RU2607634C2 - Твердые формы ромидепсина и их применение - Google Patents
Твердые формы ромидепсина и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2607634C2 RU2607634C2 RU2013105700A RU2013105700A RU2607634C2 RU 2607634 C2 RU2607634 C2 RU 2607634C2 RU 2013105700 A RU2013105700 A RU 2013105700A RU 2013105700 A RU2013105700 A RU 2013105700A RU 2607634 C2 RU2607634 C2 RU 2607634C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- peaks
- xrpd
- administered
- solid
- Prior art date
Links
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 title claims abstract description 33
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 title claims abstract description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 145
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 43
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 22
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 17
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 claims description 13
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 13
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims description 13
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 13
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 claims description 12
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 46
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 643
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 175
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 description 63
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 56
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 52
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 50
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 44
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 38
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 38
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 38
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 35
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 34
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 32
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 32
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 31
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 31
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 31
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 31
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 31
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 30
- -1 hydrochloric Chemical class 0.000 description 30
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 29
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 29
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 29
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 24
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 24
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 24
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 22
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 22
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 21
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 20
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 20
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 20
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 19
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 19
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 17
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 17
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 16
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 16
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 14
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 13
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 13
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 12
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 10
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 8
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 7
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 7
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 7
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 6
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 6
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 6
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 6
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 229940070017 potassium supplement Drugs 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 4
- 241000588879 Chromobacterium violaceum Species 0.000 description 4
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 4
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 4
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 238000013479 data entry Methods 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 239000010408 film Substances 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 3
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 3
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007888 Sinus Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 3
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 3
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 3
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 3
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 229940011083 istodax Drugs 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 3
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 description 3
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 3
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 2
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229920003350 Spectratech® Polymers 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical group O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMYKJLXRRQTBOR-BZSNNMDCSA-N acetylleucyl-leucyl-norleucinal Chemical compound CCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(C)=O FMYKJLXRRQTBOR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 108010091545 acetylleucyl-leucyl-norleucinal Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 235000021015 bananas Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 2
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 2
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 2
- OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L magnesium lactate Chemical compound [Mg+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000626 magnesium lactate Substances 0.000 description 2
- 235000015229 magnesium lactate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004658 magnesium lactate Drugs 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 2
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003697 methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000009138 potassium supplementation Methods 0.000 description 2
- 238000004886 process control Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 2
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 238000012859 sterile filling Methods 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002277 temperature effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- GZXOHHPYODFEGO-UHFFFAOYSA-N triglycine sulfate Chemical class NCC(O)=O.NCC(O)=O.NCC(O)=O.OS(O)(=O)=O GZXOHHPYODFEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 1
- FWPWHHUJACGNMZ-NBBQQVJHSA-N (1s,2r,5r)-5-[(1s)-1-hydroxy-2-methylpropyl]-2-methyl-7-oxa-4-azabicyclo[3.2.0]heptane-3,6-dione Chemical compound N1C(=O)[C@H](C)[C@@H]2OC(=O)[C@@]21[C@@H](O)C(C)C FWPWHHUJACGNMZ-NBBQQVJHSA-N 0.000 description 1
- WKZGKZQVLRQTCT-ABLWVSNPSA-N (2S)-2-[[4-[(2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-3H-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]-5-formyloxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(=O)OC=O)C(O)=O)C=C1 WKZGKZQVLRQTCT-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N (2s)-2-hydroxypropanoic acid;n-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl]sulfanylphenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(SC=2C=CC(NC(=O)C3CC3)=CC=2)=N1 MHFUWOIXNMZFIW-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- SNAJPQVDGYDQSW-DYCFWDQMSA-N (4r,7s,10r,13s,16r)-7-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-16-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-13-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-10-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15-tetraoxo-1,2-dithia-5,8,11,14-tetrazacycloheptadecane-4-carboxami Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 SNAJPQVDGYDQSW-DYCFWDQMSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAYAUAZLLLJJGH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-[5-[2-(4-thieno[3,2-d]pyrimidinylamino)ethyl]-2-thiazolyl]urea Chemical compound ClC1=CC=CC(NC(=O)NC=2SC(CCNC=3C=4SC=CC=4N=CN=3)=CN=2)=C1 FAYAUAZLLLJJGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKBSEBRGSVFUHM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(3-bromo-2h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]-4-methyl-5-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)phenyl]-4,4,4-trifluorobutan-1-one Chemical compound C1=C(C(=O)CCC(F)(F)F)C=C(N2CCN(CC2)C=2C=3C(Br)=NNC=3N=CN=2)C(C)=C1NCCN1CCCC1 IKBSEBRGSVFUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)-7-pyrido[2,3-d]pyrimidinone Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(N)=NC(C)=C2C=C1C=1C=CNN=1 RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUGXUUGGLDCZKB-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloroisocoumarin Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(Cl)OC(=O)C2=C1 SUGXUUGGLDCZKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTCROZDHDSNIO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-quinolinylmethylamino)-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-2-thiophenecarboxamide Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=C(NCC=2C3=CC=CC=C3N=CC=2)C=CS1 FGTCROZDHDSNIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYGCINLNONXHY-LBPRGKRZSA-N 3-(carbamoylamino)-5-(3-fluorophenyl)-N-[(3S)-3-piperidinyl]-2-thiophenecarboxamide Chemical compound NC(=O)NC=1C=C(C=2C=C(F)C=CC=2)SC=1C(=O)N[C@H]1CCCNC1 IAYGCINLNONXHY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNSBLAMOMWTOIP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-7-sulfanylhept-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)C=CCCS UNSBLAMOMWTOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)=C1 ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPSZYOIFQZPWEJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-[2-(4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound N1=C(N)SC(C=2N=C(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCOCC3)N=CC=2)=C1C GPSZYOIFQZPWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDPTGPSBJVHCN-DZQJYWQESA-N 4-methylumbelliferyl beta-D-galactoside Chemical compound C1=CC=2C(C)=CC(=O)OC=2C=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O YUDPTGPSBJVHCN-DZQJYWQESA-N 0.000 description 1
- ALKJNCZNEOTEMP-UHFFFAOYSA-N 4-n-(5-cyclopropyl-1h-pyrazol-3-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-n-[(3-propan-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1N=C(C(C)C)C=C1CNC1=NC(NC=2NN=C(C=2)C2CC2)=CC(N2CCN(C)CC2)=N1 ALKJNCZNEOTEMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHJGWYRLJUCMRT-QGZVFWFLSA-N 5-[6-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1-benzimidazolyl]-3-[(1R)-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-2-thiophenecarboxamide Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=CC=CC=1)C(F)(F)F)C(=C(S1)C(N)=O)C=C1N(C1=C2)C=NC1=CC=C2CN1CCN(C)CC1 ZHJGWYRLJUCMRT-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- PITHJRRCEANNKJ-UHFFFAOYSA-N Aclacinomycin A Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CCC(=O)C(C)O1 PITHJRRCEANNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220487426 Actin-related protein 2/3 complex subunit 3_K15M_mutation Human genes 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N Afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910000809 Alumel Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000208223 Anacardiaceae Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 1
- 235000017647 Brassica oleracea var italica Nutrition 0.000 description 1
- 240000003259 Brassica oleracea var. botrytis Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004877 CEP 1612 Proteins 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical group [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 240000000533 Capsicum pubescens Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000555825 Clupeidae Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000019459 Cynara cardunculus Species 0.000 description 1
- 235000019106 Cynara scolymus Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000005819 Dystonia Musculorum Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195710 D‐cysteine Natural products 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014612 Encephalitis viral Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- ZPLVYYNMRMBNGE-UHFFFAOYSA-N Eponemycin Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CO)C(=O)NC(CC(C)=C)C(=O)C1(CO)CO1 ZPLVYYNMRMBNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000004332 Evans syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N GSK690693 Chemical compound C=12N(CC)C(C=3C(=NON=3)N)=NC2=C(C#CC(C)(C)O)N=CC=1OC[C@H]1CCCNC1 KGPGFQWBCSZGEL-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018901 Haemoglobinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000032087 Hereditary Leber Optic Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021027 Hypomagnesaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 1
- 208000029663 Hypophosphatemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- DAQAKHDKYAWHCG-UHFFFAOYSA-N Lactacystin Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CSC(=O)C1(C(O)C(C)C)NC(=O)C(C)C1O DAQAKHDKYAWHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000003533 Leber congenital amaurosis Diseases 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N Medrysone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]21 GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- FOFDIMHVKGYHRU-UHFFFAOYSA-N N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-(4-benzofuro[3,2-d]pyrimidinyl)-1-piperazinecarbothioamide Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2=C1N=CN=C2N(CC1)CCN1C(=S)NCC1=CC=C(OCO2)C2=C1 FOFDIMHVKGYHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFTZKGMDDZMJI-HSZRJFAPSA-N N-[5-[(2R)-2-methoxy-1-oxo-2-phenylethyl]-4,6-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-yl]-4-(4-methyl-1-piperazinyl)benzamide Chemical compound O=C([C@H](OC)C=1C=CC=CC=1)N(CC=12)CC=1NN=C2NC(=O)C(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 XKFTZKGMDDZMJI-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WAFWCSAFDWAPBD-BTVCFUMJSA-N P(O)(O)=O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO Chemical compound P(O)(O)=O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WAFWCSAFDWAPBD-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- KMXHEXRPYSXLRN-JDVQERKKSA-N PS-519 Chemical compound N1C(=O)[C@H](CCC)[C@@H]2OC(=O)[C@@]21[C@@H](O)C(C)C KMXHEXRPYSXLRN-JDVQERKKSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 1
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920003078 Povidone K 12 Polymers 0.000 description 1
- 229920003079 Povidone K 17 Polymers 0.000 description 1
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 208000032319 Primary lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000033526 Proximal spinal muscular atrophy type 3 Diseases 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000009337 Spinacia oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 244000300264 Spinacia oleracea Species 0.000 description 1
- 208000003954 Spinal Muscular Atrophies of Childhood Diseases 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZIAXNZCTODBCKW-UHFFFAOYSA-N TMC-95 C Natural products C12=CC=CC3=C2NC(=O)C3(O)C(O)C(C(=O)NC=CC)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(=O)C(C)CC)CC2=CC=C(O)C1=C2 ZIAXNZCTODBCKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIAXNZCTODBCKW-BOYGTWLISA-N TMC-95A Chemical compound O[C@@H]([C@]1(O)C(=O)NC2=C1C=CC=C21)[C@@H](C(=O)N\C=C/C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(=O)[C@@H](C)CC)CC2=CC=C(O)C1=C2 ZIAXNZCTODBCKW-BOYGTWLISA-N 0.000 description 1
- 108010065317 TMC-95A Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N Triamcinolone diacetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O XGMPVBXKDAHORN-RBWIMXSLSA-N 0.000 description 1
- TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N Triamcinolone hexacetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)CC(C)(C)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N 0.000 description 1
- 108090001027 Troponin Proteins 0.000 description 1
- 102000004903 Troponin Human genes 0.000 description 1
- 102100036859 Troponin I, cardiac muscle Human genes 0.000 description 1
- 101710128251 Troponin I, cardiac muscle Proteins 0.000 description 1
- 102100040653 Tryptophan 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- 101710136122 Tryptophan 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046298 Upper motor neurone lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)CC1OC(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N 0.000 description 1
- FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(C)=O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FPVRUILUEYSIMD-RPRRAYFGSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N acetic acid;(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC(O)=O.C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MGSKVZWGBWPBTF-UHFFFAOYSA-N aebsf Chemical compound NCCC1=CC=C(S(F)(=O)=O)C=C1 MGSKVZWGBWPBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000016520 artichoke thistle Nutrition 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N aspergillin Natural products C1C2=CC=CC(O)C2N2C1(SS1)C(=O)N(C)C1(CO)C2=O FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 238000003321 atomic absorption spectrophotometry Methods 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 108010002974 benzyloxycarbonylleucyl-leucyl-leucine aldehyde Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960000870 betamethasone benzoate Drugs 0.000 description 1
- SOQJPQZCPBDOMF-YCUXZELOSA-N betamethasone benzoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@@H]1C)C(=O)CO)C(=O)C1=CC=CC=C1 SOQJPQZCPBDOMF-YCUXZELOSA-N 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000005621 boronate group Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000020113 brazil nut Nutrition 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 1
- OYMQXJGISGFHNE-UHFFFAOYSA-N butan-2-one nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O.CCC(C)=O OYMQXJGISGFHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 235000020226 cashew nut Nutrition 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N chcl3 chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 208000012191 childhood neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940060038 chlorine Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001357 clocortolone pivalate Drugs 0.000 description 1
- SXYZQZLHAIHKKY-GSTUPEFVSA-N clocortolone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O SXYZQZLHAIHKKY-GSTUPEFVSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003926 complexometric titration Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 229960003657 dexamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 229960002124 diflorasone diacetate Drugs 0.000 description 1
- BOBLHFUVNSFZPJ-JOYXJVLSSA-N diflorasone diacetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(C)=O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BOBLHFUVNSFZPJ-JOYXJVLSSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- YKZPPPNXRZHVGX-PXYKVGKMSA-L dipotassium;(2s)-2-aminobutanedioate;hydron;hydrate Chemical compound [H+].[H+].O.[K+].[K+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O YKZPPPNXRZHVGX-PXYKVGKMSA-L 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- ZQGJCHHKJNSPMS-UHFFFAOYSA-L disodium;[6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimethoxyanilino)pyrimidin-4-yl]amino]-2,2-dimethyl-3-oxopyrido[3,2-b][1,4]oxazin-4-yl]methyl phosphate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3N=C4N(COP([O-])([O-])=O)C(=O)C(C)(C)OC4=CC=3)C(F)=CN=2)=C1 ZQGJCHHKJNSPMS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000003370 dye binding method Methods 0.000 description 1
- 235000019564 dysgeusia Nutrition 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 201000009028 early myoclonic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000002003 electron diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- ZPLVYYNMRMBNGE-TWOQFEAHSA-N eponemycin Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)=C)C(=O)[C@@]1(CO)CO1 ZPLVYYNMRMBNGE-TWOQFEAHSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;heptane Chemical compound CCO.CCCCCCC UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N fludrocortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SYWHXTATXSMDSB-GSLJADNHSA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 229960003336 fluorocortisol acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 210000002816 gill Anatomy 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N gliotoxin Chemical compound C1C2=CC=C[C@H](O)[C@H]2N2[C@]1(SS1)C(=O)N(C)[C@@]1(CO)C2=O FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N 0.000 description 1
- 229940103893 gliotoxin Drugs 0.000 description 1
- 229930190252 gliotoxin Natural products 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008675 hereditary spastic paraplegia Diseases 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000018821 hormone-resistant prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical class [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000008938 immune dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000018197 inherited torticollis Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 201000004815 juvenile spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- DAQAKHDKYAWHCG-RWTHQLGUSA-N lactacystin Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSC(=O)[C@]1([C@@H](O)C(C)C)NC(=O)[C@H](C)[C@@H]1O DAQAKHDKYAWHCG-RWTHQLGUSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 1
- MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N linifanib Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NNC=3C=CC=2)=C1 MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009140 magnesium supplementation Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001011 medrysone Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000000048 melt cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- URVXBXKKZDMNKO-UHFFFAOYSA-N methanol;nitromethane Chemical compound OC.C[N+]([O-])=O URVXBXKKZDMNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MMNNTJYFHUDSKL-UHFFFAOYSA-N methyl n-[6-[2-(5-chloro-2-methylphenyl)-1-hydroxy-3-oxoisoindol-1-yl]-1h-benzimidazol-2-yl]carbamate Chemical compound C=1C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=1C(C1=CC=CC=C1C1=O)(O)N1C1=CC(Cl)=CC=C1C MMNNTJYFHUDSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000334 methylprednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- IUDBVFIQSSOIDB-TWOQFEAHSA-N n-[(2s)-3-hydroxy-1-[[(2s)-1-[(2r)-2-(hydroxymethyl)oxiran-2-yl]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-6-methylheptanamide Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@@]1(CO)CO1 IUDBVFIQSSOIDB-TWOQFEAHSA-N 0.000 description 1
- OOEXUWDNTCTJMI-ZJHKYUCMSA-N n-[(2s)-5-[[amino(nitramido)methylidene]amino]-1-[[(2s)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]-2-cyclopentyl-10-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)decanamide Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCCCCCC(C(=O)N[C@@H](CCCN\C(N)=N\[N+]([O-])=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=O)C1CCCC1 OOEXUWDNTCTJMI-ZJHKYUCMSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 210000000607 neurosecretory system Anatomy 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960003407 pegaptanib Drugs 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000007793 ph indicator Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940068988 potassium aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069337 potassium orotate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- DHBUISJCVRMTAZ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 DHBUISJCVRMTAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical group [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000004313 potentiometry Methods 0.000 description 1
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002800 prednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N prednisolone phosphate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- VORWPIMQKSQGDA-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol 2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound FC(CO)(F)F.C(C)(C)O VORWPIMQKSQGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CC(C)=O YGSFNCRAZOCNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001047 pyretic effect Effects 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N quizartinib Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2N=C3N(C4=CC=C(OCCN5CCOCC5)C=C4S3)C=2)=N1 CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- VLQLUZFVFXYXQE-USRGLUTNSA-M rigosertib sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1\C=C\S(=O)(=O)CC1=CC=C(OC)C(NCC([O-])=O)=C1 VLQLUZFVFXYXQE-USRGLUTNSA-M 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N salinosporamide A Natural products N1C(=O)C(CCCl)C2(C)OC(=O)C21C(O)C1CCCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019512 sardine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005476 soldering Methods 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229940035637 spectrum-4 Drugs 0.000 description 1
- 230000005418 spin wave Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229950001362 tebutate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018724 torsion dystonia Diseases 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960004320 triamcinolone diacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004221 triamcinolone hexacetonide Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000032527 type III spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 238000007740 vapor deposition Methods 0.000 description 1
- 235000015192 vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 238000002460 vibrational spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001845 vibrational spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000002498 viral encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
Изобретение относится к новой кристаллической форме C ромидепсина, фармацевтической композиции, содержащей форму С ромидепсина, предназначенной для лечения кожной Т-клеточной лимфомы, и ее применению. 3 н.п. ф-лы, 12 ил., 19 таб., 16 пр.
Description
В настоящей заявке заявлен приоритет в соответствии с предварительной заявкой США № 61/363522, поданной 12 июля 2010, которая в полном объеме включена в настоящее описание в виде ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
В настоящей заявке предложены твердые формы ромидепсина и композиции, содержащие такие формы. В некоторых воплощениях предложены полиморфные формы ромидепсина. В некоторых воплощениях предложены сольватные формы ромидепсина. В некоторых воплощениях предложен аморфный ромидепсин. Предложены также способы получения таких форм и содержащие их композиции.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ромидепсин является природным продуктом, который был выделен из Chromobacterium violaceum компанией Fujisawa Pharmaceuticals. См. публикацию патентной заявки Японии Hei 7 (1995)-64872; а также патент США 4977138, опубликованный 11 сентября 1990, каждая из которых включена в настоящее описание в виде ссылки. Различные виды обработки и очистки ромидепсина описаны в публикации PCT WO 02/20817, которая включена в настоящее описание в виде ссылки.
Он представляет собой бициклический пептид, состоящий из четырех аминокислотных остатков (D-валина, D-цистеина, дегидробутирина и L-валина) и новой кислоты (3-гидрокси-7-меркапто-4-гептеновой кислоты). Ромидепсин является депсипептидом, который содержит как амидные, так и сложноэфирные связи. Помимо продуцирования C. violaceum с помощью ферментации, ромидепсин может быть получен также синтетическим или полусинтетическим путями. Полный синтез ромидепсина, опубликованный Kahn с соавт. (J. Am. Chem. Soc. 118: 7237-7238, 1996), включает 14 стадий и дает общий выход ромидепсина в 18%. Структура ромидепсина показана ниже и далее в настоящем описании будет называться "Соединением I":
Соединение I
Было показано, что соединение I обладает противомикробной, иммуносупрессорной и противоопухолевой активностями. Соединение I одобрено в США для лечения кожной T-клеточной лимфомы (CTCL) и периферической T-клеточной лимфомы (PTCL), и в настоящее время оно проходит тестирование, например, на предмет его применения для лечения пациентов с другими злокачественными гематологическими заболеваниями (например, с множественной миеломой, и т.д.) и солидными опухолями (например, со злокачественной опухолью предстательной железы, злокачественной опухолью поджелудочной железы и т.д.). Считается, что его действие связано с селективным ингибированием деацетилаз (например, гистондеацетилазы, тубулиндеацетилазы), суля в перспективе новые мишени для разработки нового класса противоопухолевой терапии (Nakajima et al., Experimental Cell Res. 241: 126-133, 1998). Один из способов его действия включает ингибирование одного или нескольких классов гистондеацетилаз (HDAC).
КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном из аспектов предложены твердые формы соединения I.
В некоторых воплощениях предложен способ получения кристаллической формы C соединения I и ее характеристика.
В некоторых воплощениях предложен способ получения кристаллической формы D соединения I и ее характеристика.
В некоторых воплощениях предложен способ получения кристаллической формы E соединения I и ее характеристика.
В некоторых воплощениях предложен способ получения кристаллической формы H соединения I и ее характеристика.
В некоторых воплощениях предложен способ получения кристаллической формы F соединения I и ее характеристика.
В некоторых воплощениях предложен способ получения кристаллической формы I соединения I и ее характеристика.
В некоторых воплощениях предложен способ получения кристаллической формы J соединения I и ее характеристика.
В некоторых воплощениях предложен способ получения кристаллической формы K соединения I и ее характеристика.
В некоторых воплощениях предложен способ получения кристаллической формы L соединения I и ее характеристика.
В некоторых воплощениях предложен способ получения кристаллической формы N соединения I и ее характеристика.
В некоторых воплощениях предложен способ получения аморфного соединения I и его характеристика.
В некоторых воплощениях соединение I и его твердые формы используются для изготовления фармацевтических композиций. В некоторых воплощениях предложены композиции и составы (например, фармацевтические композиции и составы), содержащие твердые формы соединения I.
В другом аспекте предложены способы лечения пролиферативных заболеваний, опосредованных иммунной системой заболеваний, инфекционных заболеваний, определенных циркуляторных заболеваний и определенных нейродегенеративных заболеваний с использованием соединения I, его твердых форм и содержащих их композиций. В некоторых воплощениях предложены способы лечения рака. В некоторых воплощениях рак включает, но не ограничиваясь этим, карциномы, саркомы, лейкемии, лимфомы и т.д. В некоторых воплощениях рак представляет собой гематологическое злокачественное новообразование. В некоторых воплощениях рак представляет собой солидную опухоль.
В другом аспекте предложены способы дополнения электролитами пациентов, лечение которых связано с приемом соединения I.
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА
На фиг.1(a) изображен репрезентативный спектр 1H-ЯМР в растворе, полученный для соединения I.
На фиг.1(b) изображена молекулярная структура соединения I.
На фиг.1(c) изображена рентгенограмма XRPD формы C соединения I, полученная при комнатной температуре.
На фиг.1(d) сведены в таблицу наблюдаемые пики (часть i); и пики (часть ii), присутствующие в рентгенограмме XRPD фиг.1(c).
На фиг.1(e) изображена термограмма DSC, полученная для формы C соединения I.
На фиг.1(f) изображена термограмма TGA, полученная для формы C соединения I.
На фиг.1(g) изображен спектр FT-IR [ИК-спектроскопия с Фурье-преобразованием], полученный для формы C соединения I.
На фиг.1(h) сведены в таблицу положения полос, представленных в спектре FT-IR на фиг.1(g).
На фиг.1(i) изображена вычисленная рентгенограмма XRPD для формы C соединения I, собранная при температуре ниже температуры окружающей среды.
На фиг.1(j) изображены теоретически наблюдаемые пики (часть i); и репрезентативные пики (часть ii), присутствующие в рентгенограмме XRPD на фиг.1(i).
На фиг.1(k) изображена ORTEP-схема соединения I формы C, молекулы воды не показаны.
На фиг.1(l) изображена схема пространственной упаковки соединения I формы C, рассматриваемой вниз вдоль кристаллографической оси a.
На фиг.1(m) изображена схема пространственной упаковки соединения I формы C, рассматриваемой вниз вдоль кристаллографической оси b.
На фиг.1(n) изображена схема пространственной упаковки соединения I формы C, рассматриваемой вниз вдоль кристаллографической оси c.
На фиг.1(o) сведены в таблицу позиционные параметры и оценочные стандартные отклонения для соединения I формы C.
На фиг.1(p) сведены в таблицу расстояния между связями (в ангстремах) для соединения I формы C.
На фиг.1(q) сведены в таблицу углы между связями (в градусах) для соединения I, формы C.
На фиг.2(a) изображена рентгенограмма XRPD для соединения I формы D, собранная при комнатной температуре.
На фиг.2(b) сведены в таблицу наблюдаемые пики (часть i); а также выраженные пики (часть ii), присутствующие в рентгенограмме XRPD на фиг.2(a).
На фиг.2(c) изображена DSC-термограмма, полученная для соединения I формы D.
На фиг.2(d) изображена TGA-термограмма, полученная для соединения I формы D.
На фиг.2(e) изображен FT-IR-спектр, полученный для соединения I формы D.
На фиг.2(f) сведены в таблицу положения пиков полос, присутствующих в FT-IR-спектре на фиг.2(e).
На фиг.3(a) изображена рентгенограмма XRPD для соединения I формы E, собранная при комнатной температуре.
На фиг.3(b) сведены в таблицу наблюдаемые пики (часть i); и выраженные пики (часть ii), присутствующие в рентгенограмме XRPD на фиг.3(a).
На фиг.3(c) изображена DSC-термограмма, полученная для соединения I формы E.
На фиг.3(d) изображена TGA-термограмма, полученная для соединения I формы E.
На фиг.3(e) изображен FT-IR-спектр, полученный для соединения I формы E.
На фиг.3(f) сведены в таблицу положения пиков полос, присутствующих в FT-IR-спектре на фиг.3(e).
На фиг.3(g) изображен FT-рамановский спектр для соединения I формы E.
На фиг.3(h) изображена вычисленная рентгенограмма XRPD для формы Е соединения I, собранная при температуре ниже температуры окружающей среды.
На фиг.3(i) изображены теоретически наблюдаемые пики (часть i); и репрезентативные пики (часть ii), присутствующие в рентгенограмме XRPD на фиг.3(h).
На фиг.3(j) изображена ORTEP-схема формы E соединения I.
На фиг.3(k) изображена схема пространственной упаковки соединения I формы E, рассматриваемой вниз вдоль кристаллографической оси a.
На фиг.3(1) изображена схема пространственной упаковки соединения I формы E, рассматриваемой вниз вдоль кристаллографической оси b.
На фиг.3(m) изображена схема пространственной упаковки соединения I формы E, рассматриваемой вниз вдоль кристаллографической оси c.
На фиг.3(n) сведены в таблицу позиционные параметры и оценочные стандартные отклонения для соединения I формы E.
На фиг.3(o) сведены в таблицу расстояния между связями (в ангстремах) для соединения I формы E.
На фиг.3(p) сведены в таблицу углы между связями (в градусах) для соединения I формы E.
На фиг.4(a) изображена рентгенограмма XRPD для соединения I формы H, собранная при комнатной температуре.
На фиг.4(b) сведены в таблицу наблюдаемые пики (часть i); и выраженные пики (часть ii), присутствующие в рентгенограмме XRPD на фиг.4(a).
На фиг.4(c) изображена DSC-термограмма, полученная для соединения I формы H.
На фиг.4(d)) изображена TGA-термограмма, полученная для соединения I формы H.
На фиг.4(e) изображен FT-IR-спектр, полученный для соединения I формы H.
На фиг.4(f) сведены в таблицу положения пиков полос, присутствующих в FT-IR-спектре на фиг.4(e).
На фиг.5(a) изображена рентгенограмма XRPD для соединения I формы I, собранная при комнатной температуре.
На фиг.5(b) сведены в таблицу наблюдаемые пики, присутствующие в рентгенограмме XRPD на фиг.5(a).
На фиг.5(c) изображена DSC-термограмма, полученная для соединения I формы I.
На фиг.5(d) изображена TGA-термограмма, полученная для соединения I формы I.
На фиг.5(e) изображен FT-IR-спектр, полученный для соединения I формы I.
На фиг.5(f) сведены в таблицу положения пиков полос, присутствующих в FT-IR-спектре на фиг.5(e).
На фиг.5(g) изображена вычисленная рентгенограмма XRPD для формы I соединения I, собранная при температуре ниже температуры окружающей среды.
На фиг.5(h) изображены теоретически наблюдаемые пики (часть i); а также репрезентативные пики (часть ii), присутствующие в рентгенограмме XRPD на фиг.5(g).
На фиг.5(i) изображена ORTEP-схема соединения I формы I, хлороформ не показан.
На фиг.5(j) изображена схема пространственной упаковки соединения I формы I, рассматриваемой вниз вдоль кристаллографической оси a.
На фиг.5(k) изображена схема пространственной упаковки соединения I формы I, рассматриваемой вниз вдоль кристаллографической оси b.
На фиг.5(1) изображена схема пространственной упаковки соединения 1 формы I, рассматриваемой вниз вдоль кристаллографической оси c.
На фиг.5(m) сведены в таблицу позиционные параметры и оценочные стандартные отклонения для соединения I формы I.
На фиг.5(n) сведены в таблицу расстояния между связями (в ангстремах) для соединения I формы I.
На фиг.5(o) сведены в таблицу углы между связями (в градусах) для соединения I формы I.
На фиг.5(p) изображена рентгенограмма XRPD для соединения I формы I.
На фиг.5(q) сведены в таблицу наблюдаемые пики, присутствующие в рентгенограмме XRPD на фиг.5(p).
На фиг.5(r) сведены в таблицу выраженные пики, присутствующие в рентгенограмме XRPD на фиг.5(p).
На фиг.5(s) изображен FT-IR-спектр, полученный для соединения I формы I.
На фиг.5(t) сведены в таблицу положения пиков полос, присутствующих в FT-IR-спектре на фиг.5(s).
На фиг.5(u) приведены данные анализа X-Pert Pro MPD PW3040 для соединения I формы I.
На фиг.5(v) изображена DSC-термограмма, полученная для соединения I формы I.
На фиг.5(w) изображена DSC-термограмма, полученная для соединения I формы I.
На фиг.5(x) изображена TGA-термограмма, полученная для соединения I формы I.
На фиг.5(y) изображен FT-IR-спектр для соединения I формы I.
На фиг.6(a) изображено перекрывание картины порошковой дифракции рентгеновских лучей формы D соединения 1 и вычисленной картины порошковой дифракции рентгеновских лучей формы J соединения I.
На фиг.6(b) изображена ORTEP-схема монокристаллической структуры соединения I формы J.
На фиг.6(c) изображена вычисленная рентгенограмма XRPD для соединения I формы J, собранная при температуре ниже температуры окружающей среды.
На фиг.6(d) изображены теоретически наблюдаемые пики (часть i); и выраженные пики (часть ii), присутствующие в рентгенограмме XRPD на фиг.6(c).
На фиг.6(e) изображена схема пространственной упаковки соединения, формы J, рассматриваемой вниз вдоль кристаллографической оси a.
На фиг.6(f) изображена схема пространственной упаковки соединения I формы J, рассматриваемой вниз вдоль кристаллографической оси b.
На фиг.6(g) изображена схема пространственной упаковки соединения I формы J, рассматриваемой вниз вдоль кристаллографической оси c.
На фиг.6(h) сведены в таблицу позиционные параметры и оценочные стандартные отклонения для соединения I формы J.
На фиг.6(i) сведены в таблицу расстояния между связями (в ангстремах) для соединения I формы J.
На фиг.6(j) сведены в таблицу углы между связями (в градусах) для соединения I формы J.
На фиг.6(k) изображена рентгенограмма XRPD, полученная для соединения I формы J.
На фиг.6(1) сведены в таблицу наблюдаемые пики, присутствующие в рентгенограмме XRPD на фиг.6(k).
На фиг.6(m) сведены в таблицу выраженные пики, присутствующие в рентгенограмме XRPD на фиг.6(k).
На фиг.6(n) изображен FT-IR-спектр, полученный для соединения I формы J.
На фиг.6(o) сведены в таблицу положения пиков полос, присутствующих в FT-IR-спектре на фиг.6(n).
На фиг.6(p) представлены данные Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 для соединения I формы J.
На фиг.6(q) изображена DSC-термограмма, полученная для соединения I формы J.
На фиг.6(r) изображена TGA-термограмма, полученная для соединения I формы J.
На фиг.6(s) изображен FT-IR-спектр соединения I формы J.
На фиг.7(a) изображена рентгенограмма XRPD, полученная для аморфного соединения I, собранная при комнатной температуре.
На фиг.7(b) изображена модулированная DSC-термограмма, полученная для аморфного соединения I.
На фиг.7(c) изображена TGA-термограмма, полученная для аморфного соединения I.
На фиг.7(d) изображен FT-IR-спектр, полученный для аморфного соединения I.
На фиг.7(e) сведены в таблицу положения пиков полос, присутствующих в FT-IR-спектре на фиг.7(d).
На фиг.7(f) изображен FT-рамановский спектр аморфного соединения I.
На фиг.8(a) изображена рентгенограмма XRPD, полученная для соединения I формы K, собранная при комнатной температуре.
На фиг.8(b) сведены в таблицу наблюдаемые пики (часть i); а также выраженные пики (часть ii), присутствующие в рентгенограмме XRPD на фиг.8(a).
На фиг.8(c) изображена рентгенограмма XRPD, полученная для соединения I формы K.
На фиг.8(d) сведены в таблицу наблюдаемые пики, присутствующие в рентгенограмме XRPD на фиг.8(c).
На фиг.8(e) сведены в таблицу выраженные пики, присутствующие в рентгенограмме XRPD на фиг.8(c).
На фиг.8(f) изображен FT-IR-спектр, полученный для соединения I формы K.
На фиг.8(g) сведены в таблицу положения пиков полос, присутствующих в FT-IR-спектре на фиг.8(f).
На фиг.8(h) представлены данные Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040, полученные для соединения I формы K.
На фиг.8(i) изображена DSC-термограмма, полученная для соединения I формы K.
На фиг.8(j) изображена DSC-термограмма, полученная для соединения I формы K.
На фиг.8(k) изображена TGA-термограмма, полученная для соединения I формы K.
