UA114074C2 - Кристалічна форма с ромідепсину та її застосування для лікування шкірної т-клітинної лімфоми або периферичної т-клітинної лімфоми - Google Patents

Кристалічна форма с ромідепсину та її застосування для лікування шкірної т-клітинної лімфоми або периферичної т-клітинної лімфоми Download PDF

Info

Publication number
UA114074C2
UA114074C2 UAA201301639A UAA201301639A UA114074C2 UA 114074 C2 UA114074 C2 UA 114074C2 UA A201301639 A UAA201301639 A UA A201301639A UA A201301639 A UAA201301639 A UA A201301639A UA 114074 C2 UA114074 C2 UA 114074C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
niv
che
nya
syu
Prior art date
Application number
UAA201301639A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA114074C2 publication Critical patent/UA114074C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/15—Depsipeptides; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

У даному винаході запропоновані тверді форми ромідепсину, а саме - кристалічна форма С та її застосування для лікування шкірної T-клітинної лімфоми (CTCL) або периферичної T-клітинної лімфоми (PTCL).

Description

У даній заявці заявлений пріоритет відповідно до попередньої заявки США Мо 61/363522, поданої 12 липня 2010, яка в повному обсязі включена в даний опис у вигляді посилання.
Галузь техніки
У даній заявці запропоновані тверді форми ромідепсину і композиції, які містять такі форми.
У деяких втіленнях запропоновані поліморфні форми ромідепсину. У деяких втіленнях запропоновані сольватні форми ромідепсину. У деяких втіленнях запропонований аморфний ромідепсин. Запропоновані також способи одержання таких форм і композиції, які їх містять.
Попередній рівень техніки
Ромідепсин є природним продуктом, який був виділений з СПпготобасіегішт міоіасент компанією Еціізамжма РпагтасеціїсаіІ5. Див. публікацію патентної заявки Японії Неї 7 (1995)-64872; а також патент США 4977138, опублікований 11 вересня 1990, які включені в даний опис у вигляді посилання. Різні види обробки і очищення ромідепсину описані в публікації РСТ УМО 02/20817, яка включена в даний опис у вигляді посилання.
Він являє собою біциклічний пептид, що складається з чотирьох амінокислотних залишків (О-валіну, Ю-цистеїну, дегідробутирину і І -валіну) і нової кислоти (З3-гідрокси-7-меркапто-4- гептенової кислоти). Ромідепсин є депсипептидом, який містить як амідні, так і складноефірні зв'язки. Крім продукування С. міоїасешт за допомогою ферментації, ромідепсин може бути одержаний також синтетичним або напівсинтетичним шляхом. Повний синтез ромідепсину, опублікований Капп зі співавт. (). Ат. Спет. 5ос. 118:7237-7238, 1996), включає 14 стадій і дає загальний вихід ромідепсину в 18 905. Структура ромідепсину показана нижче і далі в даному описі буде називатися "Сполукою І": й в! сна ни рей сне ц 2-7 ща кА ще М. шт мно б АМНИ о оипшо, ши ни "о ро. сне но о сна
Сполука І.
Було показано, що сполука | має протимікробну, імуносупресорну і протипухлинну активність. Сполука | схвалена в США для лікування шкірної Т-клітинної лімфоми (СТСІ) і периферичної Т-клітинної лімфоми (РТСІ), і на даний час вона проходить тестування, наприклад, на предмет її застосування для лікування пацієнтів з іншими злоякісними гематологічними захворюваннями (наприклад, з множинною мієломою і т. д.) Її солідними пухлинами (наприклад, зі злоякісною пухлиною передміхурової залози, злоякісною пухлиною підшлункової залоза і т. д.). Вважається, що її дія пов'язана з селективним інгібуванням деацетилаз (наприклад, гістондеацетилази, тубуліндеацетилази), обіцяючи в перспективі нові мішені для розробки нового класу протипухлинної терапії (МакКаїйїта еї аї., Ехрегітепіаї! СеїЇ Кев. 241:126-133, 1998). Один зі способів її дії включає інгібування одного або декількох класів гістондеацетилаз (НОАС).
Короткий зміст винаходу
У одному з аспектів запропоновані тверді форми сполуки Ї.
У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання кристалічної форми С сполуки | ії характеристика.
У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання кристалічної форми О сполуки | ії характеристика.
У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання кристалічної форми Е сполуки І і її характеристика.
У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання кристалічної форми Н сполуки І і її характеристика.
У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання кристалічної форми Е сполуки | і її характеристика.
У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання кристалічної форми І сполуки | ії характеристика.
У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання кристалічної форми . сполуки | і її характеристика.
У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання кристалічної форми К сполуки І ії характеристика.
У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання кристалічної форми Г. сполуки | ії характеристика.
У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання кристалічної форми М сполуки | ії характеристика.
У деяких втіленнях запропонований спосіб одержання аморфної сполуки | і її характеристика.
У деяких втіленнях сполука ! і її тверді форми використовуються для виготовлення фармацевтичних композицій. У деяких втіленнях запропоновані композиції і склади (наприклад, фармацевтичні композиції і склади), які містять тверді форми сполуки І.
У іншому аспекті запропоновані способи лікування проліферативних захворювань, опосередкованих імунною системою захворювань, інфекційних захворювань, певних циркуляторних захворювань і певних нейродегенеративних захворювань з використанням сполуки І, її твердих форм і композицій, які їх містять. У деяких втіленнях запропоновані способи лікування раку. У деяких втіленнях рак включає, але не обмежуючись цим, карциноми, саркоми, лейкемії, лімфоми і т. д. В деяких втіленнях рак являє собою гематологічне злоякісне новоутворення. У деяких втіленнях рак являє собою солідну пухлину.
У іншому аспекті запропоновані способи доповнення електролітами пацієнтів, лікування яких пов'язане з прийомом сполуки І.
Опис графічного матеріалу
На фіг. 1(а) зображений репрезентативний спектр "Н-ЯМР в розчині, одержаний для сполуки І.
На фіг. 1(5) зображена молекулярна структура сполуки І.
На фіг. 1(с) зображена рентгенограма ХАРО форми С сполуки І, одержана при кімнатній температурі.
На фіг. 1(4) зведені в таблицю спостережувані піки (частина ії); і піки (частина ії), присутні в рентгенограмі ХКРО фіг. 1(с).
На фіг. 1(е) зображена термограма ОС, одержана для форми С сполуки Ї.
На фіг. 1() зображена термограма ТОА, одержана для форми С сполуки І.
На фіг. 1(9) зображений спектр ЕТ-ІК (ІК-спектроскопія з Фур'є-перетвореннямі, одержаний для форми С сполуки Ї.
Зо На фіг. 1(п) зведені в таблицю положення смуг, представлених в спектрі ЕТ-ІРК на фіг. 1(9).
На фіг. 1(ї) зображена обчислена рентгенограма ХАЕРО для форми С сполуки І, зібрана при температурі, яка нижче температури навколишнього середовища.
На фіг. 10) зображені теоретично спостережувані піки (частина ії); і репрезентативні піки (частина її), присутні в рентгенограмі ХКРО на фіг. 11).
На фіг. 1(К) зображена ОКТЕР-схема сполуки І форми С, молекули води не показані.
На фіг. 1(І) зображена схема просторової упаковки сполуки | форми С, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі а.
На фіг. 1(т) зображена схема просторової упаковки сполуки | форми С, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі бр.
На фіг. 1(п) зображена схема просторової упаковки сполуки | форми С, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі с.
На фіг. 1(0) зведені в таблицю позиційні параметри і оцінні стандартні відхилення для сполуки І форми С.
На фіг. 1(р) зведені в таблицю відстані між зв'язками (в ангстремах) для сполуки І форми С.
На фіг. 1(д) зведені в таблицю кути між зв'язками (в градусах) для сполуки І форми С.
На фіг. 2(а) зображена рентгенограма ХКРО для сполуки І форми 0, зібрана при кімнатній температурі.
На фіг. 2(5) зведені в таблицю спостережувані піки (частина ї); а також виражені піки (частина її), присутні в рентгенограмі ХКРО на фіг. 2(а).
На фіг. 2(с) зображена О5С-термограма, одержана для сполуки І форми 0.
На фіг. 2(а) зображена ТОА-термограма, одержана для сполуки І форми 0.
На фіг. 2(є) зображений ЕТ-ІВ-спектр, одержаний для сполуки І форми 0.
На фіг. 2(І) зведені в таблицю положення піків смуг, присутніх в ЕТ-ІВ-спектрі на фіг. 2(е).
На фіг. З(а) зображена рентгенограма ХЕРО для сполуки І форми Е, зібрана при кімнатній температурі.
На фіг. З(Б) зведені в таблицю спостережувані піки (частина і); і виражені піки (частина ії), присутні в рентгенограмі ХКРО на фіг. З(а).
На фіг. З(с) зображена ОЗС-термограма, одержана для сполуки І форми Е.
На фіг. 3(4) зображена ТОА-термограма, одержана для сполуки І форми Е. бо На фіг. З(є) зображений ЕТ-ІВ-спектр, одержаний для сполуки І форми Е.
На фіг. 3З(І) зведені в таблицю положення піків смуг, присутніх в ЕТ-ІВ-спектрі на фіг. З(е).
На фіг. 3(д) зображений ЕТ-раманівський спектр для сполуки І форми Е.
На фіг. З(й) зображена обчислена рентгенограма ХАЕРО для форми Е сполуки І, зібрана при температурі, яка нижче температури навколишнього середовища.
На фіг. З3(ї) зображені теоретично спостережувані піки (частина ії); і репрезентативні піки (частина її), присутні в рентгенограмі ХКРО на фіг. З(М).
На фіг. 30) зображена ОКТЕР-схема форми Е сполуки І.
На фіг. З(К) зображена схема просторової упаковки сполуки І форми Е, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі а.
На фіг. З() зображена схема просторової упаковки сполуки | форми Е, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі бр.
На фіг. З(т) зображена схема просторової упаковки сполуки | форми Е, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі с.
На фіг. З(п) зведені в таблицю позиційні параметри і оцінні стандартні відхилення для сполуки І форми Е.
На фіг. 3З(о) зведені в таблицю відстані між зв'язками (в ангстремах) для сполуки І форми Е.
На фіг. З(р) зведені в таблицю кути між зв'язками (в градусах) для сполуки І форми Е.
На фіг. 4(а) зображена рентгенограма ХКРО для сполуки І форми Н, зібрана при кімнатній температурі.
На фіг. 4(Б5) зведені в таблицю спостережувані піки (частина і); і виражені піки (частина ії), присутні в рентгенограмі ХКРО на фіг. 4(а).
На фіг. 4(с) зображена ОЗС-термограма, одержана для сполуки І форми Н.
На фіг. 4(4) зображена ТОА-термограма, одержана для сполуки І форми Н.
На фіг. 4(є) зображений ЕТ-ІВ-спектр, одержаний для сполуки І форми Н.
На фіг. 4(Ї) зведені в таблицю положення піків смуг, присутніх в ЕТ-ІВ-спектрі на фіг. 4(е).
На фіг. 5(а) зображена рентгенограма ХЕРО для сполуки І форми І, зібрана при кімнатній температурі.
На фіг. 5(Б) зведені в таблицю спостережувані піки, присутні в рентгенограмі ХЕРО на фіг.
Б(а).
Зо На фіг. 5(с) зображена О5С-термограма, одержана для сполуки І форми І.
На фіг. 5(а) зображена ТОА-термограма, одержана для сполуки І форми І.
На фіг. 5(є) зображений ЕТ-ІВ-спектр, одержаний для сполуки І форми І.
На фіг. 5(І) зведені в таблицю положення піків смуг, присутніх в ЕТ-ІВ-спектрі на фіг. 5(е).
На фіг. 5(9) зображена обчислена рентгенограма ХКРО для форми І сполуки І, зібрана при температурі, яка нижче температури навколишнього середовища.
На фіг. 5(п) зображені теоретично спостережувані піки (частина ії); а також репрезентативні піки (частина ії), присутні в рентгенограмі ХКРО на фіг. 5(9).
На фіг. 5(ї) зображена ОКТЕР-схема сполуки І форми І, хлороформ не показаний.
На фіг. 5(Ї) зображена схема просторової упаковки сполуки І форми І, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі а.
На фіг. 5(К) зображена схема просторової упаковки сполуки І форми І, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі бр.
На фіг. 5(І) зображена схема просторової упаковки сполуки | форми І, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі с.
На фіг. 5(т) зведені в таблицю позиційні параметри і оцінні стандартні відхилення для сполуки І форми І.
На фіг. 5(п) зведені в таблицю відстані між зв'язками (в ангстремах) для сполуки І форми Ї.
На фіг. 5(о) зведені в таблицю кути між зв'язками (в градусах) для сполуки І форми І.
На фіг. 5(р) зображена рентгенограма ХКРО для сполуки І форми І.
На фіг. 5(4) зведені в таблицю спостережувані піки, присутні в рентгенограмі ХЕРО на фіг. з(р).
На фіг. 5(г) зведені в таблицю виражені піки, присутні в рентгенограмі ХЕРО на фіг. 5(р).
На фіг. 5(5) зображений ЕТ-ІВ-спектр, одержаний для сполуки І форми І.
На фіг. 5() зведені в таблицю положення піків смуг, присутніх в ЕТ-ІВ-спектрі на фіг. 5(5).
На фіг. 5(и) наведені дані аналізу Х-Регі Рго МРО РУУЗО40 для сполуки І форми І.
На фіг. 5(м) зображена ОЗС-термограма, одержана для сполуки І форми Ї.
На фіг. (му) зображена О5С-термограма, одержана для сполуки І форми Ї.
На фіг. 5(х) зображена ТОА-термограма, одержана для сполуки І форми І.
На фіг. 5(у) зображений ЕТ-ІВ-спектр для сполуки І форми Ї.
На фіг. б(а) зображене перекривання картини порошкової дифракції рентгенівських променів форми О сполуки І і обчисленої картини порошкової дифракції рентгенівських променів форми сполуки Ї.
На фіг. 6(5) зображена ОКЕТЕР-схема монокристалічної структури сполуки І форми у.
На фіг. б(с) зображена обчислена рентгенограма ХЕРО для сполуки І форми .), зібрана при температурі, яка нижче температури навколишнього середовища.
На фіг. 6б(а) зображені теоретично спостережувані піки (частина і); і виражені піки (частина і), присутні в рентгенограмі ХКРО на фіг. б(с).
На фіг. б(є) зображена схема просторової упаковки сполуки І форми У, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі а.
На фіг. 6() зображена схема просторової упаковки сполуки І форми У, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі бр.
На фіг. 6(9у) зображена схема просторової упаковки сполуки І форми У, що розглядається вниз вздовж кристалографічної осі с.
На фіг. 6(п) зведені в таблицю позиційні параметри і оцінні стандартні відхилення для сполуки І форми у.
