血圧を上昇させる薬物を含むことができる。別の態様では、キットは、リドカイン無効状態を治療するために有効な量で、(A)非カリウムADHD治療、および(B)カリウムを含むことができる。
用いられる非カリウムADHD治療は、非常に広範であり得る。一部の実施形態では、該治療は、以下の治療である：
(a)TAAR1アゴニスト（アンフェタミン、レボアンフェタミン、デキストロアンフェタミン、またはリスデキサンフェタミンなど）；または
(b)ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンのうちの1種以上の再取り込みの阻害剤（メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、アトメキセチン、モダフィニル、ブプロピオン、およびベンラファキシンなど）；または
(c)α-2アドレナリン作動性受容体アゴニスト（クロニジン（単独もしくはクロルサリドンとの組み合わせでのHCl塩または遊離塩基として）およびグアンファシンなど）；または
(d)モノアミンオキシダーゼ阻害剤（セレギリンなど）；または
(e)アデノシン受容体アンタゴニスト（カフェイン、テオフィリン、およびテオブロミンなど）；または
(f)追加の薬剤（カルバマゼピン、ペモリン、リスペリドン、およびメタドキシンなど）。
これらの非カリウムADHD治療のうちの一部は、当技術分野で公知である通り、興奮剤としても分類される。
用いられるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストは非常に広範であり得る。一部の実施形態では、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストは、以下の薬剤である：
(a)アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤（カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、ホシノプリル、モエキシプリル、スピラプリル、アラセプリル、デパリル、テモカプリル、およびテプロチドなど）；または
(b)アンジオテンシン受容体アンタゴニスト（ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン、およびフィマサルタン（firmasartan）など）；または
(c)アルドステロンアンタゴニスト（スピロノラクトン（単独またはヒドロクロロチアジドとの組み合わせで）およびエプレレノンなど）；または
(d)レニン阻害剤（アリスキレンなど）。
一部の実施形態では、血圧を上昇させる薬物（例えば、フルドロコルチゾンまたはミドドリン）が追加される。
一部の実施形態では、カリウム塩は、グルコン酸カリウムである。
24時間にわたるカリウム用量は、患者の年齢および体格により変わるであろう。成人は、典型的には、4〜5用量の600mgの元素カリウムを摂取し；小児は典型的にはその量の半分の用量を摂取するであろう。
一部の実施形態では、カリウムは、複数用量で、1〜10個の投与剤型（例えば、丸剤または錠剤）（2〜9個の投与剤型、3〜8個の投与剤型、2〜7個の投与剤型、または3〜6個の投与剤型など）で、ヒト患者に対して投与される。合計で、例えば、約250〜約5,000mgのカリウムを、1日当たりに患者に投与することができる（例えば、1日当たり約250mg、500mg、750mg、1,000mg、1,050mg、1,100mg、1,150mg、1,200mg、1,250mg、1,300mg、1,350mg、1,400mg、1,450mg、1,500mg、1,550mg、1,600mg、1,650mg、1,700mg、1,750mg、1,800mg、1,850mg、1,900mg、1,950mg、2,000mg、2,150mg、2,200mg、2,250mg、2,300mg、2,350mg、2,400mg、2,450mg、2,500mg、2,550mg、2,600mg、2,650mg、2,700mg、2,750mg、2,800mg、2,850mg、2,900mg、2,950mg、3,000mg、3,500mg、4,000mg、4,500mg、または5,000mgのカリウム）。例えば、小児は1日当たり約250mgからの量を投与され、かつ成人は1日当たり約500mgからの量を投与されることができる。
一部の実施形態では、カリウムは、比較的長期間にわたって一定量で上記用量を送達する時限放出剤型を用いて投与される。
一部の実施形態では、成分の用量の比率は、時間と共に変化し得る。例えば、興奮剤と組み合わせて用いる場合、興奮剤は、睡眠を可能にするために先細りに設計することができ、一方で、カリウムは、睡眠中を含めて同じレベルで維持することができる。
一部の実施形態では、本方法は、トリカブト（acontium napellus）、キナノキ（cinchona officinalis）、ゴギョウ（gnaphalium polycephalum）、ラブラドールティー（leduum palustre）、リン酸マグネシウム（magnesia phosphorica）、ポイズン・アイビー（rhus toxicodendron）、セイヨウヤドリギ（viscum album）、ヒペリカム（Hypericum）、およびチャット（khat）からなる群より選択される、治療上有効量の物質を患者に投与するステップを追加的に含む。加えて、またはあるいは、本方法は、治療上有効量の非ステロイド抗炎症薬（NSAID）（アスピリンなど）を患者に投与するステップを含むことができる。
別の態様では、本発明は、カリウムをブーストする、治療上有効量のレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストを患者に投与するステップにより、ヒト患者でリドカイン無効状態を治療する方法を特徴とする。患者は、リドカイン有効性が試験されたか否かにかかわらず、リドカイン無効状態を有すると診断されている者であり得る。一部の実施形態では、本方法は、投与ステップに先立って、リドカイン無効性を有すると患者を診断するステップをさらに含む。
別の態様では、本発明は、カリウムをブーストする、治療上有効量の(A)レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストを、(B)そうでなければ治療によって低血圧になるであろう、正常血圧および低血圧を有する患者に対するこの療法の有効性を延長させるために、別のメカニズムにより血圧を上昇させる薬物と組み合わせて、患者に投与するステップにより、ヒト患者でリドカイン無効状態を治療する方法を特徴とする。患者は、リドカイン有効性が試験されたか否かにかかわらず、リドカイン無効状態を有すると診断されている者であり得る。一部の実施形態では、本方法は、投与ステップに先立って、リドカイン無効性を有すると患者を診断するステップをさらに含む。
別の態様では、本発明は、治療上有効量の、(A)本明細書中でさらに詳細に説明される通りの非カリウムADHD治療、および(B)カリウムをブーストする、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストを患者に投与するステップにより、ヒト患者でリドカイン無効状態を治療する方法を特徴とする。患者は、リドカイン有効性が試験されたか否かにかかわらず、リドカイン無効状態を有すると診断されている者であり得る。一部の実施形態では、本方法は、投与ステップに先立って、リドカイン無効性を有すると患者を診断するステップをさらに含む。本方法は、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系以外のメカニズムにより血圧を上昇させる薬物を投与するステップをさらに含むことができる。
別の態様では、本発明は、治療上有効量の(A)非カリウムADHD治療および(B)カリウム塩を患者に投与するステップにより、ヒト患者でリドカイン無効状態を治療する方法を特徴とする。患者は、リドカイン有効性が試験されたか否かにかかわらず、リドカイン無効状態を有すると診断されている者であり得る。一部の実施形態では、本方法は、投与ステップに先立って、リドカイン無効性を有すると患者を診断するステップをさらに含む。
別の態様では、本発明は、治療上有効量のリスペリドンおよびレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストまたはカリウムを患者に投与するステップにより、ヒト患者でアスペルガー症候群を治療する方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、治療上有効量のアデノシン受容体アンタゴニストおよびレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストを患者に投与するステップにより、ヒト患者で月経前症候群を治療する方法を特徴とし、このとき、患者は、リドカイン有効性が試験されたか否かにかかわらず、リドカイン無効状態を有すると以前に診断されている。
別の態様では、本発明は、治療上有効量のアデノシン受容体アンタゴニストおよびカリウムを患者に投与するステップにより、ヒト患者で月経前症候群を治療する方法を特徴とする。
本発明はまた、治療上有効量の非カリウムADHD治療およびレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニスト（レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系以外のメカニズムにより血圧を上昇させる薬物を含むかまたは含まない）またはカリウム塩のうちのいずれかを含む医薬組成物およびキットも特徴とする。他の医薬組成物およびキットは、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストおよび別のメカニズムにより血圧を上昇させる薬物を含む。医薬組成物中では、薬剤（例えば、非カリウムADHD治療およびレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストまたはカリウム塩のうちのいずれか）が、単一投与剤型（例えば、丸剤または錠剤）中に製剤化される。医薬組成物は、慣用の剤型（例えば、丸剤または液剤の形態）またはカリウム塩の嵩に適合した食品もしくは飲料製剤中で送達することができる。本発明のキットでは、活性薬剤同士が、一緒に製剤化されていてもいなくてもよい。少なくとも1回の投与量について一緒に製剤化される場合、キットは、複数投与量を含むであろう。一実施形態では、非カリウムADHD治療が興奮剤である場合、キットは、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストまたはカリウムと比較して少ない用量の興奮剤を含む。例えば、キットは、就寝前に摂取することが意図される1回分の追加用量のレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストまたはカリウムを除いて、対になる用量の非カリウムADHD治療とレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストまたはカリウムとを含み得る。あるいは、キットは、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストまたはカリウムを含むが、興奮剤を含まずに、就寝前の投与が意図される追加用量を伴って、複数用量の組み合わせ薬剤を含むことができる。興奮剤を含まない用量は、異なる外見、形状、または区別するための形態を有し得る。
別の態様では、本発明は、リドカイン無効状態を治療するために有効な量で、(A)非カリウムADHD治療、および(B)レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストを含む医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、リドカイン無効状態を治療するために有効な量で、(A)非カリウムADHD治療、および(B)カリウムを含む医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストおよびレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系以外のメカニズムにより血圧を上昇させる薬物を含む医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、リドカイン無効状態を治療するために有効な量で、(A)非カリウムADHD治療、および(B)レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストを含むキットを特徴とする。
別の態様では、本発明は、リドカイン無効状態を治療するために有効な量で、(A)非カリウムADHD治療、および(B)カリウムを含むキットを特徴とする。
別の態様では、本発明は、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストおよびレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系以外のメカニズムにより血圧を上昇させる薬物を含むキットを特徴とする。
用いられる非カリウムADHD治療は、非常に広範であり得る。一部の実施形態では、該治療は、以下の治療である：
(a)TAAR1アゴニスト（アンフェタミン、レボアンフェタミン、デキストロアンフェタミン、またはリスデキサンフェタミンなど）；または
(b)ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンのうちの1種以上の再取り込み阻害剤（メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、アトメキセチン、モダフィニル、ブプロピオン、およびベンラファキシンなど）；または
(c)α-2アドレナリン作動性受容体アゴニスト（クロニジン（単独もしくはクロルサリドンとの組み合わせでのHCl塩または遊離塩基として）およびグアンファシンなど）；または
(d)モノアミンオキシダーゼ阻害剤（セレギリンなど）；または
(e)アデノシン受容体アンタゴニスト（カフェイン、テオフィリン、およびテオブロミンなど）；または
(f)追加の薬剤（カルバマゼピン、ペモリン、リスペリドン、およびメタドキシンなど）。