На фиг.8(l) приведены данные для соединения I формы К.
На фиг.9(a) изображена рентгенограмма XRPD, полученная для соединения I формы F.
На фиг.9(b) сведены в таблицу наблюдаемые пики, присутствующие в рентгенограмме XRPD на фиг.9(a).
На фиг.9(c) сведены в таблицу выраженные пики, присутствующие в рентгенограмме XRPD на фиг.9(a).
На фиг.9(d) изображена рентгенограмма XRPD, полученная для соединения I формы F.
На фиг.9(e) сведены в таблицу наблюдаемые пики, присутствующие в рентгенограмме XRPD на фиг.9(d).
На фиг.9(f) сведены в таблицу выраженные пики, присутствующие в рентгенограмме XRPD на фиг.9(d).
На фиг.9(g) изображен FT-IR-спектр, полученный для соединения I формы F.
На фиг.9(h) сведены в таблицу положения пиков полос, присутствующих в FT-IR-спектре на фиг.9(g).
На фиг.9(i) представлены данные Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040, полученные для соединения I формы F.
На фиг.9(j) изображена DSC-термограмма, полученная для соединения I формы F.
На фиг.9(k) изображена TGA-термограмма, полученная для соединения I формы F.
На фиг.9(l) изображен FT-IR-спектр для соединения I, формы F.
На фиг.10(a) изображена рентгенограмма XRPD, полученная для соединения I формы L.
На фиг.10(b) сведены в таблицу наблюдаемые пики, присутствующие в рентгенограмме XRPD на фиг.10(a).
На фиг.10(c) сведены в таблицу выраженные пики, присутствующие в рентгенограмме XRPD на фиг.10(a).
На фиг.10(d) изображен FT-IR-спектр, полученный для соединения I формы L.
На фиг.10(e) сведены в таблицу положения пиков полос, присутствующих в FT-IR-спектре на фиг.10(d).
На фиг.10 (f) представлены данные Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040, полученные для соединения I формы L.
На фиг.10(g) изображена DSC-термограмма, полученная для соединения I формы L.
На фиг.10(h) изображена TGA-термограмма, полученная для соединения I формы L.
На фиг.10(i) представлены данные для соединения I формы L.
На фиг.11(a) изображена рентгенограмма XRPD, полученная для соединения I формы N.
На фиг.11(b) изображена DSC-термограмма, полученная для соединения I формы N.
На фиг.11(c) изображена TGA-термограмма, полученная для соединения I формы N.
На фиг.12 сведена в таблицу суммарная монокристаллическая структура, полученная для твердых форм соединения I.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термины "лечить", "обработка" или "лечение" относятся к способу облегчения или излечения заболевания и/или сопутствующих ему симптомов. Термины "предупреждать", "предупреждение" или "профилактика" относятся к способу предупреждения субъекта от заболевания.
Термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству вводимого соединения, которого будет достаточно для предупреждения развития или же до определенной степени облегчения одного или более из симптомов состояния или расстройства, которое предполагается лечить.
Термин "субъект" определяется таким образом, что включает животных, таких как млекопитающие, включая, но не ограничиваясь ими, приматов (например, человека), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п. В предпочтительных воплощениях указанным субъектом является человек.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами. Соли присоединения кислот могут быть получены путем приведения нейтральной формы таких соединений в контакт с достаточным количеством соответствующей кислоты, либо неразбавленной, либо в составе с соответствующим инертным растворителем. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот включают соли, полученные из неорганических кислот наподобие соляной, бромистоводородной, азотной, карбоновой, моногидрокарбоновой, фосфорной, моногидрофосфорной, дигидрофосфорной, серной, моногидросерной, иодистоводородной или фосфористой кислот, и т.д., а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как относительно нетоксичные органические кислоты наподобие уксусной, пропионовой, изомасляной, малеиновой, малоновой, бензойной, янтарной, пробковой, фумаровой, миндальной, фталевой, бензолсульфоновой, пара-толилсульфоновой, лимонной, виннокаменной, метансульфоновой и пр. кислот. Включены также соли аминокислот, такие как аргинат и т.д., а также соли органических кислот, таких как глюкуроновая или галактуроновая кислоты, и т.д. (см., например, Berge, et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66: 1-19).
Форма фармацевтически приемлемой соли соединения может быть получена in situ во время окончательного выделения и очистки соединения или, отдельно, в результате реагирования функциональной группы свободного основания с соответствующей органической или неорганической кислотой. Примерами типичных фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей присоединения кислот являются соли аминогруппы, образуемые с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с применением других способов, используемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли могут включать адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, пара-толуолсульфонат, ундеканоат, соли валериановой кислоты и т.д. Репрезентативные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.д. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли могут включать, когда это целесообразно, нетоксичный аммоний, четвертичный аммоний и катионы амина, образованные с помощью противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат а и арилсульфонат.
Можно вызвать регенерацию нейтральных форм соединений путем приведения соли в контакт с основанием или кислотой и выделения родительского соединения обычным способом. Родительская форма соединения отличается от различных форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но в других отношениях указанные соли эквивалентны родительской форме соединения для целей настоящего изобретения.
Термины "полиморфы" и "полиморфные формы", а также родственные им термины относятся к одной из множества кристаллических структур, которые может принимать конкретное соединение. В некоторых воплощениях полиморфы образуются, когда конкретное химическое соединение может кристаллизоваться в более чем одну структурную конфигурацию. Различные полиморфы могут иметь разные физические свойства, такие, например, как температура плавления, удельная теплота плавления, растворимость, скорость растворения и/или колебательные спектры, как результат конфигурации или конформации молекул в кристаллической решетке. Различия в физических свойствах, проявляемых полиморфами, влияют на фармацевтические параметры, такие как стабильность при хранении, прессуемость и плотность (важно при составлении композиции и изготовлении продукта), а также скорости растворения (важный фактор при определении биодоступности). Различия в стабильности могут быть связаны с изменениями химической реактивности (например, с различной окисленностью, например, лекарственная форма обесцвечивается быстрее, когда содержит один полиморф, чем тогда, когда содержит другой полиморф) или с механическими изменениями (например, таблетки крошатся при хранении, поскольку кинетически предпочтительный полиморф превращается в термодинамически более стабильный полиморф) или же и то, и другое (например, таблетки одного полиморфа являются более подверженными разрушению при высокой влажности). В результате различий в растворимости/растворении, в экстремальном случае некоторые полиморфные переходы могут происходить в отсутствие действующих веществ или, как другая крайность, токсичности. Кроме того, физические свойства кристалла могут быть важны для производства, например, один полиморф может с большей вероятностью образовывать сольваты, или его может быть труднее фильтровать или отмывать от примесей (то есть между одним и другим полиморфами может быть разница в распределении формы и размера частиц).
Полиморфы молекулы могут быть получены путем целого ряда способов, как известно в данной области. Такие способы включают, но не ограничиваясь этим, перекристаллизацию из расплава, охлаждение из расплава, перекристаллизацию из растворителя, десольватацию, быстрое испарение, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, диффузию из паровой фазы и сублимацию. Полиморфизм можно детектировать с помощью термического анализа, например, дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрии (TGA).
Технологии для определения свойств полиморфов включают, но не ограничиваясь этим, дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), рентгеновскую порошковой дифрактометрию (XRPD), рентгеновскую дифрактометрию монокристалла, колебательную спектроскопию, например, IR- и рамановскую спектроскопию, калориметрию растворения, ЯМР в твердой фазе, высокотемпературную оптическую микроскопию, сканирующую электронную микроскопию (SEM), электронную кристаллографию и количественный анализ, анализ размера частиц (PSA), анализ участка поверхности, анализ растворимости и анализ растворения.
Термин "сольват" относится к кристаллической форме вещества, которая содержит растворитель. Термин "гидрат" относится к сольвату, в котором растворителем является вода.
Термин "десольватированный сольват" относится к кристаллической форме вещества, которая может быть получена только путем удаления растворителя из сольвата.
Термин "пролекарство" относится к структурно модифицированным формам соединения, которые с легкостью подвергаются химическим изменениям при физиологических условиях, с образованием указанного соединения. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения с помощью химических или биохимических методов в системе ex vivo. Пролекарства часто бывают полезны, поскольку в некоторых ситуациях их оказывается легче вводить, чем само соединение или родительское лекарственное средство. Они могут, например, быть биодоступны при оральном введении, тогда как родительское лекарственное средство может таковым не являться. Указанное пролекарство может иметь также улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с родительским лекарственным средством. В данной области известно большое разнообразие производных пролекарств, таких как лекарства, основанные на гидролитическом расщеплении или окислительной активации указанного пролекарства. Примером пролекарства могло бы, без ограничения, служить соединение, которое вводят в форме сложного эфира ("пролекарство"), но которое затем метаболически гидролизуется до карбоновой кислоты, активного начала.
Термин "приблизительно", когда его используют в связи с указанным значением углов 2-тета, относится к фактическому значению ±0,1 градуса 2-тета.
Термин "безводный" относится к форме соединения, которая по существу свободна от воды. Специалисту в данной области должно быть понятно, что безводное твердое вещество может содержать различные количества остаточной воды, при этом такая вода не встроена в кристаллическую решетку. Такое включение остаточной воды может зависеть от гигроскопичности и условий хранения соединения.
Термин "гидрат" относится к форме кристалла, принимаемой конкретным соединением, в которой в его кристаллическую решетку встроено либо стехиометрическое, либо нестехиометрическое количество воды.
Термин "носитель" относится к любому химическому продукту (например, растворителям, разбавителям или другим жидким наполнителям, диспергаторам или суспендирующим веществам, поверхностно-активным веществам, изотоническим средствам, загустителям или эмульгирующим средствам, консервантам, твердым связующим веществам, смазывающим веществам и т.п., в соответствии с конкретной требуемой лекарственной формой, Remington's Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975)), сопоставимому со стабильностью соединения I. В некоторых воплощениях термин "носитель" относится к фармацевтически приемлемому носителю. В настоящем описании характерным носителем является вода.
Термин "характеризующийся [такими-либо свойствами]" означает "связан с конкретным набором данных" (например, с одним или несколькими пиками рентгенограммы XRPD, с точкой плавления, с DSC, TGA, DSC-TGA и/или с другими способами идентификации, известными специалистам в данной области, или с их сочетанием). В некоторых воплощениях твердая форма "характеризуется" набором данных, когда указанный набор данных позволяет отличить данную форму от других известных форм родственного соединения и/или детектировать наличие конкретной формы в композиции, содержащей другие объекты (например, другие формы данного соединения и/или компоненты, которые не являются данным соединением). Настоящее описание содержит репрезентативные данные, полученные в результате изучения множества разных твердых форм; сравнение приведенных данных позволяет специалисту в данной области определить наборы данных, которые "характеризуют" любую из описанных здесь твердых форм.
Термин "дополнение электролитами" относится к введению субъекту композиции, содержащей один или более электролитов, в порядке повышения уровней электролитов в сыворотке крови данного субъекта. В настоящем описании, когда указано, что дополнение электролитами вводят "до, в процессе или после" терапии, это означает, что его можно вводить перед началом комбинированной ингибиторной терапии (то есть до введения любой дозы) или перед введением какой-нибудь конкретной дозы или доз, одновременно или после их введения.
Термин "композиция" относится к композиции, которая включает по меньшей мере одно активное соединение (например, по меньшей мере предлагаемую форму соединения I) в сочетании с одним или более эксципиентами или другими фармацевтическими добавками для введения пациенту. Обычно конкретные эксципиенты и/или другие фармацевтические добавки выбирают, в соответствии с познаниями в данной области, для достижения требуемой стабильности, высвобождения, распределения и/или активности активного соединения(-ий).
Фраза "в сочетании" относится к введению субъекту двух или более средств. Следует отметить, что считается, что два или более средства вводятся "в сочетании" всегда, когда субъект одновременно подвергается действию обоих (или нескольких) средств. Каждое из двух или более средств может быть введено в соответствии с различными схемами; необязательно, чтобы индивидуальные дозы различных средств вводились в одно и то же время или в составе одной и той же композиции. Точнее, пока оба (или несколько) средства пребывают в организме субъекта, считается, что они введены "в сочетании".
Термин "изоструктурный" или "изоструктура" относится к двум или нескольким твердым формам соединения, имеющим по существу одинаковую трехмерную пространственную конфигурацию геометрически сходных структурных элементов. В некоторых воплощениях у "изоструктурных" форм выявляются сходные или идентичные размеры элементарных ячеек, одинаковая пространственная группа и сходные или идентичные координаты одинаковых атомов. В некоторых воплощениях "изоструктурные" формы имеют одинаковую структуру, но неодинаковые размеры элементарных ячеек и неодинаковый химический состав, и имеют сравнимую вариабельность координат их атомов по отношению к размерам элементарных ячеек и химическому составу. В некоторых воплощениях в настоящем описании представлен набор изоструктурных форм соединения I, включая, например, описанные выше формы соединения I. В некоторых воплощениях в настоящем описании представлен набор изоструктурных форм, включая, например, форму J и/или форму D. В некоторых воплощениях в настоящем описании представлен набор изоструктурных форм, включая, например, форму E и/или форму H. В некоторых воплощениях в настоящем описании представлен набор изоструктурных форм, включая, например, форму C и/или сольват метанола, о котором сообщалось в публикации Shigematsu с соавт., The Journal of Antibiotics, Vol. 47, No. 3, "FR901228, A Novel Antitumor Bicyclic Depsipeptide Produced by Chromobacterium violaceum No. 968, pp. 311-314 (March 1994).
Термин "лиофилизировать" относится к способу отделения твердого вещества от раствора и/или удаления растворителя. В некоторых воплощениях это может быть достигнуто с помощью различных технологий, известных специалистам в данной области, включая, например, выпаривание (например, под вакуумом, например, с помощью роторного испарителя), лиофилизацию и/или замораживание раствора и выпаривание замороженного растворителя в условиях вакуума, и т.д.
Термин "парентеральное" включает технологии подкожного, внутривенного, внутримышечного, внутрисуставного, внутрисиновиального, интрастернального, интратекального, внутрипеченочного, внутриочагового и внутричерепного введения путем инъекции или инфузии.
Термин "по существу все", когда относится к описанию пиков дифракции рентгеновских лучей ("XRPD") того или иного соединения, обычно означает, что рентгенограмма XRPD такого соединения включает по меньшей мере приблизительно 80% пиков по сравнению со ссылочными. Например, когда говорят, что рентгенограмма XRPD включает "по существу все" пики из ссылочного списка, или все пики из ссылочной рентгенограммы XRPD, это означает, что рентгенограмма XRPD включает по меньшей мере 80% пиков из конкретно установленной ссылки. В других воплощениях фраза "по существу все" означает, что рентгенограмма XRPD такого соединения включает по меньшей мере приблизительно 85, 90, 95, 97, 98 или 99% пиков по сравнению со ссылочными.
Термин "по существу свободен от" означает содержащий не более чем незначимое количество. В некоторых воплощениях композиция или препарат "по существу свободен от" указанного элемента, если он содержит менее чем 5%, 4%, 3%, 2% или 1% по массе данного элемента. В некоторых воплощениях композиция или препарат содержит менее чем 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1% или менее указанного элемента. В некоторых воплощениях композиция или препарат содержит неопределяемое количество указанного элемента.
Термин "по существу сходный" относится к наборам данных (например, спектров/термограмм), которые имеют сходство друг с другом и/или которые отличают их от одного или нескольких ссылочных наборов данных. В некоторых воплощениях наборы данных считаются "по существу сходными" друг с другом, если их сходство друг с другом и отличия от одного или нескольких ссылочных наборов данных являются достаточными для того, чтобы сделать заключение, что два сравниваемых набора данных получены для одной и той же формы соединения, тогда как ссылочный набор данных получен для другой формы указанного соединения. В некоторых воплощениях два "по существу сходных" набора данных являются одинаковыми (то есть являются идентичными в пределах ошибки эксперимента). В некоторых воплощениях наличие в наборе данных одной или нескольких экспериментальных точек, характерных для конкретной формы соединения, но отсутствие некоторых или всех экспериментальных точек, которые являются характерными для другой формы (например, экспериментальных точек, которые обычно присутствуют в ссылочном наборе данных), определяет наборы данных как по существу сходные друг с другом.
Выражение "унифицированная доза" относится к физически дискретной порции композиции, предназначенной для субъекта, которого намереваются лечить (например, в качестве однократной дозы); каждая порция, содержащая предопределенное количество активного средства, выбранного для получения требуемого терапевтического эффекта (следует понимать, что для достижения требуемого или оптимального эффекта могут потребоваться множественные дозы), необязательно вместе с фармацевтически приемлемым носителем, который может быть представлен в предопределенном количестве. Унифицированной дозой может быть, например, объем жидкости (например, приемлемого носителя), содержащий предопределенное количество одного или нескольких терапевтических средств, предопределенное количество одного или нескольких терапевтических средств в твердой форме, композиция с непрерывным высвобождением или устройство для доставки лекарственного средства, содержащее предопределенное количество одного или нескольких терапевтических средств, и т.д. Следует иметь в виду, что единичная доза, помимо указанного терапевтического средства(средств), может содержать различные компоненты. Например, могут быть включены приемлемые носители (например, фармацевтически приемлемые носители), разбавители, стабилизаторы, буферы, консерванты и т.п., как описано ниже. Следует, однако, иметь в виду, что полное суточное потребление композиции согласно настоящему изобретению будет определяться лечащим врачом в рамках обоснованного медицинского заключения. Уровень специфической эффективной дозы для любого конкретного субъекта или организма может зависеть от множества факторов, включая расстройство, которое предполагается лечить, и степень тяжести указанного расстройства; активность используемого специфического активного соединения; используемую специфическую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету данного субъекта; время введения и скорость выведения используемого специфического активного соединения; длительность лечения; лекарственные средства и/или дополнительные терапевтические воздействия, используемые в сочетании или совместно с используемым специфическим соединением(-ями), и подобные факторы, хорошо известные специалистам в данной области медицины.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было установлено, что соединение I может существовать в различных твердых формах. Такие твердые формы включают чистые кристаллические формы. Такие твердые формы включают также сольватированные формы и аморфные формы. В настоящем описании предложены такие конкретные твердые формы соединения I. В некоторых воплощениях в настоящем описании предложены композиции, содержащие соединение I в описанной здесь форме. В некоторых воплощениях предлагаемых композиций соединение I присутствует в виде смеси одной или нескольких твердых форм; в некоторых воплощениях предлагаемых композиций соединение I присутствует только в единственной форме.
В некоторых воплощениях приведенного здесь описания, соединение I представлено в виде кристаллического твердого вещества. В некоторых воплощениях соединение I представлено в виде кристаллического твердого вещества, по существу свободного от аморфного соединения I. В некоторых воплощениях соединение I представлено в виде аморфной формы. В некоторых воплощениях соединение I представлено в виде сольватированной формы.
В некоторых воплощениях все соединения I, которые присутствуют в конкретной композиции, представлены в конкретной форме; в некоторых такого рода воплощениях такая композиция по существу свободна от любой другой формы соединения I. В некоторых воплощениях композиция содержит соединение I, представленное в сочетании различных форм.
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложен лиофилизат соединения I, содержащий одну или несколько описанных здесь твердых форм. В некоторых воплощениях лиофилизат содержит аморфное соединение I. В некоторых воплощениях лиофилизат содержит одну или несколько кристаллических форм. В некоторых воплощениях лиофилизат по существу свободен от одной или нескольких кристаллических форм. В некоторых воплощениях лиофилизат по существу свободен от любой кристаллической формы.
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложена одна или несколько твердых форм, как описано в настоящей заявке, в сочетании с одним или несколькими другими компонентами. В некоторых таких воплощениях другие компоненты выбраны из группы, состоящей, например, из буферов, носителей, ингибиторов кристаллизации, разбавителей, эксципиентов, средств для доведения pH, растворителей или других фармацевтически приемлемых добавок для введения пациенту.
В некоторых воплощениях, когда соединение I представлено в аморфной форме (например, в некоторых лиофилизатах), такие композиции содержат один или несколько ингибиторов кристаллизации.
Для того чтобы охарактеризовать индивидуальные кристаллические формы конкретного соединения и/или для того чтобы детектировать присутствие конкретной формы в комплексной композиции, используются технологии, известные специалистам в данной области, такие, например, как образцы рентгеновской дифракционной картины, термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии, термограммы тепловых гравиметрических анализаторов, информацию о точках плавления, микроскопию в поляризованном свете, микрофотографии высокотемпературной микроскопии, информацию о динамической сорбции/десорбции пара, содержание воды, IR-спектры [ИК-спектры], ЯМР-спектры и профили гигроскопичности. Специалистам в данной области будет понятно, что для выявления совпадения кристаллической формы не требуется точной идентичности всех пиков, например, на картине рентгеновской дифракции. Обычно, для того чтобы охарактеризовать и/или идентифицировать конкретную форму, скорее необходимо и достаточно установление присутствия или отсутствия конкретных характерных пиков и/или форм и интенсивностей пиков.
Твердые формы
В настоящем описании предложены твердые формы соединения I. В некоторых воплощениях в настоящем описании предложено соединение I в кристаллической форме. В некоторых воплощениях кристаллические формы по существу свободны от растворителя. В некоторых воплощениях кристаллические формы являются сольватами. В некоторых воплощениях в настоящем описании предложено соединение I в аморфной форме. Суммарная таблица твердых форм ромидепсина (таблица 1) представлена ниже.
В одном из воплощений предложенные в настоящем описании твердые формы соединения I обладают улучшенными свойствами. Указанные свойства включают, но не ограничиваясь этим, биодоступность, гигроскопичность, стабильность (включая, без ограничения, свето- и термостабильность), растворимость, сжимаемость, текучесть, электростатические свойства, объемную плотность и скорость растворения.
Таблица 1 Твердые формы ромидепсина |
||||||
Твердая форма | Форма А (желаемая форма) | Форма В | Форма С | Форма D | Форма E | Форма H |
Система растворителей для кристаллизации | Ацетон/вода (85/15)1 | Ацетон/гексаны (85/15)1 или ацетон | Ацетон/вода (1/3) | Ацетон/гексаны (1/4) или ацетон | Трет-бутиловый спирт/вода (60/40) | Хлороформ |
Температура кристаллизации | Комнатная температура | Комнатная температура | Охлаждение (-5ºС) |
Охлаждение (-20ºС) |
Комнатная температура | Роторное выпаривание при 60ºС |
Термический анализ (DSC)3 | 254,4ºС (эндо)4 | 258,3ºС (эндо)4 | 83,6ºС (эндо) 126,8ºС (эндо) 171,9ºС (экзо) 257,8ºС (эндо) | 91,4ºС (экзо) 260,6ºС (эндо) | 158,1ºС (эндо) 255,2ºС (эндо) | 96,3ºС (эндо) 256,6ºС (эндо) |
Интерконверсия пульпы | Остается А | А+В→А (2 часа) |
А+С→А (2 часа) |
А+D→А, следы С (2,5 часа) |
А+Е→А, следы Е (2,5 часа) |
- |
1Кристаллизация происходит с добавлением воды до конечного соотношения ацетон/вода 15/85. 2Кристаллизация происходит при внесении затравки после добавления воды до конечного соотношения ацетон/вода 1/3. 3Образцы, если не указано иное, изучали в гофрированном алюминиевом кристаллизаторе при 10ºC/мин. 4Образцы изучали в гофрированном алюминиевом кристаллизаторе при 10ºC/мин с ручным отверстием |
Таблица 1 (продолжение) | ||||||
Твердая форма | Форма F (желаемая форма) | Форма I | Форма J | Форма K | Форма L | Форма N |
Система растворителей для кристаллизации | Хлороформ | Хлороформная пульпа или давление пара | Метилэтилкетон | Нитрометан | Растворенные твердые вещества в ацетоне и рассеиваемые метанолом | Нитрометан |
Температура кристаллизации | Комнатная температура | Комнатная температура | Комнатная температура или охлаждение (-20ºС) |
Комнатная температура | Комнатная температура | Комнатная температура |
Термический анализ (DSC)3 | 83,6ºС (минор эндо)4 97,3ºС (эндо) 256,4ºС (эндо) |
73,8ºС (эндо) 100,2ºС (эндо) 257,8ºС (эндо) | 130,3ºС (эндо) 260,0ºС (эндо)2 | 68,8ºС (эндо) 81,3ºС (эндо) 145,9ºС (эндо) 257,2ºС (эндо) | 168,2ºС (эндо) 259,2ºС (эндо) | 150,0ºС (эффект) 259,1ºС (эндо) |
Интерконверсия пульпы | - | - | - | - | - | - |
1Образцы, если не указано иное, изучали в гофрированном алюминиевом кристаллизаторе при 10ºC/мин. 2Образцы изучали в герметически закупоренном алюминиевом кристаллизаторе при 10ºC/мин. |
Кристаллическая форма А и кристаллическая форма В
Известно, что соединение I существует в различных кристаллических формах, известных как форма A и форма B. Указанные формы описаны в публикации PCT № WO02/020817, поданной 22 августа 2001, которая включена в настоящее описание в виде ссылки.
Кристаллическая форма C
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложена форма C соединения I, а также композиции, содержащие форму C. В некоторых воплощениях композиция, включающая соединение I, содержит по меньшей мере некоторое количество соединения I в кристаллической форме, где указанная кристаллическая форма содержит форму C.
В одном из воплощений соединение I формы C получено из смеси ацетон/вода.
В одном из воплощений соединение I формы C изучали одним или несколькими способами, включая оптическую микроскопию, порошковую дифракцию рентгеновских лучей, дифференциальную сканирующую калориметрию, модулированную дифференциальную сканирующую калориметрию, термогравиметрический анализ, инфракрасную спектроскопию, спектроскопию методом ядерного магнитного резонанса и рамановскую спектроскопию.
В некоторых воплощениях кристаллическая форма C соединения I характеризуется наличием одного или более, двух или более, трех или более, четырех или более, пяти или более или шести или более пиков из ее рентгенограммы XRPD, при этом указанные пики, взятые отдельно или вместе с другими характеристическими данными, дают возможность, как описано ниже, отличить форму C от других форм. В одном из воплощений соединение I формы C обнаруживает картину рентгеновской дифракции, в которой имеются пики, по существу сходные с таковыми на фиг.1(c). Например, форма C характеризуется пиком в XRPD при приблизительно 11,45 2θ. Другие характерные пики включают 8,28, 12,19 и 21,13 2θ.
Как описано в настоящей заявке, кристаллическая форма C соединения I характеризуется, например, некоторыми или всеми характерными данными, приведенными ниже на фиг.1(c)-1(q) (и обсуждаемыми в примере 2). В одном из воплощений, в DSC-термограмме, полученной для соединения I формы C, проявляются обширные эндотермические эффекты при ~97ºC и ~140ºC (миним.); эндотерма при ~257ºC (миним.); а также минорный экзотермический эффект при приблизительно 177ºC (макс). В одном из воплощений, в TGA-термограмме, полученной для соединения I формы C, проявляется потеря массы на ~5,3%.
В некоторых воплощениях форма C является изоструктурной метанольной сольватной формой, о которой сообщалось Shigematsu с соавт., The Journal of Antibiotics, Vol. 47(3) "FR901228, A Novel Antitumor Bicyclic Depsipeptide Produced by Chromobacterium violaceum, No. 968, pp. 311-314 (March 1994).
Кристаллическая форма D
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложена кристаллическая форма, полученная из ацетона. В некоторых воплощениях ацетон является охлажденным. В некоторых воплощениях ацетон имеет температуру -15ºC или ниже (например, -25ºC, -35ºC, -50ºC, -70ºC или ниже). В некоторых воплощениях такая кристаллическая форма является сольватом. В некоторых воплощениях сольват ацетона называется формой D соединения I. В некоторых воплощениях форма D может быть изоструктурна форме J, описанной выше.
В одном из воплощений соединение I формы D изучали одним или несколькими способами, включая оптическую микроскопию, порошковую дифракцию рентгеновских лучей, дифференциальную сканирующую калориметрию, модулированную дифференциальную сканирующую калориметрию, термогравиметрический анализ, инфракрасную спектроскопию, спектроскопию методом ядерного магнитного резонанса и рамановскую спектроскопию.
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложена форма D соединения I, а также композиции, содержащие форму D. В некоторых воплощениях композиция, включающая соединение I, содержит по меньшей мере некоторое количество соединения I в кристаллической форме, при этом указанная кристаллическая форма содержит форму D. В некоторых воплощениях композиция, включающая соединение I, содержит по меньшей мере некоторое количество соединения I в сольватированной кристаллической форме, при этом указанная кристаллическая форма содержит форму D. В некоторых воплощениях указанной сольватированной формой является сольват ацетона.
В некоторых воплощениях кристаллическая форма D соединения I характеризуется наличием одного или более, двух или более, трех или более, четырех или более, пяти или более или шести или более пиков из ее рентгенограммы XRPD, при этом указанные пики, взятые отдельно или вместе с другими характеристическими данными, отличают форму D от других форм, как описано ниже. В одном из воплощений соединение I формы D обнаруживает картину рентгеновской дифракции, в которой имеются пики, по существу сходные с таковыми на фиг.2(a). Например, форма D характеризуется пиком в рентгенограмме XRPD при приблизительно 7,54 2θ. Другие характерные пики включают 11,86 и 16,66 2θ.
Как описано в настоящей заявке, кристаллическая форма D соединения I характеризуется некоторыми или всеми характерными данными, приведенными ниже на фиг.2(a)-2(f) (и обсуждаемыми в примере 3). В одном из воплощений, в DSC-термограмме, полученной для соединения I формы D, проявляется малый эндотермический эффект при ~91ºC (миним.); и эндотерма при ~261ºC (миним.); с наблюдаемой последующей деструкцией. В одном из воплощений, в TGA-термограмме, полученной для соединения I формы D, проявляется потеря массы на ~10,9%.
Кристаллическая форма E
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложена кристаллическая форма, полученная из трет-бутанола. В некоторых воплощениях в настоящем описании предложена кристаллическая форма, полученная из смеси трет-бутанола и воды. В некоторых воплощениях такая кристаллическая форма является сольватом. В некоторых воплощениях сольват трет-бутанола называется формой E соединения I. В некоторых воплощениях форма E может быть изоструктурна форме H, описанной выше.
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложена форма E соединения I, а также композиции, содержащие форму E. В некоторых воплощениях композиция, включающая соединение I, содержит по меньшей мере некоторое количество соединения I в кристаллической форме, при этом указанная кристаллическая форма содержит форму Е. В некоторых воплощениях композиция, включающая соединение I, содержит по меньшей мере некоторое количество соединения I в сольватированной кристаллической форме, при этом указанная кристаллическая форма содержит форму Е. В некоторых воплощениях указанной сольватированной формой является сольват трет-бутанола.
В одном из воплощений соединение I формы E изучали одним или несколькими способами, включая оптическую микроскопию, порошковую дифракцию рентгеновских лучей, дифференциальную сканирующую калориметрию, модулированную дифференциальную сканирующую калориметрию, термогравиметрический анализ, инфракрасную спектроскопию, спектроскопию методом ядерного магнитного резонанса и рамановскую спектроскопию.
В некоторых воплощениях кристаллическая форма E соединения I характеризуется наличием одного или более, двух или более, трех или более, четырех или более, пяти или более или шести или более пиков из ее рентгенограммы XRPD, при этом указанные пики, взятые отдельно или вместе с другими характеристическими данными, отличают форму Е от других форм, как описано ниже. В одном из воплощений соединение I формы Е обнаруживает картину рентгеновской дифракции, в которой имеются пики, по существу сходные с таковыми на фиг.3(a). Например, форма Е характеризуется пиком в рентгенограмме XRPD при приблизительно 10,3 2θ. Другие характерные пики включают 9,0, 11,7 и 20,04 2θ.
Как описано в настоящей заявке, соединение I формы E характеризуется некоторыми или всеми характерными данными, приведенными ниже на фиг.3(a)-3(p) (и обсуждаемыми в примере 4). В одном из воплощений, в DSC-термограмме, полученной для соединения I формы E, проявляется эндотермический эффект при ~158ºC (миним.); эндотерма при ~255ºC (миним.); с наблюдаемой последующей деструкцией. В одном из воплощений, в TGA-термограмме, полученной для соединения I формы E, проявляется потеря массы на ~10,9%.
Кристаллическая форма F
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложена кристаллическая форма, полученная из хлороформа.
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложена форма F соединения I, а также композиции, содержащие форму F. В некоторых воплощениях композиция, включающая соединение I, содержит по меньшей мере некоторое количество соединения I в кристаллической форме, при этом указанная кристаллическая форма содержит форму F. В некоторых воплощениях такая кристаллическая форма является сольватом.
В некоторых воплощениях соединение I формы F изучали одним или несколькими способами, включая оптическую микроскопию, порошковую дифракцию рентгеновских лучей, дифференциальную сканирующую калориметрию, модулированную дифференциальную сканирующую калориметрию, термогравиметрический анализ, инфракрасную спектроскопию, спектроскопию методом ядерного магнитного резонанса и рамановскую спектроскопию.
В некоторых воплощениях кристаллическая форма F соединения I характеризуется наличием одного или более, двух или более, трех или более, четырех или более, пяти или более или шести или более пиков из ее рентгенограммы XRPD, при этом указанные пики, взятые отдельно или вместе с другими характеристическими данными, отличают форму F от других форм, как описано ниже. В одном из воплощений соединение I формы F обнаруживает картину рентгеновской дифракции, в которой имеются пики, по существу сходные с таковыми на фиг.9(a) или 9(d). Например, форма F характеризуется пиком в рентгенограмме XRPD при приблизительно 20,28 2θ. Другие характерные пики включают 10,17, 17,8, 19,34, 20,04 и 22,63 2θ.
Как описано в настоящей заявке, соединение I формы F характеризуется некоторыми или всеми характерными данными, приведенными ниже на фиг.9(a)-9(l). В одном из воплощений, в DSC-термограмме, полученной для соединения I формы F, проявляется широкий эндотермический эффект при ~97ºC (миним.); и эндотерма при ~256ºC (миним.). В одном из воплощений в TGA-термограмме, полученной для соединения I формы F, проявляется потеря массы на ~17%. В одном из воплощений представлены данные Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 для соединения I формы F, полученные при следующих условиях: рентгеновская трубка: Cu(1,54059 Å), напряжение: 45 кВ; сила тока: 40 мА; область сканирования: 1,00-39,98º 2θ; размер шага: 0,017º 2θ; время собирания: 721 сек; скорость сканирования: 3,2º/мин; щель: DS: 1/2º; SS: нуль; время одного оборота: 1,0 сек, метод: трансмиссия. В одном из воплощений предложены данные для формы F соединения I, полученной при следующих условиях: детектор: DTGS KBr; число сканов: 512; разрешение: 2 см-1.