На фіг. 6(і) зведені в таблицю відстані між зв'язками (в ангстремах) для сполуки | форми ..
На фіг. 60) зведені в таблицю кути між зв'язками (в градусах) для сполуки І форми у.
На фіг. 6(К) зображена рентгенограма ХАРО, одержана для сполуки | форми ».
На фіг. 6(І) зведені в таблицю спостережувані піки, присутні в рентгенограмі ХКРО на фіг. б(К).
На фіг. б(т) зведені в таблицю виражені піки, присутні в рентгенограмі ХЕРО на фіг. 6(К).
На фіг. б(п) зображений ЕТ-ІВ-спектр, одержаний для сполуки | форми ..
На фіг. б(о) зведені в таблицю положення піків смуг, присутніх в ЕТ-ІВ-спектрі на фіг. б(п).
На фіг. б(р) представлені дані Рапаїуїсаї! Х-Регі Рго МРО РМУ/3040 для сполуки І форми у.
На фіг. б(д) зображена О5С-термограма, одержана для сполуки І форми у.
На фіг. б(г) зображена ТОА-термограма, одержана для сполуки І форми у.
На фіг. 6(5) зображений ЕТ-ІВ-спектр, одержаний для сполуки І форми ..
На фіг. 7(а) зображена рентгенограма ХЕРО, одержана для аморфної сполуки І, зібрана при
Зо кімнатній температурі.
На фіг. 7(5) зображена модульована О5С-термограма, одержана для аморфної сполуки Ї.
На фіг. 7(с) зображена ТОА-термограма, одержана для аморфної сполуки І.
На фіг. 7(а) зображений ЕТ-ІВ-спектр, одержаний для аморфної сполуки І.
На фіг. 7(е) зведені в таблицю положення піків смуг, присутніх в ЕТ-ІВ-спектрі на фіг. 7(а).
На фіг. 7() зображений ЕТ-раманівський спектр аморфного сполуки Ї.
На фіг. в(а) зображена рентгенограма ХКРО, одержана для сполуки І форми К, зібрана при кімнатній температурі.
На фіг. 8(5) зведені в таблицю спостережувані піки (частина ї); а також виражені піки (частина її), присутні в рентгенограмі ХКРО на фіг. 8(а).
На фіг. в(с) зображена рентгенограма ХКРО, одержана для сполуки І форми К.
На фіг. 8(4) зведені в таблицю спостережувані піки, присутні в рентгенограмі ХЕРО на фіг. 8(с).
На фіг. в8(є) зведені в таблицю виражені піки, присутні в рентгенограмі ХКРО на фіг. 8(с).
На фіг. 8() зображений ЕТ-ІВ-спектр, одержаний для сполуки І форми К.
На фіг. 8(9) зведені в таблицю положення піків смуг, присутніх в ЕТ-ІВ-спектрі на фіг. 8(0.
На фіг. 8(п) представлені дані Рапаїуїса! Х-Регі Рго МРО РУУЗО40, одержані для сполуки форми К.
На фіг. 8(ї) зображена О5ЗС-термограма, одержана для сполуки І форми К.
На фіг. 8(ї) зображена ОЗС-термограма, одержана для сполуки І форми К.
На фіг. 8(К) зображена ТОА-термограма, одержана для сполуки І форми К.
На фіг. 8(І) наведені дані для сполуки І форми К.
На фіг. 9У(а) зображена рентгенограма ХКРО, одержана для сполуки І форми ЕК.
На фіг. 9(Б) зведені в таблицю спостережувані піки, присутні в рентгенограмі ХЕРО на фіг.
Уа).
На фіг. 9(с) зведені в таблицю виражені піки, присутні в рентгенограмі ХКРО на фіг. 9(а).
На фіг. 9(а) зображена рентгенограма ХКРО, одержана для сполуки І форми ЕК.
На фіг. 9(є) зведені в таблицю спостережувані піки, присутні в рентгенограмі ХЕРО на фіг. 9(а).
На фіг. 9(Ї) зведені в таблицю виражені піки, присутні в рентгенограмі ХКРО на фіг. 9(а). бо На фіг. 9(9) зображений ЕТ-ІВ-спектр, одержаний для сполуки І форми ЕК.
На фіг. 9(п) зведені в таблицю положення піків смуг, присутніх в ЕТ-ІВ-спектрі на фіг. 9(9).
На фіг. 9(ї) представлені дані Рапаїуїсаї Х-Регї Рго МРО РУУЗ0О40, одержані для сполуки форми КЕ.
На фіг. 9(Ї) зображена ОЗС-термограма, одержана для сполуки І форми ЕК.
На фіг. 9«К) зображена ТОА-термограма, одержана для сполуки І форми ЕК.
На фіг. 9(І) зображений ЕТ-ІВ-спектр, одержаний для сполуки І форми ЕК.
На фіг. 10(а) зображена рентгенограма ХКРО, одержана для сполуки І форми І.
На фіг. 19(Б) зведені в таблицю спостережувані піки, присутні в рентгенограмі ХКРО на фіг. 1О0са).
На фіг. 10(с) зведені в таблицю виражені піки, присутні в рентгенограмі ХЕРО на фіг. 1О(а).
На фіг. 10(а) зображений ЕТ-ІВ-спектр, одержаний для сполуки І форми І.
На фіг. 10(е) зведені в таблицю положення піків смуг, присутніх в ЕТ-ІВ-спектрі на фіг. 10(а).
На фіг. 10(7) представлені дані Рапаїуїса! Х-Регі Рго МРО РУУЗО40, одержані для сполуки форми Ї..
На фіг. 10(9) зображена ОЗС-термограма, одержана для сполуки І форми Г.
На фіг. 10(п) зображена ТОА-термограма, одержана для сполуки І форми Г.
На фіг. 10(ї) представлені дані для сполуки І форми Ї.
На фіг. 11(а) зображена рентгенограма ХКРО, одержана для сполуки І форми М.
На фіг. 11(5) зображена О5С-термограма, одержана для сполуки І форми М.
На фіг. 11(с) зображена ТОА-термограма, одержана для сполуки І форми М.
На фіг. 12 зведена в таблицю сумарна монокристалічна структура, одержана для твердих форм сполуки І.
Визначення
Терміни "лікувати", "обробка" або "лікування" стосуються способу полегшення або лікування захворювання і/або супутніх йому симптомів. Терміни "попереджати", "попередження" або "профілактика" стосуються способу попередження у суб'єкта захворювання.
Термін "терапевтично ефективна кількість" стосується такої кількості сполуки, що вводиться, якої буде достатньо для попередження розвитку або ж до певної міри полегшення одного або більше з симптомів стану або розладу, який передбачається лікувати.
Зо Термін "суб'єкт" визначається таким чином, що включає тварин, таких як ссавці, включаючи, але не обмежуючись ними, приматів (наприклад, людину), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей і т. п. У переважних втіленнях вказаним суб'єктом є людина.
Термін "рФармацевтично прийнятні солі" включає солі активних сполук, які одержують з відносно нетоксичними кислотами. Солі приєднання кислот можуть бути одержані шляхом приведення нейтральної форми таких сполук у контакт з достатньою кількістю відповідної кислоти, або нерозбавленої, або в складі з відповідним інертним розчинником. Приклади фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот включають солі, одержані з неорганічних кислот на зразок соляної, бромистоводневої, азотної, карбонової, моногідрокарбонової, фосфорної, моногідрофосфорної, дигідрофосфорної, сірчаної, моногідросірчаної, йодистоводневої або фосфористої кислот і т. д., а також солі, одержані з відносно нетоксичних органічних кислот, таких як відносно нетоксичні органічні кислоти на зразок оцтової, пропіонової, ізомасляної, малеїнової, малонової, бензойної, янтарної, пробкової, фумарової, мигдалевої, фталевої, бензолсульфонової, паратолілсульфонової, лимонної, виннокам'яної, метансульфонової і ін. кислот. Включені також солі амінокислот, такі як аргінат і т. д., а також солі органічних кислот, таких як глюкуронова або галактуронова кислоти, і т. д. (див., наприклад,
Вегое, еї а. (1977), У. Рнпатт. Зсі. 66:1-19).
Форма фармацевтично прийнятної солі сполуки може бути одержана іп 5йи під час остаточного виділення і очищення сполуки або, окремо, в результаті реагування функціональної групи вільної основи з відповідною органічною або неорганічною кислотою. Прикладами типових фармацевтично прийнятних, нетоксичних солей приєднання кислот є солі аміногрупи, утворювані з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і перхлорна кислота, або з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, янтарна кислота або малонова кислота, або із застосуванням інших способів, використовуваних в даній галузі, таких як іонний обмін. Інші фармацевтично прийнятні солі можуть включати адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, форміат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, глюконат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, бо лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат,
нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, півалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, паратолуолсульфонат, ундеканоат, солі валеріанової кислоти і т. д. Репрезентативні солі лужних або лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію і т. д.
Додаткові фармацевтично прийнятні солі можуть включати, коли це доцільно, нетоксичний амоній, четвертинний амоній і катіони аміну, утворені за допомогою протиїіонів, таких як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, нижчий алкілсульфонат і арилсульфонат.
Можна викликати регенерацію нейтральних форм сполук шляхом приведення солі в контакт з основою або кислотою і виділення батьківської сполуки звичайним способом. Батьківська форма сполуки відрізняється від різних форм солей певними фізичними властивостями, такими як розчинність в полярних розчинниках, але в інших відношеннях вказані солі еквівалентні батьківській формі сполуки для цілей даного винаходу.
Терміни "поліморфи" і "поліморфні форми", а також споріднені з ними терміни стосуються однієї з множини кристалічних структур, які може приймати конкретна сполука. У деяких втіленнях поліморфи утворюються, коли конкретна хімічна сполука може кристалізуватися в більше ніж одну структурну конфігурацію. Різні поліморфи можуть мати різні фізичні властивості, такі, наприклад, як температура плавлення, питома теплота плавлення, розчинність, швидкість розчинення і/або коливальні спектри, як результат конфігурації або конформації молекул в кристалічній решітці. Відмінності в фізичних властивостях, що виявляються поліморфами, впливають на фармацевтичні параметри, такі як стабільність при зберіганні, пресованість і густина (важливо при складанні композиції і виготовленні продукту), а також швидкості розчинення (важливий фактор при визначенні біодоступності). Відмінності в стабільності можуть бути пов'язані із змінами хімічної реактивності (наприклад, з різною окисленістю, наприклад, лікарська форма знебарвлюється швидше, коли містить один поліморф, ніж тоді, коли містить інший поліморф) або з механічними змінами (наприклад, таблетки кришаться при зберіганні, оскільки кінетично переважний поліморф перетворюється в термодинамічно більш стабільний поліморф), або ж і те, і інше (наприклад, таблетки одного поліморфу є більш схильними до руйнування при високій вологості). Внаслідок відмінностей в
Зо розчинності/розчиненні, в екстремальному випадку деякі поліморфні переходи можуть відбуватися за відсутності діючих речовин або, як інша крайність, токсичності. Крім того, фізичні властивості кристала можуть бути важливі для виробництва, наприклад, один поліморф може з більшою імовірністю утворювати сольвати, або його може бути важче фільтрувати або відмивати від домішок (тобто між одним і іншим поліморфами може бути різниця в розподілі форми і розміру частинок).
Поліморфи молекули можуть бути одержані шляхом цілого ряду способів, як відомо в даній галузі. Такі способи включають, але не обмежуючись цим, перекристалізацію з розплаву, охолоджування з розплаву, перекристалізацію з розчинника, десольватацію, швидке випаровування, швидке охолоджування, повільне охолоджування, дифузію з парової фази і сублімацію. Поліморфізм можна детектувати за допомогою термічного аналізу, наприклад диференціальної скануючої калориметрії (ОС) і термогравіметрії (ТА).
Технології для визначення властивостей поліморфів включають, але не обмежуючись цим, диференціальну скануючу калориметрію (053), рентгенівську порошкову дифрактометрію (ХЕРО), рентгенівську дифрактометрію монокристала, коливальну спектроскопію, наприклад ІК- і раманівську спектроскопію, калориметрію розчинення, ЯМР в твердій фазі, високотемпературну оптичну мікроскопію, скануючу електронну мікроскопію (ЗЕМ), електронну кристалографію і кількісний аналіз, аналіз розміру частинок (РА), аналіз ділянки поверхні, аналіз розчинності і аналіз розчинення.
Термін "сольват" стосується кристалічної форми речовини, яка містить розчинник. Термін "гідрат" стосується сольвату, в якому розчинником є вода.
Термін "десольватований сольват" стосується кристалічної форми речовини, яка може бути одержана тільки шляхом видалення розчинника з сольвату.
Термін "проліки" стосується структурно модифікованих форм сполуки, які з легкістю піддаються хімічним змінам при фізіологічних умовах, з утворенням вказаної сполуки. Крім того, проліки можуть бути перетворені в сполуки за допомогою хімічних або біохімічних методів в системі ех мімо. Проліки часто бувають корисні, оскільки в деяких ситуаціях їх виявляється легше вводити, ніж саму сполуку або батьківський лікарський засіб. Вони можуть, наприклад, бути біодоступні при оральному введенні, тоді як батьківський лікарський засіб може таким не бути. Вказані проліки можуть мати також поліпшену розчинність в фармацевтичних композиціях бо в порівнянні з батьківським лікарським засобом. У даній галузі відома велика різноманітність похідних проліків, таких як ліки, основані на гідролітичному розщепленні або окислювальній активації вказаних проліків. Прикладом проліків могла б, без обмеження, служити сполука, яку вводять у формі складного ефіру ("проліки"), але яка потім метаболічно гідролізується до карбонової кислоти, активного начала.
Термін "приблизно", коли його використовують в зв'язку з вказаним значенням кутів 2-тета, стосується фактичного значення 50,1 градуса 2-тета.
Термін "безводний" стосується форми сполуки, яка по суті вільна від води. Фахівцю в даній галузі повинно бути зрозуміло, що безводна тверда речовина може містити різні кількості залишкової води, при цьому така вода не вбудована в кристалічну решітку. Таке включення залишкової води може залежати від гігроскопічності і умов зберігання сполуки.
Термін "гідрат" стосується форми кристала, яку приймає конкретна сполука, в якій в її кристалічну решітку вбудована або стехіометрична, або нестехіометрична кількість води.
Термін "носій" стосується будь-якого хімічного продукту (наприклад, розчинників, розріджувачів або інших рідких наповнювачів, диспергаторів або суспендуючих речовин, поверхнево-активних речовин, ізотонічних засобів, загусників або емульгуючих засобів, консервантів, твердих зв'язуючих речовин, мастильних речовин і т. п., відповідно до конкретної необхідної лікарської форми, Кетіпдіоп'є Рпагтасешіса! Зсіепсе5, ЕШеєпій Еайіоп, ЕМ. Мапіп (Маск Рибіїєпіпд Со., Еавіоп, Ра., 1975)), порівнянного зі стабільністю сполуки І. В деяких втіленнях термін "носій" стосується фармацевтично прийнятного носія. У даному описі характерним носієм є вода.