これらの非カリウムADHD治療のうちの一部は、当技術分野で公知である通り、興奮剤としても分類される。
用いられるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストは非常に広範であり得る。一部の実施形態では、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストは、以下の薬剤である：
(a)アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤（カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、ホシノプリル、モエキシプリル、スピラプリル、アラセプリル、デパリル、テモカプリル、およびテプロチドなど）；または
(b)アンジオテンシン受容体アンタゴニスト（ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン、およびフィマサルタン（firmasartan）など）；または
(c)アルドステロンアンタゴニスト（スピロノラクトン（単独またはヒドロクロロチアジドとの組み合わせで）およびエプレレノンなど）；または
(d)レニン阻害剤（アリスキレンなど）。
一部の実施形態では、血圧を上昇させる薬物（例えば、フルドロコルチゾンまたはミドドリン）が添加される。
一部の実施形態では、カリウム塩は、グルコン酸カリウムである。
24時間にわたるカリウム用量は、患者の年齢および体格により変わるであろう。成人は、典型的には、4〜5用量の600mgの元素カリウムを摂取し；小児は典型的にはその量の半分の用量を摂取するであろう。
一部の実施形態では、カリウムは、複数用量で、1〜10個の投与剤型（例えば、丸剤または錠剤）（2〜9個の投与剤型、3〜8個の投与剤型、2〜7個の投与剤型、または3〜6個の投与剤型など）で、ヒト患者に対して投与される。合計で、例えば、約250〜約5,000mgのカリウムを、1日当たりに患者に投与することができる（例えば、1日当たり約250mg、500mg、750mg、1,000mg、1,050mg、1,100mg、1,150mg、1,200mg、1,250mg、1,300mg、1,350mg、1,400mg、1,450mg、1,500mg、1,550mg、1,600mg、1,650mg、1,700mg、1,750mg、1,800mg、1,850mg、1,900mg、1,950mg、2,000mg、2,150mg、2,200mg、2,250mg、2,300mg、2,350mg、2,400mg、2,450mg、2,500mg、2,550mg、2,600mg、2,650mg、2,700mg、2,750mg、2,800mg、2,850mg、2,900mg、2,950mg、3,000mg、3,500mg、4,000mg、4,500mg、または5,000mgのカリウム）。例えば、小児は1日当たり約250mgからの量を投与され、かつ成人は1日当たり約500mgからの量を投与されることができる。
一部の実施形態では、カリウムは、比較的長期間にわたって一定量で上記用量を送達する時限放出剤型を用いて投与される。
一部の実施形態では、成分の用量の比率は、時間と共に変化し得る。例えば、興奮剤と組み合わせて用いる場合、興奮剤は、睡眠を可能にするために先細りに設計することができ、一方で、カリウムは、睡眠中を含めて同じレベルで維持することができる。
一部の実施形態では、本方法は、トリカブト（acontium napellus）、チョコレート、キナノキ（cinchona officinalis）、コーヒー、ゴギョウ（gnaphalium polycephalum）、ガラナ、ワユサ（guayusa）、ラブラドールティー（leduum palustre）、リン酸マグネシウム（magnesia phosphorica）、ポイズン・アイビー（rhus toxicodendron）、チャ、セイヨウヤドリギ（viscum album）、ヒペリカム（Hypericum）、ヤポンノキ（yaupon）、およびチャット（khat）からなる群より選択される、治療上有効量の物質を患者に投与するステップを追加的に含む。加えて、またはあるいは、本方法は、治療上有効量の非ステロイド抗炎症薬（NSAID）（アスピリンなど）を患者に投与するステップを含むことができる。
定義
本明細書中で用いる場合、用語「約」とは、記載される値の上下10％の範囲内の値を意味する。
本明細書中で用いる場合、用語「アルドステロンアンタゴニスト」とは、例えば、尿細管中で見出される競合遮断性アルドステロン受容体により、アルドステロンの作用に対抗する能力を有する化合物を意味する。本明細書中に記載される組成物および方法との関連で有用であるアルドステロンアンタゴニストとしては、米国特許出願公開第2006/0286105号（その開示はアルドステロンアンタゴニストに関する場合に参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるものなどの、当技術分野で公知のものが挙げられる。
本明細書中で用いる場合、用語「アンジオテンシン変換酵素阻害剤」または「ACE阻害剤」とは、N末端デカペプチドアンジオテンシンIから血管活性オクタペプチドアンジオテンシンIIへの切断を阻害する能力を有する物質を意味する。本明細書中に記載される組成物および方法との関連で有用なACE阻害剤は、例えば、米国特許第4,046,889号および同第4,374,829号（それらのそれぞれの開示はACE阻害剤に関する場合に参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるものなどの、当技術分野で公知のものが挙げられる。
本明細書中で用いる場合、用語「アンジオテンシン受容体アンタゴニスト」とは、血管平滑筋内および副腎内に位置するアンジオテンシン受容体部位での競合的遮断により内在性アンジオテンシンIIの血管活性作用を阻害する能力を有する化合物を意味する。アンジオテンシン受容体アンタゴニストとしては、アンジオテンシン受容体に結合することが可能な化合物ならびにアンジオテンシンIIに結合して、アンジオテンシンIIとアンジオテンシンII受容体との相互作用と競合するかまたは別様に該相互作用を不可能にすることが可能であるものが挙げられる。本明細書中に記載される組成物および方法との関連で有用なアンジオテンシン受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第4,355,040号および同第4,880,804号（それらのそれぞれの開示はアンジオテンシン受容体アンタゴニストに関する場合に参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるものなどの、当技術分野で公知のものが挙げられる。
本明細書中で用いる場合、用語「注意の障害」とは、不注意、過活動、および/または衝動性により特徴付けられる状態を意味する。注意の障害としては、限定するものではないが、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、多動性障害、感覚処理障害、感覚統合障害、感覚過敏症候群（SOS）、低カリウム性感覚過敏および月経前症候群（PMS）が挙げられる。注意欠陥多動性障害（文献中では注意欠陥障害/多動性症候群（ADD/HS）とも称される）は、衝動性、散漫性、社会的状況での不適切行動および多動性により特徴付けられる状態（または一群の状態）である。アルペルガー症候群などの他の障害は、注意欠陥の知見を含む場合があり、この定義に含められる。
本明細書中で用いる場合、用語「食物輸送」（food conveyance）は、栄養摂取のために消費することができる物質である。例えば、食物輸送は、食品または飲料であり得る。
本明細書中で用いる場合、用語「リドカイン無効状態」とは、リドカインが麻酔薬として無効である患者での状態である。そのような障害では、本発明者は、その状態が、カリウムを上昇させることにより改善されることを見出した。上記の通り、リドカイン無効状態を有する患者は、現在、感覚過敏症候群（SOS）、注意欠陥多動性障害（ADHD）、注意欠陥障害（ADD）、アスペルガー症候群、感覚処理障害、感覚統合障害、線維筋痛症、種々の他の疼痛障害および/または月経前症候群（PMS）などの注意の障害の診断を有する場合がある。
本明細書中で用いる場合、用語「低カリウム血症」とは、低い血清カリウム（3.5mEq/L未満と定義される通り）を意味する。
本明細書中で用いる場合、用語「低カリウム血症状態」とは、低カリウム範囲へと血清カリウムが低下することにより特徴付けられるかまたはそれにより悪化する状態を意味する。低カリウム血症状態を有する患者は、状態の悪化中または特定状態でのすべての時間の間、低いカリウム血清濃度を有するであろう。低カリウム血症状態の例としては、バーター症候群が挙げられる。
本明細書中で用いる場合、用語「非ステロイド抗炎症薬」または「NSAID」とは、抗炎症特性、解熱特性、および鎮痛特性を示す非ステロイド性化合物を意味する。NSAIDの例としては、本明細書中に記載されるものおよび米国特許第4,985,459号（その開示はNSAIDに関する場合に参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるものなどの、当技術分野で公知のものが挙げられる。NSAIDの化学構造、合成、および薬学的特性の詳細な説明に関しては、Anti-Inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs. K. D. Rainsford, Vol. I-III, CRC Press, Boca Raton (1985)、およびAnti-Inflammatory Agents. Chemistry and Pharmacology, 1 R. A. Scherrer, et al., Academic Press, New York (1974)（それらのそれぞれの開示はNSAIDに関する場合に参照により本明細書中に組み入れられる）を参照されたい。
本明細書中で用いる場合、用語「医薬組成物」とは、哺乳動物が罹患している特定の疾患もしくは状態を予防、治療、または制御するために、あるいは該状態の典型的な食餌制限を満足させるために、哺乳動物などの被験体（例えば、ヒト）に投与される対象である治療的化合物および担体を含有する混合物を意味する。
本明細書中で用いる場合、用語「製薬上許容される」とは、過剰な毒性、刺激性、アレルギー応答および合理的な利益/リスク比に見合う他の問題となる合併症を有さずに、哺乳動物などの被験体（例えば、ヒト）の組織との接触に対して好適である、化合物、材料、組成物および/または投与剤型を意味する。
本明細書中で用いる場合、用語「カリウム上昇剤」としては、カリウムの直接的投与以外のメカニズムにより、カリウムの血清濃度を上昇させる物質を意味する。本明細書中に例が提供される。
本明細書中で用いる場合、用語「月経前症候群」とは、女性が排卵した後に生じ、かつ月経と共に、または月経の少し後に終了する身体的および感情的攪乱の組み合わせを意味する。
本明細書中で用いる場合、用語「レニン阻害剤」とは、以下のレニン-アンジオテンシン系カスケード中の初期の律速的ステップを阻害することが可能な物質を意味する：アンジオテンシノーゲンからN末端デカペプチドアンジオテンシンI（最後から2番目の前駆体）、そこからアンジオテンシンIIへのレニン媒介性タンパク質分解変換。レニン阻害剤としては、レニンのタンパク質分解活性部位に結合して、結合およびそれに続くアンジオテンシンの切断を不可能にする化合物などの、レニンに特異的に結合する化合物が挙げられる。本明細書中に記載される組成物および方法との関連で有用なレニン阻害剤としては、例えば、米国特許第4,814,342号；同第4,855,303号；および同第4,895,834号（それらのそれぞれの開示はレニン阻害剤に関する場合に参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるものなどの、当技術分野で公知のものが挙げられる。
本明細書中で用いる場合、用語「感覚過敏症候群」とは、不注意、疼痛、けいれん、片頭痛、または月経前症候群（女性の場合）の所見と共に存在する場合があり、ならびにリドカイン非感受性である状態を意味する。過敏症のエピソード中、患者は、小さな刺激が、過大な反応を生じることを見出すであろう。例えば、音はよりうるさく（不適切とさえ）思え、衣服は耐え難くチクチクしていると感じ、視覚的刺激は完全に気が散るものであろう。この症候群は、チャネロパチーが感覚神経に影響した結果であると考えられている。
本明細書中で用いる場合、用語「被験体」および「患者」は相互に交換可能であり、かつ本明細書中に記載される通りの特定の疾患もしくは状態に対する治療を受けるか、または本明細書中に記載される方法に従って疾患もしくは状態を有すると診断される生命体を意味する。そのような被験体または患者は、ヒトをはじめとする哺乳動物であり得る。
本明細書中で用いる場合、用語「治療上有効な」とは、リドカイン無効状態または低カリウム血症状態の1種以上の症状の予防、発症の遅延、および/または改善を生じさせるのに十分な治療剤の量を意味する。
本明細書中で用いる場合、用語「治療する」または「治療」とは、その目的が、検出可能かまたは検出不可能かにかかわらない、1種以上の症状もしくは状態の軽減または改善；疾患、障害、または状態の程度の軽減；疾患、障害、または状態の状況の安定化（すなわち、悪化しないこと）；疾患、障害、または状態の進行の遅延または低速化；疾患、障害、または状態の改善または緩和；および寛解（部分的または総合的かにかかわらず）である、治療的処置を意味する。一部の例では、治療はまた、状態の典型的な食餌制限を満足させることも含む。
180名の患者にわたる本発明者らの研究を通して、本発明者は、驚くべきことに、注意欠陥多動性障害（ADHD）および/もしくは月経前症候群（PMS）、またはアスペルガー症候群、感覚処理障害、感覚統合障害、線維筋痛症、および様々な他の疼痛障害の診断を現在有する数百万人の米国人での基礎的症状であるように思われる常染色体優性であると考えられる遺伝的症候群を発見した（Segal et al. 2007、Segal 2014）。本発明者は、この状態を「感覚過敏症候群」（SOS）と称し、これは、列記された診断のそれぞれを有するサブグループの症状の原因であると考えられる。