Кристаллическая форма H
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложена кристаллическая форма, полученная из хлороформа. В некоторых воплощениях такая кристаллическая форма является сольватом. В некоторых воплощениях сольват хлороформа называется формой H соединения I. В некоторых воплощениях форма H может быть изоструктурна форме E, описанной выше.
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложена форма H соединения I, а также композиции, содержащие форму H. В некоторых воплощениях композиция, включающая соединение I, содержит по меньшей мере некоторое количество соединения I в кристаллической форме, при этом указанная кристаллическая форма содержит форму H. В некоторых воплощениях композиция, включающая соединение I, содержит по меньшей мере некоторое количество соединения I в сольватированной кристаллической форме, где указанная кристаллическая форма содержит форму H. В некоторых воплощениях указанной сольватированной формой является сольват хлороформа.
В некоторых воплощениях соединение I формы H изучали одним или несколькими способами, включая оптическую микроскопию, порошковую дифракцию рентгеновских лучей, дифференциальную сканирующую калориметрию, модулированную дифференциальную сканирующую калориметрию, термогравиметрический анализ, инфракрасную спектроскопию, спектроскопию методом ядерного магнитного резонанса и рамановскую спектроскопию.
В некоторых воплощениях кристаллическая форма H соединения I характеризуется наличием одного или более, двух или более, трех или более, четырех или более, пяти или более или шести или более пиков из ее рентгенограммы XRPD, при этом указанные пики, взятые отдельно или вместе с другими характеристическими данными, отличают форму Н от других форм, как описано ниже. В одном из воплощений соединение I формы Н обнаруживает картину рентгеновской дифракции, в которой имеются пики, по существу сходные с таковыми на фиг.4(a). Например, форма Н характеризуется пиком в рентгенограмме XRPD при приблизительно 10,67 2θ. Другие характерные пики включают 8,94, 9,69, 10,51, 13,13 и 19,43 2θ.
Как описано в настоящей заявке, соединение I формы H характеризуется некоторыми или всеми характерными данными, приведенными ниже на фиг.4(a)-4(f) (и обсуждаемыми в примере 6). В одном из воплощений, на DSC-термограмме, полученной для соединения I формы H, проявляется эндотермический эффект при ~96ºC (миним.); и эндотерма при ~257ºC (миним.). В одном из воплощений, на TGA-термограмме, полученной для соединения I формы H, проявляется потеря массы на ~10,1%.
Кристаллическая форма I
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложена кристаллическая форма, полученная из хлороформа. В некоторых воплощениях такая кристаллическая форма является сольватом. В некоторых воплощениях сольват хлороформа называется формой I соединения I.
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложена форма I соединения I, а также композиции, содержащие форму I. В некоторых воплощениях композиция, включающая соединение I, содержит по меньшей мере некоторое количество соединения I в кристаллической форме, при этом указанная кристаллическая форма содержит форму I. В некоторых воплощениях композиция, включающая соединение I, содержит по меньшей мере некоторое количество соединения I в сольватированной кристаллической форме, где указанная кристаллическая форма содержит форму I. В некоторых воплощениях указанной сольватированной формой является сольват хлороформа.
В некоторых воплощениях соединение I формы I изучали одним или несколькими способами, включая оптическую микроскопию, порошковую дифракцию рентгеновских лучей, дифференциальную сканирующую калориметрию, модулированную дифференциальную сканирующую калориметрию, термогравиметрический анализ, инфракрасную спектроскопию, спектроскопию методом ядерного магнитного резонанса и рамановскую спектроскопию.
В некоторых воплощениях кристаллическая форма I соединения I характеризуется наличием одного или более, двух или более, трех или более, четырех или более, пяти или более или шести или более пиков из ее рентгенограммы XRPD, при этом указанные пики, взятые отдельно или вместе с другими характеристическими данными, отличают форму I от других форм, как описано ниже. В одном из воплощений соединение I формы I обнаруживает картину рентгеновской дифракции, в которой имеются пики, по существу сходные с таковыми на фиг.5(a) или 5(p). Например, форма I характеризуется пиком в рентгенограмме XRPD при приблизительно 20,96 2θ. Другие характерные пики включают 10,63, 17,97, 18,74, 19,12 и 23,18 2θ.
Как описано в настоящей заявке, кристаллическая форма I соединения I характеризуется некоторыми или всеми характерными данными, приведенными ниже на фиг.5(a)-5(y) (и обсуждаемыми в примере 7). В одном из воплощений, в DSC-термограмме, полученной для соединения I формы I, проявляется широкий эндотермический эффект при ~74ºС (миним.); эндотермический эффект при ~100ºC (миним.); и эндотерма при ~256,4ºC (миним.) (10ºC/мин, C). В другом воплощении, в DSC-термограмме, полученной для соединения I формы I, проявляется широкий эндотермический эффект при ~88ºC (миним.); эндотермический эффект при ~113ºC (миним.); и эндотерма при ~256ºC (миним.) (10ºC/мин, C). В одном из воплощений в TGA-термограмме, полученной для соединения I формы I, проявляется потеря массы на ~33%. В другом воплощении, в TGA-термограмме, полученной для соединения I формы I, проявляется потеря массы на ~27%. В одном из воплощений представлены данные Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 для соединения I формы I, полученные при следующих условиях: рентгеновская трубка: Cu(1,54059 Å), напряжение: 45 кВ; сила тока: 40 мА; область сканирования: 1,00-39,99º 2θ; размер шага: 0,017º 2θ; время собирания: 718 сек; скорость сканирования: 3,3º/мин; щель: DS: 1/2º; SS: нуль; время одного оборота: 1,0 сек, метод: трансмиссия. В одном из воплощений предложены данные для формы I соединения I, полученной при следующих условиях: детектор: DTGS KBr; число сканов: 512; разрешение: 2 см-1.
Кристаллическая форма J
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложена кристаллическая форма, полученная из метилэтилкетона. В некоторых воплощениях такая кристаллическая форма является сольватом. В некоторых воплощениях сольват метилэтилкетона называется формой J соединения I. В некоторых воплощениях форма J может быть изоструктурна форме D, описанной выше.
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложена форма J соединения I, а также композиции, содержащие форму J соединения I. В некоторых воплощениях композиция, включающая соединение I, содержит по меньшей мере некоторое количество соединения I в кристаллической форме, при этом указанная кристаллическая форма содержит форму J. В некоторых воплощениях композиция, включающая соединение I, содержит по меньшей мере некоторое количество соединения I в сольватированной кристаллической форме, при этом указанная кристаллическая форма содержит форму J. В некоторых воплощениях указанной сольватированной формой является сольват метилэтилкетона.
В некоторых воплощениях соединение I формы J изучали одним или несколькими способами, включая оптическую микроскопию, порошковую дифракцию рентгеновских лучей, дифференциальную сканирующую калориметрию, модулированную дифференциальную сканирующую калориметрию, термогравиметрический анализ, инфракрасную спектроскопию, спектроскопию методом ядерного магнитного резонанса и рамановскую спектроскопию.
В некоторых воплощениях кристаллическая форма J соединения I характеризуется наличием одного или нескольких, двух или нескольких, трех или нескольких, четырех или нескольких, пяти или нескольких или шести или нескольких пиков из ее XRPD-рентгенограммы, при этом указанные пики, взятые отдельно или вместе с другими характеристическими данными, отличают форму J от других форм, как описано ниже. В одном из воплощений соединение I формы J обнаруживает картину рентгеновской дифракции, в которой имеются пики, по существу сходные с таковыми на фиг.6(k). Например, форма J характеризуется пиком в рентгенограмме XRPD приблизительно в области значений 15,24 2θ. Другие характерные пики включают 7,44, 11,80 и 16,60 2θ.
Как описано в настоящей заявке, кристаллическая форма J соединения I характеризуется некоторыми или всеми характерными данными, приведенными ниже на фиг.6(a)-6(u) (и обсуждаемыми в примере 8). В одном из воплощений, в DSC-термограмме, полученной для соединения I формы J, проявляется широкий эндотермический эффект при ~130ºC (миним.); и эндотерма при ~260ºC (миним.). В одном из воплощений, в TGA-термограмме, полученной для соединения I формы J, проявляется потеря массы на ~12%. В одном из воплощений представлены данные Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 для соединения I формы J, полученные при следующих условиях: рентгеновская трубка: Cu(1,54059 Å), напряжение: 45 кВ; сила тока: 40 мА; область сканирования: 1,00-39,99º 2θ; размер шага: 0,017º 2θ; время собирания: 718 сек; скорость сканирования: 3,3º/мин; щель: DS: 1/2º; SS: нуль; время одного оборота: 1,0 сек, метод: трансмиссия. В одном из воплощений предложены данные для формы J соединения I, полученной при следующих условиях: детектор: DTGS KBr; число сканов: 512; разрешение: 2 см-1.
Кристаллическая форма K
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложена форма К соединения I, а также композиции, содержащие форму K. В некоторых воплощениях композиция, включающая соединение I, содержит по меньшей мере некоторое количество соединения I в кристаллической форме, при этом указанная кристаллическая форма содержит форму К. В некоторых воплощениях композиция, включающая соединение I, содержит по меньшей мере некоторое количество соединения I в сольватированной кристаллической форме, при этом указанная кристаллическая форма содержит форму K. В одном из воплощений соединение I формы K получено из нитрометана. В одном из воплощений соединением I формы К является сольват нитрометана.
В некоторых воплощениях соединение I формы K изучали одним или несколькими способами, включая оптическую микроскопию, порошковую дифракцию рентгеновских лучей, дифференциальную сканирующую калориметрию, модулированную дифференциальную сканирующую калориметрию, термогравиметрический анализ, инфракрасную спектроскопию, спектроскопию методом ядерного магнитного резонанса и рамановскую спектроскопию.
В некоторых воплощениях кристаллическая форма K соединения I характеризуется наличием одного или нескольких, двух или нескольких, трех или нескольких, четырех или нескольких, пяти или нескольких или шести или нескольких пиков из ее XRPD-рентгенограммы, при этом указанные пики, взятые отдельно или вместе с другими характеристическими данными, как описано ниже, дают возможность отличить форму К от других форм. В одном из воплощений соединение I формы К обнаруживает картину рентгеновской дифракции, в которой имеются пики, по существу сходные с таковыми на фиг.8(c). Например, форма K характеризуется пиком в рентгенограмме XRPD при приблизительно 7,89 2θ. Другие характерные пики включают 11,25, 16,81, 19,40 и 20,96 2θ.
Как описано в настоящей заявке, форма К соединения I характеризуется некоторыми или всеми характерными данными, приведенными выше на фиг.8(a)-8(l) (и обсуждаемыми в примере 10). В одном из воплощений, в DSC-термограмме, полученной для соединения I формы К, проявляется широкий эндотермический эффект при ~62ºC (миним.); другой широкий эндотермический эффект при ~155ºC (миним.); и эндотерма при ~257ºC (миним.). В другом воплощении, в DSC-термограмме, полученной для соединения I формы К, проявляется широкий эндотермический эффект при ~69ºC и 81ºC; другой широкий эндотермический эффект проявляется при ~146ºC (миним.); и эндотерма при ~257ºC (миним.). В одном из воплощений, в TGA-термограмме, полученной для соединения I формы К, проявляется потеря массы на ~9,5%. В одном из воплощений представлены данные Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 для соединения I формы К, полученные при следующих условиях: рентгеновская трубка: Cu(1,54059 Å), напряжение: 45 кВ; сила тока: 40 мА; область сканирования: 1,00-39,99º 2θ; размер шага: 0,017º 2θ; время собирания: 717 сек; скорость сканирования: 3,3º/мин; щель: DS: 1/2º; SS: нуль; время одного оборота: 1,0 сек, метод: трансмиссия. В одном из воплощений представлены данные для формы К соединения I, полученные при следующих условиях: детектор: DTGS KBr; число сканов: 512; разрешение: 2 см-1.
Кристаллическая форма L
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложена кристаллическая форма, полученная из ацетона и рассеиваемая метанолом.
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложена форма L соединения I, а также композиции, содержащие форму L. В некоторых воплощениях композиция, содержащая соединение I, включает по меньшей мере некоторое количество соединения I в кристаллической форме, при этом указанная кристаллическая форма содержит форму L. В одном из воплощений соединение I формы L представляет собой сольват метанола.
В некоторых воплощениях соединение I формы L изучали одним или несколькими способами, включая оптическую микроскопию, порошковую дифракцию рентгеновских лучей, дифференциальную сканирующую калориметрию, модулированную дифференциальную сканирующую калориметрию, термогравиметрический анализ, инфракрасную спектроскопию, спектроскопию методом ядерного магнитного резонанса и рамановскую спектроскопию.
В некоторых воплощениях кристаллическая форма L соединения 1 характеризуется наличием одного или нескольких, двух или нескольких, трех или нескольких, четырех или нескольких, пяти или нескольких или шести или нескольких пиков из ее XRPD-рентгенограммы, при этом указанные пики, взятые отдельно или вместе с другими характеристическими данными, отличают форму L от других форм, как описано ниже. В одном из воплощений соединение I формы L обнаруживает картину рентгеновской дифракции, в которой имеются пики, по существу сходные с таковыми на фиг.10(a). Например, форма L характеризуется пиком в рентгенограмме XRPD при приблизительно 21,46 2θ. Другие характерные пики включают 8,26, 10,05, 11,59 и 12,31 2θ.
Как описано в настоящей заявке, форма L соединения I характеризуется некоторыми или всеми характерными данными, приведенными выше на фиг.10(a)-10(i). В одном из воплощений, в DSC-термограмме, полученной для соединения I формы L, проявляется эндотермический эффект при ~168ºC (миним.); и эндотерма при ~259ºC (миним.). В одном из воплощений, в TGA-термограмме, полученной для соединения I формы L, проявляется потеря массы на ~6%. В одном из воплощений представлены данные Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 для соединения I формы L, полученные при следующих условиях: рентгеновская трубка: Cu(1,54059 Å), напряжение: 45 кВ; сила тока: 40 мА; область сканирования: 1,00-39,98º 2θ; размер шага: 0,017º 2θ; время собирания: 716 сек; скорость сканирования: 3,2º/мин; щель: DS: 1/2º; SS: нуль; время одного оборота: 1,0 сек, метод: трансмиссия. В одном из воплощений представлены данные для формы L соединения I, полученные при следующих условиях: детектор: DTGS KBr; число сканов: 512; разрешение: 2 см-1.
Кристаллическая форма N
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложена кристаллическая форма, полученная из нитрометана.
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложена форма N соединения I, а также композиции, содержащие форму N. В некоторых воплощениях композиция, содержащая соединение I, включает по меньшей мере некоторое количество соединения I в кристаллической форме, при этом указанная кристаллическая форма содержит форму N. В одном из воплощений соединение I формы N представляет собой сольват нитрометана.
В некоторых воплощениях соединение I формы N изучали одним или несколькими способами, включая оптическую микроскопию, порошковую дифракцию рентгеновских лучей, дифференциальную сканирующую калориметрию, модулированную дифференциальную сканирующую калориметрию, термогравиметрический анализ, инфракрасную спектроскопию, спектроскопию методом ядерного магнитного резонанса и рамановскую спектроскопию.
В некоторых воплощениях кристаллическая форма N соединения I характеризуется наличием одного или нескольких, двух или нескольких, трех или нескольких, четырех или нескольких, пяти или нескольких или шести или нескольких пиков из ее XRPD-рентгенограммы, при этом указанные пики, взятые отдельно или вместе с другими характеристическими данными, дают возможность отличить, как описано ниже, форму N от других форм. В одном из воплощений соединение I формы N обнаруживает картину рентгеновской дифракции, в которой имеются пики, по существу сходные с таковыми на фиг.11(a). Например, форма N характеризуется пиком в рентгенограмме XRPD при приблизительно 8,92 2θ. Другие характерные пики включают 7,07, 9,76, 10,75, 11,22, 15,46, 20,37 и 21,31 2θ.
Как описано в настоящей заявке, форма N соединения I характеризуется некоторыми или всеми характерными данными, приведенными выше на фиг.11(a)-11(d). В одном из воплощений, в DSC-термограмме, полученной для соединения I формы N проявляется эндотерма при ~150ºC (миним.). В одном из воплощений, в TGA-термограмме, полученной для соединения I формы N, проявляется потеря массы на ~5%. В одном из воплощений представлены данные Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 для соединения I формы N, полученные при следующих условиях: рентгеновская трубка: Cu(1,.54059 Å), напряжение: 45 кВ; сила тока: 40 мА; область сканирования: 1,00-39,99º 2θ; размер шага: 0,017º 2θ; время собирания: 717 сек; скорость сканирования: 3,3º/мин; щель: DS: 1/2º; SS: нуль; время одного оборота: 1,0 сек, метод: трансмиссия.
Аморфная форма
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложено аморфное соединение I, а также композиции, содержащие аморфное соединение I. В некоторых воплощениях в настоящем описании предложены композиции, содержащие соединение I, в которых по существу все соединения I представлены в аморфной форме (то есть такая композиция по существу свободна от кристаллического соединения I). В некоторых воплощениях в настоящем описании предложены композиции, содержащие соединение I, в которых по меньшей мере некоторое количество соединения I представлено в форме, отличной от аморфной (например, представлено в кристаллической форме, такой, например, как форма A, форма B, форма C, форма D, форма E, форма F, форма H, форма I, форма J, форма K, форма L, форма N и их сочетания).
В некоторых воплощениях аморфное соединение I характеризуется отсутствием некоторых пиков выше фона в рентгенограмме XRPD. В некоторых воплощениях аморфное соединение I характеризуется отсутствием характерных пиков, которые могут быть представлены в соединении I формы A, формы B, формы C, формы D, формы E, формы F, формы H, формы I, формы J, формы K, формы L, формы N и их сочетаниях. В некоторых воплощениях аморфное соединение I характеризуется картиной рентгеновской дифракции, по существу сходной с таковой на фиг.7(a). В некоторых воплощениях аморфное соединение I получено из смеси вода/дихлорметан или из смеси изопропанол-трифторэтанол/метанол.
Как описано в настоящей заявке, аморфное соединение I характеризуется типовыми данными, представленными ниже на фиг.7(a)-7(f) (см. пример 9). В одном из воплощений, в DSC-термограмме, полученной для аморфного соединения I, проявляется температура стеклования ~91ºC. В одном из воплощений, в TGA-термограмме, полученной для аморфного соединения I, проявляется потеря массы на ~3,5%.
КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ПРЕДЛОЖЕННЫЕ ФОРМЫ СОЕДИНЕНИЯ I
В настоящем описании предложены композиции, которые содержат и/или которые получены из твердых форм соединения I, как описано в настоящей заявке. Любая из предлагаемых здесь форм соединения I может быть включена в композицию. В некоторых воплощениях в настоящем описании предложены фармацевтические композиции, которые содержат и/или которые получены из твердых форм соединения I, как описано в настоящей заявке. В некоторых воплощениях фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
В некоторых воплощениях композиции, содержащие соединение I, представлены в виде лиофилизатов. В некоторых воплощениях в настоящем описании предложен лиофилизат соединения I, содержащий одну или несколько описанных здесь твердых форм. В некоторых воплощениях лиофилизат содержит аморфное соединение I. В некоторых воплощениях лиофилизат содержит одну или несколько кристаллических форм. В некоторых воплощениях лиофилизат является по существу свободным от одной или нескольких кристаллических форм. В некоторых воплощениях лиофилизат по существу свободен от любой кристаллической формы.
В некоторых воплощениях в настоящем описании предложены композиции, содержащие описанные здесь твердые формы соединения I или полученные из них, при этом указанные композиции дополнительно включают один или несколько добавочных компонентов.
В некоторых воплощениях предложенные композиции содержат, помимо соединения I, по меньшей мере один другой компонент, такой как носитель (например, фармацевтически приемлемый носитель). За исключением случаев, когда любая обычная среда-носитель не совместима с описанными здесь соединениями или формами, например, вызывает какой-нибудь нежелательный биологический эффект или, говоря иначе, взаимодействует нежелательным образом с любым другим компонентом(-ами) композиции, и/или с их применением, она считается включенной в объем, охватываемый настоящим изобретением.
В некоторых воплощениях материалы, которые могут служить в качестве приемлемых носителей (например, фармацевтически приемлемые носители), включают, но не ограничиваясь этим, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошок трагакантовой камеди; солод; желатин; тальк; кремофор; солютол; эксципиенты, такие как масло какао и воска для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; масло подсолнечника; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и масло соевых бобов; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; забуферивающие средства, такие как гидроокись магния и гидроокись алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и растворы фосфатного буфера; а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния; а также окрашивающие средства, разделительные средства, средства для покрытия, подсластители, вкусовые и ароматизирующие средства, консерванты и антиоксиданты, которые также могут присутствовать в композиции, в соответствии с решением разработчика рецептур.
Композиции, содержащие соединение I, как описано в настоящей заявке, могут быть составлены для орального, парентерального введения, введения путем ингаляционного спрея, для местного, ректального, назального, буккального, вагинального введения или введения посредством имплантируемого резервуара. В некоторых воплощениях композиции вводят оральным или парентеральным путями.
В некоторых воплощениях композиции вводят парентерально. В некоторых воплощениях композиции вводят внутрибрюшинно или внутривенно.
Как известно в данной области, композиции для инъекций часто бывают представлены в виде растворов или суспензий, например, водных или маслянистых суспензий. Такие растворы или суспензии могут быть составлены согласно технологии, известной в данной области, например, с использованием соответствующих диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих средств. Обычно композиции для инъекций являются стерильными. В некоторых воплощениях раствор или суспензия для инъекций содержит нетоксичный парентерально приемлемый разбавитель или растворитель. Типичные носители и растворители, которые обычно используются, включают воду, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, ацетон, хлороформ, дихлорметан, изопропанол, метанол, метилэтилкетон, трет-бутиловый спирт, трифторэтанол и 1,3-бутандиол и их сочетания.
В некоторых воплощениях стерильные жирные масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Может быть использовано любое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, часто используют в изготовлении инъецируемых композиций в качестве природных фармацевтически приемлемых масел, таких как оливковое масло или касторовое масло, включая их полиоксиэтилированные версии. В некоторых воплощениях такие масляные растворы или суспензии содержат длинноцепочечный спиртовый разбавитель или диспергатор, такой как карбоксиметилцеллюлоза или сходные диспергирующие средства, которые обычно используются при составлении фармацевтически приемлемых дозированных лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. В некоторых воплощениях для создания композиций могут быть использованы также обычно применяемые поверхностно-активные вещества, такие как Tween, Span и другие эмульгирующие средства или усилители биодоступности, которые, как правило, используются в производстве приемлемых (например, фармацевтически приемлемых) твердых, жидких или других дозированных лекарственных форм.
Орально приемлемые дозированные формы включают, но не ограничиваясь этим, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для орального применения, носители, которые обычно используются, включают лактозу и кукурузный крахмал. Смазывающие вещества, такие как стеарат магния, также являются обычно используемыми. Для орального введения в виде капсул используемые разбавители обычно включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда изготавливают водные суспензии для оральной доставки, активный ингредиент обычно комбинируют с эмульгиирующими и суспендирующими средствами, необязательно подобно тому, как обсуждалось выше в связи с парентеральными композициями. Если требуется, могут быть добавлены также определенные подсластители, ароматизирующие или красящие средства.
Введение оральных композиций может быть связано с периодами приема пищи. Например, в некоторых воплощениях оральные композиции принимают вместе с едой; в некоторых воплощениях оральные композиции принимают без приема пищи или в конкретных временных рамках по отношению к приему пищи. В некоторых воплощениях оральные композиции вводят, сопровождая это малым количеством пищи, или вне зависимости от режима приема пищи.
Композиции для орального приема могут быть составлены в виде твердого или жидкого препарата. В некоторых воплощениях жидкую композицию, такую как сироп, композицию для инъекций, глазные капли или т.п., изготавливают с добавками средства для доведения pH (например, соляной кислоты), солюбилизатора, средства для установления изотоничности или т.п., а также с солюбилизирующими добавками, добавками стабилизатора, забуферивающего средства, суспендирующего средства, антиоксиданта и т.п., если это необходимо. В некоторых воплощениях жидкая композиция является лиофилизированной, и инъекции вводят внутривенно, подкожно или внутримышечно. Суспендирующие средства, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваясь этим, метилцеллюлозу, полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлозу, гуммиарабик, порошок трагаканта, натрия карбоксиметилцеллюлозу, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат и т.п. Солюбилизирующие добавки, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваясь этим, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло, полисорбат 80, никотинамид, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат и т.д. Стабилизирующие средства, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваясь этим, сульфит натрия, метасульфит натрия, простой эфир и т.п. Консерванты, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваясь этим, метилпараоксибензоат, этилпараоксибензоат, сорбиновую кислоту, фенол, крезол, хлорокрезол и т.п.
В некоторых воплощениях предлагаемые композиции могут быть составлены для ректального введения, например, в виде суппозиториев. Такие ректально приемлемые формы могут быть получены, например, путем смешивания указанного средства с соответствующим не раздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и/или полиэтиленгликоли.
В некоторых воплощениях предлагаемые композиции составлены для местного введения, например, места введения включают области или органы, легко доступные для местного нанесения, например, глаз, кожа или нижний отдел кишечного тракта.
Местное введение в нижний отдел кишечного тракта часто может быть осуществлено с помощью композиции ректального суппозитория (см. выше) или подходящей композиции для клизмы. В некоторых воплощениях могут быть использованы местные или трансдермальные пластыри.
В некоторых воплощениях местные композиции изготавливают в составе соответствующей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения обычно включают, но не ограничиваясь этим, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. Местные композиции могут быть составлены в виде соответствующего лосьона или крема, например, содержащего один или несколько активных компонентов, суспендированных или растворенных в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители могут включать, но не ограничиваясь этим, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воски цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду и их сочетания.
Составы для офтальмической доставки часто изготавливают в виде растворов или суспензий (например, изотонического, стерильного физиологического раствора с доведенным значением рН). В некоторых воплощениях включенными являются также один или несколько консервантов (например, бензилалкония хлорид). Офтальмические композиции могут быть составлены в виде мази, такой как вазелин.
Композиции для назальной доставки обычно составляют в виде аэрозолей. Такие аэрозольные композиции могут, например, быть или включать растворы или суспензии (например, в физиологическом растворе), необязательно содержащие один или несколько консервантов (например, бензиловый спирт), промоторов абсорбции (например, для усиления биодоступности), и/или солюбилизирующих или диспергирующих средств (например, фторуглеродов).
В некоторых воплощениях композиции (например, фармацевтические композиции), как описано в настоящей заявке, могут включать один или несколько эмульгирующих средств и/или ингибиторов кристаллизации, или их сочетания.
В некоторых воплощениях предложенные композиции содержат одно или несколько эмульгирующих средств. В некоторых воплощениях указанным эмульгирующим средством является вода. В некоторых воплощениях эмульгирующим средством является трет-бутиловый спирт. В некоторых воплощениях эмульгирующим средством является тальк. В некоторых воплощениях эмульгирующим средством является лактоза. В некоторых воплощениях эмульгирующим средством является осажденный карбонат кальция. В некоторых воплощениях эмульгирующим средством является диоксид титана. В некоторых воплощениях эмульгирующим средством является диоксид кремния. В некоторых воплощениях эмульгирующим средством является микрокристаллическая целлюлоза.
В некоторых воплощениях предлагаемые композиции содержат один или несколько ингибиторов кристаллизации. В некоторых воплощениях ингибитор кристаллизации является водорастворимым. В некоторых воплощениях ингибитор кристаллизации является водонерастворимым.
Типичные ингибиторы кристаллизации включают, но не ограничиваясь этим, поливинилпирролидон (PVP или повидон), включая гомо- и сополимеры поливинилпирролидона и гомополимеры или сополимеры N-винилпирролидона; кросповидон; камеди; производные целлюлозы (например, полимеры HPMC, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза, кальция карбоксиметилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза); декстран; гуммиарабик; гомо- и сополимеры виниллактама, а также их смеси; циклодекстрины; желатины; фталат гипромеллозы; сахара; сахарные спирты, включая маннит; многоатомные спирты; полиэтиленгликоль (ПЭГ); полиэтиленоксиды; полиоксиэтиленовые производные; поливиноловый спирт; производные пропиленгликоля и т.п., SLS, твины, эудрагиты (сополимеры метакриловой кислоты); а также их сочетания; аминокислоты, такие как пролин.
В некоторых воплощениях соединение I в указанной композиции является аморфным. В некоторых воплощениях ингибитором кристаллизации является поливинилпирролидон (PVP или повидон). В некоторых воплощениях ингибитором кристаллизации является повидон USP/NF, Ph. Eur или JPE. В некоторых воплощениях, количество соединения I и количество повидона присутствует в композиции в соотношении приблизительно 1:2 (по массе). В некоторых воплощениях количество соединения I и количество повидона присутствует в композиции в соотношении приблизительно 1:1 (по массе). В некоторых воплощениях количество соединения I и количество повидона присутствует в композиции в соотношении приблизительно 2:1 (по массе). В некоторых воплощениях количество соединения I и количество повидона присутствует в композиции в соотношении приблизительно 3:1 (по массе). В некоторых воплощениях количество соединения I и количество повидона присутствует в композиции в соотношении приблизительно 4:1 (по массе). В некоторых воплощениях количество соединения I и количество повидона присутствует в композиции в соотношении приблизительно 5:1 (по массе).
В некоторых воплощениях ингибитором кристаллизации, используемым в настоящем изобретении, является полимер PVP.
В некоторых воплощениях полимеры PVP, используемые в настоящем изобретении, имеют молекулярную массу от приблизительно 2000 до приблизительно 50000 Дальтон, от приблизительно 2000 до приблизительно 30000 Дальтон, от приблизительно 2000 до приблизительно 20000 Дальтон, от приблизительно 2500 до приблизительно 15000 Дальтон, от приблизительно 2500 до приблизительно 10000 Дальтон или от приблизительно 3000 до приблизительно 10000 Дальтон.
В некоторых воплощениях полимеры PVP, используемые в настоящем изобретении, имеют динамическую вязкость (10% в воде при 20ºC), составляющую от приблизительно 1,3 до приблизительно 700, от приблизительно 1,5 до приблизительно 500, от приблизительно 1,8 до приблизительно 300, от приблизительно 2,0 до приблизительно 200, от приблизительно 2,2 до приблизительно 150, от приблизительно 2,5 до приблизительно 100, от приблизительно 2,8 до приблизительно 70, от приблизительно 3,0 до приблизительно 40, от приблизительно 3,2 до приблизительно 25 или от приблизительно 3,5 до приблизительно 8,5 мПа·с.
В предлагаемых композициях может быть использован любой тип повидона. В некоторых воплощениях повидон выбран из PVP-полимеров Пласдон®, которые являются синтетическими водорастворимыми гомополимерами N-винил-2-пирролидона. Полимеры Пласдон®, используемые в предложенных здесь композициях, включают, без ограничения, Пласдон C-12 и Пласдон C-17.
В некоторых воплощениях повидон имеет значения K между 12 и 17. В некоторых воплощениях повидон имеет значения K между 12 и 15.
В некоторых воплощениях PVP-полимеры, используемые в настоящем описании, выбраны из PVP-полимеров серии Коллидон® (например, Коллидон® 12PF, Коллидон® 17PF).
В некоторых воплощениях ингибитором кристаллизации, используемым в настоящем описании, является полимер ПЭГ.
В некоторых воплощениях полимеры ПЭГ, используемые в настоящем описании, имеют среднюю молекулярную массу приблизительно 5000-20000 Дальтон, приблизительно 5000-15000 Дальтон или приблизительно 5000-10000 Дальтон.
В некоторых воплощениях ингибитором кристаллизации, используемым в настоящем описании, является поверхностно-активное вещество. В некоторых воплощениях ингибитором кристаллизации является поверхностно-активное вещество твин®. Типичные вещества из серии Твин® включают Твин® 20, Твин® 40, Твин® 60, Твин® 65 и Твин® 80.
В некоторых воплощениях ингибитором кристаллизации, используемым в настоящем описании, является полимер HPMC (гидроксипропилметилцеллюлоза).
Полимеры HPMC различаются по длине цепи целлюлозного скелета и, следовательно, по вязкости, измеряемой, например, при 2% (масс./масс.) в воде. В некоторых воплощениях полимер HPMC имеет вязкость в воде (при концентрации 2% (масс./масс.)), составляющую от приблизительно 100 до приблизительно 100000 сП, от приблизительно 1000 до приблизительно 15000 сП, например, приблизительно 4000 сП. В некоторых воплощениях молекулярная масса полимера HPMC составляет более чем приблизительно 10000, но не более чем приблизительно 1500000, не более чем приблизительно 1000000, не более чем приблизительно 500000 или не более чем приблизительно 150000.
Полимеры HPMC различаются также и по относительной степени замещения гидроксильных групп на их целлюлозном скелете метокси- и гидроксипропокси-группами. С увеличением гидроксипропокси-замещения образующийся в результате полимер HPMC становится по своей природе более гидрофильным. В некоторых воплощениях полимер HPMC имеет от приблизительно 15% до приблизительно 35%, от приблизительно 19% до приблизительно 32% или от приблизительно 22% до приблизительно 30% метокси-замещения и имеет от приблизительно 3% до приблизительно 15%, от приблизительно 4% до приблизительно 12% или от приблизительно 7% до приблизительно 12% гидроксипропокси-замещения.
Типичные полимеры HPMC включают, но не ограничиваясь этим, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), ацетатфталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC-AP), ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC-AS), ацетаттримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC-AT) и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC-P).
Градации гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC) включают, но не ограничиваясь этим, 3FG, 4FG, 5FG, 6FG, 15FG, 50FG и K100M. Градации ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC-AS) включают HPMC-AS-LF, HPMC-AS-MF, HPMC-AS-HF, HPMC-AS-LG, HPMC-AS-MG и HPMC-AS-HG. Градации фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC-P) включают 50, 55, 55S.