Термін "який характеризується |певними властивостями)" означає "пов'язаний з конкретним набором даних" (наприклад, з одним або декількома піками рентгенограми ХЕРО, з точкою плавлення, з ОС, ТОА, О5О-ТОА і/або з іншими способами ідентифікації, відомими фахівцям в даній галузі, або з їх поєднанням). У деяких втіленнях тверда форма "характеризується" набором даних, коли вказаний набір даних дозволяє відрізнити дану форму від інших відомих форм спорідненої сполуки і/або детектувати наявність конкретної форми в композиції, що містить інші об'єкти (наприклад, інші форми даної сполуки і/або компоненти, які не є даною сполукою). Даний опис містить репрезентативні дані, одержані в результаті вивчення множини різних твердих форм; порівняння наведених даних дозволяє фахівцю в даній галузі визначити
Зо набори даних, які "характеризують" будь-яку з описаних тут твердих форм.
Термін "доповнення електролітами" стосується введення суб'єкту композиції, яка містить один або більше електролітів, для підвищення рівнів електролітів в сироватці крові даного суб'єкта. У даному описі, коли указано, що доповнення електролітами вводять "до, в процесі або після" терапії, це означає, що його можна вводити перед початком комбінованої інгібіторної терапії (тобто до введення будь-якої дози) або перед введенням якої-небудь конкретної дози або доз, одночасно або після їх введення.
Термін "композиція" стосується композиції, яка включає щонайменше одну активну сполуку (наприклад, щонайменше пропоновану форму сполуки І) в поєднанні з одним або більше ексципієнтами або іншими фармацевтичними добавками для введення пацієнту. Звичайно конкретні ексципієнти і/або інші фармацевтичні добавки вибирають, відповідно до пізнань в даній галузі, для досягнення необхідної стабільності, вивільнення, розподілу і/або активності активної сполуки (сполук).
Фраза "в поєднанні" стосується введення суб'єкту двох або більше засобів. Потрібно зазначити, що вважається, що два або більше засобів вводяться "в поєднанні" завжди, коли суб'єкт одночасно піддається дії обох (або декількох) засобів. Кожний з двох або більше засобів може бути введений відповідно до різних схем; необов'язково, щоб індивідуальні дози різних засобів вводилися в один і той же час або в складі однієї і тієї ж композиції. Точніше, поки обидва (або декілька) засоби знаходяться в організмі суб'єкта, вважається, що вони введені "в поєднанні".
Термін "ізоструктурний" або "ізоструктура" стосується двох або декількох твердих форм сполуки, які мають по суті однакову тривимірну просторову конфігурацію геометрично схожих структурних елементів. У деяких втіленнях у "ізоструктурних" форм виявляються схожі або ідентичні розміри елементарних комірок, однакова просторова група і схожі або ідентичні координати однакових атомів. У деяких втіленнях "ізоструктурні" форми мають однакову структуру, але неоднакові розміри елементарних комірок і неоднаковий хімічний склад, і мають порівнянну варіабельність координат їх атомів відносно розмірів елементарних комірок і хімічного складу. У деяких втіленнях в даному описі представлений набір ізоструктурних форм сполуки І, включаючи, наприклад, описані вище форми сполуки І. В деяких втіленнях в даному описі представлений набір ізоструктурних форм, включаючи, наприклад, форму У і/або форму бо р. В деяких втіленнях в даному описі представлений набір ізоструктурних форм, включаючи,
наприклад, форму Е і/або форму Н. В деяких втіленнях в даному описі представлений набір ізоструктурних форм, включаючи, наприклад, форму С і/або сольват метанолу, про який повідомлялося в публікації Зпідетаївзи зі співавт., Те дошигпа! ої Апіїбіоїїс5, МоЇ. 47, Мо З, "ЕК901228, А Моме! Апійштог Вісусіїс ЮОерзіреріїде Ргодисей Бу Спготобасіегішт міоїасешт Мо 968, рр. 311-314 (Магсп 1994).
Термін "ліофілізувати" стосується способу відділення твердої речовини від розчину і/або видалення розчинника. У деяких втіленнях це може бути досягнуто за допомогою різних технологій, відомих фахівцям в даній галузі, включаючи, наприклад, випарювання (наприклад, під вакуумом, наприклад, за допомогою роторного випарника), ліофілізацію і/або заморожування розчину і випарювання замороженого розчинника в умовах вакууму, і т. д.
Термін "парентеральне" включає технології підшкірного, внутрішньовенного, внутрішньом'язового, внутрішньосуглобового, внутрішньосиновіального, інтрастернального, інтратекального, внутрішньопечінкового, внутрішньоосередкового і внутрішньочерепного введення шляхом ін'єкції або інфузії.
Термін "по суті всі", коли стосується опису піків дифракції рентгенівських променів ("ХКРО") тієї або іншої сполуки, звичайно означає, що рентгенограма ХКРО такої сполуки включає щонайменше приблизно 80 95 піків в порівнянні з посилальними. Наприклад, коли кажуть, що рентгенограма ХКРО включає "по суті всі" піки з посилального списку, або всі піки з посилальної рентгенограми ХКРО, це означає, що рентгенограма ХКРО включає щонайменше 80 95 піків з конкретно встановленого посилання. У інших втіленнях фраза "по суті всі" означає, що рентгенограма ХЕРО такої сполуки включає щонайменше приблизно 85, 90, 95, 97, 98 або 99 95 піків в порівнянні з посилальними.
Термін "по суті вільний від" означає той, що містить не більше ніж незначущу кількість. У деяких втіленнях композиція або препарат "по суті вільний від" вказаного елемента, якщо він містить менше ніж 5, 4, 3, 2 або 1 95 по масі даного елемента. У деяких втіленнях композиція або препарат містить менше ніж 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 95 або менше вказаного елемента. У деяких втіленнях композиція або препарат містить невизначувану кількість вказаного елемента.
Термін "по суті схожий" стосується наборів даних (наприклад, спектрів/термограм), які мають схожість один з одним і/або які відрізняють їх від одного або декількох посилальних наборів даних. У деяких втіленнях набори даних вважаються "по суті схожими" один з одним, якщо їх схожість одного з одним і відмінності від одного або декількох посилальних наборів даних є достатніми для того, щоб зробити висновок, що два порівнюваних набори даних одержані для однієї і тієї ж форми сполуки, тоді як посилальний набір даних одержаний для іншої форми вказаної сполуки. У деяких втіленнях два "по суті схожих" набори даних є однаковими (тобто є ідентичними в межах помилки експерименту). У деяких втіленнях наявність в наборі даних однієї або декількох експериментальних точок, характерних для конкретної форми сполуки, але відсутність деяких або всіх експериментальних точок, які є характерними для іншої форми (наприклад, експериментальних точок, які звичайно присутні в посилальному наборі даних), визначає набори даних як по суті схожі один з одним.
Вираз "уніфікована доза" стосується фізично дискретної порції композиції, призначеної для суб'єкта, якого мають намір лікувати (наприклад, як однократна доза); кожна порція містить попередньо визначену кількість активного засобу, вибраного для одержання необхідного терапевтичного ефекту (потрібно розуміти, що для досягнення необхідного або оптимального ефекту можуть бути потрібні множинні дози), необов'язково разом з фармацевтично прийнятним носієм, який може бути представлений в попередньо визначеній кількості.
Уніфікованою дозою може бути, наприклад, об'єм рідини (наприклад, прийнятного носія), що містить попередньо визначену кількість одного або декількох терапевтичних засобів, попередньо визначена кількість одного або декількох терапевтичних засобів в твердій формі, композиція з безперервним вивільненням або пристрій для доставки лікарського засобу, що містить попередньо визначену кількість одного або декількох терапевтичних засобів, і т. д.
Потрібно мати на увазі, що одинична доза, крім вказаного терапевтичного засобу (засобів), може містити різні компоненти. Наприклад, можуть бути включені прийнятні носії (наприклад, фармацевтично прийнятні носії), розріджувачі, стабілізатори, буфери, консерванти і т. п., як описано нижче. Потрібно, однак, мати на увазі, що повне добове споживання композиції згідно з даним винаходом буде визначатися лікуючим лікарем в рамках обгрунтованого медичного висновку. Рівень специфічної ефективної дози для будь-якого конкретного суб'єкта або організму може залежати від множини факторів, включаючи розлад, який передбачається лікувати, і міру тяжкості вказаного розладу; активність використовуваної специфічної активної бо сполуки; використовувану специфічну композицію; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать і дієту даного суб'єктах; час введення і швидкість виведення використовуваної специфічної активної сполуки; тривалість лікування; лікарські засоби і/або додаткові терапевтичні впливи, використовувані в поєднанні або спільно з використовуваною специфічною сполукою(ами), і подібні фактори, добре відомі фахівцям в даній галузі медицини.
Докладний опис винаходу
Було встановлено, що сполука І може існувати в різних твердих формах. Такі тверді форми включають чисті кристалічні форми. Такі тверді форми включають також сольватовані форми і аморфні форми. У даному описі запропоновані такі конкретні тверді форми сполуки І. В деяких втіленнях в даному описі запропоновані композиції, які містять сполуку І в описаній тут формі. У деяких втіленнях пропонованих композицій сполука І присутня у вигляді суміші однієї або декількох твердих форм; в деяких втіленнях пропонованих композицій сполука І присутня тільки в єдиній формі.
У деяких втіленнях наведеного тут опису, сполука І представлена у вигляді кристалічної твердої речовини. У деяких втіленнях сполука І представлена у вигляді кристалічної твердої речовини, по суті вільної від аморфного сполуки І. В деяких втіленнях сполука І представлена у вигляді аморфної форми. У деяких втіленнях сполука І представлена у вигляді сольватованої форми.
У деяких втіленнях всі сполуки І, які присутні в конкретній композиції, представлені в конкретній формі; в деяких такого роду втіленнях така композиція по суті вільна від будь-якої іншої форми сполуки І. В деяких втіленнях композиція містить сполуку І, представлену в поєднанні різних форм.
У деяких втіленнях в даному описі запропонований ліофілізат сполуки І, який містить одну або декілька описаних тут твердих форм. У деяких втіленнях ліофілізат містить аморфну сполуку І. В деяких втіленнях ліофілізат містить одну або декілька кристалічних форм. У деяких втіленнях ліофілізат по суті вільний від однієї або декількох кристалічних форм. У деяких втіленнях ліофілізат по суті вільний від будь-якої кристалічної форми.
У деяких втіленнях в даному описі запропоновано одну або декілька твердих форм, як описано в даній заявці, в поєднанні з одним або декількома іншими компонентами. У деяких таких втіленнях інші компоненти вибрані з групи, що складається, наприклад, з буферів, носіїв,
Зо інгібіторів кристалізації, розріджувачів, ексципієнтів, засобів для доведення рнН, розчинників або інших фармацевтично прийнятних добавок для введення пацієнту.
У деяких втіленнях, коли сполука | представлена в аморфній формі (наприклад, в деяких ліофілізатах), такі композиції містять один або декілька інгібіторів кристалізації.
Для того, щоб охарактеризувати індивідуальні кристалічні форми конкретної сполуки, і/або для того, щоб детектувати присутність конкретної форми в комплексній композиції, використовуються технології, відомі фахівцям в даній галузі, такі, наприклад, як зразки рентгенівської дифракційної картини, термограми диференціальної скануючої калориметрії, термограми теплових гравіметричних аналізаторів, інформація про точки плавлення, мікроскопія в поляризованому світлі, мікрофотографії високотемпературної мікроскопії, інформація про динамічну сорбцію/десорбцію пари, вміст води, ІК-спектри (ІК-спектри)|, ЯМР- спектри і профілі гігроскопічності. Фахівцям в даній галузі буде зрозуміло, що для виявлення збігу кристалічної форми не потрібна точна ідентичність всіх піків, наприклад, на картині рентгенівської дифракції. Звичайно, для того, щоб охарактеризувати і/або ідентифікувати конкретну форму, швидше необхідно і достатньо встановлення присутності або відсутності конкретних характерних піків і/або форм і інтенсивностей піків.
Тверді форми
У даному описі запропоновані тверді форми сполуки І. В деяких втіленнях в даному описі запропонована сполука І в кристалічній формі. У деяких втіленнях кристалічні форми по суті вільні від розчинника. У деяких втіленнях кристалічні форми є сольватами. У деяких втіленнях в даному описі запропонована сполука | в аморфній формі. Сумарна таблиця твердих форм ромідепсину (таблиця 1) представлена нижче.
У одному з втілень запропоновані в даному описі тверді форми сполуки | мають поліпшені властивості. Вказані властивості включають, але не обмежуючись цим, біодоступність, гігроскопічність, стабільність (включаючи, без обмеження, світло- і термостабільність), розчинність, стисливість, текучість, електростатичні властивості, об'ємну густину і швидкість розчинення.
Таблиця 1
Тверді форми ромідепсину тверда Форма А рд (бажана Форма В Форма С Форма О Форма Е Форма Н форма форма)
Система Ацетон/гек Трет- розчинників | Ацетон/вод | сани Ацетон/вода (1/3) або бутиловий Хлороформ для а(85/153 |(85/15)! В д спирт/вода рофор до ацетон кристалізації або ацетон 60/40 й й . Роторне т Кімнатна Кімнатна Охолоджуван)| Кімнатна емпература Охолоджування випарюван 820 -| температур| температу о ня температур кристалізації (-575) о ня при а ра (--075) а воес о. 83,6 "С (ендо) о 158,170 96,37 дермі чний оБадес |25В3 С 126,8 С (ендо) ав (ендо) (ендо) (0502) (ендо)" (ендо)" 171,9 "С (екзо) (ен 10) 255,76 256,67 257,8 "С (ендо) д (ендо) (ендо)
Інтерконверсі| Залишаєть | А-В-зА АвС-зА пп ( 5 пев ( 5 ія пульпи сяА (2 години) | (2 години) д ' д ' години) години) "Кристалізація відбувається з додаванням води до кінцевого співвідношення ацетон/вода 15/85. гКристалізація відбувається при внесенні затравки після додавання води до кінцевого співвідношення ацетон/вода 1/3. зЗразки, якщо не вказане інше, вивчали в гофрованому алюмінієвому кристалізаторі при "С/хв. «Зразки вивчали в гофрованому алюмінієвому кристалізаторі при 10 "С/хв. з ручним отвором.
Таблиця 1 (продовження) тверда Форма ЕЕ рд (бажана Форма | Форма У Форма К Форма Г Форма М форма форма)
Розчинені
Система | Хлороформна тверді розчинників Метилетилке |, ,. речовини в |,,.