SOSの典型的な特徴は、ナトリウムチャネルを遮断する薬物である局所麻酔薬リドカインの相対的な無効性である。本発明者は、これらの障害を治療するためにカリウム関連治療を用い、かつ任意によりこれらの障害について試験するためにリドカインを用いる、新規のアプローチを提供する。リドカインは、組織を麻痺させるために用いられる麻酔薬である。リドカインは、感覚ニューロンのナトリウムチャネルを遮断することにより働く、しかしながら、集団のうちの約2.7〜11％に対して、リドカインは無効である（Rozanski et al. 1988、Nakai et al. 2000）。リドカインに対する相対的な非感受性を有する人々は、部分麻酔を達成するためでさえ、少なくとも数回のリドカイン注入を必要とする。歯科の文脈でのそのような麻痺の失敗は、典型的に、pHを低下させる感染症の存在、または注入が「神経をはずした」ことのいずれかに起因するとして言い逃れされてきた。
様々な状態に対する既存のカリウム療法としては、店頭販売（OTC）塩化カリウムおよびグルコン酸カリウムが挙げられる。カリウムは、嵩高く、かつ脂溶性でないので、腸溶コーティング剤および経皮パッチなどの近代的な輸送はいかなる著明な用量に対しても実用的でない。液体製剤は、食味が悪いか、または食味を隠すための多量の糖分および塩分を帯び；塩分および糖分はまた、血清カリウムを上昇させる身体の能力を妨げる。徐放製剤は、それが最も高密度のカリウム塩であるので、塩化カリウムを用いる場合が多い。しかしながら、塩化カリウムはひどい食味であり、一定頻度で胃のむかつきを引き起こし、結果として、特に慢性状態に関して、非常に低いコンプライアンスを生じる。グルコン酸カリウムは、より嵩高いが、忍容性はより良好であり；いかなる所与の用量に対しても比較的多くの丸剤を必要とするが、丸剤数の多さはコンプライアンスの困難性をもたらす。
薬物療法に伴うコンプライアンスの問題は、長い間、知られてきた（Kruse et al, 1994）。1日のうちの投与頻度の増大はコンプライアンスを低下させ、単回投与薬は平均79％のコンプライアンスを有し、1日4回の投与の場合には51％まで徐々に低下していき（Claxton et al, 2001）、これらの数字は、時間と共にさらに低下する。加えて、夜および週末には、コンプライアンスは朝よりも信頼性が低い（Kruse et al, 1994）。カリウム塩は典型的に最大6時間残存し、持続放出では8〜12時間であり、したがって、1日当たりの複数用量が、比較的高い血清カリウムの安定したレベルを維持するために必要とされる。
この状態および他の関連する状態を有する個体は、麻酔薬としてのリドカインの部分的または完全な無効性により、典型的なサブタイプとは区別することができる：これらの個体は「リドカイン無効状態」を有する。SOSでの他の主要な所見は、ADHDとして説明される不注意、特に四肢での有痛性筋けいれん、および女性では、重度のPMSである。これらの患者は、典型的に、高糖質食または高塩食によりその症状を悪化させる。
本発明者は、本状態を、集団全体のうちの3％が罹患し、または米国では約9百万人が罹患し、この状態が、これらの様々な所見のうちのそれぞれの最も頻度の高い原因の中からこの症候群を形成するであろうと推測する。
ADHDに関するDSM-5基準は、不注意（およびときには過活動性）を必須とし、不注意は症候性でなく、すなわち、他の顕著な所見を伴わない（American Psychiatric Association 2013）。患者は、多くの場合に、不注意を感覚過敏として説明し；一般的な比喩は、多数のテレビと一緒に部屋の中にいる、および1つの音にのみ集中するために制御することができないことである。レッシュ・ナイハン病、脆弱性X染色体、およびトゥレット症候群などの、多数の所見のうちの1種として不注意を有する、少なくとも203種類の症候群の診断がある（Saul 2014；SimulConsult 2017）。しかしながら、ADHDに関するDSM-5診断基準は、感覚過敏症候群（SOS）のサブタイプの知識が広まる前に記載されたので、ADHDについて評価される患者は、リドカイン無効性、けいれん、および疼痛などの潜在的な症候性所見に関して質問されない。さらに、ADHDを診断するための基準は、12歳未満での不注意の症状を必要とする。女性では、これらの症状は、多くの場合、思春期後（典型的には12歳よりも年上）に、月経前症候群（PMS）または月経中のけいれん、疼痛および片頭痛として、最初に現われる。そのような所見を集めてもなお、今日では、これらの症状は典型的には、ADHDまたはSOSのいずれかの典型的症状の一部分よりもむしろ、無作為な併存疾患であると見なされる。
ADHDの遺伝率は約70〜80％であるが（Lesch et al. 2008、Franke et al. 2009）、多数の研究にもかかわらず、遺伝的原因は未だ特定されていない。ADHDでの異常性が脳内でのものであり、かつドーパミンが関与することが、長い間疑われてはいるが、その推測に対する証拠は弱く、主にメチルフェニデートなどのドーパミン関連薬物がADHDの治療に有効であることである（DiMaio et al. 2003、Lasky-Su et al. 2008、Lesch et al. 2008、Franke et al. 2009、Gizer et al. 2009、Neale et al. 2010）。ADHDとの幾分かの軽度の関連が、DRD4（ドーパミン受容体D4）遺伝子およびSLC6A3（ドーパミントランスポーター）遺伝子の変異体に関して、1.1〜1.9という奇妙な比率で見出されている（DiMaio et al. 2003；Gizer et al. 2009）。しかしながら、これらの軽度の影響は、誰でもドーパミンの上昇は精神的集中を改善するという既知の薬理を反映しているだけの可能性があり、したがって、これらの遺伝子変異体は、単にADHDの浸透因子である可能性がある。ADHDを有する患者の中で均一なサブグループを特定するために信頼性の高い試験（すなわち、リドカイン有効性）を行なうことは、最初のADHD原因遺伝子を見出し、かつ適切な治療を提供する機会を増やすであろう。
SOSの病態はADHDに関して慣用的に信じられてきたものとは異なる。理論に拘泥することを望むものではないが、ADHDのリドカイン無効サブグループでは、本発明者は、病因は脳のドーパミン系にあるのではなく、最低でも感覚神経を含むと考える。SOSを有する患者の感覚神経は刺激に対して敏感であり過ぎ、かつ刺激に対して過剰な神経伝達を生成し、それにより、過敏症の症状がもたらされる。患者は、この過剰な神経伝達を、SOSを有しない、室内にいる他者に対して感じるよりも大きく鳴る雑音として、またはより明るく見える光として、または耐えがたくチクチクする衣服などとして感じる。そのような過敏性は、重篤になっていき、多くの場合に注意の欠陥（ときには過活動性を伴う）として現われ、最も多くの場合にADHDと診断される。
血中のカリウムレベル（「血清カリウム」）は、そのようなシグナル伝達を調節する。成人での血清カリウムの正常範囲は3.5〜5.3mEq/Lである。誰でも、1日の間には血清カリウムレベルが正常範囲内で変動するが、これらのリドカイン無効状態では、一部の患者は、患者の血清カリウムが正常レベルを下回って低下するエピソード（低カリウム血症と説明される）を有し、それらの患者および他の患者を治療するために、患者の血清カリウムを上昇させる方法が必要である。他の患者とは、正常範囲内に留まるが、しかしながら、患者の血清カリウムが正常範囲の下端まで低下すると、患者は、そのようなカリウムレベルが対照ではいかなる症状も生じないにもかかわらず、症候性エピソードを経験する。
リドカイン無効状態（例えば、SOS）では、血清カリウムが慢性的に低いのではなく、または多くの時間帯で血清カリウムレベルの正常範囲外にあるわけではないことを強調することが重要である。それにもかかわらず、リドカイン無効状態（例えば、SOS）患者は、血清カリウムレベルの上昇から恩恵を受ける。
状態が慢性的なものであると、患者は、予防的および急性的の両方の血清カリウムの上昇により恩恵を受ける。本発明者は、本発明の組成物および方法（例えば、カリウム補充またはカリウム上昇剤）を用いて治療されるそのような「リドカイン無効状態」を有する患者が、著明な治療的恩恵を得ることを発見した。15名の患者を用いた臨床実験から、これらの患者が、血清カリウムレベルを緩やかに上昇させるカリウム補充により、正常レベルの神経系感受性を取り戻すことができ、したがって、感覚過敏を直接的に防止することにより、ADHDの症状を抑制することが示唆される。
100万人に約10人、または米国内では約3000人が罹患している非常に稀な筋肉疾患である低カリウム血症性周期性四肢麻痺（HypoPP）には類似点があり、この疾患では、四肢麻痺エピソードは、正常レベルを下回って低下した血清カリウムに起因する筋肉の過剰刺激の極端なエピソードの結果である。
HypoPP患者のうちの重要なサブセットもまた、リドカイン非感受性、ADHDおよびPMSの所見を有する。HypoPPを有する患者のうちの80％が、ナトリウムまたはカルシウムチャネル遺伝子のいずれかに既知の変異を有し、これにより、HypoPPは、チャネロパチーと称されるイオンチャネルの障害のグループの一部分をなす。対照的に、HypoPPを有する人々のうちの残余の約20％の中に、HypoPPとリドカイン非感受性ADHDの両方を呈しているサブグループがあり、この人々はHypoPPのHypoPP+（「HypoPPプラス」と発音される）型を有すると称される。
HypoPPでさえ、カリウムは慢性的に低いのではなく、または多くの時間帯で血清カリウムレベルの正常範囲外にあるわけではない。その代わり、正常個体と同様に、血清カリウムは、ほとんどは正常範囲内で揺らぎ、例えば、インスリン系のメカニズムを介して炭水化物食の後に低下する。それにもかかわらず、正常な人々では気付かれないであろうカリウムレベルが、HypoPPを有する人々では症状を引き起こし得る（Vicart et al. 2014、Segal et al. 2014）。
HypoPPは多くの場合、精神疾患（「転換性障害」）と誤診され、このことは、四肢麻痺の症状が気のせいであることを意味する。しかしながら、四肢麻痺エピソード中、HypoPP患者は筋肉浮腫を有し、大部分の患者は状態の基礎となる既知の遺伝的変異を有する。同様に、リドカイン無効状態（例えば、SOS）症状は、精神障害として治療されてきた。理論に限定されることを望むものではないが、本発明者は、これらの症状が、感覚神経をはじめとする組織中のイオンチャネルまたはトランスポーターに伴う問題に起因する特定のミネラルに対する普通でない高い要求の表われであり；余分なミネラルレベルの欠如が余分なシグナル伝達につながり、これが、気が散っているとして表出するものと考える。
リドカイン無効状態（例えば、SOS）での食餌改変は有用であるが、不十分である。例えば、典型的な十代のピザと甘いソーダの食事のような、糖分および塩分が非常に高い食事を避けることは、急性エピソードを回避することを補助し得る。しかしながら、食餌改変は、リドカイン無効状態（例えば、SOS）を治療するためには不十分であり、これは、部分的には、バナナおよびジャガイモなどの多数のカリウム豊富な食品が、インスリン放出を引き起こす高炭水化物食に付随し、このことが血清からの細胞へとカリウムを駆動するからである。そのようなカリウム含有食品は、血清カリウムの正味の負の供給源であるとさえ明らかになり得る。
リドカイン無効状態（例えば、SOS）症状の上首尾の治療としては、高レベルの血清カリウムを維持する予防レジメンを用いた厳格なコンプライアンスが挙げられる。HypoPPなどの稀な疾患を除けば、高用量カリウム治療は、急性緊急介入からは外れた非日常的なものである。結果として、小児を含む多数の人々に対する忍容される慢性的療法として高用量のカリウムを送達する方法を見出す必要性はほとんどなかった。
本発明は、そのような患者で血清カリウムを上昇させる新規な方法を含む。1日に必要とされるカリウムの量および頻度ならびに患者の生涯にわたって該療法を継続する必要性は、より高いコンプライアンスを有するよりよく忍容されるレジメンに対する必要性を生み出す。カリウム塩は、元来嵩高く、かつ脂溶性でないので、パッチおよび腸溶コーティングなどの方法による簡便な送達をそれ自体に許容しない。カリウム塩の高密度形態である塩化カリウムは喜ばれない食味を有し、かつ通常は胃のむかつきおよび胃痛を生じる。よりよく忍容される店頭販売（OTC）グルコン酸カリウムサプリメント丸剤は約600mgの重さであり、かつ1.5×0.5×0.5cmのサイズである。適切な高血清カリウムを維持するために必要とされる典型的な成人用量は、24時間での13.5mEqの4回摂取であり、これは24個のOTCカリウム錠剤に等しく：いかなる成人にとっても手強いレジメンである。注意欠陥の診断の最も一般的な年齢は7歳で、小児は就学後であり、その年齢では、丸剤を飲み下すことは困難であり得る。
血圧を低下させるために設計されている一部の薬物（レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストなど）もまた、血中カリウムレベルを上昇させ得る。しかしながら、これらの薬物の血圧低下効果により、大多数の小児およびPMSを有する女性をはじめとする、正常な血圧も有するSOS患者に対しては、これらは首尾よい単独療法とはならない。
リドカイン無効状態（例えば、SOS）では、夜間用量は睡眠の質を改善し、このことがさらに症状の低下を助ける。ADHD（および他のリドカイン無効状態）を有する人々は、感覚過敏を感じている場合に、特に「コンプライアンス順守困難」となるので、順守しやすく、かつ高コンプライアンスのレジメンを作成することは、帰結を改善する。
本発明者は、適切未満の治療コンプライアンスを伴う課題を克服し、これらの患者に対して解放を与える、リドカイン無効状態に対する治療を考案した（これは、低カリウム血症状態に対しても用いることができる）。
カリウム補助剤
第1のタイプの治療は、カリウムを投与することにより、患者を処置することを含む。例えば、治療上有効量のカリウムまたはカリウム塩を患者に投与することにより、患者でのこれらの状態を治療することができる。患者は、リドカイン有効性について試験されたか否かにかかわらず、リドカイン無効状態、または低カリウム血症状態を有すると診断された患者であり得る。一部の実施形態では、本方法は、療法の投与に先立って、部分的または完全なリドカイン無効性を有するとして患者を診断するステップをさらに含む。本方法は、症状を低減または消滅させるレベルへと血清カリウムを直接的に上昇させるのに必要とされる適切な用量でのミネラル治療を含むことができる。