Другие типичные полимеры HPMC доступны под торговыми названиями MethocelTM от компании Dow Chemical Co. и MetoloseTM от компании Shin-Etsu Chemical Co. Примеры подходящих полимеров HPMC, имеющих среднюю вязкость, включают MethocelTM E4M, а также MethocelTM K4M, оба из которых имеют вязкость, составляющую приблизительно 4000 сП при 2% (масс./масс.) воды. Примеры полимеров HPMC, имеющих более высокую вязкость, включают MethocelTM E10M, MethocelTM K15M, и MethocelTM K100M, относительная вязкость которых составляет приблизительно 10000 сП, 15000 сП и 100000 сП при 2% (масс./масс.) в воде.
В некоторых воплощениях предлагаемая композиция может включать один или несколько ингибиторов кристаллизации. В некоторых воплощениях вторым ингибитором кристаллизации является полимер PVP. В некоторых воплощениях вторым ингибитором кристаллизации является полимер ПЭГ. В некоторых воплощениях вторым ингибитором кристаллизации является поверхностно-активное вещество Твин®. В некоторых воплощениях указанный состав или композиция содержит количество одного или нескольких ингибиторов кристаллизации, составляющее по меньшей мере приблизительно 1%, 5%, 10%, 12%, 15%, 18%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99% (масс./масс.) от общей массы указанного состава или композиции.
В некоторых воплощениях композицию получают путем лиофилизации из раствора. В конкретных воплощениях композицию получают путем лиофилизации из раствора трет-бутанол/вода (60:40) (об./об.). В некоторых воплощениях растворителем является трет-бутанол. В некоторых воплощениях растворителем является смесь трет-бутанола и воды. В некоторых воплощениях средством для доведения pH является соляная кислота.
Марка ISTODAX®
ISTODAX® поставляется в виде набора, который включает стерильный лиофилизированный порошок в одноразовом пузырьке, содержащем 10 мг соединения I и 20 мг средства-наполнителя, повидона, USP. Кроме того, каждый набор включает 1 стерильный пузырек, содержащий 2 мл разбавителя, составленного из 80% пропиленгликоля, USP, и 20% абсолютного спирта, USP.
Значение K повидона USP составляет 17. Молекулярная масса повидона USP приблизительно составляет 10000 Дальтон.
ISTODAX® вводят в дозе 14 мг/м2 внутривенно в течение 4-часового периода на дни 1-й, 8-й и 15-й 28-дневного цикла. Циклы повторяют каждые 28 дней.
ПРИМЕНЕНИЯ
Состояния, подлежащие лечению
Предложены способы и композиции, связанные с лечением пролиферативных клеточных расстройств, заболеваний или состояний. Пролиферативные клеточные расстройства, заболевания или состояния включают целый ряд состояний, характеризующихся аномальным клеточным ростом, предпочтительно, аномально повышенной клеточной пролиферацией. Пролиферативные клеточные расстройства, заболевания или состояния, которые можно лечить с помощью предлагаемых композиций и способов, включают, но не ограничиваясь этим, рак, иммуноопосредованные реакции и заболевания (например, отторжение трансплантата, болезнь трансплантат против хозяина, иммунная реакция на генную терапию, аутоиммунные заболевания, иммунная дизрегуляция, вызванная патогеном, и т.п.), определенные циркуляторные заболевания и определенные нейродегенеративные заболевания.
В некоторых воплощениях предложены способы лечения рака. Рак представляет собой группу заболеваний, которые характеризуются неконтролируемым ростом и распространением аномальных клеток. Рак включает, но не ограничиваясь этим, карциномы, саркомы, лейкемии, лимфомы и т.п. В некоторых воплощениях рак представляет собой гематологическое злокачественное новообразование. В некоторых воплощениях раком является солидная опухоль.
В некоторых воплощениях настоящее описание связано с лечением гематологических злокачественных новообразований. Проявления гематологических злокачественных новообразований включают циркулирующие злокачественные клетки и скопления злокачественных клеток. Гематологические злокачественные новообразования являются разновидностями рака, которые поражают кровь, костный мозг и/или лимфатические узлы. Гематологические злокачественные новообразования, которые можно лечить с помощью ромидепсина, включают, но не ограничиваясь этим, острую лимфобластную лейкемию (ALL), острую миелогенную лейкемию (AML), хроническую миелогенную лейкемию (CML), хроническую лимфоцитарную лейкемию (CLL), волосатоклеточную лейкемию, болезнь Ходжкина, неходжкинскую лимфому, кожную T-клеточную лимфому (CTCL), периферическую T-клеточную лимфому (PTCL), множественной миеломой и миелодиспластическими синдромами. В некоторых воплощениях ромидепсин используется для лечения множественной миеломы. В некоторых конкретных воплощениях указанной разновидностью рака является рецидивирующая и/или резистентная множественная миелома. В других воплощениях ромидепсин используется для лечения хронической лимфоцитарной лейкемии (CLL). В некоторых конкретных воплощениях указанной разновидностью рака является рецидивирующая и/или резистентная CLL. В других воплощениях ромидепсин используется для лечения хронической миелогенной лейкемии (CML). В некоторых воплощениях ромидепсин используется для лечения острой лимфобластной лейкемии (ALL). В некоторых воплощениях ромидепсин используется для лечения острой миелогенной лейкемии (AML). В некоторых воплощениях указанным раком является кожная T-клеточная лимфома (CTCL). В других воплощениях указанным раком является периферическая T-клеточная лимфома (PTCL). В некоторых воплощениях рак представляет собой миелодиспластический синдром.
В некоторых воплощениях настоящего описания подвергаемый лечению рак включает, но не ограничиваясь этим, лейкемии и лимфомы, такие как кожная T-клеточная лимфома (CTCL), периферическая T-клеточная лимфома, лимфомы, ассоциированные с лимфотропным T-клеточным вирусом человека (HTLV), такие как T-клеточная лейкемия/лимфома взрослых (ATLL), B-клеточные лимфомы, острая лимфоцитарная лейкемия, острая нелимфоцитарная лейкемия, хроническая лимфоцитарная лейкемия, хроническая миелогенная лейкемия, острая миелогенная лейкемия, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, множественная миелома, миелодиспластические синдромы.
В некоторых таких воплощениях настоящее описание связано с лечением солидных опухолей, таких как опухоли легких, молочной железы, толстой кишки, печени, поджелудочной железы, почек, предстательной железы, яичника и/или головного мозга. В некоторых воплощениях настоящее описание связано с лечением рака поджелудочной железы. В некоторых воплощениях настоящее описание связано с лечением рака почки. В некоторых воплощениях настоящее описание связано с лечением рака предстательной железы. В некоторых воплощениях настоящее описание связано с лечением сарком. В некоторых воплощениях настоящее описание связано с лечением сарком мягких тканей.
В некоторых воплощениях раком, который подлежит лечению, являются солидные злокачественные опухоли, которые включают, но не ограничиваясь этим, мезотелиому, широко распространенные солидные опухоли взрослых, такие как рак головы и шеи (например, оральные, гортанные и относящиеся к пищеводу), рак мочеполовой системы (например, предстательной железы, мочевого пузыря, почек, матки, яичника, яичек, прямой кишки и толстой кишки), меланому и другие виды рака кожи, рак желудка, опухоли головного мозга, рак печени и рак щитовидной железы, и/или солидные опухоли детского возраста, такие как опухоли головного мозга, нейробластома, ретинопатия, опухоль Вильмса, опухоли кости, а также саркомы мягких тканей. В некоторых воплощениях настоящее описание связано с лечением солидных опухолей.
Рак, который может быть подвергнут лечению с помощью предлагаемых здесь способов, включая комбинированную терапию, включает, но не ограничиваясь этим, рак толстой кишки, рак легкого, рак кости, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак пищевода, рак кожи, рак головного мозга, рак печени, рак яичника, рак шейки матки, рак матки, рак яичка, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак почки и рак нейроэндокринной системы.
В некоторых воплощениях раком является рак поджелудочной железы. В некоторых воплощениях раком является рак предстательной железы. В некоторых специфических воплощениях раком предстательной железы является гормонорезистентный рак предстательной железы.
В некоторых конкретных воплощениях предложены способы лечения лейкемий. В некоторых воплощениях лейкемией является хроническая лимфоцитарная лейкемия, хроническая миелогенная лейкемия, острая лимфоцитарная лейкемия, острая миелогенная лейкемия или T-клеточная лейкемия/лимфома взрослых.
В некоторых воплощениях предложены способы лечения лимфом. В некоторых воплощениях лимфомой является болезнь Ходжкина или неходжкинская лимфома (например, T-клеточные лимфомы, такие как периферическая T-клеточная лимфома, кожная T-клеточная лимфома и т.п.).
В некоторых воплощениях настоящее описание связано с лечением множественной миеломы и/или миелодиспластических синдромов.
В некоторых воплощениях предложены способы лечения одной или нескольких иммуноопосредованных реакций и заболеваний, включая, но не ограничиваясь перечисленным, реакцию отторжения после трансплантации синтетических или органических пересаженных материалов, клеток, органов или тканей с целью полного или частичного замещения функции тканей, таких как сердце, почка, печень, костный мозг, кожа, роговица, сосуды, легкое, поджелудочная железа, кишечник, конечность, мышца, нервная ткань, двенадцатиперстная кишка, тонкий кишечник, клетки панкреатических островков, включая ксенотрансплантаты, и т.п.; болезнь трансплантат против хозяина; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, тиреоидит, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, миастения gravis, диабет I типа, ювенильный или поздний сахарный диабет, увеит, болезнь Грейвса, псориаз, атопический дерматит, болезнь Крона, язвенный колит, васкулит, заболевания, опосредованные аутоантителами, апластическая анемия, синдром Эвана, аутоиммунная гемолитическая анемия и т.д.
В некоторых воплощениях предложены способы лечения одного или нескольких инфекционных заболеваний, вызывающих аномальный иммунный ответ и/или активацию, таких как дизрегуляция иммунной системы, вызванная травматическим или патогенным воздействием, включая, например, такую, которую вызывает инфекция гепатита B и C, ВИЧ, инфекция Staphylococcus aureus, вирусный энцефалит, сепсис, паразитарные заболевания, при которых повреждение индуцировано воспалительным ответом (например, лепра).
В некоторых воплощениях предложены способы лечения болезни трансплантат против хозяина, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, псориаза, атопического дерматита, болезни Крона, язвенного колита или множественного склероза.
В некоторых воплощениях предложены способы лечения иммунного ответа, ассоциированного с лечением методами генной терапии, такими как введение чужеродных генов в аутологичные клетки и экспрессия кодируемого продукта. В некоторых воплощениях предложены способы лечения циркуляторных заболеваний, таких как артериосклероз, атеросклероз, васкулит, узелковый полиартрит или миокардит.
В некоторых воплощениях предложены способы лечения любого из множества нейродегенеративных заболеваний, неполный список которых включает следующее:
I. Расстройства, характеризующиеся прогрессирующей деменцией в отсутствие других выраженных неврологических симптомов, такие как болезнь Альцгеймера; старческое слабоумие наподобие болезни Альцгеймера; и болезнь Пика (долевая атрофия);
II. Синдромы, объединяющие прогрессирующую деменцию с другими выраженными неврологическими аномалиями, такие как: A) синдромы, появляющиеся в основном у взрослых (например, болезнь Хантингтона, множественная системная атрофия, объединяющая деменцию с атаксией и/или манифестациями болезни Паркинсона, прогрессирующий супрануклеарный паралич (синдром Стила-Ричардсона-Ольшевского), болезнь диффузных телец Леви, а также кортико-дентато-нигральная дегенерация); и B) синдромы, появляющиеся в основном у детей или у молодежи (например, болезнь Галлервордена-Шпатца и прогрессирующая семейная миоклоническая эпилепсия);
III. Синдромы постепенно развивающихся аномалий позы и движения, такие как дрожательные параличи (болезнь Паркинсона), стрионигральная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, торсионная дистония (торсионный спазм; деформирующая мышечная дистония), спастическая кривошея и другие дискинезии, семейный тремор и синдром Жиля де ля Туретта;
IV. Синдромы прогрессирующей атаксии, такие как мозжечковые дегенерации (например, мозжечковая кортикальная дегенерация и оливопонтоцеребеллярная атрофия (OPCA)); и спиноцеребеллярная дегенерация (наследственная атаксия Фридрейха и связанные с ней расстройства);
V. Синдромы отказа центральной вегетативной нервной системы (синдром Ши-Дрегера);
VI. Синдромы мышечной слабости и истощения без изменений чувствительности (болезнь мотонейронов, такая как амиотрофический латеральный склероз, спинальная мышечная атрофия (например, спинальная мышечная атрофия у детей (болезнь Верднига-Гоффмана), ювенильная спинальная мышечная атрофия (болезнь Вольфарта-Кугельберга-Веландера) и другие формы семейной спинальной мышечной атрофии), первичный латеральный склероз и наследственная спастическая параплегия;
VII. Синдромы сочетания мышечной слабости и истощения с изменениями чувствительности (прогрессирующая нервно-мышечная атрофия; хронические семейные полинейропатии), такие как перонеальная мышечная атрофия (синдром Шарко-Мари-Тута), гипертрофическая интерстициальная полиневропатия (болезнь Дежерин-Сотта), а также смешанные формы хронической прогрессирующей невропатии;
VIII. Синдромы прогрессирующей потери зрения, такие как пигментная дегенерация сетчатки (retinitis pigmentosa) и наследственная атрофия зрительного нерва (болезнь Лебера).
В некоторых воплощениях указанным нейродегенеративным заболеванием является болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и/или болезнь Хантингтона.
В некоторых воплощениях указанные заболевания или состояния ассоциированы с реконструкцией хроматина.
Введение лекарственных дозировок
В некоторых воплощениях соединение I и/или композиции, содержащие соединение I, вводят в соответствии со стандартной схемой введения дозировок. В некоторых воплощениях соединение I и/или композиции, содержащие соединение I, вводят в соответствии с ускоренной схемой введения дозировок.
Стандартная схема введения дозировок соединения I
В некоторых воплощениях единичные дозы соединения I находятся в интервале от приблизительно 0,5 мг/м2 до приблизительно 28 мг/м2 площади поверхности тела. В некоторых воплощениях используют интервал от приблизительно 6 до приблизительно 18 мг/м2. В некоторых воплощениях указанный интервал составляет от приблизительно 10 мг/м2 до приблизительно 17 мг/м2. В некоторых воплощениях конкретные единичные дозы составляют 10 мг/м2, 12 мг/м2, 13 мг/м2 14 мг/м2 и 15 мг/м2.
В некоторых воплощениях соединение 1 вводят внутривенно. В некоторых воплощениях схемы внутривенного введения доз включают ежедневное введение в течение 2 недель, введение два раза в неделю в течение 4 недель, трехкратное введение в неделю, в течение 4 недель, и разные другие промежуточные схемы (например, в дни 1, 3 и 5; в дни 4 и 10; в дни 1, 8 и 15; в дни 1 и 15; в дни 5 и 12; или в дни 5, 12 и 19 из 21-дневного или 28-дневного циклов).
В некоторых воплощениях соединение I вводят в индивидуальных единичных дозах свыше 4 часов в дни 1, 8 и 15, курсами, повторяющимися каждые 28 дней. Часто назначают несколько курсов (например, по меньшей мере 4, по меньшей мере 6 или более). На самом деле в литературе описаны случаи, когда было назначено 72 курса. В некоторых воплощениях индивидуальные единичные дозы вводили путем 4-часовой инфузии.
Ускоренная схема введения дозировок соединения I
Могут быть использованы ускоренные схемы введения дозировок соединения I, в которых одну или несколько индивидуальных единичных доз вводят внутривенно в течение периода, который меньше или равен примерно одному часу. В некоторых воплощениях одну или несколько индивидуальных единичных доз вводят внутривенно в течение периода, который составляет менее чем приблизительно 50 минут, 40 минут, 30 минут, 20 минут или менее. Любая схема, которая включает по меньшей мере одну единичную дозу, вводимую в течение периода, который составляет менее чем приблизительно один час (60 минут), может, согласно настоящему изобретению, считаться ускоренной схемой введения дозировок.
В некоторых воплощениях все единичные дозы в рамках схемы вводят внутривенно в течение периода, который меньше или равен примерно одному часу. В некоторых воплощениях только некоторые из единичных доз в рамках схемы вводят в течение периода, который меньше или равен примерно одному часу. В некоторых воплощениях одну или нескольких единичных доз в рамках схемы вводят, используя иной путь введения, нежели внутривенное введение (например, оральный, подкожный, назальный, местный и т.д.).
Ускоренные схемы введения дозировок соединения I могут вводиться без существенного увеличения токсичности или нежелательных явлений, в частности, серьезных нежелательных явлений, по сравнению со сравнимой схемой (например, со схемой, идентичной в других отношениях), в которой индивидуальные единичные дозы вводят внутривенно в течение 4-часового периода. Ускоренные схемы введения дозировок могут вводиться без существенного увеличения токсичности или нежелательных явлений, в частности, серьезных нежелательных явлений, по сравнению со стандартной схемой введения соединения I, вводимого путем 4-часовой внутривенной инфузии дозы приблизительно в 6-14 мг/м2 в дни 1-й, 8-й и 15-й 28-дневного цикла.
В некоторых воплощениях соединение I вводят в ускоренном режиме дозирования, который идентичен стандартному режиму дозирования (см. выше), за исключением того, что одну или нескольких единичных доз вводят в течение временнóго периода, составляющего менее чем приблизительно 1 час (например, вместо того, чтобы вводить в течение временного периода, составляющего приблизительно 4 часа).
В некоторых воплощениях единичные дозы соединения I находятся в интервале от приблизительно 0,5 мг/м2 до приблизительно 28 мг/м2. В некоторых воплощениях единичные дозы находятся в интервале от приблизительно 1 мг/м2 до приблизительно 25 мг/м2. В некоторых воплощениях единичные дозы находятся в интервале от приблизительно 0,5 мг/м2 до приблизительно 15 мг/м2. В некоторых воплощениях единичные дозы находятся в интервале от приблизительно 1 мг/м2 до приблизительно 15 мг/м2. В некоторых воплощениях единичные дозы находятся в интервале от приблизительно 1 мг/м2 до приблизительно 8 мг/м2. В некоторых воплощениях единичные дозы находятся в интервале от приблизительно 0,5 мг/м2 до приблизительно 5 мг/м2. В некоторых воплощениях единичные дозы находятся в интервале от приблизительно 2 мг/м2 до приблизительно 10 мг/м2. В некоторых воплощениях единичные дозы находятся в интервале от приблизительно 10 мг/м2 до приблизительно 20 мг/м2. В некоторых воплощениях единичные дозы находятся в интервале от приблизительно 5 мг/м2 до приблизительно 10 мг/м2. В некоторых воплощениях единичные дозы находятся в интервале от приблизительно 10 мг/м2 до приблизительно 15 мг/м2. В некоторых воплощениях единичные дозы составляют от приблизительно 6 до приблизительно 19 мг/м2. В некоторых воплощениях единичные дозы составляют приблизительно 8 мг/м2. В других воплощениях единичные дозы составляют приблизительно 9 мг/м2. В других воплощениях единичные дозы составляют приблизительно 10 мг/м2. В других воплощениях единичные дозы составляют приблизительно 11 мг/м2. В других воплощениях единичные дозы составляют приблизительно 12 мг/м2. В других воплощениях единичные дозы составляют приблизительно 13 мг/м2. В других воплощениях единичные дозы составляют приблизительно 14 мг/м2. В других воплощениях единичные дозы составляют приблизительно 15 мг/м2. В других воплощениях единичные дозы составляют приблизительно 30 мг/м2.
В некоторых воплощениях различные индивидуальные единичные дозы в рамках схемы терапии на основе соединения I отличаются друг от друга. В некоторых воплощениях в течение цикла вводят увеличивающиеся дозы соединения I. В некоторых воплощениях вводят дозу приблизительно в 8 мг/м2, с последующей дозой приблизительно в 10 мг/м2, затем в рамках цикла можно ввести дозу приблизительно 12 мг/м2.
Количество соединения I, вводимого в индивидуальных единичных дозах, варьирует в зависимости от формы соединения I, которую предполагается вводить. Приведенные здесь дозировки являются эквивалентами доз в отношении активного ингредиента, соединения I.
В некоторых воплощениях индивидуальные единичные дозы соединения I вводят в такой день, когда в течение нескольких предыдущих дней соединение I не вводилось. В некоторых воплощениях соединение I вводят два раза в неделю. В некоторых воплощениях соединение I вводят один раз в неделю. В других воплощениях соединение I вводят один раз в две недели.
В некоторых воплощениях соединение I вводят ежедневно (например, в течение 2 недель), дважды в неделю (например, в течение 4 недель), трижды в неделю (например, в течение 4 недель), или в виде любой из множества других промежуточных схем (например, на дни 1-й, 3-й и 5-й; на дни 4-й и 10-й; на дни 1-й и 15-й; на дни 5-й и 12-й; или на дни 5-й, 12-й и 19-й из 21-дневного или 28-дневного циклов).
В некоторых воплощениях соединение I вводят в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла. В некоторых конкретных воплощениях дозу соединения I в 8 мг/м2 вводят в день 1-й, a дозу соединения I в 10 мг/м2 вводят на 8-й день, и дозу соединения I в 12 мг/м2 вводят на 15-й день. В некоторых воплощениях соединение I вводят в дни 1-й и 15-й 28-дневного цикла, пропуская 8-й день. 28-Дневный цикл дозирования может быть повторен. В некоторых воплощениях 28-дневный цикл повторяют 2-10, 2-7, 2-5 или 3-10 раз. В некоторых воплощениях указанное лечение включает 5 циклов. В некоторых воплощениях лечение включает 6 циклов. В некоторых воплощениях лечение включает 7 циклов. В некоторых воплощениях такое лечение включает 8 циклов. В некоторых воплощениях вводят 10 циклов. В некоторых воплощениях вводят более 10 циклов.
В некоторых воплощениях одна или несколько единичных доз в рамках схемы введения доз соединения I могут быть введены с использованием другого пути, нежели внутривенный путь введения. В некоторых воплощениях одна или несколько доз могут быть введены оральным путем. В некоторых воплощениях соединение I вводят оральным путем в интервале доз от 10 мг/м2 до 300 мг/м2. В некоторых воплощениях соединение I вводят оральным путем в интервале доз от 25 мг/м2 до 100 мг/м2. В некоторых воплощениях соединение I вводят оральным путем в интервале доз от 100 мг/м2 до 200 мг/м2. В некоторых воплощениях соединение I вводят оральным путем в интервале доз от 200 мг/м2 до 300 мг/м2. В некоторых воплощениях соединение I вводят оральным путем в дозах, составляющих более чем 300 мг/м2. В некоторых воплощениях соединение I вводят оральным путем в интервале доз от 50 мг/м2 до 150 мг/м2. В других воплощениях интервал оральных доз составляет от 25 мг/м2 до 75 мг/м2.
В некоторых воплощениях соединение I вводят оральным путем на ежедневной основе. В некоторых воплощениях соединение I вводят оральным путем через день. В других воплощениях соединение I вводят оральным путем каждый третий, четвертый, пятый или шестой день. В некоторых воплощениях соединение I вводят оральным путем один раз в неделю. В некоторых воплощениях соединение I вводят оральным путем один раз в две недели.
В некоторых воплощениях одну или несколько единичных доз соединения I вводят местно.
Как будет понятно специалистам в данной области, дозировка, времена и/или пути введения конкретных единичных доз соединения I могут варьировать в зависимости от конкретного пациента и состояния, подлежащего лечению. В некоторых воплощениях указанные циклы продолжают проводить до тех пор, пока пациент отвечает на лечение. Терапию можно прекратить сразу же, как только будет отмечено прогрессирование заболевания, достигнуто излечение или состояние ремиссии или же если побочные эффекты станут нестерпимыми. Неблагоприятные побочные эффекты могут также служить сигналом к снижению дозировки вводимого соединения I или к тому, чтобы откорректировать схему введения дозировок.
Токсичность и неблагоприятные побочные эффекты соединения I
Соединение вводили пациентам в целом ряде различных клинических случаев и исследований. Наблюдаемые проявления токсичности включали утомляемость, тошноту, рвоту и миелосупрессию (тромбоцитопения и/или нейтропения, например, 3 степени). Неспецифические изменения S-T-сегмента на ЭКГ и удлинение интервала QTc имели место у многих пациентов. Выраженность наблюдаемых проявлений токсичности была от слабой до умеренной. Наблюдаемые изменения ЭКГ не коррелировали с повышением последовательных уровней тропонина в сыворотке крови и результатами сканирования при многопроекционном радиоизотопном исследовании сердца (MUGA), причем оба из указанных показателей соответствовали норме.
В начале разработки при проведении клинических исследований соединения I имели место 6 смертельных случаев (из более чем 450 пациентов). Во всех случаях смерти, кроме одного, были существенные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые либо уже имелись во время начала исследования эффектов соединения I, либо появлялись в процессе данного исследования. У шестого пациента в истории болезни был саркоидоз, и он одновременно принимал другое лекарственное средство, о котором известно, что оно вызывает удлинение интервала QTc.
Гематологические эффекты
Введение соединения I может вызвать нейтропению и/или тромбоцитопению. Обычно рекомендуется отказывать в дальнейшем лечении пациентам с нейтропенией или тромбоцитопенией 3 или 4 степени, пока их специфическая цитопения не вернется на уровень 1 степени (то есть пока их показатель ANC не восстановится до уровней >1,9×109/л, а количество тромбоцитов не восстановится до уровней ≥75×109/л) или ниже, при котором терапия может быть продолжена в полной дозе. Если степень 4 нейтропении или тромбоцитопении длится более 5 дней или связана с кровотечением, тогда обычно рекомендуют отказывать в лечении, пока специфическая цитопения не вернется на уровень 1-й степени или ниже, при котором терапия может быть продолжена, предпочтительно, в уменьшенной дозе (например, 10 мг/м2). Если наблюдается 4 степень пиретической (≥38,5°C) нейтропении или тромбоцитопении, которая требует трансфузии тромбоцитов, тогда обычно рекомендуют отказать в лечении, пока специфическая цитопения не вернется на уровень 1-й степени или ниже, при котором терапию можно продолжить, предпочтительно, в уменьшенной дозе (например, 10 мг/м2).
Степень выраженности наблюдаемых гематологических эффектов, как правило, составляла приблизительно 21-52% при стандартных режимах дозирования соединения I (National Cancer Institute IND 57,810 Annual Report, 2007). Например, в годовом отчете NCI 2007 предлагаются следующие оценки в отношении выраженности следующих аномалий крови и костного мозга: тромбоциты (52%), гемоглобин/анемия (41%), аномальное количество белых клеток крови (39%), аномальное отношение ANC/AGC (37%) и лимфопения (21%) (National Cancer Institute IND 57,810 Annual Report, 2007).
Явления со стороны сердца
Явления, наблюдаемые со стороны сердца в связи с введением соединения I, могут включать любой или все из нижеследующих эффектов:
- Удлинение интервала QTc, достигающее ≥500 мсек, или увеличение, достигающее ≥60 мсек, считая от исходного уровня, наблюдаемого после предварительной обработки для проведения данного цикла лечения;
- Вентрикулярную аритмию (то есть вентрикулярную тахикардию или вентрикулярную фибрилляцию (≥3 ударов подряд));
- Синусовую тахикардию (пульс >140/мин после лежачего положения);
- Новое возникновение предсердных аритмий (SVT, фибрилляция предсердий или трепетание предсердий), изменения ST и зубца Т свидетельствуют о реполяризационных нарушениях или ишемии (например, депрессия ST ≥2 мм [измеряется от изоэлектрической линии до сегмента ST] и/или инверсия зубца T≥4 мм [измеряется от изоэлектрической линии до пика зубца Т], при том, что главный вектор QRS положителен).
В литературе сообщается, что среднее изменение по сравнению с исходным QTc составляет 16,5 миллисекунды (см., Piekarz et al., Clin Cancer Res 12: 3762, 2006). В таблице 2 представлены общие рекомендации по модификации доз для случаев, когда наблюдаются явления со стороны сердца.
Таблица 2 Рекомендации по модификации доз при явлениях со стороны сердца |
|||
Параметр/Симптомы | Изменение | Действие | Дозирование/Продолжительность |
Синусовая тахикардия | Пульс >140/мин после лежачего положения | Проводить дальнейшее введение доз, проконсультироваться с местным кардиологом и лечить надлежащим образом | Если дозволено, вновь начать лечение, предпочтительно, сниженными дозами (например, 10 мг/м2) |
Предсердный ритм (SVT, фибрилляция предсердий или трепетание предсердий) | Новое проявление | ||
Удлинение QTcf по сравнению с исходным уровнем после предобработки в лечебном цикле | До ≥500 мсек или увеличение до ≥60 мсек | Если не дозволено, прекратить лечение | |
Вентрикулярная тахикардия | (≥3 ударов подряд | ||
Вентрикулярная фибрилляция | Новое проявление | Проводить дальнейшее введение доз и лечить надлежащим образом. Обсудить результаты медицинского мониторинга и проконсультироваться с местным кардиологом. | Проводить дальнейшее введение доз до полного медицинского мониторинга и обследования кардиолога |
Последующий эпизод одного из указанных выше явлений, несмотря на уменьшение дозы | Отмена введения соединения I | ||
Морфология зубца Т | Инверсия ≥4 мма | Проводить дальнейшее введение доз, проконсультироваться с местным кардиологом и лечить надлежащим образом | Если это допустимо, вновь начать лечение, предпочтительно, сниженными дозами (например, 10 мг/м2) У некоторых пациентов изменения морфологии ST-сегмента и зубца Т могут повториться, несмотря на снижение дозы. В таких случаях дальнейшее лечение следует прекратить, пока не будет решен вопрос с изменениями ЭКГ. Если пациент не испытывает никаких сопутствующих клинических событий, лечение может быть возобновлено, желательно более низкими дозами. Если не допустимо, прекратить лечение |
ST-сегмент | Депрессия ≥2 ммb | ||
aИзмеряется от изоэлектрической линии до пика зубца Т bИзмеряется от изоэлектрической линии до сегмента ST |
Явления со стороны сердца обычно наблюдаются при степени выраженности приблизительно 24% при стандартных режимах дозирования соединения I (National Cancer Institute IND 57,810 Annual Report, 2007).
Желудочно-кишечные явления
Желудочно-кишечные явления обычно наблюдаются при степени выраженности приблизительно 15-64% при стандартных режимах дозирования соединения I (National Cancer Institute IND 57,810 Annual Report, 2007). Например, в годовом отчете NCI 2007 предлагаются следующие оценки в отношении выраженности следующих явлений со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота (64%), анорексия (39%), рвота (39%), запоры (19%), дисгевзия (18%) и диарея (15%) (National Cancer Institute IND 57,810 Annual Report, 2007).
Соединение I можно вводить в ускоренных дозовых режимах без клинически заметного нарастания связанной с этим токсичности (например, в степени выраженности и/или тяжести одной или нескольких ограничивающих дозу токсичностей, тяжелых нежелательных явлений и/или побочных эффектов). В некоторых воплощениях предложены ускоренные режимы дозирования соединения I, при которых степень выраженности наблюдаемых токсических эффектов (например, утомляемости, гематологических проявлений токсичности, проявлений токсичности со стороны сердца, проявлений токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта, общей системной токсичности или их сочетаний) не намного выше, чем токсичность, наблюдаемая при сопоставимом режиме дозирования, который отличается только тем, что единичные дозы соединения I вводят внутривенно в течение периода, составляющего приблизительно 4 часа. В некоторых воплощениях предложены ускоренные режимы дозирования соединения I, при которых степень выраженности наблюдаемой токсичности не значительно выше, чем токсичность, наблюдаемая при проведении терапии на основе соединения I по стандартной схеме.
В некоторых воплощениях предложены ускоренные режимы дозирования соединения I, при которых субъект, которому вводят соединение I, не страдает от одного или нескольких конкретных побочных явлений или серьезных побочных явлений в назначенный период. В некоторых воплощениях указанным назначенным периодом является период проведения ускоренного режима дозирования. В некоторых воплощениях указанный назначенный период составляет от приблизительно 2 до приблизительно 6 часов после окончания инфузии ускоренной дозы. В некоторых воплощениях назначенным периодом является промежуток времени, составляющий приблизительно 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40 42, 44, 46, 48 или более часов после окончания инфузии ускоренной дозы.
В назначенном периоде может отсутствовать любой побочный эффект, токсичность или нежелательное явление. В некоторых воплощениях, показатель QTc у субъекта в течение назначенного периода остается ниже, чем приблизительно 500 мсек; в некоторых воплощениях субъект в течение назначенного периода не страдает от вентрикулярной аритмии; в некоторых воплощениях субъект в течение назначенного периода не страдает от синусовой тахикардии; в некоторых воплощениях субъект в течение назначенного периода не страдает от предсердной аритмии; в некоторых воплощениях субъект в течение назначенного периода не страдает от изменений сегмента ST или зубца T, свидетельствующих о реполяризации.
Комбинированная терапия
В некоторых воплощениях соединение I вводят в сочетании с одним или несколькими другими фармацевтическими средствами. В некоторых воплощениях соединение I вводят в сочетании с одним или несколькими другими химиотерапевтическими средствами и/или в сочетании с одним или несколькими другими фармацевтическими средствами (например, болеутоляющими лекарственными средствами, противовоспалительными лекарственными средствами, антибиотиками, стероидными средствами, антифолатами, киназными ингибиторами, ингибиторами метилтрансферазы, антителами и т.п.).