Хлороформ | пульпа або Нітрометан г. Нітрометан для тиск пари тон ацетоні і кристалізації розсіювані метанолом
Кімнатна
Кімнатна я температура | Кімнатна Кімнатна
Температура Кімнатна або Кімнатна и -| температур температур | температу кристалізації | А температура |охолоджуван | температура |. ра ня -20 с) 83,67 н о 68,8 "С (ендо) 0000 | (мінор 73,8 с (ендо)).303ес 00 |813еС (ендо) |168,22с |150,02С
Термічний ендо) 100,27 о й о (ендо) 145,970 (ендо) (ефект) аналіз 97,76 (ендо) о о о (050): (ендо) 25782 260,07 (ендо) 259276 259,17 до) ' (ендо)? 257,2 (ендо) (ендо) 256,47 (ендо) (ендо) (ендо)
Інтерконверс ія пульпи 1їЗразки, якщо не вказане інше, вивчали в гофрованому алюмінієвому кристалізаторі при 10 "С/хв. 2Зразки вивчали в герметично закупореному алюмінієвому кристалізаторі при 10 "С/хв.
Кристалічна форма А і кристалічна форма В
Відомо, що сполука І існує в різних кристалічних формах, відомих як форма А і форма В.
Указані форми описані в публікації РСТ Мо М/О02/020817, поданій 22 серпня 2001, яка включена в даний опис у вигляді посилання.
Кристалічна форма С
У деяких втіленнях в даному описі запропонована форма С сполуки І, а також композиції, які містять форму С. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку І, містить щонайменше деяку кількість сполуки І в кристалічній формі, де вказана кристалічна форма містить форму С.
У одному з втілень сполука І форми С одержана з суміші ацетон/вода.
У одному з втілень сполуку І форми С вивчали одним або декількома способами, включаючи оптичну мікроскопію, порошкову дифракцію рентгенівських променів, диференціальну скануючу калориметрію, модульовану диференціальну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз, інфрачервону спектроскопію, спектроскопію методом ядерного магнітного резонансу і раманівську спектроскопію.
У деяких втіленнях кристалічна форма С сполуки І характеризується наявністю одного або більше, двох або більше, трьох або більше, чотирьох або більше, п'яти або більше або шести або більше піків з її рентгенограми ХКРО, при цьому вказані піки, взяті окремо або разом з іншими характеристичними даними, дають можливість, як описано нижче, відрізнити форму С від інших форм. У одному з втілень сполука І форми С виявляє картину рентгенівської дифракції, в якій є піки, по суті схожі з такими на фіг. 1(с). Наприклад, форма С характеризується піком в ХКРО при приблизно 11,45 26. Інші характерні піки включають 8,28, 12,19 і 21,13 26.
Як описано в даній заявці, кристалічна форма С сполуки І характеризується, наприклад, деякими або всіма характерними даними, наведеними нижче на фіг. 1(с)-1(д) (і обговорюваними в прикладі 2). У одному з втілень, в Ю5С-термограмі, одержаній для сполуки І форми С, виявляються широкі ендотермічні ефекти при «97 "С і -140 "С (мінім.); ендотерма при 257 "С (мінім.); а також мінорний екзотермічний ефект при приблизно 177 "С (макс). У одному з втілень, в ТОА-термограмі, одержаній для сполуки І форми С, виявляється втрата маси на 5,3 95.
У деяких втіленнях форма С є ізоструктурною метанольною сольватною формою, про яку повідомлялося Зпідетаїйви зі співавт., Те дошигпаї ої Апіібіоїіс5, Мо!. 47(3) "ЕК901228, А Момеї
Апійитог Вісусіїс ЮОерзірерійде Ргодисей ру Спготобасіегішт міоїасецт, Ме 968, рр. 311-314 (Магсй 1994).
Кристалічна форма Ю
У деяких втіленнях в даному описі запропонована кристалічна форма, одержана з ацетону.
У деяких втіленнях ацетон є охолодженим. У деяких втіленнях ацетон має температуру -157С або нижче (наприклад, -25 С, -357С, -507С, -70"С або нижче). У деяких втіленнях така кристалічна форма є сольватом. У деяких втіленнях сольват ацетону називається формою Ю сполуки І. В деяких втіленнях форма О може бути ізоструктурна формі У, описаній вище.
У одному з втілень сполуку І форми О вивчали одним або декількома способами, включаючи оптичну мікроскопію, порошкову дифракцію рентгенівських променів, диференціальну скануючу калориметрію, модульовану диференціальну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз, інфрачервону спектроскопію, спектроскопію методом ядерного магнітного резонансу і раманівську спектроскопію.
У деяких втіленнях в даному описі запропонована форма О сполуки І, а також композиції, які містять форму 0. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку І, містить щонайменше деяку кількість сполуки І в кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму 0. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку І, містить щонайменше деяку кількість сполуки І в сольватованій кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму 0. В деяких втіленнях вказаною сольватованою формою є сольват ацетону.
У деяких втіленнях кристалічна форма О сполуки І характеризується наявністю одного або більше, двох або більше, трьох або більше, чотирьох або більше, п'яти або більше або шести або більше піків з її рентгенограми ХКРО, при цьому вказані піки, взяті окремо або разом з іншими характеристичними даними, відрізняють форму О від інших форм, як описано нижче. У одному з втілень сполука І форми О виявляє картину рентгенівської дифракції, в якій є піки, по суті схожі з такими на фіг. 2(а). Наприклад, форма О характеризується піком в рентгенограмі
ХЕРО при приблизно 7,54 29. Інші характерні піки включають 11,86 і 16,66 29.
Як описано в даній заявці, кристалічна форма О сполуки І характеризується деякими або всіма характерними даними, наведеними нижче на фіг. 2(а)-2() (і обговорюваними в прикладі 3). У одному з втілень, в ОЗ5С-термограмі, одержаній для сполуки І форми 0, виявляється малий бо ендотермічний ефект при «91 "С (мінім.); і ендотерма при «261 "С (мінім.); зі спостережуваною подальшою деструкцією. У одному з втілень, в ТОА-термограмі, одержаній для сполуки | форми
Ор, виявляється втрата маси на «10,9 95.
Кристалічна форма Е
У деяких втіленнях в даному описі запропонована кристалічна форма, одержана з трет- бутанолу. У деяких втіленнях в даному описі запропонована кристалічна форма, одержана з суміші трет-бутанолу і води. У деяких втіленнях така кристалічна форма є сольватом. У деяких втіленнях сольват трет-бутанолу називається формою Е сполуки І. В деяких втіленнях форма Е може бути ізоструктурна формі Н, описаній вище.
У деяких втіленнях в даному описі запропонована форма Е сполуки І, а також композиції, які містять форму Е. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку І, містить щонайменше деяку кількість сполуки І в кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму Е. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку І, містить щонайменше деяку кількість сполуки І в сольватованій кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму Е. В деяких втіленнях вказаною сольватованою формою є сольват трет- бутанолу.
У одному з втілень сполуку І форми Е вивчали одним або декількома способами, включаючи оптичну мікроскопію, порошкову дифракцію рентгенівських променів, диференціальну скануючу калориметрію, модульовану диференціальну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз, інфрачервону спектроскопію, спектроскопію методом ядерного магнітного резонансу і раманівську спектроскопію.
У деяких втіленнях кристалічна форма Е сполуки І характеризується наявністю одного або більше, двох або більше, трьох або більше, чотирьох або більше, п'яти або більше або шести або більше піків з її рентгенограми ХКРО, при цьому вказані піки, взяті окремо або разом з іншими характеристичними даними, відрізняють форму Е від інших форм, як описано нижче. У одному з втілень сполука І форми Е виявляє картину рентгенівської дифракції, в якій є піки, по суті схожі з такими на фіг. З(а). Наприклад, форма Е характеризується піком в рентгенограмі
ХЕРО при приблизно 10,3 29. Інші характерні піки включають 9,0, 11,7 і 20,04 28.
Як описано в даній заявці, сполука І форми Е характеризується деякими або всіма характерними даними, наведеними нижче на фіг. З(а)-3(р) (і обговорюваними в прикладі 4). У
Зо одному з втілень, в ЮО5С-термограмі, одержаній для сполуки | форми Е, виявляється ендотермічний ефект при «158 "С (мінім.); ендотерма при «255 "С (мінім.); зі спостережуваною подальшою деструкцією. У одному з втілень, в ТОА-термограмі, одержаній для сполуки | форми
Е, виявляється втрата маси на «10,9 об.
Кристалічна форма Е
У деяких втіленнях в даному описі запропонована кристалічна форма, одержана з хлороформу.
У деяких втіленнях в даному описі запропонована форма Е сполуки І, а також композиції, які містять форму ЕЕ. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку І, містить щонайменше деяку кількість сполуки І в кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму Р. В деяких втіленнях така кристалічна форма є сольватом.
У деяких втіленнях сполуку І форми Е вивчали одним або декількома способами, включаючи оптичну мікроскопію, порошкову дифракцію рентгенівських променів, диференціальну скануючу калориметрію, модульовану диференціальну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз, інфрачервону спектроскопію, спектроскопію методом ядерного магнітного резонансу і раманівську спектроскопію.
У деяких втіленнях кристалічна форма Е сполуки І характеризується наявністю одного або більше, двох або більше, трьох або більше, чотирьох або більше, п'яти або більше або шести або більше піків з її рентгенограми ХКРО, при цьому вказані піки, взяті окремо або разом з іншими характеристичними даними, відрізняють форму Е від інших форм, як описано нижче. У одному з втілень сполука І форми Е виявляє картину рентгенівської дифракції, в якій є піки, по суті схожі з такими на фіг. 9У(а) або 9(4). Наприклад, форма Е характеризується піком в рентгенограмі ХКРО при приблизно 20,28 29. Інші характерні піки включають 10,17, 17,8, 19,34, 20,04 і 22,63 28.
Як описано в даній заявці, сполука І форми ЕЕ характеризується деякими або всіма характерними даними, наведеними нижче на фіг. 9(а)-9(). У одному з втілень, в О5С- термограмі, одержаній для сполуки І форми Е, виявляється широкий ендотермічний ефект при 97 "С (мінім.); і ендотерма при «256 "С (мінім.). У одному з втілень в ТОА-термограмі, одержаній для сполуки І форми Е, виявляється втрата маси на «17 95. У одному з втілень представлені дані Рапаїуїйса! Х-Рей Ро МРО РУУЗО40 для сполуки І форми Е, одержані при бо наступних умовах: рентгенівська трубка: Сцщ(1,54059 А), напруга: 45 кВ; сила струму: 40 мА;
область сканування: 1,00-39,982 26; розмір кроку: 0,0172 26; час збирання: 721 сек.; швидкість сканування: 3,22/хв.; щілина: Ю5: 1/2; 55: нуль; час одного оберту: 1,0 сек., метод: трансмісія. У одному з втілень запропоновані дані для форми Е сполуки І, одержаної при наступних умовах: детектор: ОТО5 КВ"; число сканів: 512; розрізнення: 2 см".
Кристалічна форма Н
У деяких втіленнях в даному описі запропонована кристалічна форма, одержана з хлороформу. У деяких втіленнях така кристалічна форма є сольватом. У деяких втіленнях сольват хлороформу називається формою Н сполуки І. В деяких втіленнях форма Н може бути ізоструктурна формі Е, описаній вище.
У деяких втіленнях в даному описі запропонована форма Н сполуки І, а також композиції, які містять форму Н. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку І, містить щонайменше деяку кількість сполуки І в кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму Н. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку І, містить щонайменше деяку кількість сполуки І в сольватованій кристалічній формі, де вказана кристалічна форма містить форму Н. В деяких втіленнях вказаною сольватованою формою є сольват хлороформу.
У деяких втіленнях сполуку І форми Н вивчали одним або декількома способами, включаючи оптичну мікроскопію, порошкову дифракцію рентгенівських променів, диференціальну скануючу калориметрію, модульовану диференціальну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз, інфрачервону спектроскопію, спектроскопію методом ядерного магнітного резонансу і раманівську спектроскопію.
У деяких втіленнях кристалічна форма Н сполуки І характеризується наявністю одного або більше, двох або більше, трьох або більше, чотирьох або більше, п'яти або більше або шести або більше піків з її рентгенограми ХКРО, при цьому вказані піки, взяті окремо або разом з іншими характеристичними даними, відрізняють форму Н від інших форм, як описано нижче. У одному з втілень сполука І форми Н виявляє картину рентгенівської дифракції, в якій є піки, по суті схожі з такими на фіг. 4(а). Наприклад, форма Н характеризується піком в рентгенограмі
ХЕРО при приблизно 10,67 28. Інші характерні піки включають 8,94, 9,69, 10,51, 13,13 ії 19,43 26.
Як описано в даній заявці, сполука І форми Н характеризується деякими або всіма характерними даними, наведеними нижче на фіг. 4(а)-4(Ї) (і обговорюваними в прикладі 6). У
Зо одному з втілень, на О5С-термограмі, одержаній для сполуки І форми Н, виявляється ендотермічний ефект при «96 "С (мінім.); і ендотерма при «257 "С (мінім.). У одному з втілень, на ТОА-термограмі, одержаній для сполуки І форми Н, виявляється втрата маси на «10,1 95.
Кристалічна форма І
У деяких втіленнях в даному описі запропонована кристалічна форма, одержана з хлороформу. У деяких втіленнях така кристалічна форма є сольватом. У деяких втіленнях сольват хлороформу називається формою І сполуки І.
У деяких втіленнях в даному описі запропонована форма І сполуки І, а також композиції, які містять форму І. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку І, містить щонайменше деяку кількість сполуки І в кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму І. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку І, містить щонайменше деяку кількість сполуки І в сольватованій кристалічній формі, де вказана кристалічна форма містить форму І. В деяких втіленнях вказаною сольватованою формою є сольват хлороформу.
У деяких втіленнях сполуку І форми І вивчали одним або декількома способами, включаючи оптичну мікроскопію, порошкову дифракцію рентгенівських променів, диференціальну скануючу калориметрію, модульовану диференціальну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз, інфрачервону спектроскопію, спектроскопію методом ядерного магнітного резонансу і раманівську спектроскопію.
У деяких втіленнях кристалічна форма І сполуки І характеризується наявністю одного або більше, двох або більше, трьох або більше, чотирьох або більше, п'яти або більше або шести або більше піків з її рентгенограми ХЕРО, при цьому вказані піки, взяті окремо або разом з іншими характеристичними даними, відрізняють форму І! від інших форм, як описано нижче. У одному з втілень сполука І форми І виявляє картину рентгенівської дифракції, в якій є піки, по суті схожі з такими на фіг. 5(а) або 5(р). Наприклад, форма | характеризується піком в рентгенограмі ХКРО при приблизно 20,96 28. Інші характерні піки включають 10,63, 17,97, 18,74, 19,121 23,18 26.