一部の実施形態では、カリウム塩は、グルコン酸カリウムまたは塩化カリウムであり得る。
一部の実施形態では、カリウムは、長時間にわたって安定した量で用量を送達するための時限放出（すなわち、徐放）剤型を用いて投与される。
これらの方法での使用のために好適な医薬組成物は、いずれかの好適な剤型で提供することができる：例えば、(1)錠剤（コーティングありまたはなし）もしくは(2)カプセル剤または(3)液剤もしくは(4)散剤中または(5)特に丸剤を飲み下すことができない患者に対して、ミネラル塩の嵩高さおよび必要な用量に合わせた消費食物輸送。加えて、医薬組成物は、血清カリウムを低下させるインスリン作用を回避するために、顕著な炭水化物および糖質を最小限にするように；かつナトリウム消費の急上昇を回避するように、提供することができる。
これらの成分は、必要なレジメンに伴うコンプライアンスを可能な限り容易かつ信頼できるものにするように調製および梱包することができる（例えば、キット中に）。
24時間にわたるカリウム用量は、患者の年齢および体格により変化するであろう。成人は、典型的に、600mgの元素カリウムを4〜5用量摂取し、これは2.4gの元素カリウムの24時間にわたる用量をもたらし、13gまたは60mEq以上のグルコン酸カリウムを用いて達成し得るものなどであり；小児は典型的にその量の半分の用量を摂取するであろう。
一部の実施形態では、カリウムは、複数用量で、例えば、1〜30個の投与剤型（例えば、丸剤、またはカリウム富化栄養バーなどの食物輸送）、1〜24、2〜20、2〜15、2〜12、2〜9、3〜8、2〜7、または3〜6個の投与剤型（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、または30個の投与剤型）などで、患者に投与される。例えば、約90mg〜5000mgの元素カリウムの範囲、例えば、90〜1000mg、250〜4000mg、500〜4000mg、750〜4000mg、1000〜4000mg、1250〜4000mg、1500〜4000mg、2000〜4000mg、1000〜2000mg、1000〜3000mg、または3000〜5000mgの元素カリウムの範囲の合計用量を、24時間当たりに患者に投与することができる。そのような1日用量は、1日当たり約90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、500mg、750mg、1,000mg、1,050mg、1,100mg、1,150mg、1,200mg、1,250mg、1,300mg、1,350mg、1,400mg、1,450mg、1,500mg、1,550mg、1,600mg、1,650mg、1,700mg、1,750mg、1,800mg、1,850mg、1,900mg、1,950mg、2,000mg、2,150mg、2,200mg、2,250mg、2,300mg、2,350mg、2,400mg、2,450mg、2,500mg、2,550mg、2,600mg、2,650mg、2,700mg、2,750mg、2,800mg、2,850mg、2,900mg、2,950mg、3,000mg、3,500mg、4,000mg、4,500mg、または5,000mgの元素カリウムであり得る。例えば、小児には、用量当たり約250mgからの元素カリウムを投与することができ、成人には用量当たり約500mgからの元素カリウムを投与することができ、24時間に4〜5回のそのような用量を投与することができる。
カリウム上昇剤
別の態様では、本方法は、血清カリウムを上昇させるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストなどの、治療上有効量のカリウム上昇剤を患者に投与することにより、ヒト患者を治療するステップを含むことができる。患者は、リドカイン有効性について試験されたか否かにかかわらず、リドカイン無効状態、または低カリウム血症状態を有すると診断された患者であり得る。一部の実施形態では、本方法は、投与ステップに先立って、部分的または完全なリドカイン無効性を有すると患者を診断するステップをさらに含む。
本方法は、症状を低減または消滅させるレベルへと間接的に血清カリウムを上昇させる（例えば、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストを通じて）ステップを含む。本方法は、正常血圧または低血圧を有する患者（例えば、小児）を安全に治療することを可能にする、血圧増強薬（例えば、フルドロコルチゾンまたはミドドリンなどの、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系以外のメカニズムにより）を投与するステップをさらに含むことができる。
様々なレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストおよび他のカリウム上昇薬を、本明細書中に記載される組成物および方法中で用いることができる。レニンは、アンジオテンシンをアンジオテンシンIへと変換するプロテアーゼであり、アンジテンシンIはその後に、アンジオテンシン変換酵素（ACE）により切断されて、アンジオテンシンIIを形成し、これが副腎皮質に作用して、アルドステロンの放出および引き続いて水性カリウムの排出を誘導する。レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の構成要素のうちの1種以上の阻害剤は、カリウムの停留の上昇をもたらす。レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストとしては、レニン-アンジオテンシン系カスケードの1種以上の構成要素を阻害して、それにより、カリウムの排出を減衰させ、かつ血清カリウム濃度を上昇させることが可能な化合物が挙げられる。例示的レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストとしては、本明細書中に記載されるものおよび当技術分野で公知のものなどの、レニン阻害剤、ACE阻害剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、およびアルドステロンアンタゴニストが挙げられる。
本明細書中に記載される組成物および方法との関連で用いることができる例示的レニン阻害剤としては、アリスキレンおよびそれに構造的に関連する化合物、例えば、米国特許第5,719,141号および国際公開第2001/009079号（それらのそれぞれの開示はレニン阻害剤に関する場合に参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるものなどが挙げられる。本明細書中に記載される組成物および方法との関連で有用な例示的レニン阻害剤としては、加えて、他のレニン阻害剤の中でもとりわけ、エナルキレンおよびそれに構造的に関連する化合物、レミキレンおよびそれに構造的に関連する化合物、例えば、米国特許第4,814,342号；同第4,855,303号；同第4,895,834号；および同第5,696,116号（それらのそれぞれの開示はレニン阻害剤に関する場合に参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるものなどが挙げられる。
本明細書中に記載される組成物および方法との関連で用いることができる例示的ACE阻害剤としては、ベナゼプリルおよびその代謝産物であるベナゼプリラトならびにそれに構造的に関連する化合物、例えば、米国特許第4,410,520号（その開示はACE阻害剤に関する場合に参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるものなどが挙げられる。本明細書中に記載される組成物および方法との関連で用いることができるACE阻害剤の追加の例としては、カプトプリルおよびそれに構造的に関連する化合物、例えば、米国特許第4,105,776号（その開示はACE阻害剤に関する場合に参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるものなどが挙げられる。本明細書中に記載される組成物および方法との関連で有用なACE阻害剤としては、エナラプリル、リシノプリルおよびそれに構造的に関連する化合物、例えば、米国特許第4,374,829号；同第6,468,976号；および同第6,465,615号（それらのそれぞれの開示はACE阻害剤に関する場合に参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるものなどが挙げられる。本明細書中に記載される組成物および方法との関連で有用な例示的ACE阻害剤としては、加えて、他のACE阻害剤の中でもとりわけ、ペリンドプリルエルブミン、そのエチルエステル、およびそれに関連する化合物、ならびにキナプリルおよびそれに関連する化合物、ラミプリル、そのエチルエステル、およびそれに関連する化合物、ホシノプリルナトリウム塩およびそれに関連する化合物、モエキシプリルおよびそれに関連する化合物；ならびにイミダプリルおよびそれに関連する化合物、例えば、米国特許第5,696,116号；同第6,410,524号；および同第6,482,797号（それらのそれぞれの開示はACE阻害剤に関する場合に参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるものなどが挙げられる。
本明細書中に記載される組成物および方法との関連で用いることができるアンジオテンシン受容体アンタゴニストとしては、限定するものではないが、ロサルタンおよび種々の置換型イミダゾール誘導体ならびにそれに関連する他の化合物、例えば、米国特許第5,138,069号（その開示はアンジオテンシン受容体アンタゴニストに関する場合に参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるものなどが挙げられる。アンジオテンシン受容体アンタゴニストの追加の例としては、バルサルタンおよびそれに関連する化合物、例えば、米国特許第5,399,578号（その開示はアンジオテンシン受容体アンタゴニストに関する場合に参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるものなどが挙げられる。例示的アンジオテンシン受容体アンタゴニストとしては、加えて、イルベサルタンおよびそれに関連する化合物、例えば、米国特許第5,270,317号および同第5,352,788号（その開示はアンジオテンシン受容体アンタゴニストに関する場合に参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるものなどが挙げられる。追加のアンジオテンシン受容体アンタゴニストとしては、カンデサルタンおよびそれに関連する化合物、例えば、米国特許第5,196,444号（その開示はアンジオテンシン受容体アンタゴニストに関する場合に参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるものなどが挙げられる。例示的アンジオテンシン受容体アンタゴニストとしてはまた、タルミサルタンおよびそれに関連する化合物、タソサルタンおよびそれに関連する化合物、例えば、米国特許第5,149,699号（その開示はアンジオテンシン受容体アンタゴニストに関する場合に参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるものなどが挙げられる。例示的アンジオテンシン受容体アンタゴニストとしては、加えて、エプロサルタンおよびそれに関連する化合物、例えば、米国特許第5,185,351号（その開示はアンジオテンシン受容体アンタゴニストに関する場合に参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるものなどが挙げられる。アンジオテンシン受容体アンタゴニストとしては、加えて、サララシン（ウシアンジオテンシンIIのオクタペプチドアナログであり、アミノ酸残基1および8が、それぞれ、サルコシンおよびアラニンを用いて置換されている）が挙げられる。本明細書中に記載される組成物および方法との関連で用いることができるアンジオテンシン受容体アンタゴニストの追加の例としては、米国特許第5,484,780号；同第6,028,091号；および同第6,329,384号（それらのそれぞれの開示はアンジオテンシン受容体アンタゴニストに関する場合に参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるものが挙げられる。
本明細書中に記載される組成物および方法との関連で有用な例示的アルドステロンアンタゴニストとしては、限定するものではないが、エプレレノンおよびそれに関連する化合物、例えば、米国特許第4,559,332号（その開示はアルドステロンアンタゴニストに関する場合に参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるものなどが挙げられる。アルドステロンアンタゴニストとしては、加えて、単独またはヒドロクロロチアジドとの組み合わせでのスピロノラクトン、およびそれに関連する化合物が挙げられる。本明細書中に記載される組成物および方法との関連で有用な例示的アルドステロンアンタゴニストとしては、加えて、米国特許第6,410,524号（その開示は参照により本明細書中に組み入れられる）に記載されるものが挙げられる。
特定の実施形態では、カリウム上昇剤は、丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、または食物輸送として製剤化することができる。カリウム上昇剤、例えば、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストは、0.05mg/日〜600mg/日の用量、例えば、0.05〜50、10〜100、10〜200、10〜300、100〜500、100〜400、100〜300、200〜600、または300〜600mg/日（例えば、約10mg/日、20mg/日、30mg/日、40mg/日、50mg/日、60mg/日、70mg/日、80mg/日、90mg/日、100mg/日、200mg/日、300mg/日、400mg/日、500mg/日、または600mg/日）の用量で、投与することができる。カリウム上昇剤、例えば、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストは、1〜30個の投与剤型、1〜24、2〜20、2〜15、2〜12、2〜9、3〜8、2〜7、または3〜6個の投与剤型（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、および30個）などで患者に投与することができる。カリウム上昇剤は、キット中に梱包することができる。カリウム上昇剤は、持続放出のための製剤化することができる。