В определенных воплощениях соединение I вводят в сочетании с одним или несколькими цитотоксическими средствами. Характерные цитотоксические средства включают, но не ограничиваясь этим, гемцитабин, децитабин и флавопиридол. В опеделенных воплощениях соединение I вводят в сочетании с одним или несколькими таксанами и/или с одним или несколькими протеасомными ингибиторами. Характерные протеасомные ингибиторы включают, но не ограничиваясь этим, бортезомиб (VELCADE®), пептидные боронаты, салиноспорамид A (NPI-0052), лактацистин, эпоксомицин (Ac(Me)-Ile-Ile-Thr-Leu-EX), MG-132 (Z-Leu-Leu-Leu-al), PR-171, PS-519, эпонемицин, аклациномицин A, CEP-1612, CVT-63417, PS-341 (пиразил-карбонил-Phe-Leu-боронат), PSI (Z-Ile-Glu(OtBu)-Ala-Leu-al), MG-262 (Z-Leu-Leu-Leu-bor), PS-273 (MNLB), омуралид (класто-лактацистин-β-лактон), NLVS (Nip-Leu-Leu-Leu-винилсульфон), YLVS (Tyr-Leu-Leu-Leu-vs), дигидроэпонемицин, DFLB (дансил-Phe-Leu-боронат), ALLN (Ac-Leu-Leu-Nle-al), 3,4-дихлоризокумарин, 4-(2-аминоэтил)бензолсульфонилфторид, TMC-95A, глиотоксин, EGCG ((-)-эпигаллокатехин-3-галлат), YUlOl (Ac-hFLFL-ex) и их сочетания.
В определенных воплощениях соединение I вводят в сочетании с одним или несколькими антифолатами. В некоторых таких воплощениях соединение I вводят в сочетании с одним или несколькими из следующих веществ: формилтетрагидрофолиевой кислотой (лейковорин), метотрексатом, пралатрексатом, премекстредом, триазинатом или их сочетаниями.
В определенных воплощениях киназными ингибиторами (например, ингибиторами тирозинкиназы). В некоторых воплощениях соединение I вводят в сочетании с одним или несколькими антителами, которые действуют в качестве киназных ингибиторов. В некоторых воплощениях соединение I вводят в сочетании с одним или несколькими из ABT-869, AC220, AZD7762, BIBW 2992, BMS-690154, CDKIAT7519, CYC 116, ISIS3521, GSK690693, GSK-461364, MK-0457, MLN8054, MLN8237, MP470, ON 01910.Na, OSI-930, PHA-739358, R935788, SNS-314, TLN-232, XL147, XL228, XL281, XL418 или XL765.
В определенных воплощениях соединение I вводят в сочетании с одним или несколькими метилтрансферазными ингибиторами.
В определенных воплощениях соединение I вводят в сочетании с одним или несколькими терапевтическими антителами. В некоторых воплощениях соединение I вводят в сочетании с одним или несколькими из следующих средств: бевацизумабом, цетуксимабом, дазатинибом, эрлотинибом, гефтинибом, иматинибом, лапатинибом, нилотинибом, панитумумабом, пегаптанибом, ранибизумабом, сорафенибом, сунитинибом, трастузумабом или с любым антителом, которое связывается с антигеном, связанным с одним из указанных веществ.
В некоторых воплощениях соединение I вводят в сочетании с противовоспалительным лекарственным средством, болеутоляющим лекарственным средством, противотошнотным или антипиретическим лекарственным средством. Противовоспалительные лекарственные средства, применимые в предлагаемых здесь способах, включают, но не ограничиваясь этим, аспирин, ибупрофен и ацетаминофен и т.д.
В определенных воплощениях соединение I вводят в сочетании со стероидным средством. В определенных воплощениях соединение I вводят в сочетании со стероидным средством, выбранным из группы, состоящей из алклометазона дипропионата, амцинонида, беклометазона дипропионата, бетаметазона, бетаметазона бензоата, бетаметазона дипропионата, бетаметазона натрия фосфата, бетаметазона натрия фосфата и ацетата, бетаметазона валерата, клобетазола пропионата, клокортолона пивалата, кортизола (гидрокортизон) ацетата, кортизола (гидрокортизон) бутирата, кортизола (гидрокортизон) ципионата, кортизола (гидрокортизон) натрия фосфата, кортизола (гидрокортизон) натрия сукцината, кортизола (гидрокортизон) валерата, кортизона ацетата, дезонида, дезоксиметазона, дексаметазона, дексаметазона ацетата, дексаметазона натрия фосфата, дифлоразона диацетата, флудрокортизона ацетата, флунизолида, флуоцинолона ацетонида, флуоцинонида, фторометолона, фторандренолида, галцинонида, медризона, метилпреднизолона, метилпреднизолона ацетата, метилпреднизолона натрия сукцината, мометазона фуроата, параметазона ацетата, преднизолона, преднизолона ацетата, преднизолона натрия фосфата, преднизолона тебутата, преднизона, триамцинолона, триамцинолона ацетонида, триамцинолона диацетата, триамцинолона гексацетонида или их сочетания. В некоторых воплощениях соединение I вводят в сочетании с дексаметазоном.
В определенных воплощениях соединение I вводят в сочетании со средством для лечения желудочно-кишечных расстройств, таких как тошнота, рвота и диарея. Такие средства могут включать противорвотные, противодиарейные средства, средства, восстанавливающие потерю жидкости, возмещающие уровень электролитов, и т.п.
В определенных воплощениях соединение I вводят в сочетании со средством, возмещающим или дополняющим уровень электролитов, таких как калий, магний и кальций. В определенных воплощениях соединение I вводят в сочетании со средством, возмещающим или дополняющим уровень электролитов, таких как калий, магний.
В определенных воплощениях соединение I вводят в сочетании с антиаритмическим средством.
В определенных воплощениях соединение I вводят в сочетании со средством, которое увеличивает продукцию тромбоцитов.
В определенных воплощениях соединение I вводят в сочетании со средством для усиления продуцирования клеток крови. В определенных воплощениях указанным средством является эритропоэтин.
В некоторых воплощениях соединение I вводят в сочетании со средством для предотвращения гипергликемии.
В определенных воплощениях соединение I вводят в сочетании с другим ингибитором HDAC или DAC.
Дополнение электролитами
В некоторых воплощениях субъектам, получающим лечение на основе соединения I, назначают дополнение электролитами. Индивиды с низкими уровнями электролитов (например, с низкими уровнями калия и/или магния) подвержены развитию нежелательных побочных эффектов под действием терапии на основе соединения I (см., например, опубликованную заявку № US 2008/0124403, которая включена в настоящее описание в виде ссылки).
Такие пациенты могут быть особенно склонны к развитию сердечных эффектов реполяризации, включая удлинение QTc (хоть потенциально и без существенных изменений сердечных функций), и/или сердечных аритмий. Конкретные аномалии, которые могут наблюдаться, включают повышенный интервал QTc и/или аномалии сегмента ST (например, депрессия сегмента ST) и/или зубца T (например, сглаживание зубца T) на ЭКГ.
Индивид с концентрацией калия в сыворотке крови ниже приблизительно 3,5 ммоль/л (3,5 мг-экв/л) и/или с концентрацией магния в сыворотке крови ниже приблизительно 0,8 ммоль/л (1,95 мг-экв/л) страдает повышенным риском развития сердечных эффектов реполяризации и/или аритмий.
Обычно концентрации калия в сыворотке крови считаются "нормальными", когда они находятся в интервале приблизительно 3,5-5,5 мг-экв/л или приблизительно 3,5-5,0 мг-экв/л. Часто бывает необходимо убедиться в том, что концентрация калия в сыворотке крови индивида находится в этих пределах, до (и/или в процессе) проведения лечения на основе соединения I.
Концентрации магния в сыворотке крови обычно считаются "нормальными", когда они заключены в интервале приблизительно 1,5-2,5 мг-экв/л или приблизительно 1,5-2,2 мг-экв/л, или приблизительно 1,25-2,5 мг-экв/л, или приблизительно 1,25-2,2 мг-экв/л. Часто бывает необходимо убедиться в том, что концентрация магния в сыворотке крови индивида находится в этих пределах, до (и/или в процессе) проведения лечения на основе соединения I.
В некоторых воплощениях концентрация(-ии) калия и/или магния в сыворотке крови индивида находится на верхней границе нормы до (и/или в процессе) проведения лечения на основе соединения I. В некоторых воплощениях концентрация калия в сыворотке крови индивида составляет по меньшей мере приблизительно 3,8 мг-экв/л, 3,9 мг-экв/л, 4,0 мг-экв/л или более до и/или в процессе проведения лечения на основе соединения I. В некоторых воплощениях предпринимаются меры предосторожности, чтобы концентрация калия в сыворотке крови не увеличивалась выше приблизительно 5,0 мг-экв/л, 5,2 мг-экв/л, или 5,5 мг-экв/л. В некоторых воплощениях концентрация магния в сыворотке крови индивида составляет по меньшей мере приблизительно 1,9 мг-экв/л или более до и/или в процессе проведения лечения на основе соединения I. В некоторых воплощениях предпринимаются меры предосторожности, чтобы концентрация магния в сыворотке крови не увеличивалась выше приблизительно 2,5 мг-экв/л.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения, концентрация калия в сыворотке крови индивида составляет по меньшей мере приблизительно 3,5 мг-экв/л (в некоторых воплощениях по меньшей мере приблизительно 3,8 мг-экв/л, 3,9 мг-экв/л, 4,0 мг-экв/л, или выше), а концентрация магния в сыворотке крови индивида составляет по меньшей мере приблизительно 1,85 мг-экв/л (в некоторых воплощениях по меньшей мере приблизительно 1,25 мг-экв/л, 1,35 мг-экв/л, 1,45 мг-экв/л, 1,55 мг-экв/л, 1,65 мг-экв/л, 1,75 мг-экв/л, 1,85 мг-экв/л, 1,95 мг-экв/л или выше) до и/или в процессе проведения лечения на основе соединения I.
В некоторых воплощениях уровни электролитов (например, уровни калия и/или магния, необязательно уровни кальция) в процессе проведения курса терапии на основе соединения I определяют более одного раза; в некоторых воплощениях разные определения разделены регулярными интервалами (например, в 0,5 дней или менее, в 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, и т.д.). В некоторых воплощениях уровни электролитов определяют перед каждым введением соединения I.
Уровни калия и/или магния в сыворотке крови индивида и/или концентрация(-ии) других электролитов могут быть установлены доступными путями. Например, образцы могут быть получены из венозной или артериальной крови и обработаны для анализа плазмы или сыворотки. В некоторых воплощениях используются венозные образцы. Для определения может быть использован любой доступный анализ. В некоторых воплощениях калий определяют методом пламенной фотометрии, прямой потенциометрии (см., например, Koch et al, Clin. Chem. 29: 1090, 1983), ферментативными методами (например, с использованием триптофаназы; см., например, Kimura et al, Clin. Chem. 38:44, 1992), колориметрическими методами (например, с использованием тетрафенилбората), и т.д. В некоторых воплощениях магний определяют путем комплексометрического титрования, методом эмиссионной фотометрии пламени, методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии, другими спектрофотометрическими методами, включая ферментативные технологии и методы связывания красителей (например, методом связывания красителя Magnon и бихроматического поглощения; см., например, Barbour et al., Clin. Chem. 34: 2103, 1988; методом устранения интерференции посредством билирубина; см., например, Rehak et al., Clin. Chem 35: 1031, 1989; и т.д.). Во многих воплощениях анализы проводятся в автоматизированном клиническом химическом анализаторе (например, Abbott ARCHITECT®, и др.).
Когда оценивают уровни и калия, и магния, они могут быть оценены по отдельности или вместе. Оценка уровней калия и/или магния может быть предпринята до, во время и/или после начала лечения на основе соединения I.
В некоторых воплощениях, если у индивида в сыворотке крови определяется концентрация(-ии) калия и/или магния, которая(-ые) ниже нормы или ниже верхней границы нормы, как описано в настоящей заявке, добавку калия и/или магния назначают до, во время или после начала терапии на основе соединения I. В некоторых воплощениях терапию на основе соединения I задерживают или откладывают до тех пор, пока уровни калия и/или магния в сыворотке крови повысятся. В некоторых воплощениях терапию на основе соединения I задерживают или откладывают до тех пор, пока уровни калия и/или магния в сыворотке крови повысятся до уровня, попадающего в рамки интервала нормальных значений, или до верхней границы нормального интервала. В некоторых воплощениях терапию на основе соединения I задерживают или откладывают до тех пор, пока концентрация калия в сыворотке крови не станет выше, чем приблизительно 3,5 мг-экв/л; или выше, чем приблизительно 3,8 мг-экв/л. В некоторых воплощениях терапию на основе соединения I задерживают или откладывают до тех пор, пока концентрация магния в сыворотке крови не станет выше, чем приблизительно 1,25 мг-экв/л; или выше, чем приблизительно 1,8 мг-экв/л; или выше, чем приблизительно 1,9 мг-экв/л. В некоторых воплощениях терапию на основе соединения I задерживают или откладывают до тех пор, пока повысятся, как описано, и концентрация калия в сыворотке крови, и концентрация магния в сыворотке крови.
В некоторых воплощениях дополнение электролитами можно вводить до, одновременно и/или после начала терапии на основе соединения I, и такое дополнение может включать калий и/или магний. В некоторых воплощениях дополнение электролитами может включать дополнение одним или несколькими электролитами, выбранных из группы, состоящей из натрия, калия, хлора, кальция, магния, бикарбоната, фосфата, сульфата и их сочетаний.
Доступен целый ряд различных форм дополнения калием (см., например, web-сайт со следующим электронным адресом в Интернете: pdrhealth.com). Например, могут быть легко получены дополнения калием в виде хлорида калия, цитрата калия, глюконата калия, бикарбооната калия, аспартата калия и/или оротата калия.
Одной из форм дополнения калием являются овощные соки с высоким содержанием калия (вплоть до 800 мг на порцию), с низким содержанием натрия. Калием богаты некоторые безалкогольные напитки. Некоторые безалкогольные напитки содержат глюконат калия, у которого менее горький вкус, чем у некоторых других калиевых добавок. Много калия содержится в заместителях соли.
Определенные продукты питания, богатые калием, такие как изюм, инжир, абрикосы, сардины, телятина, бананы, авокадо и брокколи, могут быть использованы в качестве калиевых добавок. Продукты питания, богатые калием, могут обеспечивать потребность в калии, который легко усваивается и/или может снижать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, ассоциированные с введением солей калия. Калиевая добавка может быть представлена также в виде части поливитаминного препарата.
Обычно калий доставляется орально или внутривенно, хотя другие способы доставки также входят в объем, охватываемый настоящим изобретением.
Определенные коммерчески доступные формы калиевых добавок включают, например, ацетат калия (например, 2 мг-экв/мл или 4 мг-экв/мл для инъекций); ацетат калия (например, 75 мг, 95 мг, 99 мг и 180 мг в таблетках и/или 2 мг-экв/мл, 10 мг-экв/50 мл, 20 мг-экв/50 мл, 10 мг-экв/100 мл, 20 мг-экв/100 мл, 30 мг-экв/100 мл, 40 мг-экв/100 мл для инъекций и/или 20 мг-экв/15 мл, 40 мг-экв/15 мл жидкости, и/или 20 мг-экв или 25 мг-экв порошка для разбавления, и/или 9 мг-экв, 10 мг-экв, или 20 мг-экв в таблетках с замедленным высвобождением), а также глюконат калия (например, 486 мг, 500 мг, 550 мг, 595 мг, 610 мг и 620 мг, в таблетках).
Доступен целый ряд различных форм дополнения магнием. Например, могут быть легко получены дополнения магнием в виде хлорида магния, глюконата магния, лактата магния, оксида магния и/или сульфата магния.
Определенные продукты питания, богатые магнием, такие как артишоки, бананы, инжир, миндаль, кешью, кедровые орехи, бразильские орехи, бобы, шпинат и помидоры, могут быть использованы в качестве магниевых добавок. Магниевая добавка также может быть представлена в виде части поливитаминного препарата.
Определенные коммерчески доступные формы магниевых добавок включают хлорид магния (например, 200 мг/мл, для инъекций, 535 мг в таблетках с замедленным высвобождением), глюконат магния (3,25 мг/мл, 1000 мг/5 мл жидкости; 500 мг в таблетках); лактат магния (84 мг в таблетках с замедленным высвобождением); оксид магния (например, 140 мг, 600 мг в капсулах, в порошке и/или 200 мг, 250 мг, 400 мг, 420 мг и 500 мг в таблетках), сульфат магния (например, 40 мг/мл, 80 мг/мл, 125 мг/мл, 500 мг/мл для инъекций).
В некоторых воплощениях дополнение электролитами вводят в количестве, достаточном для уменьшения или отсрочивания начала одной или нескольких кардиотоксичностей, связанных с терапией на основе соединения I. В некоторых воплощениях введение электролита может ослабить также одно или нескольких из таких проявлений как тошнота, рвота, утомляемость (вялость, чувство беспокойства, астения), повышенный уровень креатинфосфокиназы (CPK), гиперурикемия, гипокальциемия, гипергликемия, лихорадка, гастрит, диарея, абдоминальная боль, дегидратация, потеря массы, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, синкопа, гипоксия, плевральная эффузия, гипотензия, ишемия миокарда, повышенный уровень сердечного тропонина I, спутанность сознания и/или миелосупрессия, а также их сочетания.
В некоторых воплощениях токсические эффекты в отношении сердца выбраны из группы, состоящей из регулируемого частотой сердечных сокращений удлинения интервала QT (QTc), суправентрикулярных аритмий (суправентрикулярная тахикардия (SVT)/фибрилляция/трепетание предсердий), а также их сочетания. В некоторых воплощениях удлинение QTc и/или другие электрофизиологические изменения после дополнения электролитами снижаются до нормальных значений или попадают в интервал нормальных показателей.
Если специально не оговорено иначе, все используемые здесь технические и научные термины соответствуют значениям, обычно известным специалистам в данной области. Все публикации, патенты, опубликованные патентные заявки и другие указанные здесь источники в полном объеме включены в настоящее описание в виде ссылок. Воплощения, описанные в настоящей заявке, не следует расценивать как взаимоисключающие, и их можно использовать в сочетании друг с другом.
ПРИМЕРЫ
Общие процедуры для определения характеристик твердых форм
Предложен ассортимент характеристической информации для описания форм соединения I. Следует понимать, однако, что не все эти сведения необходимы специалисту в данной области для того, чтобы определить, что именно такая конкретная форма присутствует в данной композиции, но что определение конкретной формы может быть достигнуто при использовании любой части характеристической информации, которую специалист в данной области сочтет достаточной для установления наличия конкретной формы, например, даже одного отличительного пика может быть достаточно специалисту в данной области, чтобы установить, что такая конкретная форма присутствует. Фармакопея Соединенных Штатов (USP) предлагает дополнительное руководство в отношении определения характеристик кристаллических форм (см. X-Ray Diffraction, <941>. United States Pharmacopeia, 31st ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2008: 372-374), которое включено в настоящее описание в виде ссылки.
Материалы
Растворители, если не указано иное, были либо HPLC-категории, либо ACS-категории. Образцы были получены их твердых форм А соединения I или из образцов, полученных из указанных твердых форм. Обозначение таких материалов было основано на дифракции рентгеновских лучей (XRPD). Если не указано иное, для защиты образцов от света предпринимались специальные меры. Перед снятием характеристических данных твердые формы хранили в следующих условиях: форму A и форму B (которая могла содержать также и твердую форму A) хранили в условиях окружающей среды, форму E и форму H в процессе обезвоживания хранили в морозильной камере, форму C в контакте с маточной жидкостью хранили в холодильнике, форму D в контакте с маточной жидкостью хранили в морозильной камере, а форму I в контакте с маточной жидкостью хранили в условиях окружающей среды или в морозильной камере. По причине кажущейся нестабильности формы D все характеристические данные, за исключением спектроскопии протонного ядерного магнитного резонанса в растворе (1Н-ЯМР), для формы D собирали в один и тот же день. Хотя анализ 1Н-ЯМР был запущен только через несколько дней, раствор для анализа готовили в тот же самый день, когда собирали все остальные характеристические данные.
Инструментальные технологии
Оптическая микроскопия
Оптическую микроскопию выполняли, используя стереомикроскоп Leica MZ12.5. Образцы просматривали in situ или на предметном стекле (иногда покрытым маслом Paratone-N) со скрещенными поляризаторами и красным компенсатором первого порядка. Были использованы различные объективы, начиная от 0,8-10×.
Дифракция рентгеновских лучей (XRPD) (Inel)
Образцы XRPD собирали с помощью дифрактометра Inel XRG-3000, оснащенного изогнутым позиционно-чувствительным детектором с 2θ в диапазоне 120º. Падающий пучок излучения Cu Kα (40 кВ, 30 мА) использовали для сбора данных в режиме реального времени с разрешением в 0,03º 2θ. До анализа исследовали силиконовый стандарт (NIST SRM 640c) на предмет верификации положения пика Si 111. Образцы подготавливали для анализа путем упаковки их в тонкостенные стеклянные капилляры. Каждый капилляр устанавливали на гониометрическую головку и вращали во время сбора данных. Щель монохроматора устанавливали на 5 мм по 160 мкм. Параметры сбора данных для каждого образца отображали над изображением в окошке для ввода данных.
Трансмиссия дифрактометра PANalytical
Рентгенограммы XRPD собирали с помощью дифрактометра PANalytical X'Pert Pro. Падающий пучок излучения Cu Kα продуцировали с помощью длинного, остро сфокусированного источника Optix. Эллиптически отградуированное многослойное зеркало было использовано для фокусировки Cu Kα X-лучей источника через образец и на детектор. Данные собирали и изучали с помощью программного обеспечения по сбору данных X'Pert Pro (v.2.2b). До анализа исследовали кремниевый стандарт (NIST SRM 640c) на предмет верификации положения пика Si 111. Образец зажимали между пленками толщиной в 3 мкм, анализировали с помощью геометрии трансмиссии и вращали, чтобы оптимизировать статистику ориентации. Для минимизации фона, порожденного рассеянием воздуха, был использован стоячий пучок (иногда с газом гелием). Для падающего и дифрагированного пучков были использованы щели Соллера, чтобы свести к минимуму осевую дивергенцию. Дифрактограммы собирали с помощью сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного в 240 миллиметрах от образца.
Отражение дифрактометра PANalytical
Рентгенограммы XRPD собирали с помощью дифрактометра PANalytical X'Pert Pro. Падающий пучок излучения Cu Kα продуцировали с помощью керамической трубки с длинным, остро сфокусированным источником и никелевым фильтром. Дифрактометр был отконфигурирован с использованием симметричной геометрии Брегга-Брентано со стадией отражения и управляемым вручную счетчиком. Данные собирали и изучали с помощью программного обеспечения X'Pert Pro Data Collector (v. 2.2b). До анализа исследовали кремниевый стандарт (NIST SRM 640c) на предмет верификации положения пика Si 111. Образец подготавливали в виде тонкого круглого слоя в центре кремниевого субстрата с нулевым фоном. Противорассеивающие щели были использованы для минимизации фона, порожденного рассеянием воздуха. Щели Соллера были использованы для падающего и дифрагированного пучков, чтобы свести к минимуму осевую дивергенцию. Дифрактограммы собирали с помощью сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного в 240 миллиметрах от образца. Параметры сбора данных для каждого образца отображали над изображением в окошке для ввода данных.
Процесс идентификации пиков (XRPD)
Пики отбирали в интервале приблизительно вплоть до 30º 2θ. Различные алгоритмы округления были использованы для округления каждого пика с точностью до 0,1º или 0,01º 2θ, в зависимости от инструментов, используемых для сбора данных, и/или присущей дискретности пиков. Локализацию пиков вдоль оси Х (º2θ), как на фигурах, так и в таблицах, автоматически определяли с помощью соответствующего программного обеспечения (PatternMatchTM 3.0.4) и округляли до одной или двух значащих цифр после запятой на основе указанных выше критериев. Вариабельность положений пиков приведена с точностью ±0,1º 2θ на основе рекомендаций, изложенных в обсуждении USP изменчивости в дифракции рентгеновских лучей (Фармакопея Соединенных Штатов, USP 32, NF 27, Vol. 1, pg. 392, May 1, 2009 <941> X-Ray Diffraction). Для составления перечня расстояний d, длина волны, используемая для расчета расстояний d, составляла 1,541874 Å, средневзвешенная длин волн Cu-Kα1 и Cu-Kα2 (a. SSCI Laboratory Notebook 4005-87; b. Phys. Rev. A56(6) 4554-4568 (1997)). Вариабельность, ассоциированная с оценками расстояний d, была рассчитана на основе рекомендаций USP при каждом расстоянии d и приведена в таблицах с соответствующими данными.
Для образцов только с одним шаблоном XRPD и без каких-либо других средств для оценки того, обеспечивает ли образец хорошее приближение порошка в среднем, в таблицах пиков содержатся данные, идентифицируемые только как "выраженные пики". Эти пики являются подмножеством всего наблюдаемого перечня пиков. Выраженные пики выбраны из наблюдаемых пиков путем выявления предпочтительно неперекрывающихся, низкоугловых пиков с сильной интенсивностью.
Если имеется несколько дифракционных картин, тогда возможна оценка статистики частиц (PS) и/или их преимущественной ориентации (PO). Воспроизводимость между рентгенограммами XRPD из нескольких образцов, проанализированных на одном дифрактометре, означает, что статистики частиц являются адекватными. Сопоставимость относительной интенсивности между рентгенограммами XRPD из нескольких дифрактометров указывает на хорошую статистику ориентации. Альтернативно, наблюдаемую картину XRPD можно сравнить с характером вычисленной рентгенограммы XRPD на основе монокристаллической структуры, если она доступна. Образцы двумерного рассеяния, полученные с помощью индикаторов площади, могут быть использованы также для оценки PS/PO. Если эффекты обоих показателей, PS и PO, незначительны, то картина XRPD отражает среднюю порошковую интенсивность для данного образца, и выраженные пики могут быть идентифицированы как "репрезентативные пики".
"Характеристические пики" являются подгруппой репрезентативных пиков и используются для того, чтобы отличить один кристаллический полиморф от другого кристаллического полиморфа. Характеристические пики определяются путем оценки того, какие репрезентативные пики, если они есть, присутствуют в одном кристаллическом полиморфе соединения по сравнению со всеми остальными известными кристаллическими полиморфами указанного соединения с точностью до ±0,1º 2θ. Не все кристаллические полиморфы соединения обязательно должны иметь по меньшей мере один характеристический пик.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)
Анализ DSC предпринимали с использованием дифференциального сканирующего калориметра TA Instruments Q2000. Температурную калибровку осуществляли с помощью NIST-эталонного металла индия. Образец помещали в алюминиевый кристаллизатор DSC, и точно регистрировали его массу. Кристаллизатор накрывали крышкой, а крышку гофрировали. Взвешенный гофрированный алюминиевый кристаллизатор помещали на ссылочной стороне ячейки. Кюветы с образцом уравновешивали при начальной температуре и нагревали при продувке азотом. Данные собранных параметров для термограммы отображали над изображением в окошке для ввода данных. Сообщаемыми температурами, если не указано иное, являются температуры в максимумах перехода.
Модулируемая дифференциальная сканирующая калориметрия (MDSC)
Данные MDSC были получены на дифференциальном сканирующем калориметре TA Instruments Q2000, оснащенном замороженной системой охлаждения (RCS). Температурную калибровку осуществляли с помощью NIST-эталонного металла индия. Образец помещали в DSC-кристаллизатор и точно регистрировали его массу. Кристаллизатор закрывали крышкой, перфорированной крошечным лазерным отверстием, и крышку гофрировали или же гофрировали, а затем герметически закрывали кристаллизатор. Взвешенный гофрированный алюминиевый кристаллизатор помещали на ссылочной стороне ячейки. Данные получали с помощью амплитуды модулирующего сигнала ±0,50ºC и 60-секундного периода с исходной скоростью нагревания в 2,00ºC/минуту от -50,00 до 200,00ºC. Представленные температуры стеклования получены из точки перегиба пошагового изменения в реверсивном тепловом потоке на кривой зависимости от температуры.
Термогравиметрический анализ (TGA)
TG-анализ осуществляли с помощью термогравиметрического анализатора TA Instruments 2050. Температурную калибровку осуществляли с помощью никеля и AlumelTM. Образец помещали в алюминиевый кристаллизатор и вставляли в термокамеру TG. В одном из воплощений кристаллизатор оставляли открытым. Кювету с образцом уравновешивали при начальной температуре, и термокамеру нагревали в атмосфере азота. В другом воплощении прибор работал в условиях потока гелия при 10 и 90 см3/мин для продувки и балансировки, соответственно, и термокамеру нагревали в атмосфере гелия со скоростью 20ºС/мин до конечной температуры 250ºС.
Инфракрасная спектроскопия (FT-IR)
В одном из воплощений FT-IR-спектры для описанных здесь твердых форм были получены на инфракрасном спектрофотометре Magna-IR 860® (FT-IR) с Фурье-преобразованием (Thermo Nicolet), оснащенном средним/дальним ИК-источником Ever-Glo, светоделителем с расширенной областью из бромида калия (KBr) и детектором из дейтерированного триглицинсульфата (DTGS). Некоторые FT-IR-спектры аморфных твердых форм были получены с помощью Nexus 670®, оснащенного таким же образом, как описано выше для Magna-IR 860®. Проверку длин волн для Magna-IR 860® и Nexus 670® осуществляли с помощью NIST SRM 1921b (по полистиролу). Для сбора данных использовали устройство для ослабленного полного внутреннего отражения (ATR) (ThunderdomeTM, Thermo Spectra-Tech) с кристаллом германия (Ge). Данные собранных параметров для каждого образца помещали над изображением в окошке для ввода данных. Набор исходных данных получали с чистого кристалла Ge. Log 1/R (R = отражение) спектр получали путем взятия отношения этих двух наборов данных друг относительно друга.
В другом воплощении FT-IR-спектры были получены на инфракрасном спектрофотометре Nexus 670® с Фурье-преобразованием (Thermo Nicolet), оснащенном средним/дальним ИК-источником Ever-Glo, светоделителем с расширенной областью из бромида калия (KBr) и детектором из дейтерированного триглицинсульфата (DTGS). Проверку длин волн осуществляли с помощью NIST SRM 1921b (по полистиролу). Для сбора данных использовали устройство для ослабленного полного внутреннего отражения (ATR) (ThunderdomeTM, Thermo Spectra-Tech) с кристаллом германия (Ge). Каждый спектр представляет собой 512 добавленных вместе сканов, регистрируемых при спектральной чувствительности 2 см-1. Набор исходных данных получали с чистого кристалла Ge. Log 1/R (R = отражение) спектр получали путем взятия отношение этих двух наборов данных относительно друг друга.
Положения пиков определяли с помощью стандартного спектрального программного обеспечения. Вариабельность положений пиков приведена с точностью ±2 см-1 на основе наблюдаемой остроты выбранных пиков и сбора данных с использованием интервала 1 см-1 точки на графике (разрешение 2 см-1). Достоверность и точность, ассоциированные с любым конкретным измерением, приводимым в настоящем документе, не были определены.
Ядерный магнитный резонанс (ЯМР)
Спектры протонного ядерного магнитного резонанса в растворе (1Н-ЯМР) были получены на спектрометре Varian UNTTY INOVA-400. Образцы готовили в виде растворов в дейтерированном диметилсульфоксиде (DMSO-d6).
Рамановская спектроскопия
Рамановские спектры были получены на спектрометре FT-Raman 960 (Thermo Nicolet), снабженном детектором из германия (Ge). Проверку длин волн осуществляли с помощью серы или циклогексана. Каждый образец подготавливали для анализа путем помещения указанного образца в покрытую золотом чашу диаметром в 13 мм и выравнивания уровня материала. Каждый спектр представляет собой 512 добавленных вместе сканов, регистрируемых при спектральной чувствительности 2 см-1.
ПРИМЕР 1: Общее получение соединения I
Различные способы получения и очистки соединения I были описаны в патенте США 4977138, опубликованном 11 декабря 1990, и в публикации международной заявки PCT WO 02/20817, поданной 22 августа 2001, каждая из которых в полном объеме включена в настоящее описание в виде ссылки.
В некоторых воплощениях было обнаружено, что продуцирование, очистка и/или хранение соединения I при кажущемся pH менее чем приблизительно 6,5 и/или при кажущемся значении pH приблизительно менее чем примерно 6,0, препятствует образованию димеризованного, олигомеризованного или полимеризованного соединения I, как описано в публикации патентной заявки США № US 20090186382, поданной 28 декабря 2007, которая включена в настоящее описание в виде ссылки. В одном из воплощений одну или несколько стадий очистки предпринимают при кажущемся pH менее чем 6,5. В другом воплощении одну или несколько стадий очистки предпринимают при кажущемся pH менее чем 6,0. В некоторых воплощениях одну или несколько стадий очистки предпринимают при кажущемся pH в области от 4,0 до 6,0. В некоторых воплощениях все стадии очистки проводят при кажущемся pH в интервале от приблизительно 4,0 до приблизительно 6,0. Чтобы предотвратить образование нежелательных загрязнений, не допускают, чтобы кажущееся значение pH раствора, содержащего соединение I, достигало кажущегося значения pH выше приблизительно 7,0 или более предпочтительно выше приблизительно 6,0. Предпочтительно, чтобы кажущееся значение pH всех процессов очистки подвергалось мониторингу и, если потребуется, последующему доведению до кажущегося значения pH ниже приблизительно 6,0. В некоторых воплощениях оно поддерживается в области кажущегося значения pH от приблизительно 4,0 до приблизительно 6,0. Контроль кажущегося значения pH при стадиях очистки ближе к концу процесса или стадиях, проводимых с использованием водных растворов, как было показано, особенно полезен для уменьшения или исключения образования нежелательных загрязнений. Для контроля pH может быть использована любая кислота или буфер. В некоторых воплощениях органическая кислота, такая как уксусная кислота или муравьиная кислота, используются для контроля pH в одной или нескольких стадиях очистки. В некоторых воплощениях используют органическую кислоту, такую как фосфорная кислота или соляная кислота.
Любая процедура для очистки соединения I, от ферментации, полусинтеза или полного синтеза, может быть модифицирована на основании настоящего изобретения с целью предотвращения образования нежелательных побочных продуктов путем мониторинга кажущегося значения pH и, если это необходимо, снижения кажущегося значения pH.
Иллюстративные данные для соединения I в виде 1H-ЯМР представлены на фиг.1(a), а молекулярная структура соединения I представлена на фиг.1(b). 1H-ЯМР, представленный на фиг.1(a), отражает химические сдвиги и интеграцию, соответствующие соединению I, содержит остаточный ацетон (при приблизительно 2,08 м.д.) и усеченный пик воды (появляющийся при 3,33 м.д.).