Як описано в даній заявці, кристалічна форма І сполуки І характеризується деякими або всіма характерними даними, наведеними нижче на фіг. 5(а)-5(у) (і обговорюваними в прикладі 7). У одному з втілень, в ОЗС-термограмі, одержаній для сполуки І форми І, виявляється широкий ендотермічний ефект при «-74 "С (мінім.); ендотермічний ефект при «100 "С (мінім.); і бо ендотерма при «256,4 "С (мінім.) (10 "С/хв., С). У іншому втіленні, в О5С-термограмі, одержаній для сполуки І форми І, виявляється широкий ендотермічний ефект при -88 "С (мінім.); ендотермічний ефект при «113 "С (мінім.); і ендотерма при «256 "С (мінім.) (10 "С/хв., С). У одному з втілень, в ТОА-термограмі, одержаній для сполуки І форми І, виявляється втрата маси на -33 95. У іншому втіленні, в ТоА-термограмі, одержаній для сполуки І форми І, виявляється втрата маси на «27 95. У одному з втілень представлені дані Рапаїуїса! Х-Рей Рго МРО РМУ/ЗО40 для сполуки І форми І, одержані при наступних умовах: рентгенівська трубка: Сщ(1,54059 А), напруга: 45 кВ; сила струму: 40 мА; область сканування: 1,00-39,992 28; розмір кроку: 0,0179 26; час збирання: 718 сек.; швидкість сканування: 3,32/хв.; щілина: Ю5: 1/2; 55: нуль; час одного оберту: 1,0 сек., метод: трансмісія. У одному з втілень запропоновані дані для форми І сполуки
І, одержаної при наступних умовах: детектор: ОТО5 КВг; число сканів: 512; розрізнення: 2 см".
Кристалічна форма
У деяких втіленнях в даному описі запропонована кристалічна форма, одержана з метилетилкетону. У деяких втіленнях така кристалічна форма є сольватом. У деяких втіленнях сольват метилетилкетону називається формою .) сполуки І. В деяких втіленнях форма У може бути ізоструктурна формі 0, описаній вище.
У деяких втіленнях в даному описі запропонована форма У сполуки І, а також композиції, які містять форму у сполуки І. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку Ї, містить щонайменше деяку кількість сполуки І в кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму У. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку І, містить щонайменше деяку кількість сполуки І в сольватованій кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму 9. В деяких втіленнях вказаною сольватованою формою є сольват метилетилкетону.
У деяких втіленнях сполуку І форми .) вивчали одним або декількома способами, включаючи оптичну мікроскопію, порошкову дифракцію рентгенівських променів, диференціальну скануючу калориметрію, модульовану диференціальну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз, інфрачервону спектроскопію, спектроскопію методом ядерного магнітного резонансу і раманівську спектроскопію.
У деяких втіленнях кристалічна форма 9 сполуки І характеризується наявністю одного або декількох, двох або декількох, трьох або декількох, чотирьох або декількох, п'яти або декількох
Зо або шести або декількох піків з її ХКРО-рентгенограми, при цьому вказані піки, взяті окремо або разом з іншими характеристичними даними, відрізняють форму У від інших форм, як описано нижче. У одному з втілень сполука І форми У виявляє картину рентгенівської дифракції, в якій є піки, по суті схожі з такими на фіг. 6(К). Наприклад, форма У характеризується піком в рентгенограмі ХКРО приблизно в області значень 15,24 29. Інші характерні піки включають 7,44, 11,80 їі 16,60 26.
Як описано в даній заявці, кристалічна форма .) сполуки | характеризується деякими або всіма характерними даними, наведеними нижче на фіг. б(а)-6(и) (і обговорюваними в прикладі 8). У одному з втілень, в ОЗС-термограмі, одержаній для сполуки І форми У, виявляється широкий ендотермічний ефект при «130 "С (мінім.); і ендотерма при «260 "С (мінім.). У одному з втілень, в ТОА-термограмі, одержаній для сполуки І форми .), виявляється втрата маси на «12 95. У одному з втілень представлені дані Рапаїуїса! Х-Регі Рго МРО РУУЗО40 для сполуки форми .), одержані при наступних умовах: рентгенівська трубка: Сщ(1,54059 А), напруга: 45 кВ; сила струму: 40 мА; область сканування: 1,00-39,999 26; розмір кроку: 0,01792 26; час збирання: 718 сек.; швидкість сканування: 3,32/хв.; щілина: Ю5: 1/2; 55: нуль; час одного оберту: 1,0 сек., метод: трансмісія. У одному з втілень запропоновані дані для форми У сполуки І, одержаної при наступних умовах: детектор: ОТО5 КВ"г"; число сканів: 512; розрізнення: 2 см".
Кристалічна форма К
У деяких втіленнях в даному описі запропонована форма К сполуки І, а також композиції, які містять форму К. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку І, містить щонайменше деяку кількість сполуки І в кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму К. В деяких втіленнях композиція, яка включає сполуку І, містить щонайменше деяку кількість сполуки І в сольватованій кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму К. В одному з втілень сполука | форми К одержана з нітрометану. У одному з втілень сполукою І форми К є сольват нітрометану.
У деяких втіленнях сполуку І форми К вивчали одним або декількома способами, включаючи оптичну мікроскопію, порошкову дифракцію рентгенівських променів, диференціальну скануючу калориметрію, модульовану диференціальну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз, інфрачервону спектроскопію, спектроскопію методом ядерного магнітного резонансу і раманівську спектроскопію.
У деяких втіленнях кристалічна форма К сполуки І характеризується наявністю одного або декількох, двох або декількох, трьох або декількох, чотирьох або декількох, п'яти або декількох або шести або декількох піків з її ХКРО-рентгенограми, при цьому вказані піки, взяті окремо або разом з іншими характеристичними даними, як описано нижче, дають можливість відрізнити форму К від інших форм. У одному з втілень сполука І форми К виявляє картину рентгенівської дифракції, в якій є піки, по суті схожі з такими на фіг. 8(с). Наприклад, форма К характеризується піком в рентгенограмі ХКРО при приблизно 7,89 28. Інші характерні піки включають 11,25, 16,81, 19,40 і 20,96 28.
Як описано в даній заявці, форма К сполуки | характеризується деякими або всіма характерними даними, наведеними вище на фіг. 8(а)-8(І) (і обговорюваними в прикладі 10). У одному з втілень, в О5С-термограмі, одержаній для сполуки | форми К, виявляється широкий ендотермічний ефект при «62 "С (мінім.); інший широкий ендотермічний ефект при 15570 (мінім.); і ендотерма при «257 "С (мінім.). У іншому втіленні, в О5С-термограмі, одержаній для сполуки І форми К, виявляється широкий ендотермічний ефект при -6927С і 81 "С; інший широкий ендотермічний ефект виявляється при «146 "С (мінім.); і ендотерма при «25770 (мінім.). У одному з втілень, в ТОА-термограмі, одержаній для сполуки І форми К, виявляється втрата маси на «9,5 95. У одному з втілень представлені дані Рапаїуїса! Х-Рей Рго МРО РМ/3040 для сполуки І форми К, одержані при наступних умовах: рентгенівська трубка: Сщ(1,54059 А), напруга: 45 кВ; сила струму: 40 мА; область сканування: 1,00-39,992 28; розмір кроку: 0,0179 26; час збирання: 717 сек.; швидкість сканування: 3,32/хв.; щілина: Ю5: 1/2; 55: нуль; час одного оберту: 1,0 сек., метод: трансмісія. У одному з втілень представлені дані для форми К сполуки І, одержані при наступних умовах: детектор: ОТО5 КВ"; число сканів: 512; розрізнення: 2 см".
Кристалічна форма Г.
У деяких втіленнях в даному описі запропонована кристалічна форма, одержана з ацетону і розсіювана метанолом.
У деяких втіленнях в даному описі запропонована форма Г. сполуки І, а також композиції, які містять форму Г. В деяких втіленнях композиція, яка містить сполуку І. включає щонайменше деяку кількість сполуки І в кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить форму Г.. В одному з втілень сполука І форми ГІ. являє собою сольват метанолу.
У деяких втіленнях сполуку І форми Г. вивчали одним або декількома способами, включаючи оптичну мікроскопію, порошкову дифракцію рентгенівських променів, диференціальну скануючу калориметрію, модульовану диференціальну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз, інфрачервону спектроскопію, спектроскопію методом ядерного магнітного резонансу і раманівську спектроскопію.
У деяких втіленнях кристалічна форма ГІ сполуки І характеризується наявністю одного або декількох, двох або декількох, трьох або декількох, чотирьох або декількох, п'яти або декількох або шести або декількох піків з її ХКРО-рентгенограми, при цьому вказані піки, взяті окремо або разом з іншими характеристичними даними, відрізняють форму Г. від інших форм, як описано нижче. У одному з втілень сполука І форми ГІ. виявляє картину рентгенівської дифракції, в якій є піки, по суті схожі з такими на фіг. 10(а). Наприклад, форма І характеризується піком в рентгенограмі ХАРО при приблизно 21,46 28. Інші характерні піки включають 8,26, 10,05, 11,59 і 12,31 28.
Як описано в даній заявці, форма І сполуки | характеризується деякими або всіма характерними даними, наведеними вище на фіг. 10(а)-10(). У одному з втілень, в О5С- термограмі, одержаній для сполуки І форми ГІ, виявляється ендотермічний ефект при 16870 (мінім.); і ендотерма при «259 "С (мінім.). У одному з втілень, в ТОА-термограмі, одержаній для сполуки І форми ГІ, виявляється втрата маси на -6 95. У одному з втілень представлені дані
Рапаїуїїса! Х-Ре Рго МРО РМУ/3040 для сполуки І форми Г, одержані при наступних умовах: рентгенівська трубка: Сцщ(1,54059 А), напруга: 45 кВ; сила струму: 40 мА; область сканування: 1,00-39,982 26; розмір кроку: 0,0172 28; час збирання: 716 сек.; швидкість сканування: 3,22/хв.; щілина: О5: 1/29; 55: нуль; час одного оберту: 1,0 сек., метод: трансмісія. У одному з втілень представлені дані для форми Г. сполуки І, одержані при наступних умовах: детектор: ОТО5 КВгГг; число сканів: 512; розрізнення: 2 см".
Кристалічна форма М
У деяких втіленнях в даному описі запропонована кристалічна форма, одержана з нітрометану.
У деяких втіленнях в даному описі запропонована форма М сполуки І, а також композиції, які містять форму М. В деяких втіленнях композиція, яка містить сполуку І, включає щонайменше деяку кількість сполуки І в кристалічній формі, при цьому вказана кристалічна форма містить бо форму М. В одному з втілень сполука І форми М являє собою сольват нітрометану.
У деяких втіленнях сполуку І форми М вивчали одним або декількома способами, включаючи оптичну мікроскопію, порошкову дифракцію рентгенівських променів, диференціальну скануючу калориметрію, модульовану диференціальну скануючу калориметрію, термогравіметричний аналіз, інфрачервону спектроскопію, спектроскопію методом ядерного магнітного резонансу і раманівську спектроскопію.
У деяких втіленнях кристалічна форма М сполуки І характеризується наявністю одного або декількох, двох або декількох, трьох або декількох, чотирьох або декількох, п'яти або декількох або шести або декількох піків з її ХКРО-рентгенограми, при цьому вказані піки, взяті окремо або разом з іншими характеристичними даними, дають можливість відрізнити, як описано нижче, форму М від інших форм. У одному з втілень сполука І форми М виявляє картину рентгенівської дифракції, в якій є піки, по суті схожі з такими на фіг. 11(а). Наприклад, форма М характеризується піком в рентгенограмі ХКРО при приблизно 8,92 28. Інші характерні піки включають 7,07, 9,76, 10,75, 11,22, 15,46, 20,37 і 21,31 26.
Як описано в даній заявці, форма М сполуки | характеризується деякими або всіма характерними даними, наведеними вище на фіг. 11(а)-11(4). У одному з втілень, в Ю5С- термограмі, одержаній для сполуки І форми М, виявляється ендотерма при «150 "С (мінім.). У одному з втілень, в ТОЗА-термограмі, одержаній для сполуки | форми М, виявляється втрата маси на -5 95. У одному з втілень представлені дані Рапаїуїса! Х-Реп Рго МРО РУУЗО40 для сполуки І форми М, одержані при наступних умовах: рентгенівська трубка: Сщ(1,54059 А), напруга: 45 кВ; сила струму: 40 мА; область сканування: 1,00-39,992 28; розмір кроку: 0,0172 26; час збирання: 717 сек.; швидкість сканування: 3,32/хв.; щілина: Ю5: 1/2; 55: нуль; час одного оберту: 1,0 сек., метод: трансмісія.
Аморфна форма
У деяких втіленнях в даному описі запропонована аморфна сполука І, а також композиції, які містять аморфну сполуку І. В деяких втіленнях в даному описі запропоновані композиції, які містять сполуку І. в яких по суті всі сполуки | представлені в аморфній формі (тобто така композиція по суті вільна від кристалічного сполуки ЇМ. У деяких втіленнях в даному описі запропоновані композиції, які містять сполуку І. в яких щонайменше деяка кількість сполуки представлена в формі, відмінній від аморфної (наприклад, представлена в кристалічній формі,
Зо такій, наприклад, як форма А, форма В, форма С, форма О, форма Е, форма Е, форма Н, форма І, форма У, форма К, форма Г,, форма М і їх поєднання).
У деяких втіленнях аморфна сполука І характеризується відсутністю деяких піків вище фону в рентгенограмі ХКРО. У деяких втіленнях аморфна сполука І характеризується відсутністю характерних піків, які можуть бути представлені в сполуці І форми А, форми В, форми С, форми
О, форми Е, форми Е, форми Н, форми І, форми У, форми К, форми Г, форми М і їх поєднаннях.
У деяких втіленнях аморфна сполука І характеризується картиною рентгенівської дифракції, по суті схожою з такою на фіг. 7(а). У деяких втіленнях аморфна сполука | одержана з суміші вода/дихлорметан або з суміші ізопропанол-трифторетанол/метанол.
Як описано в даній заявці, аморфна сполука | характеризується типовими даними, представленими нижче на фіг. 7(а)-7 (І) (див. приклад 9). У одному з втілень, в О5С-термограмі, одержаній для аморфної сполуки І виявляється температура склування «91 "С. У одному з втілень, в ТОА-термограмі, одержаній для аморфної сполуки І, виявляється втрата маси на -3,5 Фо.
Композиції, які містять запропоновані форми сполуки і
У даному описі запропоновані композиції, які містять і/або які одержані з твердих форм сполуки Ї, як описано в даній заявці. Будь-яка з пропонованих тут форм сполуки | може бути включена в композицію. У деяких втіленнях в даному описі запропоновані фармацевтичні композиції, які містять і/або які одержані з твердих форм сполуки І, як описано в даній заявці. У деяких втіленнях фармацевтична композиція містить терапевтично ефективну кількість сполуки
Ії щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт.
У деяких втіленнях композиції, які містять сполуку І, представлені у вигляді ліофілізатів. У деяких втіленнях в даному описі запропонований ліофілізат сполуки І, що містить одну або декілька описаних тут твердих форм. У деяких втіленнях ліофілізат містить аморфну сполуку І.