追加の治療剤
カリウムまたはカリウム上昇剤は、1種以上の追加の治療剤と組み合わせて投与することができる。
注意欠陥および他のリドカイン無効状態は、他の治療を有し、かつ、多くの場合に、抑うつ、不安、不眠症および疼痛をはじめとする他の合併症と共に起こることが知られている。したがって、上記の方法のうちの1種により低血清カリウムに関して治療される患者はまた、多くの場合に、リドカイン無効状態、例えば、SOSを有する患者に対しても用いることができる、他の治療剤を用いて治療することができることが、本発明の一態様である。
一部の実施形態では、追加の薬剤は、以下のものであり得る：TAAR1アゴニスト、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンのうちの1種以上の神経伝達物質再取り込みの阻害剤、α-2アドレナリン作動性受容体アゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、種々の薬草または他の天然成分；バルビツール酸；ベンゾジアゼピン；催眠剤；抗ヒスタミン剤；ピラゾロピリミジン；セロトニンアンタゴニストおよび再取り込み阻害剤（SARI）；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）；ベータ遮断剤；セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）；三環系抗うつ剤（TCA）；四環系抗うつ剤；抗精神病薬；オピオイド；葉酸治療；躁病に対する治療；セロトニン調節剤および刺激剤（SMS）；ビタミンB3複合体成分；甲状腺機能低下症に対する治療；筋弛緩剤；鎮痙剤；NSAID；および/または利尿剤および/または高用量のカリウムに伴い得る胃のむかつきを最低限に抑えるために用いられる成分。
好適なTAAR1アゴニストの例としては、アンフェタミン、レボアンフェタミン、デキストロアンフェタミン、およびリスデキサンフェタミンが挙げられる。再取り込みの阻害剤の例としては、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、アトメキセチン、モダフィニル、アルモダフィニル、ブプロピオン、およびベンラファキシンが挙げられる。α-2アドレナリン作動性受容体アゴニストの例としては、クロニジンおよびグアンファシンが挙げられる。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の例としては、セレギリン、トラニルシプロミン、およびフェネルジンが挙げられる。アデノシン受容体アンタゴニストの例としては、カフェイン、テオフィリン、およびテオブロミンが挙げられる。薬草または他の天然成分の例としては、トリカブト（acontium napellus）、チョコレート、キナノキ（cinchona officinalis）、コーヒー、ゴギョウ（gnaphalium polycephalum）、ガラナ、ワユサ（guayusa）、ラブラドールティー（leduum palustre）、リン酸マグネシウム（magnesia phosphorica）、ポイズン・アイビー（rhus toxicodendron）、チャ、セイヨウヤドリギ（viscum album）、ヒペリカム（Hypericum）、ヤポンノキ（yaupon）、およびチャット（khat）が挙げられる。NSAIDの例としては、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナメート、フルフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、およびルマリコキシブが挙げられる。バルビツール酸の例としては、セコバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、アモバルビタール、またはブタバルビタールが挙げられる。ベンゾジアゼピンの例としては、アルプラゾラム、ジアゼパム、ロラゼパム、テマゼパム、クロナゼパム、オキサゼパム、クアゼパム、フルラゼパム、アジナゾラム、エスタゾラム、フルブロマゾラム、ニトラゾラム、ピラゾラム、トリアゾラム、またはザピゾラムが挙げられる。催眠剤の例としては、抱水クロラール、エスゾピクロン、タシメルテオン、ゾルピデム、ラメルテオン、SAR、メラトニン、アゴメラチン、タシメルテオン、TIK-301、またはスボレキサントが挙げられる。抗ヒスタミン剤の例としては、アクリバスチン、アゼラスチン、アクリバスチン、セチリジン、ジフェンヒドラミン、ビラスチン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、クロロジフェンヒドラミン、クロルフェナミン、クロルプロマジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリネート、ジメチンデン、ドキシラミン、エバスチン、エンブラミン、フェキソフェナジン、ロラチジン、ヒドロキシジン、メクリジン、ミルタザピン、オロパタジン、オルフェナドリン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ルパタジン、トリペレンナミン、またはトリプロリジンが挙げられる。一部の実施形態では、抗ヒスタミン剤は、非ステロイド抗炎症薬（NSAID）と組み合わせて投与することができる。ピラゾロピリミジンの例としては、ザレプロン、インジプロン、オシナプロン、ジバプロン、またはロレジプロンが挙げられる。SARIの例としては、トラゾドン、ネファゾドン、メピプラゾール、ルバゾドン、ロリプラゾール、またはエトペリドンが挙げられる。SSRIの例としては、セルトラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、シタロプラム、またはパロキセチンが挙げられる。ベータ遮断剤の例としては、プロプラノロールまたはアテノロールが挙げられる。SNRIの例としては、デュロキセチン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、アトモゼチン、ミルナシプラン、またはレボミルナシプランが挙げられる。TCAの例としては、ノルトリプチリン、イミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、ジベンゾシクロヘプタジエン、トリミプラミン、ドキセピン、アミトリプチリン/クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、アミトリプチリン/ペルフェナジン、またはプロトリプチリンが挙げられる。四環系抗うつ剤の例としては、ミルタザピン、マプロチリン、またはピペラジノ-アゼピンが挙げられる。抗精神病薬の例としては、アリピプラゾール、オランザピン、リスペリドン、パリペリドン、またはブレキシピプラゾールが挙げられる。オピオイドの例としては、コデイン、モルヒネ、テバイン、オリパビン、ジアセチルモルフィン、ニコモルフィン、ジプロパノイルモルフィン、ジアセチルジヒドロモルフィン、アセチルプロピオニルモルフィン、デソモルフィン、メチルデソルフィン、ジベンゾイルモルフィン、ジヒドロコデイン、エチルモルフィン、ヘテロコデイン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシモルフォン、フェンタニル、アルファメチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カルフェンタニル、オーメフェンタニル、ペチジン、ケトベミドン、mppp、アリルプロジン、プロジン、ペパップ、プロメドール、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロモラミド、ベジトラミド、ピリトラミド、メタドン、ジピパノン、酢酸レボメタジル、ジフェノキシン、ジフェノキシレート、ロペラミド、デゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、エトルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、レボメトルファン、ラセメトルファン、レフェタミン、メントール、メプタジノール、ミトラギニン、チリジン、トラマドール、タペンタドール、エルクサドリン、AP-237、および7-ヒドロキシミトラギニンが挙げられる。葉酸治療の例としては、ビタミンB12および葉酸が挙げられる。躁病に対する治療の例としては、リチウム、クエチアピン、およびバルプロエートが挙げられる。SMSの例としては、ビラゾドンおよびボルチオキセチンが挙げられる。ビタミンB3複合体成分の例としては、ニコチン酸（ナイアシン）およびニコチンアミド（ナイアシンアミド）が挙げられる。甲状腺機能低下症に対する治療の例としては、乾燥甲状腺が挙げられる。筋弛緩剤の例としては、シクロベンザプリンまたはチザニジンが挙げられる。鎮痙剤の例としては、ラモトリジン、プレガバリン、またはガバペンチンが挙げられる。利尿剤としては、(a)チアジド系利尿剤；(b)ループ系利尿剤；(c)カリウム保持性利尿剤；(d)パマブロム、および(e)マンニトールが挙げられる。チアジド系利尿剤の例としては、インダパミド、ヒドロクロロチアジド、クロルサリドン、クロロチアジド、メトラゾン、メチクロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、またはヒドロフルメチアジドが挙げられる。ループ系利尿剤の例としては、ブメタニド、タクリン酸（thacrynic acid）、トルセミド、またはエタクリン酸が挙げられる。カリウム保持性利尿剤の例としては、トリアムテレン；スピロノラクトン、またはアミロリドが挙げられる。一部の実施形態では、カリウム保持性利尿剤は、チアジド（例えば、ヒドロクロロチアジド）と共に投与される。高用量のカリウムに伴い得る胃のむかつきを最低限に抑えるために用いられる成分としては、次サリチル酸ビスマス、炭酸カルシウム、およびラニチジンが挙げられる。
追加の治療剤としてはさらに、カルバマゼピン、ペモリン、ブスピロン、アセトアミノフェン、およびメタドキシンが挙げられる。
当技術分野で公知である通り、これらの薬剤のうちの一部は、興奮剤としても知られる（例えば、アンフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、カフェイン、および類似の薬剤）。
医薬組成物、キット、および投与経路
本発明はまた、医薬組成物およびキット中に製剤化された医薬組成物を特徴とする。
本明細書中に記載される化合物の投与は、治療をもたらすいずれかの好適な手段によるものであり得る。本明細書中に記載される治療剤は、1種以上の好適な担体物質中に適切な量で含有されることができ、かつ、組成物の総重量のうちの、合計1〜95重量％の量で存在し得る。適切であれば、組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、筋内投与）、直腸投与、皮膚投与、皮下投与（subcutaneous）、皮内投与（subdermal）（カスタマイズされた用量送達パターンを伴うかまたは伴わずに）、局所投与、経皮投与（例えば、パッチ、パッチポンプ）、経粘膜投与、頬内投与、舌下投与、鼻内投与、膣内投与、硬膜外投与、耳内投与、もしくは眼内投与、または注入により（例えば、皮下注入、筋内注入、および静脈内注入）、吸入、または鼻内もしくは口腔内粘膜（舌下または頬内など）との直接接触に対して好適な投与剤型で提供することができる。特定の実施形態では、投与量は、例えば、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、16時間、18時間、20時間、22時間、または24時間の時間にわたる、持続放出用に製剤化される。
医薬組成物および投与経路は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、懸濁液剤、乳濁液剤、溶液剤、ヒドロゲルをはじめとするゲル剤、パスタ剤、軟膏剤、クリーム剤、硬膏剤、ドレンチ剤、浸透送達デバイス、坐剤、浣腸、注射剤、インプラント剤、噴霧剤、またはエアロゾル剤の剤型であり得る。
一部の実施形態では、組成物は、カリウム塩の嵩に合わせた（例えば、血清カリウムを低下させるインスリン作用を回避するために適切には低糖質および低塩の栄養バーへと混合される治療剤；およびナトリウム消費の急上昇を回避する方法で）食物輸送の形態、例えば、食品（例えば、医療用食品）または飲料製剤の形態であり得る。
これらの成分は、必要なレジメンに伴うコンプライアンスを可能な限り容易かつ信頼できるものにするように調製および梱包することができる（例えば、キット中に）。本発明のキットでは、複数の薬剤が存在する場合、活性薬剤同士は、一緒に製剤化されていてもされていなくてもよい。キット中のカリウムは、食物輸送中に、または持続放出のために製剤化されていることができる。
少なくとも1回の用量について一緒に製剤化される場合、キットは、複数投与量を含むであろう。一実施形態では、追加の治療剤が存在する場合（例えば、興奮剤または血圧上昇医薬）、キットは、カリウム上昇剤（例えば、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニスト）と比較して、またはカリウムと比較して少ない用量の追加の薬剤を含む。例えば、キットは、就寝前に摂取することが意図される1回分の追加用量のカリウム上昇剤（例えば、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニスト）またはカリウムを除いて、対になる用量の別の治療剤とカリウム上昇剤（例えば、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニスト）またはカリウムとを含み得る。あるいは、キットは、カリウム上昇剤（例えば、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニスト）またはカリウムを含むが、追加の薬剤を含まずに、就寝前の投与が意図される追加用量を伴って、複数用量の組み合わせ薬剤を含むことができる。追加の薬剤を含まない用量は、異なる外見、形状、または区別するための形態を有し得る。