ПРИМЕР 2: Получение и характеристические свойства формы C и/или композиций, содержащих форму C
Соединения I формы C получали посредством серийной затравки насыщенных растворов ромидепсина формы A твердой фазой, содержащей соединение I формы C, с получением картины дифракции рентгеновских лучей (XRPD) генерируемого материала, в каждом из которых проявляется больше отраженных сигналов, присутствующих в соединении I формы C, чем в предыдущем. Указанные серии включали три эксперимента: (a) первую процедуру затравки; (b) вторую процедуру затравки; и (c) окончательное получение соединения I формы C. Рентгенограмма XRPD, собираемая для конечного продукта соединения I формы C, не содержит видимых отраженных сигналов от соединения I формы A. Эксперименты проводили следующим образом:
(a) Первая процедура затравки - получение образцов порции 1 и порции 2
Соединение I формы A (103 мг, 0,2 ммоль) и ацетон (5 мл) вносили в стеклянный пузырек и встряхивали в течение приблизительно 1 минуты, с получением прозрачного раствора. Пузырек погружали в баню с температурой -5ºC, измеряемой NIST-калибровочным термометром. Указанный образец оставляли в такой бане без встряхивания в течение приблизительно 26 часов, в результате чего образовывался легкий осадок. Осадок извлекали путем фильтрации через диск нейлонового фильтра с размером пор 0,2 мкм в чистый стеклянный пузырек, с получением прозрачного раствора.
Пока раствор оставался холодным, добавляли холодную воду (15 мл), без встряхивания. Раствор оставался прозрачным и холодным, без видимых признаков осаждения, и образец вновь погружали в баню с температурой -5ºC. Указанный образец оставляли в такой бане без встряхивания в течение приблизительно 5 дней. После первой ночи пузырек осторожно взбалтывали, прежде чем вновь погрузить в ту же баню, и это не приводило ни к каким видимым изменениям в образце. Через 5 дней на дне пузырька наблюдалось образование твердой фазы.
Супернатант отбрасывали, а твердую фазу осторожно растирали, с получением взвеси. Порцию полученной взвеси ("порция 1") центрифугировали малыми аликвотами при температуре окружающей среды в 1,0 мм стеклянном капилляре, для анализа методом дифракции рентгеновских лучей. Центрифугирование производили с приращениями времени вращения в несколько секунд, доводя до приблизительно 10 минут, при этом общее время центрифугирования составляло более чем 20 минут. Анализ дифракции рентгеновских лучей выявил очевидное наличие отраженных сигналов соединения I формы A и соединения I формы C, что свидетельствовало о том, что полученная твердая фаза представляла собой смесь указанных твердых форм.
Вторую порцию ("порция 2") оставляли открытой в пузырьке при температуре окружающей среды, чтобы частично подсушить твердую фазу, пока шла подготовка капилляра. Как капиллярные образцы, так и объемные образцы, до и после анализа хранили в холодильнике. Капиллярный образец исследовали вскоре после его получения, а объемный образец использовали в качестве затравки в тот же день, когда он был выделен.
(b) Вторая процедура затравки
Соединение I формы A (1,03 г, 1,9 ммоль) и ацетон (37 мл) вносили в стеклянный пузырек и встряхивали в течение короткого периода, с получением прозрачного раствора. Пузырек погружали в баню с температурой -5ºC, измеряемой NIST-калибровочным термометром. Образец оставляли в такой бане без перемешивания в течение приблизительно 1,5 часов, в результате чего образовывалось относительно малое количество осадка. Осадок извлекали путем холодной фильтрации через диск нейлонового фильтра с размером пор 0,2 мкм в чистую стеклянную круглодонную колбу.
Колба содержала твердую фазу "порции 2" (приблизительно такое количество, которое помещается на кончике шпателя) в качестве затравки для стимуляции образования формы C соединения I. Осадка заметно не было, но твердые частички затравки оставались. Дополнительно добавляли твердую фазу из "порции 2" (приблизительно такое количество, которое помещается на кончике шпателя). Осадка заметно не было, но твердые частички затравки оставались.
Холодную воду (111 мл) вливали всю сразу. Через несколько минут появлялся легкий осадок. Колбу на всю ночь погружали в баню с температурой -5ºC. Наблюдался лишь легкий осадок. Образец осторожно взбалтывали, прежде чем вновь погрузить в ту же баню приблизительно на 2 часа, и это не приводило к образованию существенного осадка. Твердую фазу осторожно соскребывали со стенок колбы.
Целевую твердую фазу на дне колбы, "порцию 3", центрифугировали малыми аликвотами при температуре окружающей среды в 1,0 мм стеклянном капилляре, чтобы подвергнуть анализу дифракции рентгеновских лучей. Центрифугирование производили с приращениями времени вращения в несколько секунд. Анализ дифракции рентгеновских лучей позволил выявить образование твердой фазы, в основном состоящей из формы C соединения I, а также указывал на наличие формы A соединения I.
Образец хранили в холодильнике до и после анализа, но не подвергали анализу раньше, чем на следующий день. Анализ производили вскоре после изъятия образца из холодильника ("порция 4"). "Порцию 4" оставляли в закрытом состоянии при температуре окружающей среды, пока шла подготовка капилляра, затем возвращали в баню с температурой -5ºC и оставляли в ней в течение приблизительно 3 дней, после чего в течение короткого периода хранили в холодильнике перед использованием в качестве затравки.
(c) Окончательное получение соединения I формы C
Соединение I формы A (1,09 г, 2,0 ммоль) и ацетон (39 мл) вносили в стеклянный пузырек, встряхивали и в течение короткого периода обрабатывали в ванночке ультразвуком, в результате чего образовывался прозрачный раствор. Пузырек погружали в баню с температурой -5ºC, измеряемой NIST-калибровочным термометром. Образец оставляли в такой бане без перемешивания в течение приблизительно 2,5 часов, в результате чего образовывалось относительно малое количество осадка. Твердый осадок извлекали путем холодной фильтрации через диск нейлонового фильтра с размером пор 0,2 мкм и переносили в чистую стеклянную круглодонную колбу, с получением прозрачного раствора.
В колбу добавляли затравку из "порции 4" (приблизительно 1 мл), чтобы стимулировать образование формы C соединения I. Осадка заметно не было, но твердые частички затравки оставались.
Холодную воду (400 мл) вливали всю сразу. Наблюдались лишь образование очень слабого осадка и персистенция затравки твердой фазы. Дополнительно добавляли взвесь твердой фазы из "порции 4" (приблизительно 1 мл), с получением такого же результата даже после кратковременного вращения колбы. Колбу погружали в баню с температурой -5ºC приблизительно на 3 дня, замораживая растворитель.
После выдерживания колбы в холодильнике в течение ночи растворитель расплавлялся, но твердая фаза сохранялась. Колбы вращали, и образец центрифугировали в 50 мл аликвотах при температуре окружающей среды в двух пластиковых центрифужных пробирках одновременно. Центрифугирование производили с приращениями времени вращения приблизительно в 5-10 минут, чтобы минимизировать нагревание образца и обеспечить образование прозрачного супернатанта. Полученный в результате супернатант декантировали в чистую бутылку HDPE. Конечная аликвота в колбе включала однократную промывку жидкостью из бутылки (несколько мл), чтобы собрать дополнительные частицы твердой фазы со стенок колбы. Указанные частицы твердой фазы были не новым осадком, а остатками на стенках колбы, когда образец из колбы переливали в пробирки. В колбе оставалось незначительное количество образца, и этот остаток уже не собирали. После того как образцы из колбы были изъяты, отцентрифугированные образцы собирали в одной пробирке, остальные пробирки дважды промывали жидкостью из бутылки (приблизительно по 15 мл на промывку). Конечный супернатант оставляли совместно с твердой фазой. Пробирки, колбу и бутылку, когда их не использовали, хранили в холодильнике. Этот период включал хранение в течение ночи, поскольку центрифугирование завершалось через два дня, и твердую фазу отделяли не раньше, чем на следующий день после центрифугирования.
Целевую твердую фазу на дне пробирки, порцию конечного продукта соединения I формы C, центрифугировали малыми аликвотами при температуре окружающей среды в 1,0 мм стеклянном капилляре, чтобы немедленно подвергнуть анализу дифракции рентгеновских лучей. Центрифугирование производили с приращениями времени вращения в несколько секунд.
Характерные данные для соединения I формы C в виде рентгенограмм порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD), термограмм дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), термограмм термогравиметрического анализа (TGA), инфракрасных спектров (FT-IR), а также данные по структуре монокристаллов (например, ORTEP-схемы, схемы пространственной упаковки, позиционные параметры, расстояния между связями и углы между связями) изображены на фиг.1(c)-1(q), выше. Итоговыми характерными данными, представленными на фиг.1(c)-1(q), являются следующие.
Форма C является кристаллическим нестехиометрическим гидратом соединения I, что определяется из данных по монокристаллам (см. фиг.1(i)-1(q)). Кристаллическая структура содержит одну полностью занятую молекулу воды и участок второй молекулы воды с уточненным заполнением на приблизительно 73%. Характеристические особенности соединения I формы C суммированы в таблице 3.
Таблица 3 Характеристические особенности формы C соединения I |
||
Анализ | Результат | Ссылки на фигуры |
XRPD | Форма C | 1(с), 1(d), 1(i), 1(j) |
DSC | 96,6ºC (шир. эндо, миним.) 139,6ºC (шир. эндо, миним.) 177,2ºC (шир. экзо, макс.) 257,1ºC (эндо, миним.), с последующей деструкцией | 1(e) |
TGA | потеря 5,3% масс. при 103°C | 1(f) |
FT-IR | Ссылочный спектр | 1(g), 1(h) |
Рентгенограмма монокристалла (не-GMP) | Форма C (нестехиометрический гидрат, ~1,7 воды) |
1(i)-1(q) |
Сравнение характера рентгенограмм XRPD конечного продукта для формы С соединения I (см. фиг.1(c) и 1(d)); и характера вычисленной рентгенограммы, собранной при температуре ниже температуры окружающей среды (см. фиг.1(i) и 1(j)) из структуры формы С соединения I, предполагает, что рентгенограммы XRPD являются однофазными и что ни один из наблюдаемых рефлексов не относится к форме A соединения I. Данные по монокристаллам собирали при криогенной температуре, поэтому наблюдалось незначительное, неравномерное смещение положений пиков 2θ вследствие температурных эффектов.
Термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для формы C соединения I (см. фиг.1(e)) характеризуется широкими эндотермическими эффектами при приблизительно 97ºC и 140ºC (миним.), которые относят за счет потери растворителя, исходя из 5,3% потери массы, наблюдаемой в термограмме при термогравиметрическом анализе (TGA) (см. фиг.1(f)). Такая потеря массы соответствует приблизительно 1,7 моль воды, что сходно с результатом, полученным из данных по монокристаллам. Однако потеря массы может включать ацетон, поскольку данный образец кристаллизовали из смеси ацетон/вода. Термограмма DSC характеризуется также эндотермой при 257ºC (миним.) (см. фиг.1(e)). Указанная эндотерма, по всей видимости, соответствует плавлению формы А соединения I и кажущейся десольватации твердой фазы. Минорный экзотермический эффект наблюдался при приблизительно 177ºC (см. фиг.1(e)). Если исходить из кажущейся температуры плавления, указанное, по всей видимости, представляет собой перекристаллизацию в форму А соединения I. Конечная потеря массы из TGA свидетельствует о том, что деструкция происходит одновременно с кажущимся плавлением, наблюдаемым посредством DSC, как это было в случае формы А соединения I. Твердую фазу сушили на воздухе под лабораторным вытяжным устройством при температуре окружающей среды в течение приблизительно 2,5 часов для удаления остатков растворителя до начала анализа, с целью получения репрезентативных калориметрических данных для формы C соединения I.
Специалист в данной области на основании представленных здесь данных с легкостью установит, что форма C может быть изоструктурна сольвату метанола, о котором сообщалось в публикации Shigematsu et al., The Journal of Antibiotics, Vol. 47, No. 3, "FR901228, A Novel Antitumor Bicyclic Depsipeptide Produced by Chromobacterium violaceum No. 968, pp. 311-314 (March 1994).
ПРИМЕР 3: Получение и характеристические свойства формы D и/или композиций, содержащих форму D соединения I
Соединение I формы A (1,20 г, 2,2 ммоль) и ацетон (38 мл) вносили в стеклянную коническую колбу Эрленмейера, встряхивали ее, переворачивали и в ванночке обрабатывали ультразвуком в течение нескольких минут, растворяя большую часть твердой фазы. Не растворившуюся твердую фазу удаляли путем фильтрации через через диск нейлонового фильтра с размером пор 0,2 мкм в чистую стеклянную колбу Эрленмейера, с получением прозрачного раствора. Добавляли гексаны (152 мл), которые без встряхивания вызывали немедленное осаждение твердой фазы. Колбу оставляли на ночь в морозильной камере, давая возможность твердой фазе осесть на дно колбы. Прозрачный супернатант декантировали, и аликвоты твердой фазы немедленно подвергали анализу методом дифракции рентгеновских лучей. Анализ показал, что твердая фаза состоит из формы D соединения 1. Твердую фазу восстанавливали из анализируемого образца для термального и спектроскопического анализов. Неиспользованный материал хранили в морозильной камере.
Характерные данные для соединения I формы D в виде XRPD, DSC, TGA и FT-IR изображены выше на фиг.2(a)-2(f). Итоговыми характерными данными, представленными на фиг.2(a)-2(f), являются следующие. Как описано в примере 8, специалист в данной области с легкостью определит из представленных здесь данных, что соединение I формы D может быть изоструктурно сольвату MEK (соединение I формы J).
Форма D является нестабильным кристаллическим сольватом ацетона соединения I, который в условиях окружающей среды превращается в форму A. Кристалл, полученный из холодного раствора ацетона, был индексирован. Было определено, что индексированный раствор имеет структуру орторомбической элементарной ячейки со следующими параметрами ячейки и рассчитанным объемом: a=9,093, b=15,581, c=23,141 Å, V=3278,57(9) Å (a. SSCI Laboratory Notebook 4005-87; b. Phys. Rev. A56(6) 4554-4568 (1997)). Было определено, что молекулярная масса по формуле соединения составляет 598,81 г/моль. Параметры ячейки сходны с ячейкой, полученной из кристаллической структуры формы J соединения I. Сходство между указанными двумя элементарными ячейками и рентгенограммы XRPD соединения I формы D и соединения I формы J свидетельствуют о том, что два указанных образца являются родственными кристаллическими формами. Поскольку было определено, что соединение I формы J является моносольватом метилэтилкетона соединения I, вполне вероятно, что форма D также является моносольватом соединения I. Характеристические особенности формы D соединения I суммированы в таблице 4.
Таблица 4 Характеристические особенности формы D соединения I |
||
Анализ | Результат | Ссылки на фигуры |
XRPD | Форма D | 2(a), 2(b) |
DSC | 91,4ºC (экзо, макс.) 260,6ºC (эндо, миним.), с последующей деструкцией |
2(с) |
TGA | потеря 10,9% масс. при 63ºC | 2(d) |
FT-IR | Ссылочный спектр | 2(e), 2(f) |
Экспериментальная рентгенограмма соединения I формы D представлена на фиг.2(a) с соответствующим перечнем на фиг.2(b). Данная рентгенограмма соответствует рентгенограмме соединения I формы D и сходна с таковой соединения I формы J, что наблюдается в случае наложения картин XRPD, представленных на фиг.6(a). Данный образец высокого разрешения, представленный на фиг.2(a), собирали после хранения материала в морозильной камере, и обнаружили наличие формы D соединения I и формы A соединения I, что свидетельствует о смеси фаз, поэтому образец, полученный из материала после хранения в морозильной камере использовали для получения соответствующего перечня пиков для соединения I формы D (см. фиг.2(b)).
Спектр FT-ER соединения I формы D и сопровождающий перечень пиков представлены на фиг.2(e) и фиг.2(f). Чтобы избежать потенциальной возможности превращения форм при потере растворителя, данные FT-IR для твердой фазы собирали незамедлительно после изъятия из морозильной камеры.
Термограмма TGA для соединения I формы D (см. фиг.2(d)) характеризуется потерей массы на приблизительно 10,9%, а термограмма DSC (см. фиг.2(c)) характеризуется малым экзотермическим эффектом при приблизительно 91ºC. Указанные явления, по всей видимости, в основном связаны с десольватацией и перекристаллизацией, соответственно, в форму А соединения I, если учитывать нестабильность соединения I формы D и тенденцию его превращения в форму А соединения I. Потеря массы, наблюдаемая методом TGA, соответствует немногим более чем молю ацетона. Чтобы избежать потенциальной возможности превращения форм при потере растворителя, твердую фазу исследовали сразу же после изъятия из морозильной камеры. Поскольку до начала данного анализа никакой потери массы не наблюдалось, обнаруживаемую потерю массу относят за счет потери растворителя из кристаллической решетки, что также предполагает, что соединение I формы D является сольватом ацетона. Термограмма DSC также характеризуется эндотермой при приблизительно 261ºC (миним.). По всей видимости, указанная эндотерма соответствует плавлению соединения I формы A, на основе данных, собранных при предварительном полиморфном скрининге (см. пример 11), и кажущейся десольватации твердого вещества. Конечная потеря массы из TGA позволяет предположить, что деструкция происходит одновременно с кажущимся плавлением, наблюдаемым путем DSC, как это происходило в случае соединения I формы A.
ПРИМЕР 4: Получение и характеристические свойства формы Е и/или композиций, содержащих форму Е
Соединение I формы A (2,75 г, 5,1 ммоль) и раствор, содержащий смесь трет-бутанола и воды [60:40 (объем/объем)] (31 мл) вносили в 50 мл колбу Эрленмейера. Твердая фаза сохранялась. Образец перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, и полученную твердую фазу собирали путем вакуумной фильтрации. Полученную твердую фазу переносили на взвешенную бумагу и сушили в условиях окружающей среды в течение приблизительно 2 часов. Высушенную твердую фазу переносили в стеклянный пузырек и хранили в условиях окружающей среды. Изучение методом дифракции рентгеновских лучей показало, что твердая фаза состоит из соединения I формы E. Выход твердого вещества составил 2,79 г (89%).
Характерные данные для соединения I формы Е в виде XRPD, DSC, TGA, FT-IR, рамановского спектра и данных по структуре монокристаллов (например, ORTEP-схемы, схемы пространственной упаковки, позиционные параметры, расстояния между связями и углы между связями) изображены на фиг.3(a)-3(p), выше. Итоговыми характерными данными, представленными на фиг.3(а)-3(р), являются следующие. Специалист в данной области с легкостью определит из представленных здесь данных, что соединение I формы E может быть изоструктурно соединению I формы H (см. пример 6).
Соединение I формы E является кристаллическим моносольватом трет-бутанола соединения I, как определено из данных по монокристаллам (см. фиг.3(h)-3(p)). Характеристические особенности соединения I формы E суммированы в таблице 5.
Таблица 5 Характеристические особенности формы E соединения I |
||
Анализ | Результат | Ссылки на фигуры |
XRPD | Форма E | 3(a), 3(b), 3(h), 3(i) |
DSC | 158,1ºC (шир. эндо) 255,3ºC (эндо, миним.), с последующей деструкцией |
3(с) |
TGA | потеря 10,9% масс. при 200ºC | 3(d) |
Рентгенограмма монокристалла (не-GMP) | Форма E (моносольват трет-бутанола) | 3(h)-3(p) |
FT-IR | Ссылочный спектр | 3(e), 3(f) |
Рамановский спектр | Ссылочный спектр | 3(g) |
Проведено сравнение экспериментального (см. фиг.3(a) и 3(b)) и вычисленного (см. фиг.3(h) и 3(i)) образцов рентгенограммы XRPD и сопровождающий перечень пиков формы E соединения I. Данные по монокристаллам собирали при криогенной температуре, поэтому наблюдалось незначительное, неравномерное смещение положений пиков 2θ вследствие температурных эффектов. Получены FT-IR с сопроводительным перечнем пиков (см. фиг.3(e) и 3(f)), а также FT-рамановские спектры (см. фиг.3(g)) соединения I формы E.
На DSC-термограмме соединения I формы E (см. фиг.3(c)) эндотермический эффект, относимый за счет десольватации, если исходить из TGA-термограммы (см. фиг.3(d)), проявляется при приблизительно 158ºC (миним.), а методом высокотемпературной микроскопии он был выявлен в виде потери двулучепреломления при приблизительно 157ºC. Методом высокотемпературной микроскопии было показано, что данный образец плавится при приблизительно 243ºC, при этом на эндотерме методом DSC это выявлено при приблизительно 250ºC (миним.). Если исходить из температуры плавления, то по всей видимости, десольватация указанного образца в форму А соединения I происходит еще до плавления. Конечная потеря массы из TGA свидетельствует о том, что деструкция происходит одновременно с плавлением, наблюдаемым посредством высокотемпературной микроскопии, как это имело место в случае формы А соединения I.
ПРИМЕР 5: Получение и характеристические свойства формы F и/или композиций, содержащих форму F
В одном из воплощений соединение I формы A (Fujisawa lot 005033L [I], 105,9 мг, 0,2 ммоль) и хлороформ (4 мл) вносили в стеклянный пузырек и обрабатывали в ванночке ультразвуком в течение приблизительно 1 минуты, с получением прозрачного раствора с некоторым количеством нерастворенных частиц. Добавляли дополнительное количество соединения I формы A (Fujisawa lot 005Q33L, 281,7 мг, 0,5 ммоль), полученную в результате взвесь перемешивали на карусельном столе в условиях окружающей среды в течение ~12 часов. Образец доставали из карусельного стола и предоставляли возможность оставшимся твердым частицам всплыть на поверхность раствора, затем раствор отсасывали пипеткой, и часть его фильтровали через диск нейлонового фильтра с размером пор 0,2 мкм в чистый стеклянный пузырек. Пузырек оставляли открытым для выпаривания под лабораторным вытяжным устройством при температуре окружающей среды. Полученную твердую фазу изучали методом порошковой дифракции рентгеновских лучей (XRPD). Полученная в результате картина характеризуется разрешающей способностью отраженных сигналов, указывающей на кристаллический материал. Поскольку картина была уникальной, материал был назван образом F.
В другом воплощении соединение I формы A (Sandoz lot 49800203, 740 мг, 1,4 ммоль) и хлороформ (30 мл) вносили в стеклянный пузырек и в течение нескольких минут в ванночке обрабатывали ультразвуком, с получением прозрачного раствора. Соединение I формы A (Sandoz lot 49800203, 750 мг, 1,4 ммоль) добавляли для гарантии того, что там достаточно твердого вещества для образования взвеси. Полученный в результате образец перемешивали на карусельном столе в течение приблизительно 4 дней. Оставшаяся твердая фаза при стоянии всплывала на поверхность, образуя прозрачный раствор на дне пузырька. Приблизительно 1/4 раствора переносили в чистый стеклянный пузырек, и твердое вещество осаждали путем медленного выпаривания растворителя (пузырек накрывали перфорированной алюминиевой фольгой) под лабораторным вытяжным устройством. Через приблизительно 2 дня растворителя уже не было видно. Твердое вещество оставляли в запаянном пузырьке при температуре окружающей среды в течение приблизительно 1 дня, а затем хранили в морозильной камере.
Характерные данные для соединения I формы F в виде XRPD и FT-IR изображены на фиг.9(a)-9(l), выше.
Соединение I формы F является кристаллическим сольватом хлороформа соединения I. Характеристические особенности соединения I формы F суммированы в таблице 6.
Таблица 6 Характеристические особенности формы F соединения I |
||
Анализ | Результат | Ссылки на фигуры |
XRPD | Форма F | 9(a)-9(f), 9(h), 9(i) |
DSC | 83,6ºC (минорный эндо) 97,3ºC (эндо) 256,4ºC (эндо) |
9(j) |
FT-IR | Ссылочный спектр | 9(g), 9(h) |
TGA | Форма F | 9(k) |
ПРИМЕР 6: Получение и характеристические свойства формы H и/или композиций, содержащих форму H
Соединение I формы A (500 мг, 0,9 ммоль) и хлороформ (5 мл) вносили в стеклянный пузырек, и в ванночке обрабатывали ультразвуком в течение приблизительно 20 минут, в результате чего образовывался прозрачный раствор. Легкое вибрационное взбалтывание вызывало образование осадка твердой фазы. Полученную смесь в течение ночи перемешивали на карусельном столе при температуре окружающей среды. Твердые частицы всплывали на поверхность жидкости, затем жидкость удаляли пипеткой. Приблизительно 1/3 твердой фазы высушивали на роторном испарителе в течение приблизительно 15 минут, с использованием водяной бани. Температурные колебания в бане в процессе выпаривания составляли от 57 до 64ºC, что измерялось NIST-калибровочным термометром. Полученную твердую фазу до осуществления анализа методом XRPD хранили в условиях окружающей среды. Анализ показал, что твердая фаза состоит из формы H соединения I. После анализа XRPD образец хранили в морозильной камере с осушителем. Выход твердого вещества составил 178 мг.
Характерные данные для соединения I формы H в виде XRPD, DSC, TGA и FT-IR приведены на фиг.4(a)-4(f), выше. Итоговыми характерными данными, представленными на фиг.4(а)-4(f), являются следующие. Специалист в данной области с легкостью определит из представленных здесь данных, что соединение I формы H может быть изоструктурно соединению I формы E (см. пример 4).
Соединения I формы H является кристаллическим сольватом хлороформа соединения I. Характеристические особенности соединения I формы H суммированы в таблице 7.
Таблица 7 Характеристические особенности формы H соединения I |
||
Анализ | Результат | Ссылки на фигуры |
XRPD | Форма H | 4(a), 4(b) |
DSC | 96,3ºC (шир. эндо, миним.) 256,7ºC (эндо, миним.), с последующей деструкцией | 4(c) |
TGA | потеря 10,1% масс. при 150ºC | 4(d) |
FT-IR | Ссылочный спектр | 4(e), 4(f) |
Образец рентгенограммы XRPD высокого разрешения соединения I формы H и сопровождающий перечень данных представлены на фиг.4(a) и 4(b). FT-IR-спектр соединения I формы H и сопровождающий перечень данных представлены на фиг.4(e) и 4(f).
Изучение исторических данных XRPD свидетельствуют о том, что прежняя рентгенограмма XRPD соединения I формы H, наблюдаемая при предварительном полиморфном скрининге (см. пример 11), на рентгенограмме порошковой дифракции характеризуется отраженными сигналами от обеих форм соединения I, формы H и формы A, что свидетельствует о том, что исследуемый образец является смесью. Следовательно, картина XRPD, которую дает форма H соединения I, соответствует форме H в указанном образце. Однако для подтверждения указанного наблюдения необходима дополнительная проверка данных XRPD. Если структура формы Н соединения I не может быть определена по монокристаллической рентгенограмме полученных кристаллов, можно предложить индексирование рентгенограммы XRPD высокого разрешения для подтверждения того, что собранная картина характеризует однофазный образец.
На DSC-термограмме в случае соединения I формы H (см. фиг.4(c)) проявляется эндотермический эффект при приблизительно 96ºC (миним.). Указанный эффект, по всей видимости, связан главным образом с десольватацией, если исходить из потери массы на приблизительно 10,1%, наблюдаемой на термограмме TGA для соединения I формы H (см. фиг.4(d)). Это соответствует более чем 0,5 моль хлороформа. Чтобы избежать потенциальной возможности превращения форм при потере растворителя, твердую фазу исследовали сразу же после изъятия из морозильной камеры. Поскольку до начала данного анализа никакой потери массы не наблюдалось, обнаруживаемую потерю массу относят за счет потери растворителя из кристаллической решетки, что свидетельствует о том, что соединение I формы Н является сольватом. Термограмма DSC (см. фиг.4(c)) также характеризуется эндотермой при приблизительно 256ºC (миним.). По всей видимости, указанная эндотерма соответствует плавлению соединения I формы A, на основе данных, собранных при предварительном полиморфном скрининге (см. пример 11), и кажущейся десольватации твердого вещества. Конечная потеря массы из TGA (см. фиг.4(d)) свидетельствует о том, что деструкция происходит одновременно с кажущимся плавлением, наблюдаемым посредством DSC, как это имело место в случае соединения I формы A.
ПРИМЕР 7: Получение и характеристические свойства формы I и/или композиций, содержащих форму I
В одном из воплощений соединение I формы A (500 мг, 0,9 ммоль) и хлороформ (5 мл) вносили в стеклянный пузырек и в ванночке обрабатывали ультразвуком в течение приблизительно 20 минут, и получали прозрачный раствор. Легкое вибрационное взбалтывание вызывало образование осадка твердой фазы. Полученную смесь перемешивали на карусельном столе при температуре окружающей среды в течение менее одного часа, и часть твердой фазы для получения картины дифракции рентгеновских лучей (XRPD) извлекали путем фильтрации через нейлоновый фильтр с размером пор 0,22 мкм в толщу миллипорового фильтра Swinnex. Осадок из фильтра не вымывали, и твердая фаза при восстановлении выглядела сухой. Перед анализом XRPD твердую фазу осторожно измельчали путем раздавливания. Указанный анализ выявил наличие формы I соединения I и формы H соединения I, что свидетельствует о том, что полученное твердое вещество представляет собой смесь фаз.
Оставшийся образец возвращали на карусельный стол для дальнейшего формирования взвеси в течение ночи. Твердые частицы всплывали на поверхность жидкости, затем жидкость удаляли пипеткой. Оставшуюся твердую фазу хранили в запечатанном пузырьке в морозильной камере над осушителем. Попытка собрать данные рентгенограммы XRPD высокого разрешения показала, что твердые вещества превратились в форму H соединения I до анализа.
В другом воплощении соединение I формы A (517 мг, 1,0 ммоль) и хлороформ (5 мл) вносили в стеклянный пузырек и в ванночке обрабатывали ультразвуком в течение приблизительно 20 минут, с получением прозрачного раствора со следами твердого вещества. Полученную в результате смесь перемешивали на карусельном столе в течение приблизительно 1 месяца при температуре окружающей среды. Твердые вещества хранили в маточной жидкости в холодильнике. Порцию твердых веществ ("порция 1") для получения картины дифракции рентгеновских лучей (XRPD) извлекали путем фильтрации через нейлоновый фильтр с размером пор 0,22 мкм в толщу миллипорового фильтра Swinnex. Осадок из фильтра не вымывали, и твердая фаза при восстановлении выглядела сухой. Перед анализом XRPD твердую фазу осторожно измельчали путем раздавливания. Указанный анализ показал, что твердая фаза состоит из формы I соединения I. Другую порцию ("порция 2") твердых веществ для осуществления спектроскопии протонного ядерного магнитного резонанса в растворе (1Н-ЯМР) переносили с помощью пипетки в чистый стеклянный пузырек, а жидкость декантировали. До проведения анализа образцы XRPD и 1H-ЯМР хранили при температуре окружающей среды в закупоренных пузырьках.
Еще в одном воплощении форму А соединения I (образец SSCI 4043-93-03 (SSCI Report to Celgene Corporation, Preparation & Characterization of Select Romidepsin Materials, 12/17/2010, SR-20101273.01), полученный из Sandoz lot 49800203, ~180 мг, 0,3 ммоль) вносили в стеклянный пузырек. Пузырек оставляли незакупоренным в стеклянном сосуде, содержащем хлороформ (~10 мл), чтобы твердая фаза находилась под давлением пара. Твердое вещество находилось под давлением в течение приблизительно 7 дней до того как его переносили в морозильную камеру, где оно оставалось под испарениями хлороформа.
Характерные данные для формы I соединения I в виде результатов анализов XRPD, DSC, TGA, FT-IR и данных по структуре монокристаллов (например, ORTEP-схемы, схемы пространственной упаковки, позиционные параметры, расстояния между связями и углы между связями) изображены на фиг.5(a)-5(y), выше. Итоговыми характерными данными, представленными на фиг.5(а)-5(y), являются следующие.
Соединение I формы I представляет собой кристаллический сольват хлороформа соединения I, который превращается в форму H в условиях окружающей среды. Было определено, что структура представляет собой кристалл, полученный из хлороформной взвеси. На основании рентгенограммы XRPD формы I соединения I из порции общей массы твердых веществ было сделано заключение, что указанным кристаллом является форма I соединения I. Данные по монокристаллам (см. фиг.5(g)-5(o)) указывают на сольват хлороформа, структуру, состоящую из слоев молекул соединения I, разделенных остаточной электронной плотностью, по-видимому, образованной свободным хлороформом, и карманами, содержащими молекулы очищенного хлороформа.
Экспериментальные данные для соединения I формы I представлены на фиг.5(a)-5(y). Характеристические особенности формы I соединения I суммированы в таблице 8.
Таблица 8 Характеристические особенности формы I соединения I |
||
Анализ | Результат | Ссылки на фигуры |
XRPD | Форма I | 5(a), 5(b), 5(p)-5(r) |
DSC | 73,8ºC (шир. эндо, миним.) 100,2ºC (эндо, миним.) 257,8ºC (эндо, миним.), с последующей деструкцией |
5(с), 5(v), 5(w) |
TGA | потеря 33,0% масс. от 19 до 102ºC | 5(d), 5(x) |
FT-IR | Ссылочный спектр | 5(e), 5(f), 5(s), 5(t) |
Рентгенограмма монокристалла (не-GMP) | Форма I (сольват хлороформа) |
5(g)-5(о) |
Как первоначальный осадок, так и изолированные твердые вещества из взвеси в хлороформе характеризовались рентгенограммой XRPD, соответствующей форме I соединения I. Образец рентгенограммы XRPD высокого разрешения, собранный на образце из общей массы твердых веществ, был идентифицирован как форма H соединения I. Поскольку форма H соединения I была получена при предварительном полиморфном скрининге (см. пример 11) путем высушивания твердой фазы, характеризующейся рентгенограммой XRPD для соединения I формы I, вполне вероятно, что данный образец превратился в форму I соединения I в процессе сбора данных. И наоборот, первоначальные данные XRPD для твердой фазы формы I соединения I собирали на твердых веществах в стеклянном капилляре, таким образом задерживая сушку указанных твердых веществ.