В деяких втіленнях ліофілізат містить одну або декілька кристалічних форм. У деяких втіленнях ліофілізат є по суті вільним від однієї або декількох кристалічних форм. У деяких втіленнях ліофілізат по суті вільний від будь-якої кристалічної форми.
У деяких втіленнях в даному описі запропоновані композиції, які містять описані тут тверді форми сполуки І або одержані з них, при цьому вказані композиції додатково включають один або декілька додаткових компонентів.
У деяких втіленнях запропоновані композиції містять, крім сполуки Ї, щонайменше один інший компонент, такий як носій (наприклад, фармацевтично прийнятний носій). За винятком випадків, коли будь-яке звичайне середовище-носій не сумісне з описаними тут сполуками або формами, наприклад викликає який-небудь небажаний біологічний ефект або, кажучи інакше, взаємодіє небажаним чином з будь-яким іншим компонентом(ами) композиції, і/або з їх застосуванням, воно вважається включеним в обсяг, охоплюваний даним винаходом.
У деяких втіленнях матеріали, які можуть служити як прийнятні носії (наприклад, фармацевтично прийнятні носії), включають, але не обмежуючись цим, цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлозу і її похідні, такі як натрію карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза і ацетат целюлози; порошок трагакантової камеді; солод; желатин; тальк; кремофор; солютол; ексципієнти, такі як масло какао і воск для супозиторіїв; олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія; олія соняшника; кунжутна олія; оливкова олія; кукурудзяна олія і олія соєвих бобів; гліколі, такі як пропіленгліколь; складні ефіри, такі як етилолеат і етиллаурат; агар; забуферювальні засоби, такі як гідроокис магнію і гідроокис алюмінію; альгінову кислоту; апірогенну воду; ізотонічний фізіологічний розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт і розчини фосфатного буфера; а також інші нетоксичні сумісні мастильні речовини, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію; а також забарвлюючі засоби, розділювальні засоби, засоби для покриття, підсолоджувачі, смакові і ароматизуючі засоби, консерванти і антиоксиданти, які також можуть бути присутніми в композиції, відповідно до рішення розробника рецептур.
Композиції, які містять сполуку І, як описано в даній заявці, можуть бути складені для орального, парентерального введення, введення шляхом інгаляційного спрею, для місцевого, ректального, назального, букального, вагінального введення або введення за допомогою імплантованого резервуара. У деяких втіленнях композиції вводять оральним або парентеральним шляхом.
У деяких втіленнях композиції вводять парентерально. У деяких втіленнях композиції вводять внутрішньоочеревинно або внутрішньовенно.
Як відомо в даній галузі, композиції для ін'єкцій часто бувають представлені у вигляді розчинів або суспензій, наприклад водних або маслянистих суспензій. Такі розчини або суспензії можуть бути складені згідно з технологією, відомою в даній галузі, наприклад, з використанням відповідних диспергуючих або зволожуючих засобів і суспендуючих засобів.
Звичайно композиції для ін'єкцій є стерильними. У деяких втіленнях розчин або суспензія для ін'єкцій містить нетоксичний парентерально прийнятний розріджувач або розчинник. Типові носії і розчинники, які звичайно використовуються, включають воду, розчин Рінгера, ізотонічний розчин хлориду натрію, ацетон, хлороформ, дихлорметан, ізопропанол, метанол, метилетилкетон, трет-бутиловий спирт, трифторетанол і 1,3-бутандіол і їх поєднання.
У деяких втіленнях стерильні жирні масла звичайно використовують як розчинник або суспендуюче середовище. Може бути використане будь-яке жирне масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її гліцеридні похідні, часто використовують у виготовленні ін'єкгованих композицій як природні фармацевтично прийнятні олії, такі як оливкова олія або касторова олія, включаючи їх поліоксіетиловані версії.
У деяких втіленнях такі масляні розчини або суспензії містять довголанцюжковий спиртовий розріджувач або диспергатор, такий як карбоксиметилцелюлоза або схожі диспергуючі засоби, які звичайно використовуються при складанні фармацевтично прийнятних дозованих лікарських форм, включаючи емульсії і суспензії. У деяких втіленнях для створення композицій можуть бути використані також звичайно застосовувані поверхнево-активні речовини, такі як Тмееп,
Зрап і інші емульгуючі засоби або підсилювачі біодоступності, які, як правило, використовуються у виробництві прийнятних (наприклад, фармацевтично прийнятних) твердих, рідких або інших дозованих лікарських форм.
Орально прийнятні дозовані форми включають, але не обмежуючись цим, капсули, таблетки, водні суспензії або розчини. У випадку таблеток для орального застосування, носії, які звичайно використовуються, включають лактозу і кукурудзяний крохмаль. Мастильні речовини, такі як стеарат магнію, також є звичайно використовуваними. Для орального введення у вигляді капсул використовувані розріджувачі звичайно включають лактозу і висушений кукурудзяний крохмаль. Коли виготовляють водні суспензії для оральної доставки, активний інгредієнт звичайно комбінують з емульгуючими і суспендуючими засобами, необов'язково подібно тому, як обговорювалося вище в зв'язку з парентеральними композиціями. Якщо потрібно, можуть бути додані також певні підсолоджувачі, ароматизуючі або барвні засоби.
Введення оральних композицій може бути пов'язане з періодами прийому їжі. Наприклад, в деяких втіленнях оральні композиції приймають разом з їжею; в деяких втіленнях оральні композиції приймають без їжі або в конкретних часових рамках відносно прийому їжі. У деяких втіленнях оральні композиції вводять, супроводжуючи це малою кількістю їжі або незалежно від режиму прийому їжі.
Композиції для орального прийому можуть бути складені у вигляді твердого або рідкого препарату. У деяких втіленнях рідку композицію, таку як сироп, композицію для ін'єкцій, очні краплі або т. п., виготовляють з добавками засобу для доведення рН (наприклад, соляної кислоти), солюбілізатора, засобу для встановлення ізотонічності або т. п.,, а також з солюбілізуючими добавками, добавками стабілізатора, забуферювального засобу, суспендуючего засобу, антиоксиданту і т. п., якщо це необхідно. У деяких втіленнях рідка композиція є ліофілізованою, і ін'єкції вводять внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом'язово. Суспендуючі засоби, які можуть бути використані, включають, але не обмежуючись цим, метилцелюлозу, полісорбат 80, гідроксіетилцелюлозу, гуміарабік, порошок трагаканту, натрію карбоксиметилцелюлозу, поліоксіетиленсорбітанмонолаурат і т. п.
Солюбілізуючі добавки, які можуть бути використані, включають, але не обмежуючись цим, поліоксіетиленгідрогенізована касторова олія, полісорбат 80, нікотинамід, поліоксіетгиленсорбітанмонолаурат і т. д. Стабілізуючі засоби, які можуть бути використані, включають, але не обмежуючись цим, сульфіт натрію, метасульфіт натрію, простий ефір і т. п.
Консерванти, які можуть бути використані, включають, але не обмежуючись цим, метилпараоксибензоат, етилпараоксибензоат, сорбінову кислоту, фенол, крезол, хлорокрезол і т. п.
У деяких втіленнях пропоновані композиції можуть бути складені для ректального введення, наприклад, у вигляді супозиторіїв. Такі ректально прийнятні форми можуть бути одержані, наприклад, шляхом змішування вказаного засобу з відповідним неподразнюючим ексципієнтом, який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при ректальній температурі, і, отже, буде плавитися в прямій кишці з вивільненням лікарського засобу. Такі матеріали включають масло какао, бджолиний віск і/або поліетиленгліколі.
У деяких втіленнях пропоновані композиції складені для місцевого введення, наприклад, місця введення включають області або органи, легкодоступні для місцевого нанесення, наприклад око, шкіра або нижній відділ кишкового тракту.
Місцеве введення в нижній відділ кишкового тракту часто може бути здійснене за допомогою композиції ректального супозиторія (див. вище) або придатної композиції для клізми. У деяких втіленнях можуть бути використані місцеві або трансдермальні пластири.
У деяких втіленнях місцеві композиції виготовляють в складі відповідної мазі, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в одному або декількох носіях. Носії для місцевого введення звичайно включають, але не обмежуючись цим, мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, пропіленгліколь, поліоксіетилен, поліоксипропіленову сполуку, емульгуючий віск і воду. Місцеві композиції можуть бути складені у вигляді відповідного лосьйону або крему, який, наприклад, містить один або декілька активних компонентів, суспендованих або розчинених в одному або декількох фармацевтично прийнятних носіях.
Придатні носії можуть включати, але не обмежуючись цим, мінеральне масло, сорбітанмоностеарат, полісорбат 60, воски цетилових ефірів, цетеариловий спирт, 2- октилдодеканол, бензиловий спирт і воду і їх поєднання.
Склади для офтальмічної доставки часто виготовляють у вигляді розчинів або суспензій (наприклад, ізотонічного, стерильного фізіологічного розчину з доведеним значенням рН). У деяких втіленнях включеними є також один або декілька консервантів (наприклад, бензилалконію хлорид). Офтальмічні композиції можуть бути складені у вигляді мазі, такої як вазелін.
Композиції для назальної доставки звичайно складають у вигляді аерозолів. Такі аерозольні композиції можуть, наприклад, бути або включати розчини або суспензії (наприклад, в фізіологічному розчині), які необов'язково містять один або декілька консервантів (наприклад, бензиловий спирт), промоторів абсорбції (наприклад, для посилення біодоступності) і/або солюбілізуючих або диспергуючих засобів (наприклад, фторвуглеців).
У деяких втіленнях композиції (наприклад, фармацевтичні композиції), як описано в даній заявці, можуть включати один або декілька емульгуючих засобів і/або інгібіторів кристалізації або їх поєднання.
У деяких втіленнях запропоновані композиції містять один або декілька емульгуючих засобів. У деяких втіленнях вказаним емульгуючим засобом є вода. У деяких втіленнях 60 емульгуючим засобом є трет-бутиловий спирт. У деяких втіленнях емульгуючим засобом є тальк. У деяких втіленнях емульгуючим засобом є лактоза. У деяких втіленнях емульгуючим засобом є осаджений карбонат кальцію. У деяких втіленнях емульгуючим засобом є діоксид титану. У деяких втіленнях емульгуючим засобом є діоксид кремнію. У деяких втіленнях емульгуючим засобом є мікрокристалічна целюлоза.
У деяких втіленнях пропоновані композиції містять один або декілька інгібіторів кристалізації. У деяких втіленнях інгібітор кристалізації є водорозчинним. У деяких втіленнях інгібітор кристалізації є водонерозчинним.
Типові інгібітори кристалізації включають, але не обмежуючись цим, полівінілпіролідон (РМР або повідон), включаючи гомо- і співполімери полівінілліролідону і гомополімери або співполімери М-вінілпіролідону; кросповідон; камеді; похідні целюлози (наприклад, полімери
НРМС, гідроксипропілцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, натрію карбоксиметилцелюлоза, кальцію карбоксиметилцелюлоза, натрію карбоксиметилцелюлоза); декстран; гуміарабік; гомо- і співполімери вініллактаму, а також їх суміші; циклодекстрини; желатин; фталат гіпромелози; цукри; цукрові спирти, включаючи маніт; багатоатомні спирти; поліетиленгліколь (ПЕГ); поліетиленоксиди; поліоксіетиленові похідні; полівініловий спирт; похідні пропіленгліколю і т. п., 5І 5, твіни, еудрагіти (співполімери метакрилової кислоти); а також їх поєднання; амінокислоти, такі як пролін.
У деяких втіленнях сполука І у вказаній композиції є аморфною. У деяких втіленнях інгібітором кристалізації є полівінілпіролідон (РУР або повідон). У деяких втіленнях інгібітором кристалізації є повідон О5Р/МЕ, РИ. Еиг або ОРЕ. У деяких втіленнях, кількість сполуки | і кількість повідону знаходяться в композиції у співвідношенні приблизно 1:2 (по масі). У деяких втіленнях кількість сполуки І і кількість повідону знаходяться в композиції у співвідношенні приблизно 1:1 (по масі). У деяких втіленнях кількість сполуки І і кількість повідону знаходяться в композиції у співвідношенні приблизно 2:1 (по масі). У деяких втіленнях кількість сполуки І і кількість повідону знаходяться в композиції у співвідношенні приблизно 3:1 (по масі). У деяких втіленнях кількість сполуки І і кількість повідону знаходяться в композиції у співвідношенні приблизно 4:1 (по масі). У деяких втіленнях кількість сполуки І і кількість повідону знаходяться в композиції у співвідношенні приблизно 5:1 (по масі).
У деяких втіленнях інгібітором кристалізації, використовуваним в даному винаході, є полімер
Коо) РУР.
У деяких втіленнях полімери РУР, використовувані в даному винаході, мають молекулярну масу від приблизно 2000 до приблизно 50000 Дальтон, від приблизно 2000 до приблизно 30000
Дальтон, від приблизно 2000 до приблизно 20000 Дальтон, від приблизно 2500 до приблизно 15000 Дальтон, від приблизно 2500 до приблизно 10000 Дальтон або від приблизно 3000 до приблизно 10000 Дальтон.
У деяких втіленнях полімери РУР, використовувані в даному винаході, мають динамічну в'язкість (10 95 у воді при 20 "С), яка складає від приблизно 1,3 до приблизно 700, від приблизно 1,5 до приблизно 500, від приблизно 1,8 до приблизно 300, від приблизно 2,0 до приблизно 200, від приблизно 2,2 до приблизно 150, від приблизно 2,5 до приблизно 100, від приблизно 2,8 до приблизно 70, від приблизно 3,0 до приблизно 40, від приблизно 3,2 до приблизно 25 або від приблизно 3,5 до приблизно 8,5 мПа:с.
У пропонованих композиціях може бути використаний будь-який тип повідону. У деяких втіленнях повідон вибраний з РМР-полімерів ПласдонФф), які є синтетичними водорозчинними гомополімерами М-вініл-2-піролідону. Полімери ПласдонФф), використовувані в запропонованих тут композиціях, включають, без обмеження, Пласдон С-12 і Пласдон С-17.
У деяких втіленнях повідон має значення К між 12 і 17. У деяких втіленнях повідон має значення К між 12 і 15.
У деяких втіленнях РУР-полімери, використовувані в даному описі, вибрані з РУР-полімерів серії Коллідоне) (наприклад, Коллідонфе) 12РЕ, Коллідонфб 17РЕ).
У деяких втіленнях інгібітором кристалізації, використовуваним в даному описі, є полімер
ПЕГ.
У деяких втіленнях полімери ПЕГ, використовувані в даному описі, мають середню молекулярну масу приблизно 5000-20000 Дальтон, приблизно 5000-15000 Дальтон або приблизно 5000-10000 Дальтон.