組成物は、慣用の製薬実務に従って製剤化することができる（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2012, 22nd ed.)および米国薬局方：The National Formulary (2015, USP 38 NF 33)を参照されたい）。
各化合物は、当技術分野で公知の様々な様式で製剤化することができる。例えば、本明細書中に記載される治療剤を、一緒にまたは別個に製剤化することができる。個別にまたは分離して製剤化された薬剤は、キットとして一緒に梱包することができる。非限定的な例としては、限定するものではないが、例えば、食物輸送および丸剤、2種類の丸剤、丸剤および散剤、坐剤およびバイアル中の液剤、2種類の局所用クリーム剤などを含むキットが挙げられる。キットは、再調製用粉末形態のためのバイアル、注入用シリンジ、専用のIV送達システム、吸入器等などの、患者への単位用量の投与に役立つ任意的構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製および投与についての説明書を含むことができる。
キットは、1人の患者用の単回使用単位用量として、特定の患者用の複数回使用として（一定用量で、または個々の化合物は、療法が進行するにつれ効力を変化させることができる）製造することができ；またはキットは、複数の患者への投与に対して好適な複数用量を含むことができる（「バルク梱包」）。キットの構成要素は、紙箱、ブリスターパック、瓶、試験管などの中にまとめられていることができる。キットは、1日での使用のために（例えば、1日で摂取される予定の2〜6用量）、1週間のために（例えば、7日間で摂取される予定の1〜6用量）、就学/労働週のために（例えば、5日間で摂取される予定の1〜6用量）、または週末のために（例えば、3日間で摂取される予定の1〜6用量）、梱包されることができる。
経口使用のための製剤は、無毒の製薬上許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、マンニトールまたは微晶性セルロース）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、微晶性セルロースをはじめとするセルロース誘導体、クロスカルメロース、アルギン酸塩、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、微晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；および滑沢剤、流動促進剤、および粘着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の製薬上許容される賦形剤は、着色料、香味料、可塑化剤、保湿剤、緩衝剤などであり得る。
2種以上の化合物を、錠剤、カプセル剤、もしくは他のビヒクル中に一緒に混合することができ、または分割することができる。一例では、第1の化合物を錠剤の内部に含有させ、第2の化合物を外側に含有させ、それにより、第2の化合物の大部分が、第1の化合物の放出に先立って放出される。
経口使用のための製剤は、チュアブル錠剤として、または硬質ゼラチンカプセルとして（このとき、活性成分は、不活性固体希釈剤（例えば、微晶性セルロースまたはカオリン）と混合される）、または軟質ゼラチンカプセルとして（このとき、活性成分は、水または油媒体（例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油）と混合される）もまた、提供することができる。散剤、顆粒剤、およびペレット剤は、例えば、ミキサー、流動床装置または噴霧乾燥設備を用いて、慣用の方法で、錠剤およびカプセル剤について上記で言及される成分を用いて調製することができる。
溶解制御放出または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル剤、ペレット剤、もしくは顆粒製剤の適切なコーティングにより、または適切なマトリックスへの化合物の組み込みにより、達成することができる。制御放出コーティングとしては、上述のコーティング物質のうちの1種以上、および/または、例えば、シェラック、ビーワックス、グリコワックス、カスターワックス、カルナバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、dl-ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、2-ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、1,3-ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、および/もしくはポリエチレングリコールが挙げられる。制御放出マトリックス製剤では、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナバワックスおよびステアリルアルコール、カルボポール934、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル-メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、および/またはハロゲン化フッ化炭素もまた挙げられる。
本明細書中に記載される化合物および組成物が経口投与用に組み込まれることができる液体剤型としては、水溶液剤、好ましくは香味付けしたシロップ剤、水性または油性懸濁液剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはラッカセイ油などの食用油を含む香味付けされたエマルジョン剤、ならびにエリキシル剤および類似の製薬用ビヒクルが挙げられる。
消費可能な食品の固体形態は、ドライフルーツ、ナッツ、および種々の穀物などの、生または焼いた、消費可能な食品の標準的成分から作製することができる。重要なことに、塩および炭水化物のレベルを、カリウムの恩恵を低下させることを回避するために、注意深く検討する必要がある。
適切であれば、局所塗布に好適な組成物を、有用な局所用組成物（例えば、クリーム剤、軟膏剤、パスタ剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、懸濁液剤、噴霧剤、フォーム剤、パッチ剤、またはチンキ剤）として、製剤化することができる。局所用組成物は、皮膚投与または経皮投与することができる。典型的な局所用組成物は、皮膚への局所塗布に好適な製薬上許容されるビヒクル中に製剤化される。そのようなビヒクルの例としては、水、アルコール、もしくは油、またはそれらの混合物が挙げられる。局所用組成物に用いることができるさらなる賦形剤としては、着色料、染料、香料、制汗剤、増粘剤、抗酸化剤、溶媒、界面活性剤、洗浄剤、ゲル化剤、充填剤、粘度調節剤、保存料、保湿剤、湿潤剤、エモリエント、水和剤、キレート剤、張力調節剤、可溶化賦形剤、分散剤、浸透促進剤、可塑化剤、保存料、安定化剤、抗乳化剤、湿潤化剤、日焼け止め、乳化剤、および収れん剤が挙げられる。
注入用途のために好適な医薬剤型としては、無菌水溶液剤または分散液剤および無菌注射用溶液剤または分散液剤の即時調製のための無菌粉末剤が挙げられる。すべての場合に、剤型は無菌でなければならず、かつ、シリンジを介して容易に投与できる程度に流動性でなければならない。
鼻内投与用組成物は、エアロゾル剤、点鼻剤、ゲル剤、および粉末剤として、使い易く製剤化することができる。エアロゾル製剤は典型的に、生理学的に許容可能な水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、かつ通常は、噴霧装置と共に使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態を採り得る、密封容器中の無菌形態での単回用量または複数用量で提示される。あるいは、密封容器は、使用後に廃棄することが意図される、単回用量鼻内吸入具または計量バルブを装備したエアロゾルディスペンサーなどの、単位分注デバイスであり得る。投与剤型がエアロゾルディスペンサーを含む場合、圧縮空気などの圧縮気体、またはフルオロクロロヒドロカーボンなどの有機噴射剤であり得る、噴射剤を含有するであろう。エアロゾル投与剤型はまた、ポンプ式アトマイザーの形態も採り得る。
頬内または舌下投与に好適な組成物としては、活性成分が、糖類、アラビアゴム、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンなどの担体と共に製剤化されている、錠剤、ロゼンジ剤、およびトローチ剤が挙げられる。直腸または膣内投与用の組成物は、カカオバターなどの慣用の坐剤用基剤を含有する坐剤の形態が便利である。
一般的に、ヒトに投与される場合、単独または組み合わせでの、化合物のうちのいずれかの投与量は、化合物の性質に応じて変化するであろうし、かつ、当業者により、本明細書中に記載される通りに、容易に決定することができる。
本明細書中に記載される通りの組み合わせ療法での各薬物の投与は、独立に、例えば、1日間から1年間以上（例えば、少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間、1ヵ月間、2ヵ月間、3ヵ月間、4ヵ月間、5ヵ月間、6ヵ月間、7ヵ月間、8ヵ月間、9ヵ月間、10ヵ月間、11ヵ月間、12ヵ月間）の間、毎日1回以上であり得、患者の生涯の間でさえあり得る。
一部の実施形態では、製剤は、（限定するものではないが）結晶固体製剤、不定形製剤、液体製剤、および自己乳化系をはじめとする、バイオアベイラビリティ（例えば、腸吸収）を改善するための様々なアプローチを含む。
治療方法
本明細書中に記載される組成物は、リドカイン無効状態または低カリウム血症状態を治療するために用いることができる。本発明は、カリウム上昇剤（例えば、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニスト）、またはカリウムのいずれかを、追加の薬剤を含むかまたは含まずに、これらの状態の治療のために投与する。複数の薬剤が用いられる場合、投与は、同じかまたは異なる投与剤型で行なうことができる。2種類以上の薬剤が用いられる場合、それらはまた、同じ時点で投与してもしなくてもよい。例えば、薬剤は、6時間以内、例えば、それぞれ、3時間、2時間、1時間、0.5時間、または0.25時間以内に投与することができる。治療薬が興奮剤（例えば、アンフェタミン、メチルフェニデート、モダフィニル、カフェイン、または類似の薬剤）である場合、好ましくは、本方法は、主に覚醒時間中に効果を奏するように、興奮剤を投与するステップを含む。例えば、就寝時間の6時間以内（例えば、3時間、2時間、または1時間以内）に行なわれるいずれかの投与は、患者の正常な睡眠を可能にするために、興奮剤を含まないことができる。好ましくは、リドカイン無効状態または低カリウム血症状態を治療するために典型的に投与される治療剤の量を、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストまたはカリウムが同時投与される場合には減少させ、例えば、別の治療剤の量は、少なくとも25％、50％、75％、80％、80％、85％、90％、または95％まで減少させる。
患者がリドカイン無効状態を有するか否かを評価するために、当業者は、例えば、国際公開第2017/035470号に記載される通りに、患者がリドカイン麻酔に感受性であるか否かを決定することができる。低カリウム血症状態、注意障害、アスペルガー症候群、感覚過敏症候群（SOS）、感覚処理障害、線維筋痛症、種々の他の疼痛症候群および/または月経前症候群の診断は、公知の方法を用いて行なうことができる。
本発明者らの研究および本発明者らとの考察に基づいて、リドカイン無効状態を有する患者が、適応外使用で患者のかかりつけ医のケアの下に、カリウムおよびカリウム上昇薬を用いて治療された。これらの患者は、本アプローチが、「奇跡的と言うしかない」（中年法律家）、彼女らの子どもが「彼の教師と争うのを辞めた」（10歳の少年の母親）、本治療が「何ヵ月も後で、同じ用量で有効であり続けた」（中年女性）と報告している。
リドカイン無効状態の治療でのカリウムの使用の有効性はまた、プラセボ対照試験でも評価される。試験は2種類の対象を有し、それは、リドカイン感受性（有効）およびリドカイン非感受性（無効）である。各対象のうちで、被験体は、治療群または対照群へと1対1の割り当てで無作為化される。リドカイン有効性は、舌へのリドカインの塗布に続く味覚を利用した非侵襲的な無痛試験を用いて評価される。リドカイン味覚非感受性を有するADHD集団でのカリウム補充の有効性が評価され、ADHD-RS-V指数（http://www.quotient-adhd.com/；Infante et al. 2015、Teicher et al. 2012）およびCGI検定を用いた無作為化試験設計を用いて、リドカインが有効であるADHD被験体についてのものと比較される。
他の実施形態
本発明をその具体的な実施形態との関連で説明してきたが、さらなる改変が可能であり、かつ本出願が、一般的に、本発明の原理に従い、本発明が属する技術分野内での公知の実務または慣行の範囲内に入り、また、本明細書中に上記で説明された本質的な特徴に適用することができ、かつ特許請求の範囲に従う、本発明からのそのような逸脱を含む本発明のいかなる変法、使用、または適合化も包含することが意図されることが理解されるであろう。
他の実施形態が、特許請求の範囲の範囲内に入る。
参考文献

Claims (58)

  1. 持続放出のために、食物輸送中に、もしくはキット中に製剤化されている治療上有効量のカリウムまたは治療上有効量のカリウムおよび1種以上の追加の治療剤を患者に投与するステップを含む、ヒト患者でのリドカイン無効状態を治療する方法。
  2. 治療上有効量のカリウム上昇剤を患者に投与するステップを含む、ヒト患者でのリドカイン無効状態を治療する方法。
  3. 食物輸送中にもしくはキット中に製剤化されている治療上有効量のカリウムまたは治療上有効量のカリウムおよび1種以上の追加の治療剤を患者に投与するステップを含む、ヒト患者での低カリウム血症状態を治療する方法。