Термограмма DSC для соединения I формы I (см. фиг.5(c)) характеризуется широким эндотермическим эффектом при приблизительно 74°C и эндотермическим эффектом при приблизительно 100ºC (миним.). Указанные явления, по всей видимости, связаны главным образом с десольватацией, если исходить из потери массы на приблизительно 33% от 19 до 102ºC, наблюдаемой на термограмме TGA (см. фиг.5(d)). Это соответствует более чем 2 молям хлороформа. Термограмма TGA также характеризуется потерей массы до 19ºC, которая, скорее всего, происходит за счет остаточного хлороформа; однако, как представляется, это четко переходит в основную потерю массы. DSC-термограмма (см. фиг.5(c)) также характеризуется эндотермой при приблизительно 258ºC (миним.). По всей видимости, данная эндотерма соответствует плавлению формы А соединения I, если исходить из данных, собранных при предварительном полиморфном скрининге (см. пример 11), и кажущейся десольватации твердого вещества. Конечная потеря массы из TGA позволяет предположить, что деструкция происходит одновременно с кажущимся плавлением, наблюдаемым посредством DSC, как это имело место в случае формы А соединения I. Пытаясь избежать потенциальную возможность превращения форм при потере растворителя, твердую фазу исследовали сразу же после изъятия из морозильной камеры.
Получен FT-IR-спектр формы I соединения I (см. фиг.5(e) и 5(s)). Чтобы избежать потенциальную возможность превращения форм при потере растворителя, твердую фазу исследовали сразу же после изъятия из морозильной камеры.
ПРИМЕР 8: Получение и характеристические свойства формы J и/или композиций, содержащих форму J
В одном из воплощений форму J соединения I (56,4 мг) растворяли в метилэтилкетоне (4,5 мл). Раствор фильтровали через нейлоновый фильтр с размером пор 0,2 мкм. Образец помещали в пузырек, закрытый перфорированной алюминиевой фольгой (одно отверстие), под лабораторным вытяжным устройством, предоставляя возможность выпаривания растворителя при температуре окружающей среды. Образец хранили при температуре окружающей среды до его индексации с помощью рентгенограммы монокристаллов. Кристаллизация может быть осуществлена способами, известными специалистам в данной области.
В другом воплощении форму А соединения I (Sandoz lot 49800203, 1,03 г, 1,9 ммоль) и метилэтилкетон (80 мл) вносили в колбу Эрленмейера, слегка взбалтывали и в ванночке обрабатывали ультразвуком в течение нескольких минут с получением прозрачного раствора. Приблизительно половину данного раствора фильтровали через нейлоновый фильтр с размером пор 0,2 мкм в чистый стеклянный пузырек. Пузырек закрывали и помещали в морозильную камеру, чтобы осадить твердую фазу из раствора. Приблизительно через 5 дней указанный образец доставали из морозильной камеры, и осадок твердого вещества отделяли путем декантации от прозрачного супернатанта. Твердое вещество хранили в увлажненном растворителем состоянии в морозильной камере.
Характерные данные для формы J соединения I в виде монокристаллической структуры (например, ORTEP-схемы, схемы пространственной упаковки, позиционные параметры, расстояния между связями и углы между связями) изображены на фиг.6(a)-6(j), выше. Итоговыми характерными данными, представленными на фиг.6(а)-6(j), являются следующие.
Монокристаллическая структура соединения I формы J подтвердила молекулярную структуру и содержание элементарной ячейки. Образец кристаллизовался в хиральной орторомбической системе пространственных групп Р212121 и был определен как сольват метилэтилкетона (MEK) соединения I. Структура соединения I формы J (сольват MEK) состоит из слоев молекул соединения I, связанных водородными связями с соседними молекулами соединения I, перпендикулярными кристаллографической оси c. Отраженные сигналы в экспериментальном образце сольвата ацетона (соединение I формы D) представлены в расчетной картине XRPD сольвата MEK (форма J соединения I), что свидетельствует о том, что указанные две формы могут быть изоструктурными (см. пример 3).
Форма J соединения I представляет собой кристаллический сольват метилэтилкетона соединения I. Экспериментальные данные для формы J соединения I представлены на фиг.6(a)-6(s). Характеристические данные формы J соединения I суммированы в таблице 9.
Таблица 9 Характеристические особенности формы J соединения I |
||
Анализ | Результат | Ссылки на фигуры |
XRPD | Форма J | 6(a), 6(b), 6(h), 6(i), 6(k)-6(m) |
DSC | 130,3ºC (эндо) 260,0ºC (эндо) |
6(q) |
FT-IR | Ссылочный спектр | 6(n), 6(o) |
TGA | Форма J | 6(r) |
ПРИМЕР 9: Получение и характеристические особенности аморфного соединения I и/или композиций, содержащих аморфное соединение I
Получение из смеси диоксан/вода 9:1
Соединение I (1,0652 г) растворяли в смеси диоксан/вода 9:1 (10 мл). Раствор фильтровали через нейлоновый фильтр с размером пор 0,2 мкм и замораживали в 300 мл круглодонных колбах, погруженных в баню с сухим льдом и изопропанолом. Колбу, содержащую замороженный образец, прикрепляли к лиофилизатору и сушили в течение приблизительно 4 дней. После сушки твердые вещества отделяли и до их использования хранили в морозильной камере над осушителем.
Получение с помощью роторного испарителя
Соединение I (133,4 мг) растворяли в дихлорметане (1,5 мл). Раствор фильтровали через нейлоновый фильтр с размером пор 0,2 мкм. Пузырек с образцом помещали на роторный испаритель и погружали в водяную баню при температуре окружающей среды. Растворитель быстро испарялся досуха под вакуумом. Затем твердые вещества до их использования хранили в морозильной камере над осушителем.
Получение путем быстрого испарения
Соединение I (24,7 мг) растворяли в бинарной смеси растворителей - вода (1,5 мл) и дихлорметан (0,5 мл). Раствор фильтровали через нейлоновый фильтр с размером пор 0,2 мкм. Не закрытый колпачком образец помещали под лабораторным вытяжным устройством и давали ему испариться досуха в условиях окружающей среды. Твердые вещества до их использования хранили в условиях окружающей среды.
Характерные данные для аморфного соединения I в виде рентгенограмм XRPD, модулированной DSC-термограммы, TGA, FT-IR, FT-рамановской спектроскопии и 1H-ЯМР представлены на фиг.7(a)-7(f), выше. Итоговые характерные данные (например, суммарные данные по результатам рентгенограмм XRPD в таблице 10) представлены для аморфного соединения I, ниже.
Образец рентгенограммы XRPD высокого разрешения для аморфного соединения I представлен на фиг.7(a). Модулированная DSC-термограмма для аморфного соединения I (см. фиг.7(b)) характеризуется температурой стеклования при приблизительно 91ºC. Потерю массы приблизительно на 3,5% наблюдали на TGA-термограмме (см. фиг.7(c)). Представлены также FT-IR-спектр аморфного соединения I (см. фиг.7(d) и 7(e)) и FT-рамановский спектр (см. фиг.7(f)).
Таблица 10 Получение рентгенограммы аморфного соединения I и/или композиций, содержащих аморфное соединение I |
||
Условия | Описаниеа | Результат XRPD |
Роторный испаритель в дихлорметане (концентрация: 268 мг/мл) | Белое твердое вещество, комок, отсутствие В | Рентгенограмма аморфной формы + формы А |
Роторный испаритель в дихлорметане (концентрация: 89 мг/мл) | Белое твердое вещество, комок, отсутствие В | Рентгенограмма аморфного вещества |
Быстрое выпаривание (FE) в дихлорметане (концентрация: 102 мг/мл) | Белое твердое вещество, неупорядоченное, В/E | Не анализировали |
Лиофилизация в смеси диоксан/вода (9:1), 2 дня | Белое твердое вещество, комок, отсутствие В | Рентгенограмма аморфного вещества |
Лиофилизация в смеси диоксан/вода (9:1), 2 дня, серия с увеличением масштаба на ~2 г | Белое твердое вещество, комок, отсутствие В | Рентгенограмма аморфной формы + формы А + образца К + пики |
Лиофилизация в смеси диоксан/вода (9:1), 2 дня, серия с увеличением масштаба на ~2 г | Белое твердое вещество, комок, отсутствие В | Рентгенограмма аморфной формы + образца К + пики |
Лиофилизация в смеси диоксан/вода (9:1), 4 дня, серия с увеличением масштаба на ~1 г | Белое твердое вещество, комок, отсутствие В | Рентгенограмма аморфного вещества |
Лиофилизация в смеси диоксан/вода (9:1), 4 дня, серия с увеличением масштаба на ~1 г | Белое твердое вещество, комок, отсутствие В | Рентгенограмма аморфного вещества |
a. B = двулучепреломление, E = экстинкция. b. 3695-02-01 в качестве стартового материала. |
ПРИМЕР 10: Получение и характеристические особенности формы К соединения I
В одном из воплощений соединение I формы A (Sandoz lot 49800203, 410 мг, 0,8 ммоль) и нитрометан (20 мл) вносили в стеклянный пузырек и в ванночке обрабатывали ультразвуком в течение нескольких минут с получением прозрачного раствора. Раствор фильтровали через нейлоновый фильтр с размером пор 0,2 мкм в чистый стеклянный пузырек и давали медленно испаряться (пузырек закрывали перфорированной алюминиевой фольгой) под лабораторным вытяжным устройством. Приблизительно через 12 дней образец для ускорения выпаривания делили на приблизительно четыре равные части. Медленное выпаривание образца продолжали в течение дополнительных 7 дней. Два из четырех пузырьков оставались открытыми (быстрое выпаривание), и их оставляли выпариваться в течение ночи. На следующий день малое количество растворителя было заметно только в одном из образцов. После того как основная часть растворителя была удалена путем декантации, выпавшие в осадок твердые вещества из остальных трех образцов объединяли в пул исходного образца. Объединенные твердые вещества хранили в закупоренном пузырьке в морозильной камере.
Медленное выпаривание (SE)
В другом воплощении растворы получали в различных растворителях при температуре окружающей среды и пропускали через нейлоновый фильтр с размером пор 0,2 мкм в стеклянный пузырек. Отфильтрованный раствор оставляли выпариваться при температуре окружающей среды в пузырьке, закрытом алюминиевой фольгой, перфорированной в одном или нескольких местах. Все образовавшиеся твердые вещества были выделены и подвергнуты анализу. Твердые вещества, полученные из нитрометана путем медленного выпаривания, обнаруживали рентгенограмму XRPD, характерную для формы K соединения I (фиг.8(a)).
Диффузия из паровой фазы
Еще в одном из воплощений растворы получали с различными растворителями при температуре окружающей среды и пропускали через нейлоновый фильтр с размером пор 0,2 мкм в стеклянный пузырек. Такой заполненный пузырек помещали в стеклянный сосуд, содержащий противорастворитель, и закрывали пробкой. Обычно такой противорастворитель смешивается с раствором и, как правило, бывает более летучим, чем растворитель. Эксперимент оставляли в неподвижном состоянии при температуре окружающей среды. Все образовавшиеся твердые вещества были выделены и подвергнуты анализу.
Были предприняты две попытки лиофилизации с увеличением масштаба (приблизительно на 2 г с использованием смеси диоксан/вода (9:1) (объем/объем). Первая попытка привела к образованию неупорядоченного кристаллического материала с проявлением пиков, обнаруживаемых также в форме A и форме К при визуальном сравнении рентгенограмм XRPD. Первая попытка привела к образованию неупорядоченного кристаллического материала с проявлением пиков, обнаруживаемых при визуальном сравнении также и в форме K.
Форма К соединения I представляет собой кристаллический сольват нитрометана соединения I. Экспериментальные данные для формы K соединения I представлены на фиг.8(a)-8(l). Характеристические данные формы К соединения I суммированы в таблице 11.
Таблица 11 Характеристические особенности формы К соединения I |
||
Анализ | Результат | Ссылки на фигуры |
XRPD | Форма К | 8(a)-8(е) |
DSC | 155,3ºC (эндо) 257,3ºC (эндо) |
8(i) |
FT-IR | Ссылочный спектр | 8(f), 8(g) |
TGA | Форма К | 8(k) |
ПРИМЕР 11: Получение и характеристические особенности формы L соединения I
Форму А соединения I (Sandoz lot 49800203, 910 мг, 1,7 ммоль) и ацетон (48 мл) вносили в стеклянный химический стакан и перемешивали в течение нескольких минут с получением прозрачного раствора. Раствор фильтровали через нейлоновый фильтр с размером пор 0,2 мкм в чистый стеклянный химический стакан, и стакан оставляли открытым в стеклянном сосуде, содержащем метанол (~50 мл), чтобы осадить твердые вещества из раствора путем диффузии из паровой фазы. Приблизительно через 12 дней выпавшие в осадок твердые вещества изолировали путем декантации прозрачного супернатанта. Твердые вещества переносили в чистый стеклянный пузырек и хранили под парами метанола в морозильной камере.
Форма L соединения I представляет собой кристаллический сольват метанола соединения I. Экспериментальные данные для формы K соединения I представлены на фиг.10(a)-10(i). Характеристические данные формы L соединения I суммированы в таблице 12.
Таблица 12 Характеристические особенности формы L соединения I |
||
Анализ | Результат | Ссылки на фигуры |
XRPD | Форма L | 10(a)-10(c) |
DSC | 168,2ºC (эндо) 259,2ºC (эндо) |
10(g) |
FT-IR | Ссылочный спектр | 10(d), 10(e) |
TGA | Форма L | 10(h) |
ПРИМЕР 12: Получение и описание свойств формы N соединения I
В одном из воплощений форму N соединения I сушили под вакуумом при температуре окружающей среды в течение приблизительно 5 часов, при приблизительно 50 мТорр, теряя приблизительно 12,4% исходной массы. Полученные в результате твердые вещества были охарактеризованы методом протонной ЯМР-спектроскопии. Спектр показал, что твердые вещества содержат приблизительно 1/3 моля нитрометана. Впоследствии высушенный образец был охарактеризован методом DSC. Наблюдаемые результаты зависят от условий, используемых во время анализа. Данные DSC, собранные в гофрированном кристаллизаторе, характеризуются минорным эндотермическим эффектом при приблизительно 150ºC, который может быть связан с потерями летучих веществ при нагревании, а также интенсивной эндотермой при приблизительно 256ºC (начало процесса). Оставшиеся твердые вещества (43 мг) сушили в течение приблизительно 22 часов в вакуумном сушильном шкафу при приблизительно 42ºC, при приблизительно 20 мТорр. Потерю массы не определяли, но высушенные твердые вещества были охарактеризованы рентгенограммой XRPD. Полученная в результате рентгенограмма содержит пики XRPD формы N, но характеризуется и дополнительными неизвестными пиками, что свидетельствует о том, что произошла конверсия. Следовательно, последующие эксперименты по удалению растворителя проводились при температуре окружающей среды.
Форму A (предположительно 1,6 г) суспендировали в нитрометане (9 мл) в течение приблизительно 5 дней. Твердые вещества получали путем вакуумной фильтрации и промывали нитрометаном (2×1 мл). Твердые вещества оставляли на фильтре под вакуумом в течение нескольких минут. Получали приблизительно 1,3 г твердого вещества. Твердые вещества методом микроскопии в поляризованном свете характеризовались смесью прямоугольных пластин и призм, сходных с предшествующими наблюдениями формы N. Полученная в результате рентгенограмма XRPD высокого разрешения соответствовала форме N.
Было предпринято два эксперимента в попытке удаления нитрометана из формы N посредством вакуумной сушки при температуре окружающей среды. В одном из воплощений 94,0 мг твердого вещества сушили в течение приблизительно 16,5 часов, при приблизительно 20 мТорр, теряя приблизительно 0,7% исходной массы. В другом воплощении 308,3 мг твердого вещества сушили в течение приблизительно 5 дней, при приблизительно 5 мТорр, выигрывая приблизительно 0,7% исходной массы (приблизительно 0,1% выигрыша от 3 до 5 дней). Методом микроскопии в поляризованном свете не было обнаружено никаких изменений в указанных твердых веществах, и оба образца характеризовались формой N при анализе методом XRPD высокого разрешения. В одном из воплощений на рентгенограммах появлялся неизвестный пик при приблизительно 9,1º 2θ, который более выражен в случае 5-дневного образца, чем в случае 16,5-часового образца. Оба образца содержали приблизительно 1/3 моля нитрометана, согласно протонной ЯМР-спектроскопии.
В одном из воплощений указанный образец был охарактеризован термограммами DSC и TGA в конфигурации открытого кристаллизатора, чтобы удостовериться в том, что растворитель может свободно испаряться во время проведения анализа. Наблюдаемые результаты обусловлены условиями, используемыми во время проведения анализа. Результирующая термограмма DSC характеризуется широким эндотермическим эффектом при приблизительно 161ºC, с плечом при приблизительно 148ºC. Этот эффект, по-видимому, возникает одновременно с потерей массы на приблизительно 4,9% от 130 до 160ºC, наблюдаемой на термограмме TGA, что коррелирует примерно с 1/2 моля нитрометана, и можно предположить, что потеря массы происходит только за счет потери растворителя. На термограмме проявляется эндотерма при приблизительно 256-259ºC (начало процесса). Конечная потеря массы из TGA свидетельствует о том, что деструкция происходит одновременно с появлением указанной эндотермы.
В одном из воплощений, в порядке удаления нитрометана из образца формы N, 152,4 мг твердого вещества суспендировали в ацетонитриле (1 мл) в течение приблизительно 1 часа. Твердые вещества получали в результате вакуумной фильтрации, промывки ацетонитрилом (4×1 мл). Твердые вещества оставляли на фильтре под вакуумом в течение нескольких минут для подсушивания твердых веществ. Получали 97,7 мг твердого вещества. В другом воплощении 309,5 мг твердого вещества суспендировали в воде (4 мл) в течение приблизительно 24,5 часов. Твердые вещества получали в результате вакуумной фильтрации, промывки водой (2×1 мл). Твердые вещества оставляли на фильтре под вакуумом в течение приблизительно 1,5 часов для подсушивания твердых веществ. Получали 270,4 мг твердого вещества. Методом микроскопии в поляризованном свете не было обнаружено никаких изменений в указанных твердых веществах; однако при анализе XRPD образец T получался из ацетонитрила, а смесь форм C и A образовывалась из воды. Рентгенограмма XRPD высокого разрешения для твердых веществ из водяной взвеси характеризовалась дополнительными пиками, присутствующими в форме N на рентгенограмме XRPD, что свидетельствует о неполной конверсии.
Кроме того, данные протонной ЯМР-спектроскопии для формы N свидетельствуют о том, что настоящий материал содержит приблизительно 1/3 моля нитрометана. Пространственная группа раствора формы N (Р21212) могут характеризоваться только менее чем одной молекулой растворителя в асимметричной ячейке, если положение растворителя частично занято, то есть некоторые из асимметричных ячеек содержат молекулы растворителя, а другие нет.
Экспериментальные данные для соединения I формы N представлены на фиг.11(a)-11(c). Характеристические данные формы N соединения I суммированы в таблице 13.
Таблица 13 Характеристические особенности формы N соединения I |
||
Анализ | Результат | Ссылки на фигуры |
XRPD | Форма N | 11(a) |
DSC | 150,0ºC (эффект) 259,2ºC (эндо) |
11(b) |
TGA | Форма N | 11(c) |
Характеристические данные твердых веществ из препарата формы N соединения I суммированы в таблице 14.
Таблица 14 Характеристические особенности твердых веществ из препарата формы N ромидепсина/Попытки удаления растворителя |
|||
Исходный материал (рузультат XRPD) | Условия | Анализ | Результат |
(Форма N + пики)а | 10,3 мг, нагревали до 180ºC, DSC | DSC (гофриров.) | (анализ подготовки образца) |
XRPD | Форма А + 2 слабых пика формы N | ||
(Форма N) | 71,5 мг, вакуумная сушка при RT 5 часов при 50 мТоррb | Изменение массы | 12,4% потери массы при сушке |
DSC (гофриров.) | 150ºC (шир. эндо, миним.) 256ºC (эндо, начало процесса) с одновременной деструкцией |
||
(Форма N) | 43 мг, вакуумная сушка при 42ºC 22 часа при 20 мТоррb | XRPD | Неизвестн. + форма N |
(Форма А) | 1,5 г, 9 мл нитрометана, взвесь 4 дня, вакуумная фильтрация с промывкой ацетоном, вакуумная сушка при RT 6 часов при 50 мТоррb | Начальный выход | 0,9 г |
Потеря массы | 0,4% потери массы при сушке | ||
PLM | плоские/пластинчатые частицы (В/Е) | ||
HR XRPD | Форма В + пикис | ||
1,6 г (теорет.), 9 мл нитрометана, взвесь 5 дней, вакуумная фильтрация с промывкой нитрометаном | Начальный выход | 1,3 г | |
PLM | прямоугольные пластины/призмы (В/Е) | ||
HR XRPD | Форма N | ||
(Форма N) | 94,0 мг, вакуумная сушка при RT 16,5 часов при 20 мТоррb | Изменение массы | 0,7% потери массы при сушке |
PLM | прямоугольные пластины/призмы (В/Е) | ||
HR XRPD | Форма N + слабый пик при 9,1º 2θ | ||
1H-ЯМР | согласуется со структурой 1/3 моля нитрометана | ||
(Форма N) | 308,3 мг, вакуумная сушка при RT 5 дней при 5 мТоррd | Изменение массы | 0,7% выигрыша массы при сушкее |
PLM | прямоугольные пластины/призмы (В/Е) | ||
HR XRPD | Форма N + слабый пик при 9,1º 2θ | ||
DSC (открытым способом) | 161ºC (шир. эндо, миним.) с плечом при 148ºC 259ºC (эндо, начало процесса) с одновременной деструкцией |
||
TGA | 4,9% потери массы при 130-160ºC (равно ~0,5 моль нитрометана) | ||
1H-ЯМР | согласуется со структурой 1/3 моля нитрометана | ||
152,4 мг, 1 мл ацетонитрила, легкое взбалтывание, взвесь 1 час, вакуумная фильтрация с промывкой ацетонитрилом/сушкой несколько минут | Начальный выход | 97,7 мг | |
PLM | прямоугольные пластины/призмы (В/Е)f | ||
XRPD | Образец Т | ||
309,5 мг, 4 мл воды, легкое взбалтывание, взвесь 24,5 часа, вакуумная фильтрация с промывкой водой/сушкой 1,5 часа | Начальный выход | 270,4 мг | |
PLM | прямоугольные пластины/призмы (В/Е)f | ||
HR XRPD | Форма С + А + пикиg | ||
aРанее созданная форма N; дополнительные слабые пики присутствуют в образце XRPD (файл 421490) при приблизительно 8,37, 11,37, 13,10, 16,23 и 21,86 º2θ bДавление вакуума из внутренней установки для вакуумных систем. cДополнительные пики в рентгенограмме XRPD, присутствующие в картине XRPD формы А. dОбразец перед высушиванием хранили в закрытом контейнере при комнатной температуре (RT) в течение 1 дня. Образец сушили в отдельно стоящем сушильном шкафу: давление вакуума в сушильном шкафу измеряли с помощью установки McLeod. e0,1% выигрыша массы при проверке на 3 день. fКажущееся отсутствие изменений частиц под действием растворителя. gДополнительные пики в рентгенограмме XRPD, присутствующие в картине XRPD формы N. |
ПРИМЕР 13: Изучение растворимостей
При температуре окружающей среды данные относительно растворимости формы A соединения I (непосредственно после получения) суммированы в таблице 15. Твердые вещества характеризуются кажущейся растворимостью значительно более 100 мг/мл в случае диметилформамида (DMF), дихлорметана (DCM) и 2,2,2-трифторэтанола (TFE). Указанный материал характеризовался умеренной растворимостью (например, >10 мг/мл) в большинстве тестируемых растворителей и сочетании растворителей. Единственным исключением был изопропанол (IPA), при 4,6 мг/мл. Некоторые данные по растворимости были получены на многочисленных образцах, как представлено ниже в таблице 15.
Таблица 15 Данные по растворимости формы A соединения I |
||||
Растворителиа | Результаты [мг/мл] | Растворителиb | Результаты [мг/мл] | |
Ацетон | 22,4, 28,2 | Этанол:TFE (1:0,2) |
16,3 | |
Ацетон:DCM (0,5:0,1) | 38 | Этилацетат:Этанол (1,5:0,8) | 8,9 | |
Ацетонитрил (ACN):TFE (1:0,2) | 17,9 | Гептан:DCM (1,5:1) | 8,0d | |
2-Бутанон (МЕК) | 12,5 | Изопропанол (IPA) | 4,6 | |
2-Бутанон:TFE (1:0,1) | 20,6 | 2-пропанол:Ацетон (1:1) | 11,5d | |
Хлороформ | 26,5 | Изопропиловый эфир:Этанол (4,5:3) | 6,8 | |
Дихлорметан (DCM) | 135,3, 280 | Метанол:TFE (1,5:1) | 8,7d |
Диметилформамид (DMF) | 248,5 | Нитрометан | 23,6 | |
Диоксан:Ацетон (1:0,5) | 13,3 | 2,2,2-трифторэтанол (TFE) | 158,9 | |
Этанол (EtOH) | 23,5 | TFE:DCM (0,1:0,1) | 97 | |
Этанол/IPA (1:1) | 28c | Толуол:TFE (1:0,1) | 21,4 | |
Этанол/IPA (1:3) | 10c | Вода:DCM (1,5:0,5) | 12,4 | |
aОтношение растворителей на основе объема, в миллилитрах. bОценку растворимости проводили при температуре окружающей среды, если не указано иное. Сообщаемые значения меньше или равны фактической растворимости соединения I в каждом из тестируемых растворов, если исходить из визуальных наблюдений и следовательно являются приблизительными. cЭксперимент осуществляли на нагревательной плите, установленной на 70ºC. dЭксперимент осуществляли на нагревательной плите, установленной на 60º |
ПРИМЕР 14: Полиморфный скрининг
Была налажена серия экспериментов на основе растворителей с использованием взвеси, выпаривания, интенсивного осаждения и технологии диффузии из паровой фазы. Были получены образцы с соединением I формы A, и экспериментальные результаты суммированы в таблицах 16 и 17.
В одном из воплощений эксперименты с использованием растворителей из процессов кристаллизации для форм A и B привели к тому, что были охарактеризованы выборочные твердые вещества, полученные в указанных экспериментах, которые имели уникальные рентгенограммы XRPD, обозначенные как формы A-E, H и J, и которые описаны ниже. Несколько уникальных рентгенограмм XRPD было получено также из экспериментов с другими условиями, включая таковую рентгенологически аморфного твердого вещества. Никаких других характеристических свойств указанных твердых веществ определено не было. Суммарные иллюстративные результаты XRPD, полученные в экспериментах по кристаллизации, представлены в таблице 16.
Таблица 16 Суммарные результаты XRPD в экспериментах по кристаллизации |
|||
Растворитель | Условия | Внешний вид/описание | Результат XRPD |
Дихлорметан (DCM) | Быстрое выпаривание | Прозрачная пленка | Форма А (с нарушениями упорядоченности) |
Ацетон | Быстрое выпаривание | Белые хлопья | Форма В + пики (форма А) |
МеОН:TFE (1,5:1) | Быстрое выпаривание | Непрозрачная пленка | Рентгенологически аморфное |
EtOH:TFE (1:0,2) | Быстрое выпаривание | Пленка на стенках пузырька | Рентгенологически аморфное |
IPA:Ацетон (1:1) | Быстрое выпаривание | Непрозрачная пленка | Форма А (с нарушениями упорядоченности) |
EtOAc:Ацетон (1,5:0,8) | Быстрое выпаривание | Стебельчатые/ игольчатые структуры на стенках пузырька | Форма А (с нарушениями упорядоченности) |
Гептан:DCM (1,5:1) | Быстрое выпаривание | Мелкие игольчатые структуры на стенках пузырька | Форма А (с нарушениями упорядоченности) |
Вода:DCM (1,5:0,5) | Быстрое выпаривание | Белые твердые вещества, агломераты | Рентгенологически аморфное |
МЕК:TFE (1:0,1) | Быстрое выпаривание | Хлопья | В + А |
ACN:TFE (1:0,2) | Быстрое выпаривание | - | - |
Толуол:TFE (1:0,1) | Быстрое выпаривание | Твердые агломераты | Форма А |
2,2,2-трифторэтанол (TFE) | Быстрое выпаривание | Прозрачная пленка | Сходно с формой E |
Диоксан:ацетон (1:0,5) | Быстрое выпаривание | Длинные иголки, аспериты | Форма А |
Ацетон:DCM (0,5:0,1) | Быстрое выпаривание | Пластинки агломератов | Форма В + пики (форма А) |
TFE:DCM (0,1:0,1) | Быстрое выпаривание | Прозрачная пленка | Рентгенологически аморфное |
Метилэтилкетон (МЕК) | Медленное выпаривание | - | Форма J, сходная с формой D |
Диметилформамид (DMF) | Медленное выпаривание | Отсутствие твердого вещества | - |
Изопропиловый эфир:EtOH (4,5:3) | Медленное выпаривание | Тонкая пленка с В/Е | Сходно с формой А + пики |
Хлороформ | Взвесь, вакуумная сушка, 60ºC | Высушенные твердые вещества | Форма Н |
Ацетон:Вода (1:3) | -5ºC, 1 день затравки формой С | Высушенные твердые вещества | Форма С + пики (форма А) |
Ацетон:Вода (1:3) | -5ºC, 41 день затравки формой С + пики (форма А) | Высушенные твердые вещества | Форма С |
Суммарная сводка по иллюстративным результатам XRPD в экспериментах по диффузии из паровой фазы представлены в таблице 17. |
Таблица 17 Суммарные результаты XRPD в экспериментах по диффузии из паровой фазы |
|||
Растворительa | Условия | Внешний вид/Описаниеb | Результат XRPD |
Дихлорметан (DCM) | Гептан | Хлопья агломератов | Форма А |
Вода | Белый осадок твердых веществ, неопределенный на вид | - | |
Метанол | Отсутствие твердого вещества | - | |
Ацетон | Гептан | Агломераты стебельчатых структур с В/Е | Форма В (с нарушениями упорядоченности) |
Вода | Белые твердые вещества, неопределенные на вид, с В/Е | Форма А | |
Изопропиловый спирт:Трифторэтанол (3,5:1) | Гептан | Отсутствие твердого вещества | - |
Вода | Белый осадок твердых веществ, неопределенный на вид | - | |
Метанол | Агломерированные игольчатые/ стебельчатые структуры с В/Е | Рентгенологически аморфное + пики | |
Этанол | Гептан | Белый осадок твердых веществ, неопределенный на вид | - |
Вода | - | ||
Метанол | - | ||
Трифторэтанол | Гептан | Отсутствие твердого вещества | - |
Вода | Белый осадок твердых веществ, неопределенный на вид | - | |
Метанол | - |
aОтношение растворителей (в скобках) на основе объема, если не указано иное. bB = двулучепреломление, E = экстинкция (Е) в скрещенных николях. |
ПРИМЕР 15: Композиция/Состав
Данный пример иллюстрирует различные компоненты, присутствующие в репрезентативной композиции, содержащей соединение I согласно настоящему изобретению, которая была составлена в виде партии объемного раствора с использованием следующих стадий: (a) получение твердой формы соединения I; (b) получение смешанного раствора, содержащего трет-бутиловый спирт и воду; (c) объединение твердой формы соединения I и смешанного раствора с образованием смеси; (d) добавление повидона к указанной смеси; (e) доведение pH указанной смеси путем добавления раствора соляной кислоты с получением композиционного раствора-рецептуры; (f) осуществление стерильной фильтрации композиционного раствора-рецептуры; и (g) лиофилизацию композиционного раствора-рецептуры в асептических условиях с получением конечной композиции, содержащей соединение I. Указанные стадии подробно описаны ниже в таблице 18.
Таблица 18 Различные компоненты раствора в большом объеме |
|||
Компонент | Функция | Количество на объем в 51 л | Ссылка на норматив качества |
Соединение I | Активный фармацевтический ингредиент | 204 г | Внутренний |
Повидон | Эксципиент | 408 г | USP |
0,1н соляная кислота | Доведение рН | 510 мл | NF/EP |
Азот | Эмульгатор и инертная атмосфера для свободного пространства над продуктом во флаконе | N/A | NF/EP |
Вода для инъекций* | Эмульгатор | 22,3 кг | USP/EP |
Трет-бутиловый спирт* | Эмульгатор | 26,1 кг | ACS |
*Удаляется в процессе лиофилизации |
ПРИМЕР 16: Получение лиофилизата
Приготовление смешанного раствора
После подготовки и стерилизации компонентов необходимого оборудования (крышки и пузырьки) все технологическое оборудование подвергали проверке, чтобы убедиться, что оно свободно от остаточной воды для ополаскивания. Сосуд 1, 20-галлонный, обшитый снаружи, сосуд из нержавеющей стали, промывали азотом NF/EP. Требуемое количество трет-бутилового спирта добавляли в сосуд 1. Температуру трет-бутилового спирта и сосуда для получения смеси заранее доводили до 28-32°C для поддержания данного сырого материала в виде свободнотекучей жидкости. После добавления трет-бутилового спирта и начала смешивания, добавляли требуемое количество воды для инъекций (WFI), и полученный раствор перемешивали до завершения процесса в течение 10±2 минут с получением конечного смешанного раствора объемом 56 л. Часть (25%) указанного смешанного раствора переносили во второй обшитый снаружи сосуд из нержавеющей стали меньшего размера, (сосуд 2) для использования на последующих стадиях смешивания. Температура обоих сосудов поддерживалась в пределах 28-32ºC, а сосуд 1 содержали под слоем азота NF/EP.
Приготовление композиционного раствора-рецептуры большого объема
Твердую форму лекарственного вещества соединения I взвешивали в изоляторе, а затем переносили непосредственно в резервуар со смешанным раствором (сосуд 1) с помощью одноразового сменного мешка для переноса в изолятор, с образованием раствора с лекарственным веществом. Переносной мешок 3 раза ополаскивали частью смешанного раствора из сосуда 2, и каждый раз раствор, которым ополаскивали, добавляли в резервуар со смешанным раствором.