У деяких втіленнях інгібітором кристалізації використовуваним в даному описі, є поверхнево-активна речовина. У деяких втіленнях інгібітором кристалізації є поверхнево- активна речовина ТвінФф). Типові речовини з серії ТвінФ включають ТвінфФ 20, ТвінФ 40, Твінт 60,
ТвінфФ 65 і ТвінФ 80.
У деяких втіленнях інгібітором кристалізації, використовуваним в даному описі, є полімер бо НРМС (гідроксипропілметилцелюлоза).
Полімери НРМС розрізнюються по довжині ланцюга целюлозного скелета і, отже, по в'язкості, вимірюваній, наприклад, при 2 95 (мас./мас.) у воді. У деяких втіленнях полімер НРМС має в'язкість у воді (при концентрації 2 95 (мас./мас.)), що складає від приблизно 100 до приблизно 100000 сП, від приблизно 1000 до приблизно 15000 сП, наприклад приблизно 4000
СП. У деяких втіленнях молекулярна маса полімеру НРМС складає більше ніж приблизно 10000, але не більше ніж приблизно 1500000, не більше ніж приблизно 1000000, не більше ніж приблизно 500000 або не більше ніж приблизно 150000.
Полімери НРМС розрізнюються також і по відносній мірі заміщення гідроксильних груп на їх целюлозному скелеті метокси- і гідроксипропоксигрупами. Зі збільшенням гідроксипропоксизаміщення утворюваний в результаті полімер НРМС стає за своєю природою більш гідрофільним. У деяких втіленнях полімер НРМС має від приблизно 15 95 до приблизно 3595, від приблизно 1995 до приблизно 32 95 або від приблизно 22 95 до приблизно 30 95 метоксизаміщення і має від приблизно З 95 до приблизно 15 95, від приблизно 4 95 до приблизно 12 95 або від приблизно 7 95 до приблизно 12 95 гідроксипропоксизаміщення.
Типові полімери НРМС включають, але не обмежуючись цим, гідроксипропілметилцелюлозу (НРМО), ацетатфталат гідроксипропілметилцелюлози (НРМО-АР), ацетатсукцинат гідроксипропілметилцделюлози (НРМО-А5), ацетаттримелітат гідроксипропілметилцелюлози (НРМО-АТ) і фталат гідроксипропілметилцелюлози (НРМО-Р).
Градації гідроксипропілметилцелюлози (НРМС) включають, але не обмежуючись цим, ЗЕб, 4рО, 5, б, 1560, 50БО і КІО0ОМ. Градації ацетатсукцинату гідроксипропілметилцелюлози (НРМО-А5) включають НРМО-А5-Ї ЕР, НРМО-АБ-МЕ, НРМО-АБ-НЕ, НРМО-А5Б-Г С, НРМО-АБ-МО і НРМО-АБ-НО. Градації фталату гідроксипропілметилцелюлози (НРМОС-Р) включають 50, 55, 555.
Інші типові полімери НРМС доступні під торговими назвами Меїпосе!"М від компанії Юом/
Спетіса! Со. і Мейоіозе "М від компанії Зпіп-Еїзи Спетіса! Со. Приклади придатних полімерів
НРМС, що мають середню в'язкість, включають Меїпосе! М Е4М, а також МеШосе!"М КАМ, обидва з яких мають в'язкість, що становить приблизно 4000 сП при 2 95 (мас./мас.) води.
Приклади полімерів НРМС, що мають більш високу в'язкість, включають Меїпосе!"М ЕТОМ,
Меїпосе!"М К1І5М і Меїйосе!"М КІООМ, відносна в'язкість яких становить приблизно 10000 сП,
Зо 15000 сП і 100000 сП при 2 95 (мас./мас.) у воді.
У деяких втіленнях пропонована композиція може включати один або декілька інгібіторів кристалізації. У деяких втіленнях другим інгібітором кристалізації є полімер РМР. У деяких втіленнях другим інгібітором кристалізації є полімер ПЕГ. У деяких втіленнях другим інгібітором кристалізації є поверхнево-активна речовина ТвінФ. У деяких втіленнях вказаний склад або композиція містить кількість одного або декількох інгібіторів кристалізації, яка складає щонайменше приблизно 1, 5, 10, 12, 15, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 або 99 95 (мас./мас.) від загальної маси вказаного складу або композиції.
У деяких втіленнях композицію одержують шляхом ліофілізації з розчину. У конкретних втіленнях композицію одержують шляхом ліофілізації з розчину трет-бутанол/вода (60:40) (об./06.). У деяких втіленнях розчинником є трет-бутанол. У деяких втіленнях розчинником є суміш трет-бутанолу і води. У деяких втіленнях засобом для доведення рнН є соляна кислота.
Марка ІЗТОрАХФ
ІЗТОМБАХФ постачається у вигляді набору, який включає стерильний ліофілізований порошок в одноразовій пляшечці, що містить 10 мг сполуки І ї 20 мг засобу-наповнювача, повідону, ОБР. Крім того, кожний набір включає 1 стерильну пляшечку, що містить 2 мл розріджувача, складеного з 80 95 пропіленгліколю, ОБР, і 20 96 абсолютного спирту, О5Р.
Значення К повідону ОБР становить 17. Молекулярна маса повідону О5Р приблизно становить 10000 Дальтон.
ІЗТОрАХФ вводять в дозі 14 мг/м? внутрішньовенно протягом 4-годинного періоду на дні 1- й, 8-й і 15-й 28-денного циклу. Цикли повторюють кожні 28 днів.
Застосування
Стани, що підлягають лікуванню
Запропоновані способи і композиції, пов'язані з лікуванням проліферативних клітинних розладів, захворювань або станів. Проліферативні клітинні розлади, захворювання або стани включають цілий ряд станів, які характеризуються аномальним клітинним ростом, переважно аномально підвищеною клітинною проліферацією. Проліферативні клітинні розлади, захворювання або стани, які можна лікувати за допомогою пропонованих композицій і способів, включають, але не обмежуючись цим, рак, імуноопосередковані реакції і захворювання (наприклад, відторгнення трансплантата, хвороба трансплантат проти хазяїна, імунна реакція на генну терапію, аутоїмунні захворювання, імунна дизрегуляція, викликана патогеном, і т. п.), певні циркуляторні захворювання і певні нейродегенеративні захворювання.
У деяких втіленнях запропоновані способи лікування раку. Рак являє собою групу захворювань, які характеризуються неконтрольованим ростом і поширенням аномальних клітин.
Рак включає, але не обмежуючись цим, карциноми, саркоми, лейкемії, лімфоми і т. п. В деяких втіленнях рак являє собою гематологічне злоякісне новоутворення. У деяких втіленнях раком є солідна пухлина.
У деяких втіленнях даний опис пов'язаний з лікуванням гематологічних злоякісних новоутворень. Вияви гематологічних злоякісних новоутворень включають циркулюючі злоякісні клітини і скупчення злоякісних клітин. Гематологічні злоякісні новоутворення є різновидами раку, які уражують кров, кістковий мозок і/або лімфатичні вузли. Гематологічні злоякісні новоутворення, які можна лікувати за допомогою ромідепсину, включають, але не обмежуючись цим, гостру лімфобластну лейкемію (АГ), гостру мієлогенну лейкемію (АМІ), хронічну мієлогенну лейкемію (СМІ), хронічну лімфоцитарну лейкемію (СІ/), волосатоклітинну лейкемію, хворобу Ходжкіна, неходжкінську лімфому, шкірну Т-клітинну лімфому (СТСІ), периферичну Т-клітинну лімфому (РТС), множинну мієлому і мієлодиспластичні синдроми. У деяких втіленнях ромідепсин використовується для лікування множинної мієломи. У деяких конкретних втіленнях вказаним різновидом раку є рецидивуюча і/або резистентна множинна мієлома. У інших втіленнях ромідепсин використовується для лікування хронічної лімфоцитарної лейкемії (СІ). У деяких конкретних втіленнях вказаним різновидом раку є рецидивуюча і/або резистентна СІ. У інших втіленнях ромідепсин використовується для лікування хронічної мієлогенної лейкемії (СМІ). У деяких втіленнях ромідепсин використовується для лікування гострої лімфобластної лейкемії (АГ). У деяких втіленнях ромідепсин використовується для лікування гострої мієлогенної лейкемії (АМІ). У деяких втіленнях вказаним раком є шкірна Т-клітинна лімфома (СТСІ). У інших втіленнях вказаним раком є периферична Т-клітинна лімфома (РТСІ). У деяких втіленнях рак являє собою мієлодиспластичний синдром.
У деяких втіленнях даного опису рак, що піддається лікуванню, включає, але не обмежуючись цим, лейкемії і лімфоми, такі як шкірна Т-клітинна лімфома (СТО), периферична
Зо Т-клітинна лімфома, лімфоми, асоційовані з лімфотропним Т-клітинним вірусом людини (НТІМ), такі як Т-клітинна лейкемія/лімфома дорослих (АТ), В-клітинні лімфоми, гостра лімфоцитарна лейкемія, гостра нелімфоцитарна лейкемія, хронічна лімфоцитарна лейкемія, хронічна мієлогенна лейкемія, гостра мієлогенна лейкемія, хвороба Ходжкіна, неходжкінські лімфоми, множинна мієлома, мієлодиспластичні синдроми.
У деяких таких втіленнях даний опис пов'язаний з лікуванням солідних пухлин, таких як пухлини легень, молочної залози, товстої кишки, печінки, підшлункової залози, нирок, передміхурової залози, яєчника і/або головного мозку. У деяких втіленнях даний опис пов'язаний з лікуванням раку підшлункової залози. У деяких втіленнях даний опис пов'язаний з лікуванням раку нирки. У деяких втіленнях даний опис пов'язаний з лікуванням раку передміхурової залози. У деяких втіленнях даний опис пов'язаний з лікуванням сарком. У деяких втіленнях даний опис пов'язаний з лікуванням сарком м'яких тканин.
У деяких втіленнях раком, який підлягає лікуванню, є солідні злоякісні пухлини, які включають, але не обмежуючись цим, мезотеліому, широко розповсюджені солідні пухлини дорослих, такі як рак голови і шиї (наприклад, оральні, горлові і ті, які стосуються стравоходу), рак сечостатевої системи (наприклад, передміхурової залози, сечового міхура, нирок, матки, яєчника, яєчок, прямої кишки і товстої кишки), меланому і інші види раку шкіри, рак шлунка, пухлини головного мозку, рак печінки і рак щитовидної залози, і/або солідні пухлини дитячого віку, такі як пухлини головного мозку, нейробластома, ретинопатія, пухлина Вільмса, пухлини кістки, а також саркоми м'яких тканин. У деяких втіленнях даний опис пов'язаний з лікуванням солідних пухлин.
Рак, який може бути підданий лікуванню за допомогою пропонованих тут способів, включаючи комбіновану терапію, включає, але не обмежуючись цим, рак товстої кишки, рак легені, рак кістки, рак підшлункової залози, рак шлунка, рак стравоходу, рак шкіри, рак головного мозку, рак печінки, рак яєчника, рак шийки матки, рак матки, рак яєчка, рак передміхурової залози, рак сечового міхура, рак нирки і рак нейроендокринної системи.
У деяких втіленнях раком є рак підшлункової залози. У деяких втіленнях раком є рак передміхурової залози. У деяких специфічних втіленнях раком передміхурової залози є гормонорезистентний рак передміхурової залози.
У деяких конкретних втіленнях запропоновані способи лікування лейкемії. У деяких бо втіленнях лейкемією є хронічна лімфоцитарна лейкемія, хронічна мієлогенна лейкемія, гостра лімфоцитарна лейкемія, гостра мієлогенна лейкемія або Т-клітинна лейкемія/лімфома дорослих.
У деяких втіленнях запропоновані способи лікування лімфом. У деяких втіленнях лімфомою є хвороба Ходжкіна або неходжкінська лімфома (наприклад, Т-клітинні лімфоми, такі як периферична Т-клітинна лімфома, шкірна Т-клітинна лімфома і т. п.).
У деяких втіленнях даний опис пов'язаний з лікуванням множинної мієломи і/або мієлодиспластичних синдромів.
У деяких втіленнях запропоновані способи лікування однієї або декількох імуноопосередкованих реакцій і захворювань, включаючи, але не обмежуючись перерахованим, реакцію відторгнення після трансплантації синтетичних або органічних пересаджених матеріалів, клітин, органів або тканин з метою повного або часткового заміщення функції тканин, таких як серце, нирка, печінка, кістковий мозок, шкіра, рогівка, судини, легеня, підшлункова залоза, кишечник, кінцівка, м'яз, нервова тканина, дванадцятипала кишка, тонкий кишечник, клітини панкреатичних острівців, включаючи ксенотрансплантати, і т. п.; хворобу трансплантат проти хазяїна; аутоїмунні захворювання, такі як ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, тиреоїдит, тиреоїдит Хашимото, розсіяний склероз, міастенія дгамі5, діабет типу, ювенільний або пізній цукровий діабет, увеїт, хвороба Грейвса, псоріаз, атопічний дерматит, хвороба Крона, виразковий коліт, васкуліт, захворювання, опосередковані аутоантитілами, апластична анемія, синдром Евана, аутоїмунна гемолітична анемія і т. д.
У деяких втіленнях запропоновані способи лікування одного або декількох інфекційних захворювань, що викликають аномальну імунну відповідь і/або активацію, таких як дизрегуляція імунної системи, викликана травматичним або патогенним впливом, включаючи, наприклад, таку, яку викликає інфекція гепатиту В і С, ВІЛ, інфекція 5Фарпуіососси5 ашйгеи5, вірусний енцефаліт, сепсис, паразитарні захворювання, при яких пошкодження індуковане запальною відповіддю (наприклад, лепра).
У деяких втіленнях запропоновані способи лікування хвороби трансплантат проти хазяїна, ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака, псоріазу, атопічного дерматиту, хвороби
Крона, виразкового коліту або множинного склерозу.
У деяких втіленнях запропоновані способи лікування імунної відповіді, асоційованої з
Зо лікуванням методами генної терапії, такими як введення чужорідних генів в аутологічні клітини і експресія кодованого продукту. У деяких втіленнях запропоновані способи лікування циркуляторних захворювань, таких як артеріосклероз, атеросклероз, васкуліт, вузликовий поліартрит або міокардит.
У деяких втіленнях запропоновані способи лікування будь-якого 3 множини нейродегенеративних захворювань, неповний список яких включає наступне.
Ї. Розлади, які характеризуються прогресуючою деменцією за відсутності інших виражених неврологічних симптомів, такі як хвороба Альцгеймера; старече слабоумство на зразок хвороби
Альцгеймера; і хвороба Піка (дольова атрофія).