  4. 食物輸送中にもしくはキット中に製剤化されているカリウム上昇剤または治療上有効量のカリウム上昇剤および1種以上の追加の治療剤を患者に投与するステップを含む、ヒト患者での低カリウム血症状態を治療する方法。
  5. 前記治療の投与前に、前記患者が麻酔薬リドカインの部分的または完全な無効性を有すると診断される、請求項1または2に記載の方法。
  6. カリウムが、グルコン酸カリウムまたは塩化カリウムを含む、請求項1または3に記載の方法。
  7. 投与ステップが、経口的、皮下的、眼内、耳内、膣内、直腸的、IV、鼻内、または経皮的である、請求項1または2に記載の方法。
  8. カリウムが、丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、または食物輸送中に製剤化される、請求項1または3に記載の方法。
  9. 90mg〜5,000mgの元素カリウムが投与される、請求項1または3に記載の方法。
  10. カリウムが、1〜30個の投与剤型で患者に投与される、請求項1または3に記載の方法。
  11. カリウムが、キット中に梱包される、請求項1または3に記載の方法。
  12. カリウムが、持続放出のために製剤化される、請求項1または3に記載の方法。
  13. カリウム上昇剤が、持続放出のために製剤化される、請求項2または4に記載の方法。
  14. リドカイン無効状態が感覚過敏症候群である、請求項1または2に記載の方法。
  15. 追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項2に記載の方法。
  16. 追加の治療剤が、TAAR1アゴニスト、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンのうちの1種以上の神経伝達物質再取り込みの阻害剤、α-2アドレナリン作動性受容体アゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、バルビツール酸；ベンゾジアゼピン；催眠剤；抗ヒスタミン剤、ピラゾロピリミジン；セロトニンアンタゴニストおよび再取り込み阻害剤（SARI）；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）；ベータ遮断剤；セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）；三環系抗うつ剤（TCA）；四環系抗うつ剤；抗精神病薬；オピオイド；葉酸治療；躁病に対する治療；セロトニン調節剤および刺激剤（SMS）；ビタミンB3複合体成分；甲状腺機能低下症に対する治療；筋弛緩剤；鎮痙剤；利尿剤；または胃薬である、請求項1または15に記載の方法。
  17. TAAR1アゴニストが、アンフェタミン、レボアンフェタミン、デキストロアンフェタミン、およびリスデキサンフェタミンからなる群より選択され；かつ/または
    再取り込みの阻害剤が、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、アトメキセチン、モダフィニル、アルモダフィニル、ブプロピオン、およびベンラファキシンからなる群より選択され；かつ/または
    α-2アドレナリン作動性受容体アゴニストが、クロニジンおよびグアンファシンからなる群より選択され；かつ/または
    モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、セレギリン、トラニルシプロミン、またはフェネルジンであり；かつ/または
    追加の治療剤が、カルバマゼピン、ペモリン、ブスピロン、アセトアミノフェン、およびメタドキシンからなる群より選択され；かつ/または
    アデノシン受容体アンタゴニストが、カフェイン、テオフィリン、およびテオブロミンからなる群より選択され；かつ/または
    追加の治療剤が、トリカブト（acontium napellus）、チョコレート、キナノキ（cinchona officinalis）、コーヒー、ゴギョウ（gnaphalium polycephalum）、ガラナ、ワユサ（guayusa）、ラブラドールティー（leduum palustre）、リン酸マグネシウム（magnesia phosphorica）、ポイズン・アイビー（rhus toxicodendron）、チャ、セイヨウヤドリギ（viscum album）、ヒペリカム（Hypericum）、ヤポンノキ（yaupon）、およびチャット（khat）からなる群より選択され；かつ/または
    追加の治療剤が、非ステロイド抗炎症薬（NSAID）であり；かつ/または
    NSAIDが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナメート、フルフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、またはルマリコキシブであり；かつ/または
    バルビツール酸が、セコバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、アモバルビタール、またはブタバルビタールであり；かつ/または
    ベンゾジアゼピンが、アルプラゾラム、ジアゼパム、ロラゼパム、テマゼパム、クロナゼパム、オキサゼパム、クアゼパム、フルラゼパム、アジナゾラム、エスタゾラム、フルブロマゾラム、ニトラゾラム、ピラゾラム、トリアゾラム、またはザピゾラムであり；かつ/または
    催眠剤が、抱水クロラール、エスゾピクロン、タシメルテオン、ゾルピデム、ラメルテオン、SAR、メラトニン、アゴメラチン、タシメルテオン、TIK-301、またはスボレキサントであり；かつ/または
    抗ヒスタミン剤が、アクリバスチン、アゼラスチン、アクリバスチン、セチリジン、ジフェンヒドラミン、ビラスチン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、クロロジフェンヒドラミン、クロルフェナミン、クロルプロマジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリネート、ジメチンデン、ドキシラミン、エバスチン、エンブラミン、フェキソフェナジン、ロラチジン、ヒドロキシジン、メクリジン、ミルタザピン、オロパタジン、オルフェナドリン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ルパタジン、トリペレンナミン、またはトリプロリジンであり；かつ/または
    ピラゾロピリミジンが、ザレプロン、インジプロン、オシナプロン、ジバプロン、またはロレジプロンであり；かつ/または
    SARIが、トラゾドン、ネファゾドン、メピプラゾール、ルバゾドン、ロリプラゾール、またはエトペリドンであり；かつ/または
    SSRIが、セルトラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、シタロプラム、またはパロキセチンであり；かつ/または
    ベータ遮断剤が、プロプラノロールまたはアテノロールであり；かつ/または
    SNRIが、デュロキセチン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、アトモゼチン、ミルナシプラン、またはレボミルナシプランであり；かつ/または
    TCAが、ノルトリプチリン、イミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、ジベンゾシクロヘプタジエン、トリミプラミン、ドキセピン、アミトリプチリン/クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、アミトリプチリン/ペルフェナジン、またはプロトリプチリンであり；かつ/または
    四環系抗うつ剤が、ミルタザピン、マプロチリン、またはピペラジノ-アゼピンであり；または
    抗精神病薬が、アリピプラゾール、オランザピン、リスペリドン、パリペリドン、またはブレキシピプラゾールであり；かつ/または
    オピオイドが、コデイン、モルヒネ、テバイン、オリパビン、ジアセチルモルフィン、ニコモルフィン、ジプロパノイルモルフィン、ジアセチルジヒドロモルフィン、アセチルプロピオニルモルフィン、デソモルフィン、メチルデソルフィン、ジベンゾイルモルフィン、ジヒドロコデイン、エチルモルフィン、ヘテロコデイン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシモルフォン、フェンタニル、アルファメチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カルフェンタニル、オーメフェンタニル、ペチジン、ケトベミドン、mppp、アリルプロジン、プロジン、ペパップ、プロメドール、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロモラミド、ベジトラミド、ピリトラミド、メタドン、ジピパノン、酢酸レボメタジル、ジフェノキシン、ジフェノキシレート、ロペラミド、デゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、エトルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、レボメトルファン、ラセメトルファン、レフェタミン、メントール、メプタジノール、ミトラギニン、チリジン、トラマドール、タペンタドール、エルクサドリン、AP-237、または7-ヒドロキシミトラギニンであり；かつ/または
    葉酸治療が、ビタミンB12または葉酸であり；かつ/または
    躁病に対する治療が、リチウム、クエチアピン、またはバルプロエートであり；かつ/または
    SMSが、ビラゾドンまたはボルチオキセチンであり；かつ/または
    ビタミンB3複合体成分が、ニコチン酸（ナイアシン）またはニコチンアミド（ナイアシンアミド）であり；かつ/または
    甲状腺機能低下症に対する治療が、乾燥甲状腺であり；かつ/または
    筋弛緩剤が、シクロベンザプリンまたはチザニジンであり；かつ/または
    鎮痙剤が、ラモトリジン、プレガバリン、またはガバペンチンであり；かつ/または
    利尿剤が、(a)チアジド系利尿剤；(b)ループ系利尿剤；(c)カリウム保持性利尿剤；(d)パマブロム、および(e)マンニトールからなる群より選択され；かつ/または
    胃薬が、次サリチル酸ビスマス、炭酸カルシウム、およびラニチジンからなる群より選択される、
    請求項16に記載の方法。
  18. 抗ヒスタミン剤が、非ステロイド抗炎症薬（NSAID）と組み合わせて投与される、請求項17に記載の方法。
  19. チアジド系利尿剤が、インダパミド、ヒドロクロロチアジド、クロルサリドン、クロロチアジド、メトラゾン、メチクロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、またはヒドロフルメチアジドであり；かつ/または
    ループ系利尿剤が、ブメタニド、タクリン酸（thacrynic acid）、トルセミド、またはエタクリン酸であり；かつ/または
    カリウム保持性利尿剤が、トリアムテレン、スピロノラクトン、またはアミロリドである、
    請求項17に記載の方法。
  20. カリウム保持性利尿剤が、チアジドと共に投与される、請求項17に記載の方法。
  21. チアジドがヒドロクロロチアジドである、請求項20に記載の方法。
  22. カリウム上昇剤が、丸剤、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、または食物輸送に製剤化される、請求項2または4に記載の方法。
  23. カリウム上昇剤が、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストである、請求項2または4に記載の方法。
  24. レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストの用量が、約0.05〜約600mg/日である、請求項23に記載の方法。
  25. レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストが、1〜30個の投与剤型で患者に投与される、請求項23に記載の方法。
  26. レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストが、ACE阻害剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、またはレニン阻害剤である、請求項23に記載の方法。
  27. ACE阻害剤が、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、ホシノプリル、モエキシプリル、スピラプリル、アラセプリル、デパリル、テモカプリル、およびテプロチドからなる群より選択され；かつ/または
    アンジオテンシン受容体アンタゴニストが、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン、およびフィマサルタン（firmasartan）からなる群より選択され；かつ/または
    アルドステロンアンタゴニストが、スピロノラクトンおよびエプレレノンからなる群より選択され；かつ/または
    レニン阻害剤が、アリスキレンである、
    請求項26に記載の方法。
  28. レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストが、実質的に血圧を低下させない、請求項23に記載の方法。
  29. レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系以外のメカニズムにより、血圧を上昇させる薬物を投与するステップをさらに含む、請求項23に記載の方法。
  30. 血圧を上昇させる薬物が、フルドロコルチゾンまたはミドドリンである、請求項29に記載の方法。
  31. 食物輸送が、粉末、食品、または飲料である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
  32. 食物輸送が、1〜10個の投与剤型で患者に投与される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