Раствор лекарственного вещества перемешивали в течение 30±5 минут при 28-32ºC. После растворения аморфного соединения I, точно установленное количество повидона, USP, добавляли в сосуд для смешивания. Контейнер, в котором производили взвешивание, один раз ополаскивали частью смешанного раствора, и раствор, которым ополаскивали, добавляли в резервуар со смешанным раствором, который перемешивали в течение 20±5 минут при 28-32ºC, пока растворится повидон.
pH раствора большого объема доводили предварительно установленным количеством 0,1н раствора HCl и перемешивали в течение 10±2 минут при 28-32ºC с образованием композиционного раствора-рецептуры большого объема. Брали образец композиционного раствора-рецептуры большого объема и проверяли кажущееся значение pH, которое должно составлять от 3,6 до 4,0. Объем QS смешанного раствора, необходимый для достижения расчетной целевой массы, переносили из сосуда 2 в сосуд 1. Композиционный раствор-рецептуру большого объема перемешивали в течение 10±2 минут при 28-32ºC, а затем брали образец этого раствора для проверки контроля качества (QC), включая его анализ, внешний вид, плотность, pH и биологические показатели. В резервуар со смешанным раствором вносили затравку, и до осуществления стерильной фильтрации температуру поддерживали на уровне 28-32ºC.
Стерильная фильтрация композиционного раствора-рецептуры большого объема
Резервуар со смешанным раствором, содержащий композиционный раствор-рецептуру большого объема, переносили из системы компаундирования класса 100000 в форкамеру, соседнюю с системой наполнения класса 10000. Композиционный раствор-рецептуру большого объема переносили посредством оплетенного шланга 3/8" из нержавеющей стали производства Teflon®, пропуская через отверстие в стенке системы стерильного заполнения в саму систему стерильного заполнения под действием повышенного давления, создаваемого стерильным азотом, NF/EP. Композиционный раствор-рецептуру большого объема сначала осветляли, пропуская через фильтр Millipore Opticap® (мембрана Durapore® с размером пор 0,22 мкм), а затем стерилизовали путем фильтрации через систему фильтров, находящуюся внутри асептической сердцевины, содержащей 2 последовательно соединенных фильтра Millipore Millipak® Durapore® с размером пор 0,22 мкм, в стерильный принимающий сосуд. Целостность стерилизующих продукт фильтров проверяли по давлению и потоку до и после фильтрации, используя в качестве увлажняющего раствора систему изопропиловый спирт с водой (IPA)/вода (60%/40%). Минимальное значение выдерживаемого давления составляло 10 psi (68947,6 Па) до фильтрации, а максимальный поток составлял 1,3 мл/мин при 12 psi (82737,12 Па) после фильтрации. Образец отфильтрованного стерильным способом композиционного раствора-рецептуры большого объема брали для QC-тестирования, включая его внешний вид, анализ, плотность и pH.
Асептическое заполнение пузырьков при производстве лекарственного средства
Асептическое заполнение и закупоривание стерильных пузырьков осуществляли в условиях класса 100 с использованием автоматической линии наполнения TL. Контроль процесса включал проверку установленной массы пузырьков с целью выверки точности заполняемого объема в процессе операции заполнения.
Сразу же после заполнения каждого пузырька стерильную лиофилизационную пробку частично вставляли в пузырек, и каждая кассета с заполненными пузырьками передвигалась к месту загрузки лиофилизатора внутри асептической области класса 100. Кассеты сразу же помещались на предварительно охлажденные полки в лиофилизаторе.
Лиофилизация
Пузырьки, содержащие композиции, лиофилизировали в асептических условиях, используя предварительно запрограммированный цикл лиофилизации. Суммарное изложение способа осуществления и контроля цикла лиофилизации представлены в таблице 19.
Таблица 19 Способ осуществления и контроль лиофилизации |
||
Сегменты программы лиофилизатора | Контрольные точки процесса | Пределы допустимых отклонений |
1-4: Заполнение камеры и замораживание | Заполнение пузырьков в камере Температура платформы для хранения не менее -45±3ºС |
Температура хранения: 0±3ºС Температура хранения: -40ºС Программа термоэлементов: ≤-40ºС |
5: Удерживание | Удерживание при температуре в течение 2±0,5 часов | Программа термоэлементов: ≤-40ºС |
6: Вакуумная камера | Вакуум в вакуумной камере до 100-200 мкм | Давление в камере: 100-200 мкм |
7-8: Температура и удерживание погрузочной платформы | Температура платформы для хранения вплоть до -20±3ºС свыше 3 часов (~8ºС/час) Удерживание в течение 2±0,5 часов |
Температура хранения: ≥-23ºС Программа термоэлементов: ≥-23ºС |
9: Температура платформы; продувка азотом | Температура платформы для хранения вплоть до 0±3ºС свыше 2±0,5 часов (~10ºС/час) Продувка азотом при 135 мкм |
Температура хранения: 0±3ºС Программа термоэлементов: ≥-3ºС Давление в камере: 100-200 мкм |
10: Температура и удерживание погрузочной платформы | Температура платформы для хранения вплоть до 33±3ºС свыше 6 часов (~6ºС/час) Удерживание в течение 2 часов |
Температура хранения: 33±3ºС Программа термоэлементов: ≥27ºС Давление в камере: 100-200 мкм |
11: Окончательная сушка1 | Давление в камере вытягивания до ≤100 мкм Удерживание в течение 16±1 часов |
Температура хранения: 33±3ºС Программа термоэлементов: ≥27ºС Давление в камере:<100 мкм |
12: Конец цикла; задвижка; удерживание для разгрузки2 | Увеличение абсолютного давления в камере до 14-15 psia азотом NF/EP Температура платформы для хранения не менее 5±3ºС Установление задвижек |
Температура хранения: 5±3ºС Программа термоэлементов: 5ºС Абсолютное давление в камере: 15 psia |
13: Разгрузка продукта | Температура платформы для хранения вплоть до 20±3ºС Открытие камеры и разгрузка | Программа термоэлементов: ≥15ºС Абсолютное давление в камере: 14 psia |
1Полное время окончательной сушки, включая первоначальное 2-часовое удерживание, составляет 18±1 час 2Полку охлаждают до 5±3ºC только в том случае, если это необходимо для хранения продукта в течение длительного времени разгрузки. |
В одном из воплощений дополнительная стадия после вторичной сушки после стадии 11 (таблица 19) включает высушивание пузырьков при температуре 50ºC вплоть до 24 часов при давлении 50 мкм Hg. В другом воплощении дополнительная стадия включает высушивание пузырьков при температуре 50ºC вплоть до 48 часов при давлении 50 мкм Hg.
В другом воплощении дополнительная стадия после вторичной сушки после стадии 11 (таблица 19) включает высушивание пузырьков при температуре 60ºC вплоть до 3 часов при давлении 100 мкм Hg. Еще в одном воплощении, дополнительная стадия включает высушивание пузырьков при температуре 60ºC вплоть до 6 часов при давлении 100 мкм Hg. В другом воплощении дополнительная стадия включает высушивание пузырьков при температуре 60ºC вплоть до 12 часов при давлении 100 мкм Hg. В другом воплощении дополнительная стадия включает высушивание пузырьков при температуре 60ºC вплоть до 24 часов при давлении 100 мкм Hg. В другом воплощении дополнительная стадия включает высушивание пузырьков при температуре 60ºC вплоть до 48 часов при давлении 100 мкм Hg.
В другом воплощении дополнительная стадия после вторичной сушки после стадии 11 (таблица 19) включает высушивание пузырьков при температуре 70ºC вплоть до 24 часов при давлении 25 мм Hg. В другом воплощении дополнительная стадия включает высушивание пузырьков при температуре 70ºC вплоть до 48 часов при давлении 25 мм Hg.
После завершения цикла (сегмент 12) пузырьки заполняли стерильным азотом, NF/EP, при атмосферном давлении, и задвижки были полностью установлены до открытия камеры лиофилизатора. Поддоны выгружали и переносили в зону герметического закупоривания пузырьков.
Пузырьки, содержащие композиции, закупоривали сразу же после выгрузки из лиофилизационной камеры. Каждое запаивание сопровождалось впечатыванием номера партии композиции, которое обеспечивалось струйным видеопринтером, встроенным в автоматическую линию запаивания. Контроль запаивания осуществляли каждые 15 минут в процессе проведения операции запаивания.
После операций запаивания пузырьки, содержащие композицию соединения I, проверяли, прикрепляли к ним ярлык и упаковывали, после чего осуществляли соответствующий способ валидации и/или оценки.
Эквиваленты
Специалист в данной области обнаружит или сможет в рамках рутинного экспериментирования установить множество эквивалентов описанных здесь специфических воплощений данного изобретения. Предполагается, что приведенное выше описание не предназначено для ограничения объема настоящего изобретения, который определяется прилагаемой формулой изобретения.
В формуле изобретения при употреблении единственного и множественного числа может подразумеваться "один" или "более чем один", если не указано обратное или если это с очевидностью не следует из контекста. Формула изобретения или описание, включающие слово "или" между двумя или несколькими членами группы, считаются удовлетворительными, если один, более чем один или все из членов данной группы присутствуют, используются или каким-нибудь иным образом связаны с данным продуктом или способом, если не указано обратное или если это с очевидностью не следует из контекста. Данное описание включает воплощения, в которых определенно один из членов группы присутствует, используется или каким-нибудь иным образом связан с данным продуктом или способом. Настоящее описание включает воплощения, в которых более чем один или все из членов данной группы присутствуют, используются или каким-нибудь иным образом связаны с данным продуктом или способом. Кроме того, следует понимать, что настоящее описание охватывает все вариации, комбинации и перестановки, при которых одно или несколько ограничений, элементов, пунктов, описательных терминов и т.д. из одного или нескольких из перечисленных пунктов формулы изобретения вводится в другой пункт. Например, любой пункт, который зависит от другого пункта, может быть модифицирован таким образом, чтобы включать одно или несколько ограничений, обнаруживаемых в любом другом пункте, который зависит от того же самого независимого пункта.
Когда элементы представлены в виде списков, например, в формате группы Маркуша, следует понимать, что каждая подгруппа элементов также описана, и любой элемент(-ы) может быть удален из данной группы. Следует понимать, что обычно, когда в описании или в аспектах описания указано, что они содержат конкретные элементы, признаки и т.д., определенные воплощения описания или аспекты описания состоят или по существу состоят из таких элементов, признаков и т.д. В целях упрощения указанные воплощения не были здесь особо описаны, чтобы не загромождать текст. Следует отметить, что здесь подразумевается, что термин "включающий" является открытым и допускает включение дополнительных элементов или стадий.
Когда приведены интервалы, крайние точки считаются включенными. Кроме того, следует понимать, что если не указано иное или если это как-нибудь с очевидностью не следует из контекста и его понимания специалистом в данной области, значения, которые выражены в виде интервалов значений, могут принимать любое конкретное значение или субинтервал значений внутри указанных областей в различных воплощениях настоящего изобретения, до десятых долей значения нижнего предела указанной области, если из контекста с очевидностью не следует иное.
Кроме того, следует понимать, что любое конкретное воплощение настоящего изобретения, которое попадает в область предшествующего уровня техники, может быть без колебаний исключено из какого-нибудь одного или нескольких из пунктов формулы изобретения. Поскольку предполагается, что такие воплощения известны специалистам в данной области, они могут быть исключены даже в том случае, если указанное исключение здесь в явной форме не изложено. Любое конкретное воплощение составных частей описания (например, целевого фрагмента, любого заболевания, расстройства и/или состояния, любого связующего средства, любого способа введения, любого терапевтического применения, и т.д.) может быть исключено из какого-нибудь одного или нескольких пунктов формулы изобретения по любой из причин, независимо от того, связаны ли они или не связаны с наличием предшествующего уровня техники.
Публикации, обсуждавшиеся выше и по всему тексту, приведены исключительно в силу того, что они были представлены до даты подачи настоящей заявки. Ничего из представленного здесь не должно быть истолковано как допущение, что авторы изобретения задним числом включают в описание тот или иной фрагмент незаконно, на основании того, что он описан в предшествующем уровне техники.
Claims (3)
1. Кристаллическая форма С ромидепсина, характеризующаяся пиками рентгенограммы XRPD в области следующих значений угла 2θ, примерно 8,28, 11,45, 12,19 и 21,13 на порошковой рентгенограмме и с точкой плавления приблизительно 257°С.
2. Фармацевтическая композиция для лечения кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL) или периферической Т-клеточной лимфомы (PTCL), включающая терапевтически эффективное количество кристаллической формы С ромидепсина по п. 1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
3. Применение кристаллической формы С ромидепсина по п. 1 для изготовления лекарственного средства для лечения кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL) или периферической Т-клеточной лимфомы (PTCL).
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36352210P | 2010-07-12 | 2010-07-12 | |
US61/363,522 | 2010-07-12 | ||
PCT/US2011/043680 WO2012009336A1 (en) | 2010-07-12 | 2011-07-12 | Romidepsin solid forms and uses thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016149485A Division RU2016149485A (ru) | 2010-07-12 | 2011-07-12 | Твердые формы ромидепсина и их применение |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013105700A RU2013105700A (ru) | 2014-08-20 |
RU2607634C2 true RU2607634C2 (ru) | 2017-01-10 |
Family
ID=44514993
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013105700A RU2607634C2 (ru) | 2010-07-12 | 2011-07-12 | Твердые формы ромидепсина и их применение |
RU2016149485A RU2016149485A (ru) | 2010-07-12 | 2011-07-12 | Твердые формы ромидепсина и их применение |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016149485A RU2016149485A (ru) | 2010-07-12 | 2011-07-12 | Твердые формы ромидепсина и их применение |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20120190817A2 (ru) |
EP (1) | EP2593123B1 (ru) |
JP (3) | JP6049614B2 (ru) |
KR (1) | KR20130092557A (ru) |
CN (1) | CN103108648A (ru) |
AU (1) | AU2011279303B2 (ru) |
BR (1) | BR112013000673A2 (ru) |
CA (1) | CA2804795A1 (ru) |
ES (1) | ES2755909T3 (ru) |
MX (1) | MX342913B (ru) |
MY (1) | MY185130A (ru) |
NZ (2) | NZ605526A (ru) |
RU (2) | RU2607634C2 (ru) |
SG (2) | SG10201505475XA (ru) |
UA (1) | UA114074C2 (ru) |
WO (1) | WO2012009336A1 (ru) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2007342030B2 (en) * | 2006-12-29 | 2013-08-15 | Celgene Corporation | Romidepsin-based treatments for cancer |
DE102011090178A1 (de) * | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit geringer Neigung zur Spontankristallisation |
CA2863291A1 (en) | 2012-01-12 | 2013-07-18 | Celgene Corporation | Romidepsin formulations and uses thereof |
AU2013202506B2 (en) | 2012-09-07 | 2015-06-18 | Celgene Corporation | Resistance biomarkers for hdac inhibitors |
CN103877010B (zh) * | 2012-12-21 | 2018-06-01 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种罗米地辛溶液的制备方法 |
WO2014102731A1 (en) * | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd | Novel pharmaceutical compositions of romidepsin |
ITMI20131856A1 (it) * | 2013-11-08 | 2015-05-09 | Gnosis Spa | Processo per la preparazione di differenti forme cristalline del s-acetil glutatione e loro utilizzi in formulazioni farmaceutiche e nutraceutiche |
CN103861084A (zh) * | 2014-02-12 | 2014-06-18 | 新乡医学院 | Romidepsin在治疗帕金森病中的应用 |
CN104262456B (zh) * | 2014-09-11 | 2018-01-09 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种罗米地辛的新晶型及其制备方法和用途 |
WO2016210292A1 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-29 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion, enrichment, and maintenance |
US20190119642A1 (en) | 2016-03-15 | 2019-04-25 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion |
CN105801667B (zh) * | 2016-03-22 | 2019-04-09 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种制备无定型罗米地辛的方法 |
KR20190086712A (ko) * | 2016-11-22 | 2019-07-23 | 알칼리디엑스, 인크. | 리도카인-비유효 병태 및 저칼륨혈성 병태의 치료를 위한 요법 |
CN109796521B (zh) * | 2017-11-17 | 2022-04-19 | 上海医药工业研究院 | 一种罗米地辛醋酸盐晶型及其制备方法 |
CN111187337B (zh) * | 2018-11-15 | 2023-01-24 | 上海医药工业研究院 | 罗米地辛一异丙醇溶剂合物及其晶型、制备方法和应用 |
US20220049213A1 (en) * | 2018-12-24 | 2022-02-17 | Marrone Bio Innovations, Inc. | A method for increasing romidepsin production from fermentation broth |
CN113813366A (zh) * | 2020-06-18 | 2021-12-21 | 中国科学院深圳先进技术研究院 | 罗米地辛在制备预防和治疗抗新冠肺炎新型冠状病毒的药物中的应用 |
WO2021253338A1 (zh) * | 2020-06-18 | 2021-12-23 | 中国科学院深圳先进技术研究院 | 罗米地辛在预防和治疗冠状病毒相关疾病中的应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002015921A2 (en) * | 2000-08-18 | 2002-02-28 | The Governement Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods of treating cutaneous and peripheral t-cell lymphoma by a histone deacetylase inhibitor |
WO2002020817A1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | A method of producing fr901228 |
WO2005030239A2 (en) * | 2003-09-25 | 2005-04-07 | Astellas Pharma Inc. | Antitumor agent comprising a histone deacetylase inhibitor and a topoisomerase ii inhibitor |
RU2298414C2 (ru) * | 2001-08-21 | 2007-05-10 | Астеллас Фарма Инк. | Медицинское применение ингибитора гистоновой дезацетилазы и способ оценки его противоопухолевого действия |
WO2008083288A2 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Gloucester Pharmaceuticals | Purifiction of romidepsin |
Family Cites Families (94)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8817743D0 (en) | 1988-07-26 | 1988-09-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Fr901228 substance & preparation thereof |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US5545522A (en) | 1989-09-22 | 1996-08-13 | Van Gelder; Russell N. | Process for amplifying a target polynucleotide sequence using a single primer-promoter complex |
JPH0764872A (ja) | 1993-08-26 | 1995-03-10 | Fujitsu Ten Ltd | データ記憶制御装置 |
US5578832A (en) | 1994-09-02 | 1996-11-26 | Affymetrix, Inc. | Method and apparatus for imaging a sample on a device |
US5605793A (en) | 1994-02-17 | 1997-02-25 | Affymax Technologies N.V. | Methods for in vitro recombination |
US6117679A (en) | 1994-02-17 | 2000-09-12 | Maxygen, Inc. | Methods for generating polynucleotides having desired characteristics by iterative selection and recombination |
US5837458A (en) | 1994-02-17 | 1998-11-17 | Maxygen, Inc. | Methods and compositions for cellular and metabolic engineering |
US5556752A (en) | 1994-10-24 | 1996-09-17 | Affymetrix, Inc. | Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA |
US6777217B1 (en) | 1996-03-26 | 2004-08-17 | President And Fellows Of Harvard College | Histone deacetylases, and uses related thereto |
US5776905A (en) | 1996-08-08 | 1998-07-07 | The Board Of Trustees Of The Leland Stamford Junior University | Apoptotic regression of intimal vascular lesions |
US6030961A (en) | 1997-03-11 | 2000-02-29 | Bar-Ilan Research & Development Co., Ltd. | Oxyalkylene phosphate compounds and uses thereof |
US6124495A (en) | 1997-03-11 | 2000-09-26 | Beacon Laboratories, Inc. | Unsaturated oxyalkylene esters and uses thereof |
EP1010705A4 (en) | 1997-09-02 | 2004-09-15 | Sumitomo Pharma | NEW CYCLIC TETRAPEPTIDE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE |
JPH11335375A (ja) | 1998-05-20 | 1999-12-07 | Mitsui Chem Inc | ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体 |
US6214986B1 (en) | 1998-10-07 | 2001-04-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of bcl-x expression |
US20070148228A1 (en) | 1999-02-22 | 2007-06-28 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
US6723338B1 (en) | 1999-04-01 | 2004-04-20 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Compositions and methods for treating lymphoma |
WO2001018171A2 (en) | 1999-09-08 | 2001-03-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Novel class of cytodifferentiating agents and histone deacetylase inhibitors, and methods of use thereof |
US6828302B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-12-07 | Xcyte Therapies, Inc. | Therapeutic uses of depsipeptides and congeners thereof |
PT1438966E (pt) | 1999-12-08 | 2007-05-31 | Cyclacel Pharmaceuticals Inc | Uso de depsipéptidos e seus congéneres como imunosupressores para tratamento de doenças infecciosas, como uma doença autoimune, reacções alérgicas ou doença hiperproliferativa da pele. |
CA2317003A1 (en) | 2000-02-28 | 2001-08-28 | Hidenori Nakajima | Gene expression potentiator |
JP2001348340A (ja) | 2000-06-07 | 2001-12-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 |
JP4810784B2 (ja) | 2000-07-17 | 2011-11-09 | アステラス製薬株式会社 | 還元型fk228およびその用途 |
AU2002243231A1 (en) | 2000-11-21 | 2002-07-24 | Wake Forest University | Method of treating autoimmune diseases |
CA2434269A1 (en) | 2001-01-10 | 2002-07-18 | The Government Of The United States Of America | Histone deacetylase inhibitors in diagnosis and treatment of thyroid neoplasms |
AU2002236765A1 (en) * | 2001-01-16 | 2002-07-30 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical combination for the treatment of cancer containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent |
US7219016B2 (en) | 2001-04-20 | 2007-05-15 | Yale University | Systems and methods for automated analysis of cells and tissues |
US6905669B2 (en) | 2001-04-24 | 2005-06-14 | Supergen, Inc. | Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase |
ATE401395T1 (de) | 2001-05-02 | 2008-08-15 | Univ California | Verfahren zur behandlung neurodegenerativer, psychiatrischer und anderer störungen mit deacetylaseinhibitoren |
DE60237115D1 (de) | 2001-05-30 | 2010-09-02 | Univ Georgetown | Synergistische Kombination von (-) -Gossypol mit Docetaxel oder Paclitaxel zur Behandlung von Krebs. |
US7171311B2 (en) | 2001-06-18 | 2007-01-30 | Rosetta Inpharmatics Llc | Methods of assigning treatment to breast cancer patients |
WO2003017763A1 (en) | 2001-08-24 | 2003-03-06 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Use of a histone deacetylase inhibitor to increase the entry of an adenoviral agent into a cell |
EP1293205A1 (en) | 2001-09-18 | 2003-03-19 | G2M Cancer Drugs AG | Valproic acid and derivatives thereof for the combination therapy of human cancers, for the treatment of tumour metastasis and minimal residual disease |
US6706686B2 (en) | 2001-09-27 | 2004-03-16 | The Regents Of The University Of Colorado | Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy |
WO2003035843A2 (en) | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Buck Institute For Age Research | Screening system for modulators of her2 mediated transcription and her2 modulators identifed thereby |
US7354928B2 (en) | 2001-11-01 | 2008-04-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Small molecule inhibitors targeted at Bcl-2 |
WO2003053468A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Universite Libre De Bruxelles | Method for obtaining the elimination of integrated and functional viruses from infected mammal cells |
US20030134423A1 (en) | 2002-01-04 | 2003-07-17 | Chu Yong Liang | Compounds for delivering substances into cells |
JP2005525345A (ja) | 2002-02-15 | 2005-08-25 | スローン−ケッタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ | Trx媒介性疾患を処置する方法 |
CN1646558B (zh) | 2002-02-20 | 2010-05-12 | 国立大学法人九州工业大学 | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 |
EP2082737B1 (en) | 2002-03-04 | 2014-12-31 | Merck HDAC Research, LLC | Methods of inducing terminal differentiation |
US20040077591A1 (en) | 2002-03-28 | 2004-04-22 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Histone deacetylase inhibitors for the treatment of multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis and Alzheimer's Disease |
JP2005521737A (ja) | 2002-04-05 | 2005-07-21 | 藤沢薬品工業株式会社 | 腎臓癌の治療のためのデプシペプチド |
MXPA04010199A (es) | 2002-04-15 | 2005-07-05 | Sloan Kettering Inst Cancer | Terapia en combinacion para el tratamiento de cancer. |
US6809118B2 (en) | 2002-07-25 | 2004-10-26 | Yih-Lin Chung | Methods for therapy of radiation cutaneous syndrome |
US20040002447A1 (en) | 2002-06-04 | 2004-01-01 | Regents Of The University Of California | Induction of insulin expression |
AU2003249309A1 (en) | 2002-07-24 | 2004-02-09 | Advanced Stent Technologies, Inc. | Stents capable of controllably releasing histone deacetylase inhibitors |
DE60332367D1 (de) | 2002-08-20 | 2010-06-10 | Astellas Pharma Inc | Hemmer des abbaus der extrazellulären matrix von arthrodia-knorpel |
ATE521354T1 (de) | 2002-09-13 | 2011-09-15 | Univ Virginia Commonwealth | Kombination aus imatinib und einem histondeacetylase-hemmer zur behandlung von leukämie |
SE0300098D0 (sv) | 2003-01-15 | 2003-01-15 | Forskarpatent I Syd Ab | Use of cyclin D1 inhibitors |
WO2004064727A2 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Georgetown University | Method of cancer treatment using hdac inhibitors |
US20080233562A1 (en) | 2003-02-19 | 2008-09-25 | Astellas Pharma Inc. | Method of Estimating Antitumor Effect of Histone Deacetylase Inhibitor |
WO2004096289A1 (ja) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 遺伝子導入効率増強剤 |
US20040213826A1 (en) | 2003-04-28 | 2004-10-28 | Marx Steven O. | Medical devices and methods for inhibiting proliferation of smooth muscle cells |
EP1491188A1 (en) | 2003-06-25 | 2004-12-29 | G2M Cancer Drugs AG | Topical use of valproic acid for the prevention or treatment of skin disorders |
EP2238982B8 (en) | 2003-06-27 | 2013-01-16 | Astellas Pharma Inc. | Therapeutic agent for soft tissue sarcoma |
NZ580384A (en) | 2003-07-23 | 2011-03-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions |
EP1663194B1 (en) | 2003-08-26 | 2010-03-31 | Merck HDAC Research, LLC | Use of SAHA for treating mesothelioma |
WO2005023179A2 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Aton Pharma, Inc. | Combination methods of treating cancer |
US20050059682A1 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-17 | Supergen, Inc., A Delaware Corporation | Compositions and methods for treatment of cancer |
WO2005027842A2 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Combinatorx, Incorporated | Combinations of drugs for the treatment of neoplasms |
US8614318B2 (en) | 2003-11-13 | 2013-12-24 | Abbvie Inc. | Apoptosis promoters |
CA2590257A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-09 | Per Sonne Holm | Novel adenoviruses, nucleic acids that code for the same and the use of said viruses |
WO2005051430A1 (de) | 2003-11-14 | 2005-06-09 | Per Sonne Holm | Neue verwendung von adenoviren und dafür codierenden nukleinsäuren |
WO2005053609A2 (en) | 2003-11-26 | 2005-06-16 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods of nad+-dependent deacetylase inhibitors |
WO2005058298A2 (en) | 2003-12-10 | 2005-06-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Fk228 analogs and their use as hdac-inhibitors |
US7951780B2 (en) | 2004-02-25 | 2011-05-31 | Astellas Pharma Inc. | Antitumor agent |
US20050187148A1 (en) | 2004-02-25 | 2005-08-25 | Yoshinori Naoe | Antitumor agent |
CA2557568C (en) | 2004-02-27 | 2014-05-27 | Jane Trepel | Pharmacodynamic assays using flow cytometry |
GB0405349D0 (en) | 2004-03-10 | 2004-04-21 | Univ Birmingham | Cancer therapy and medicaments therefor |
ITMI20040876A1 (it) | 2004-04-30 | 2004-07-30 | Univ Degli Studi Milano | Inibitori delle istone deacetilasi-hdac-quali agenti ipolipidemizzati per la terapia e la prevenzione dell'arteriosclerosi e malattie cardiovascolari |
EP1591109B1 (en) | 2004-04-30 | 2008-07-02 | TopoTarget Germany AG | Formulation comprising histone deacetylase inhibitor exhibiting biphasic release |
WO2005115149A2 (en) | 2004-05-20 | 2005-12-08 | Dow Agrosciences Llc | Insectidal activity of a cyclic peptide |
WO2005117930A2 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Use of thioredoxin measurements for diagnostics and treatments |
WO2005123089A2 (en) | 2004-06-10 | 2005-12-29 | Kalypsys, Inc. | Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease |
US20060018921A1 (en) | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Baylor College Of Medicine | Histone deacetylase inhibitors and cognitive applications |
CA2578384A1 (en) | 2004-09-06 | 2006-03-16 | Altana Pharma Ag | Novel pyrazolopyrimidines |
AU2005307814A1 (en) | 2004-11-17 | 2006-05-26 | The University Of Chicago | Histone deacetylase inhibitors and methods of use |
WO2006060382A2 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of hdac and/or dnmt inhibitors for treatment of ischemic injury |
WO2006060429A2 (en) | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Novartis Ag | Identification of variants in histone deacetylase 1 (hdac1) to predict drug response |
US20060128660A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | FK228 analogs and methods of making and using the same |
GB0511266D0 (en) | 2005-06-02 | 2005-07-13 | Trust | Chemical compounds |
EP1743654A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-17 | TopoTarget Germany AG | Use of inhibitors of histone deacetylases in combination with NSAID for the therapy of cancer and/or inflammatory diseases |
WO2007040522A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | The Ohio State Research Foundation | Antitumor agents |
JP5319923B2 (ja) * | 2005-10-28 | 2013-10-16 | 協和発酵バイオ株式会社 | 濃縮晶析装置および方法 |
EP1957673A2 (en) | 2005-11-10 | 2008-08-20 | Government of the United States of America, Represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Materials and methods for abcb1 polymorphic variant screening, diagnosis, and treatment |
CA2630216A1 (en) | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Gloucester Pharmaceuticals, Inc. | Metabolite derivatives of the hdac inhibitor fk228 |
CA2649877A1 (en) | 2006-04-24 | 2007-12-21 | Gloucester Pharmaceuticals | Gemcitabine combination therapy |
WO2007146730A2 (en) | 2006-06-08 | 2007-12-21 | Gloucester Pharmaceuticals | Deacetylase inhibitor therapy |
US20070292512A1 (en) | 2006-06-09 | 2007-12-20 | Merrion Research Ii Limited | Solid Oral Dosage Form Containing an Enhancer |
US7857804B2 (en) | 2006-09-01 | 2010-12-28 | Mccaffrey Timothy A | Use of Bcl inhibitors for the prevention of fibroproliferative reclosure of dilated blood vessels and other iatrogenic fibroproliferative disorders |
AU2007342030B2 (en) | 2006-12-29 | 2013-08-15 | Celgene Corporation | Romidepsin-based treatments for cancer |
CN102276689A (zh) | 2011-05-09 | 2011-12-14 | 中国药科大学 | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂fk228的化学合成方法及其应用 |
-
2011
- 2011-07-12 CA CA2804795A patent/CA2804795A1/en not_active Abandoned
- 2011-07-12 MY MYPI2013700065A patent/MY185130A/en unknown
- 2011-07-12 NZ NZ605526A patent/NZ605526A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-07-12 MX MX2013000446A patent/MX342913B/es active IP Right Grant
- 2011-07-12 UA UAA201301639A patent/UA114074C2/uk unknown
- 2011-07-12 AU AU2011279303A patent/AU2011279303B2/en not_active Ceased
- 2011-07-12 RU RU2013105700A patent/RU2607634C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-07-12 NZ NZ706052A patent/NZ706052A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-07-12 JP JP2013519762A patent/JP6049614B2/ja active Active
- 2011-07-12 WO PCT/US2011/043680 patent/WO2012009336A1/en active Application Filing
- 2011-07-12 EP EP11739216.7A patent/EP2593123B1/en active Active
- 2011-07-12 ES ES11739216T patent/ES2755909T3/es active Active
- 2011-07-12 BR BR112013000673A patent/BR112013000673A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-07-12 SG SG10201505475XA patent/SG10201505475XA/en unknown
- 2011-07-12 KR KR1020137003355A patent/KR20130092557A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-07-12 RU RU2016149485A patent/RU2016149485A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-07-12 US US13/181,460 patent/US20120190817A2/en not_active Abandoned
- 2011-07-12 CN CN2011800437821A patent/CN103108648A/zh active Pending
- 2011-07-12 SG SG2013002266A patent/SG187032A1/en unknown
-
2014
- 2014-05-19 US US14/281,654 patent/US8980825B2/en active Active
- 2014-07-22 US US14/338,278 patent/US20140336132A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-02-05 US US14/615,384 patent/US9518094B2/en active Active
- 2015-11-10 US US14/937,804 patent/US9624271B2/en active Active
-
2016
- 2016-07-28 JP JP2016147920A patent/JP6490632B2/ja active Active
-
2018
- 2018-12-04 JP JP2018227150A patent/JP2019052177A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002015921A2 (en) * | 2000-08-18 | 2002-02-28 | The Governement Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods of treating cutaneous and peripheral t-cell lymphoma by a histone deacetylase inhibitor |
WO2002020817A1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | A method of producing fr901228 |
RU2298414C2 (ru) * | 2001-08-21 | 2007-05-10 | Астеллас Фарма Инк. | Медицинское применение ингибитора гистоновой дезацетилазы и способ оценки его противоопухолевого действия |
WO2005030239A2 (en) * | 2003-09-25 | 2005-04-07 | Astellas Pharma Inc. | Antitumor agent comprising a histone deacetylase inhibitor and a topoisomerase ii inhibitor |
WO2008083288A2 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Gloucester Pharmaceuticals | Purifiction of romidepsin |
Non-Patent Citations (3)
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2607634C2 (ru) | Твердые формы ромидепсина и их применение | |
US10584122B2 (en) | Solid forms of a compound modulating kinases | |
US8541443B2 (en) | Crystal of diamine derivative and method of producing same | |
EP4353723A1 (en) | Crystal form of tolebrutinib, preparation method therefor and use thereof | |
AU2015202335B2 (en) | Romidepsin solid forms and uses thereof | |
EP2975035A1 (en) | Salt of pyrrolidin-3-yl acetic acid derivative and crystals thereof | |
JP7431815B2 (ja) | トレオスルファンの結晶形 | |
JP2009530279A (ja) | N−(4−クロロ−3−メチル−5−イソキサゾリル)2−[2−メチル−4,5−(メチレンジオキシ)フェニルアセチル]チオフェン−3−スルホンアミド、ナトリウム塩の多形 | |
AU2015200516A1 (en) | Novel forms of CDDO methyl ester |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170713 |