  33. カリウム上昇剤がキット中に梱包される、請求項2または4に記載の方法。
  34. リドカイン無効状態を治療するために有効な量のカリウムを含む組成物であって、カリウムが、食物輸送中に製剤化される、上記組成物。
  35. リドカイン無効状態を治療するために有効な量のカリウムの複数の製剤を含むキット。
  36. 一緒になってリドカイン無効状態を治療するために有効な量の、カリウムおよび追加の治療剤を含む組成物。
  37. カリウムおよび追加の治療剤を含むキットであって、カリウムおよび追加の治療剤が、別個に、かつリドカイン無効障害を治療するために有効な量で製剤化されるか、またはカリウムおよび追加の治療剤が、リドカイン無効障害を治療するために有効な量で複数の投与剤型中に一緒に製剤化される、上記キット。
  38. 一緒になってリドカイン無効状態を治療するために有効な量の、カリウム上昇剤および追加の治療剤を含む組成物。
  39. カリウム上昇剤および追加の治療剤を含むキットであって、カリウム上昇剤および追加の治療剤が、別個に、かつリドカイン無効障害を治療するために有効な量で製剤化されるか、またはカリウム上昇剤および追加の治療剤が、リドカイン無効障害を治療するために有効な量で複数の投与剤型中に一緒に製剤化される、上記キット。
  40. 追加の治療剤が、TAAR1アゴニスト、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンのうちの1種以上の神経伝達物質再取り込みの阻害剤、α-2アドレナリン作動性受容体アゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、バルビツール酸；ベンゾジアゼピン；催眠剤；抗ヒスタミン剤；ピラゾロピリミジン；セロトニンアンタゴニストおよび再取り込み阻害剤（SARI）；選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）；ベータ遮断剤；セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（SNRI）；三環系抗うつ剤（TCA）；四環系抗うつ剤；抗精神病薬；オピオイド；葉酸治療；躁病に対する治療；セロトニン調節剤および刺激剤（SMS）；ビタミンB3複合体成分；甲状腺機能低下症に対する治療；筋弛緩剤；鎮痙剤；利尿剤；または胃薬である、請求項36もしくは38に記載の組成物または請求項37もしくは39に記載のキット。
  41. TAAR1アゴニストが、アンフェタミン、レボアンフェタミン、デキストロアンフェタミン、およびリスデキサンフェタミンからなる群より選択され；
    再取り込みの阻害剤が、メチルフェニデート、デクスメチルフェニデート、アトメキセチン、モダフィニル、アルモダフィニル、ブプロピオン、およびベンラファキシンからなる群より選択され；かつ/または
    α-2アドレナリン作動性受容体アゴニストが、クロニジンおよびグアンファシンからなる群より選択され；かつ/または
    モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、セレギリン、トラニルシプロミン、またはフェネルジンであり；かつ/または
    追加の治療剤が、カルバマゼピン、ペモリン、ブスピロン、アセトアミノフェン、およびメタドキシンからなる群より選択され；かつ/または
    アデノシン受容体アンタゴニストが、カフェイン、テオフィリン、およびテオブロミンからなる群より選択され；かつ/または
    追加の治療剤が、トリカブト（acontium napellus）、チョコレート、キナノキ（cinchona officinalis）、コーヒー、ゴギョウ（gnaphalium polycephalum）、ガラナ、ワユサ（guayusa）、ラブラドールティー（leduum palustre）、リン酸マグネシウム（magnesia phosphorica）、ポイズン・アイビー（rhus toxicodendron）、チャ、セイヨウヤドリギ（viscum album）、ヒペリカム（Hypericum）、ヤポンノキ（yaupon）、およびチャット（khat）からなる群より選択され；かつ/または
    追加の治療剤が、非ステロイド抗炎症薬（NSAID）であり；かつ/または
    NSAIDが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナメート、フルフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、またはルマリコキシブであり；かつ/または
    バルビツール酸が、セコバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、アモバルビタール、またはブタバルビタールであり；かつ/または
    ベンゾジアゼピンが、アルプラゾラム、ジアゼパム、ロラゼパム、テマゼパム、クロナゼパム、オキサゼパム、クアゼパム、フルラゼパム、アジナゾラム、エスタゾラム、フルブロマゾラム、ニトラゾラム、ピラゾラム、トリアゾラム、またはザピゾラムであり；かつ/または
    催眠剤が、抱水クロラール、エスゾピクロン、タシメルテオン、ゾルピデム、ラメルテオン、SAR、メラトニン、アゴメラチン、タシメルテオン、TIK-301、またはスボレキサントであり；かつ/または
    抗ヒスタミン剤が、アクリバスチン、アゼラスチン、アクリバスチン、セチリジン、ジフェンヒドラミン、ビラスチン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、クロロジフェンヒドラミン、クロルフェナミン、クロルプロマジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリネート、ジメチンデン、ドキシラミン、エバスチン、エンブラミン、フェキソフェナジン、ロラチジン、ヒドロキシジン、メクリジン、ミルタザピン、オロパタジン、オルフェナドリン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ルパタジン、トリペレンナミン、またはトリプロリジンであり；かつ/または
    ピラゾロピリミジンが、ザレプロン、インジプロン、オシナプロン、ジバプロン、またはロレジプロンであり；かつ/または
    SARIが、トラゾドン、ネファゾドン、メピプラゾール、ルバゾドン、ロリプラゾール、またはエトペリドンであり；かつ/または
    SSRIが、セルトラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、シタロプラム、またはパロキセチンであり；かつ/または
    ベータ遮断剤が、プロプラノロールまたはアテノロールであり；かつ/または
    SNRIが、デュロキセチン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、アトモゼチン、ミルナシプラン、またはレボミルナシプランであり；かつ/または
    TCAが、ノルトリプチリン、イミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、ジベンゾシクロヘプタジエン、トリミプラミン、ドキセピン、アミトリプチリン/クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、アミトリプチリン/ペルフェナジン、またはプロトリプチリンであり；かつ/または
    四環系抗うつ剤が、ミルタザピン、マプロチリン、またはピペラジノ-アゼピンであり；かつ/または
    抗精神病薬が、アリピプラゾール、オランザピン、リスペリドン、パリペリドン、またはブレキシピプラゾールであり；かつ/または
    オピオイドが、コデイン、モルヒネ、テバイン、オリパビン、ジアセチルモルフィン、ニコモルフィン、ジプロパノイルモルフィン、ジアセチルジヒドロモルフィン、アセチルプロピオニルモルフィン、デソモルフィン、メチルデソルフィン、ジベンゾイルモルフィン、ジヒドロコデイン、エチルモルフィン、ヘテロコデイン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシモルフォン、フェンタニル、アルファメチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カルフェンタニル、オーメフェンタニル、ペチジン、ケトベミドン、mppp、アリルプロジン、プロジン、ペパップ、プロメドール、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロモラミド、ベジトラミド、ピリトラミド、メタドン、ジピパノン、酢酸レボメタジル、ジフェノキシン、ジフェノキシレート、ロペラミド、デゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、エトルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、レボメトルファン、ラセメトルファン、レフェタミン、メントール、メプタジノール、ミトラギニン、チリジン、トラマドール、タペンタドール、エルクサドリン、AP-237、または7-ヒドロキシミトラギニンであり；かつ/または
    葉酸治療が、ビタミンB12または葉酸であり；かつ/または
    躁病に対する治療が、リチウム、クエチアピン、またはバルプロエートであり；かつ/または
    SMSが、ビラゾドンまたはボルチオキセチンであり；かつ/または
    ビタミンB3複合体成分が、ニコチン酸（ナイアシン）またはニコチンアミド（ナイアシンアミド）であり；かつ/または
    甲状腺機能低下症に対する治療が、乾燥甲状腺であり；かつ/または
    筋弛緩剤が、シクロベンザプリンまたはチザニジンであり；かつ/または
    鎮痙剤が、ラモトリジン、プレガバリン、またはガバペンチンであり；かつ/または
    利尿剤が、(a)チアジド系利尿剤；(b)ループ系利尿剤；(c)カリウム保持性利尿剤；(d)パマブロム、および(e)マンニトールからなる群より選択され；かつ/または
    胃薬が、次サリチル酸ビスマス、炭酸カルシウム、およびラニチジンからなる群より選択される、
    請求項40に記載の組成物またはキット。
  42. 抗ヒスタミン剤が、非ステロイド抗炎症薬（NSAID）と組み合わせて投与される、請求項41に記載の組成物またはキット。
  43. チアジド系利尿剤が、インダパミド、ヒドロクロロチアジド、クロルサリドン、クロロチアジド、メトラゾン、メチクロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ポリチアジド、またはヒドロフルメチアジドであり；かつ/または
    ループ系利尿剤が、ブメタニド、タクリン酸（thacrynic acid）、トルセミド、またはエタクリン酸であり；かつ/または
    カリウム保持性利尿剤が、トリアムテレン；スピロノラクトン、またはアミロリドである、
    請求項41に記載の組成物またはキット。
  44. カリウム保持性利尿剤が、チアジドと共に投与される、請求項43に記載の組成物またはキット。
  45. チアジドがヒドロクロロチアジドである、請求項44に記載の組成物またはキット。
  46. カリウム上昇剤が、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストである、請求項38に記載の組成物または請求項39に記載のキット。
  47. レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストの用量が、約0.05〜約600mg/日である、請求項46に記載の組成物またはキット。
  48. レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストが、2〜30個の投与剤型で存在する、請求項39に記載のキット。
  49. レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストが、ACE阻害剤、アンジオテンシン受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、またはレニン阻害剤である、請求項38に記載の組成物または請求項39に記載のキット。
  50. ACE阻害剤が、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、トランドラプリル、シラザプリル、ホシノプリル、モエキシプリル、スピラプリル、アラセプリル、デパリル、テモカプリル、およびテプロチドからなる群より選択され；かつ/または
    アンジオテンシン受容体アンタゴニストが、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン、およびフィマサルタン（firmasartan）からなる群より選択され；かつ/または
    アルドステロンアンタゴニストが、スピロノラクトンおよびエプレレノンからなる群より選択され；かつ/または
    レニン阻害剤が、アリスキレンである、
    請求項49に記載の組成物またはキット。
  51. レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系アンタゴニストが、実質的に血圧を低下させない、請求項46に記載の組成物またはキット。
  52. レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系以外のメカニズムにより血圧を上昇させる薬物を投与するステップをさらに含む、請求項46に記載の組成物またはキット。
  53. 血圧を上昇させる薬物が、フルドロコルチゾンまたはミドドリンである、請求項52に記載の組成物またはキット。
  54. カリウムが持続放出のために製剤化される、請求項36に記載の組成物または請求項37に記載のキット。
  55. 食物輸送として製剤化される、請求項36または38に記載の組成物。
  56. 投与量が食物輸送として製剤化される、請求項37または39に記載のキット。
  57. 組成物が、90mg〜5,000mgの元素カリウムを含む、請求項36に記載の組成物または請求項37に記載のキット。
  58. 1〜30回分の投与量のカリウムまたはカリウム上昇剤を含む、請求項37または39に記載のキット。
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