ІЇ. Синдроми, які об'єднують прогресуючу деменцію з іншими вираженими неврологічними аномаліями, такі як: А) синдроми, що з'являються в основному у дорослих (наприклад, хвороба
Хантінгтона, множинна системна атрофія, що об'єднує деменцію з атаксією і/або маніфестаціями хвороби Паркінсона, прогресуючий супрануклеарний параліч (синдром Стіла-
Річардсона-Ольшевського), хвороба дифузних тілець Леві, а також кортикодентатонігральна дегенерація); і В) синдроми, що з'являються в основному у дітей або у молоді (наприклад, хвороба Галлервордена-Шпатца і прогресуюча сімейна міоклонічна епілепсія).
ПІ. Синдроми аномалій пози і руху, що поступово розвиваються, такі як тремтячі паралічі (хвороба Паркінсона), стріонігральна дегенерація, прогресуючий супрануклеарний параліч, торсійна дистонія (торсійний спазм; деформуюча м'язова дистонія), спастична кривошия і інші дискінезії, сімейний тремор і синдром Жіля де ля Туретта.
ІМ. Синдроми прогресуючої атаксії, такі як мозочкові дегенерації (наприклад, мозочкова кортикальна дегенерація і оливопонтоцеребелярна атрофія (ОРСА)); і спіноцеребелярна дегенерація (спадкова атаксія Фрідрейха і пов'язані з нею розлади).
М. Синдроми відмови центральної вегетативної нервової системи (синдром Ші-Дрегера);
МІ. Синдроми м'язової слабкості і виснаження без змін чутливості (хвороба мотонейронів, така як аміотрофічний латеральний склероз, спінальна м'язова атрофія (наприклад, спінальна м'язова атрофія у дітей (хвороба Вердніга-гоффмана), ювенільна спінальна м'язова атрофія (хвороба Вольфарта-Кугельберга-Веландера) і інші форми сімейної спінальної м'язової атрофії), первинний латеральний склероз і спадкова спастична параплегія.
МІ. Синдроми поєднання м'язової слабості і виснаження із змінами чутливості (прогресуюча бо нервово-м'язова атрофія; хронічні сімейні полінейропатії), такі як перонеальна м'язова атрофія
(синдром Шарко-Марі-Тута), гіпертрофічна інтерстиціальна поліневропатія (хвороба Дежерин-
Сотта), а також змішані форми хронічної прогресуючої невропатії.
МІ. Синдроми прогресуючої втрати зору, такі як пігментна дегенерація сітківки (гейпіїів рідтепіоза) і спадкова атрофія зорового нерва (хвороба Лебера).
У деяких втіленнях вказаним нейродегенеративним захворюванням є хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона і/або хвороба Хантінгтона.
У деяких втіленнях вказані захворювання або стани асоційовані з реконструкцією хроматину.
Введення лікарських дозувань
У деяких втіленнях сполука | і/або композиції, які містять сполуку І, вводять згідно зі стандартною схемою введення дозувань. У деяких втіленнях сполуку І і/або композиції, які містять сполуку І, вводять відповідно до прискореної схеми введення дозувань.
Стандартна схема введення дозувань сполуки І
У деяких втіленнях одиничні дози сполуки І знаходяться в інтервалі від приблизно 0,5 мг/м2 до приблизно 28 мг/м? площі поверхні тіла. У деяких втіленнях використовують інтервал від приблизно 6 мг/м? до приблизно 18 мг/м7. У деяких втіленнях вказаний інтервал складає від приблизно 10 мг/м? до приблизно 17 мг/м-. У деяких втіленнях конкретні одиничні дози становлять 10, 12, 13, 14 і 15 мг/м.
У деяких втіленнях сполуку | вводять внутрішньовенно. У деяких втіленнях схеми внутрішньовенного введення доз включають щоденне введення протягом 2 тижнів, введення два рази на тиждень протягом 4 тижнів, трикратне введення на тиждень, протягом 4 тижнів, і різні інші проміжні схеми (наприклад, в дні1тї, Зі5; вдні4 і10; вдні1, 8і15; вдні1 і 15; вдні5 і 12 або в дні 5, 12 і 19 з 21-денного або 28-денного циклу).
У деяких втіленнях сполуку І вводять в індивідуальних одиничних дозах більше 4 години в дні 1, 8 ї 15, курсами, що повторюються кожні 28 днів. Часто призначають декілька курсів (наприклад, щонайменше 4, щонайменше б або більше). Насправді в літературі описані випадки, коли було призначено 72 курси. У деяких втіленнях індивідуальні одиничні дози вводили шляхом 4-годинної інфузії.
Прискорена схема введення дозувань сполуки
Зо Можуть бути використані прискорені схеми введення дозувань сполуки І, в яких одну або декілька індивідуальних одиничних доз вводять внутрішньовенно протягом періоду, який менше або дорівнює приблизно одній годині. У деяких втіленнях одну або декілька індивідуальних одиничних доз вводять внутрішньовенно протягом періоду, який складає менше ніж приблизно 50 хвилин, 40 хвилин, 30 хвилин, 20 хвилин або менше. Будь-яка схема, яка включає щонайменше одну одиничну дозу, що вводиться протягом періоду, який складає менше ніж приблизно одну годину (60 хвилин), може, згідно з даним винаходом, вважатися прискореною схемою введення дозувань.
У деяких втіленнях всі одиничні дози в рамках схеми вводять внутрішньовенно протягом періоду, який менше або дорівнює приблизно одній годині. У деяких втіленнях тільки деякі з одиничних доз в рамках схеми вводять протягом періоду, який менше або дорівнює приблизно одній годині. У деяких втіленнях одну або декількох одиничних доз в рамках схеми вводять, використовуючи інший шлях введення, ніж внутрішньовенне введення (наприклад, оральний, підшкірний, назальний, місцевий і т. д.).
Прискорені схеми введення дозувань сполуки | можуть бути використані без суттєвого збільшення токсичності або небажаних явищ, зокрема серйозних небажаних явищ, в порівнянні з порівнянною схемою (наприклад, зі схемою, ідентичною в інших відношеннях), в якій індивідуальні одиничні дози вводять внутрішньовенно протягом 4-годинного періоду. Прискорені схеми введення дозувань можуть бути використані без суттєвого збільшення токсичності або небажаних явищ, зокрема серйозних небажаних явищ, в порівнянні зі стандартною схемою введення сполуки І, що вводиться шляхом 4-годинної внутрішньовенної інфузії дози приблизно в 6-14 мг/м: в дні 1-й, 8-й і 15-й 28-денного циклу.
У деяких втіленнях сполуку | вводять в прискореному режимі дозування, який ідентичний стандартному режиму дозування (див. вище), за винятком того, що одну або декілька одиничних доз вводять протягом часового періоду, що складає менше ніж приблизно 1 годину (наприклад, замість того, щоб вводити протягом часового періоду, що складає приблизно 4 години).
У деяких втіленнях одиничні дози сполуки І знаходяться в інтервалі від приблизно 0,5 мг/м2 до приблизно 28 мг/м-. У деяких втіленнях одиничні дози знаходяться в інтервалі від приблизно 1 мг/ме до приблизно 25 мг/м. У деяких втіленнях одиничні дози знаходяться в інтервалі від 60 приблизно 0,5 мг/м2 до приблизно 15 мг/м?. У деяких втіленнях одиничні дози знаходяться в інтервалі від приблизно 1 мг/м2 до приблизно 15 мг/м. У деяких втіленнях одиничні дози знаходяться в інтервалі від приблизно 1 мг/м2 до приблизно 8 мг/мг. У деяких втіленнях одиничні дози знаходяться в інтервалі від приблизно 0,5 мг/м? до приблизно 5 мг/м. У деяких втіленнях одиничні дози знаходяться в інтервалі від приблизно 2 мг/м? до приблизно 10 мг/м. У деяких втіленнях одиничні дози знаходяться в інтервалі від приблизно 10 мг/м? до приблизно 20 мг/мг. У деяких втіленнях одиничні дози знаходяться в інтервалі від приблизно 5 мг/м? до приблизно 10 мг/м-. У деяких втіленнях одиничні дози знаходяться в інтервалі від приблизно 10 мг/м до приблизно 15 мг/м". У деяких втіленнях одиничні дози складають від приблизно 6 мг/м? до приблизно 19 мг/м". У деяких втіленнях одиничні дози становлять приблизно 8 мг/м-. У інших втіленнях одиничні дози становлять приблизно 9 мг/мг. У інших втіленнях одиничні дози становлять приблизно 10 мг/мг. У інших втіленнях одиничні дози становлять приблизно 11 мг/ме. У інших втіленнях одиничні дози становлять приблизно 12 мг/м2. У інших втіленнях одиничні дози становлять приблизно 13 мг/м. У інших втіленнях одиничні дози становлять приблизно 14 мг/м. У інших втіленнях одиничні дози становлять приблизно 15 мг/м. У інших втіленнях одиничні дози становлять приблизно 30 мг/м.
У деяких втіленнях різні індивідуальні одиничні дози в рамках схеми терапії на основі сполуки І відрізняються одна від одної. У деяких втіленнях протягом циклу вводять збільшувані дози сполуки І. В деяких втіленнях вводять дозу приблизно в 8 мг/м-, з подальшою дозою приблизно в 10 мг/м", потім в рамках циклу можна ввести дозу приблизно 12 мг/м.
Кількість сполуки І, що вводиться в індивідуальних одиничних дозах, варіює залежно від форми сполуки І, яку передбачається вводити. Наведені тут дозування є еквівалентами доз відносно активного інгредієнта, сполуки Ї.
У деяких втіленнях індивідуальні одиничні дози сполуки І вводять в такий день, коли протягом декількох попередніх днів сполука І не вводилася. У деяких втіленнях сполуку вводять два рази на тиждень. У деяких втіленнях сполуку | вводять один раз на тиждень. У інших втіленнях сполуку І вводять один раз на два тижні.
У деяких втіленнях сполуку | вводять щодня (наприклад, протягом 2 тижнів), двічі на тиждень (наприклад, протягом 4 тижнів), тричі на тиждень (наприклад, протягом 4 тижнів) або у вигляді будь-якої з множини інших проміжних схем (наприклад, на дні 1-й, 3-й і 5-й; на дні 4-й і 10-й; на дні 1-й і 15-й; на дні 5-й і 12-й або на дні 5-й, 12-й і 19-й з 21-денного або 28-денного циклу).
У деяких втіленнях сполуку І вводять в 1-й, 8-й і 15-й дні 28-денного циклу. У деяких конкретних втіленнях дозу сполуки І в 8 мг/м вводять в день 1-й, а дозу сполуки | в 10 мг/ме вводять на 8-й день і дозу сполуки І в 12 мг/м2 вводять на 15-й день. У деяких втіленнях сполуку
Ї вводять в дні 1-й і 15-й 28-денного циклу, пропускаючи 8-й день. 28-Денний цикл дозування може бути повторений. У деяких втіленнях 28-денний цикл повторюють 2-10, 2-7, 2-5 або 3-10 разів. У деяких втіленнях вказане лікування включає 5 циклів. У деяких втіленнях лікування включає б циклів. У деяких втіленнях лікування включає 7 циклів. У деяких втіленнях таке лікування включає 8 циклів. У деяких втіленнях вводять 10 циклів. У деяких втіленнях вводять більше 10 циклів.
У деяких втіленнях одна або декілька одиничних доз в рамках схеми введення доз сполуки можуть бути введені з використанням іншого шляху, ніж внутрішньовенний шлях введення. У деяких втіленнях одна або декілька доз можуть бути введені оральним шляхом. У деяких втіленнях сполуку | вводять оральним шляхом в інтервалі доз від 10 мг/м2 до 300 мг/ме. У деяких втіленнях сполуку І вводять оральним шляхом в інтервалі доз від 25 мг/м2 до 100 мг/м.
У деяких втіленнях сполуку | вводять оральним шляхом в інтервалі доз від 100 мг/ме до 200 мг/ме. У деяких втіленнях сполуку І вводять оральним шляхом в інтервалі доз від 200 мг/м2 до
З00 мг/мг. У деяких втіленнях сполуку | вводять оральним шляхом в дозах, що складають більше ніж 300 мг/м". У деяких втіленнях сполуку І вводять оральним шляхом в інтервалі доз від
БО 50 мг/м? до 150 мг/м". У інших втіленнях інтервал оральних доз складає від 25 мг/м? до 75 мг/м".
У деяких втіленнях сполуку | вводять оральним шляхом на щоденній основі. У деяких втіленнях сполуку І вводять оральним шляхом через день. У інших втіленнях сполуку І вводять оральним шляхом кожний третій, четвертий, п'ятий або шостий день. У деяких втіленнях сполуку І вводять оральним шляхом один раз на тиждень. У деяких втіленнях сполуку І вводять оральним шляхом один раз на два тижні.
У деяких втіленнях одну або декілька одиничних доз сполуки І вводять місцево.
Як буде зрозуміло фахівцям в даній галузі, дозування, часи і/або шляхи введення конкретних одиничних доз сполуки | можуть варіювати залежно від конкретного пацієнта і стану, що підлягає лікуванню. У деяких втіленнях вказані цикли продовжують проводити доти, поки бо пацієнт відповідає на лікування. Терапію можна припинити відразу ж, як тільки буде відмічене прогресування захворювання, досягнуте лікування або стан ремісії або ж якщо побічні ефекти стануть непереносимими. Несприятливі побічні ефекти можуть також служити сигналом до зниження дозування сполуки І, що вводиться, або до того, щоб відкоригувати схему введення дозувань.
Токсичність і несприятливі побічні ефекти сполуки І
Сполуку вводили пацієнтам в цілому ряді різних клінічних випадків і досліджень.
Спостережувані вияви токсичності включали стомлюваність, нудоту, блювання і мієлосупресію (тромбоцитопенія і/або нейтропенія, наприклад, З ступеня). Неспецифічні зміни 5-Т-сегмента на
ЕКГ і подовження інтервалу ОТс мали місце у багатьох пацієнтів. Вираженість спостережуваних виявів токсичності була від слабкої до помірної. Спостережувані зміни ЕКГ не корелювали з підвищенням послідовних рівнів тропоніну в сироватці крові і результатами сканування при багатопроекційному радіоїзотопному дослідженні серця (МОСА), причому обидва з вказаних показників відповідали нормі.
На початку розробки при проведенні клінічних досліджень сполуки І мали місце 6 смертельних випадків (з більше ніж 450 пацієнтів). У всіх випадках смерті, крім одного, були суттєві фактори ризику серцево-судинних захворювань, які або вже були наявні під час початку дослідження ефектів сполуки І, або з'являлися в процесі даного дослідження. У шостого пацієнта в історії хвороби був саркоїдоз, і він одночасно приймав інший лікарський засіб, про який відомо, що він викликає подовження інтервалу ОТс.
Гематологічні ефекти
Введення сполуки | може викликати нейтропенію і/або тромбоцитопенію. Звичайно рекомендується відмовляти в подальшому лікуванні пацієнтам з нейтропенією або тромбоцитопенією З або 4 ступеня, поки їх специфічна цитопенія не повернеться на рівень 1 ступеня (тобто поки їх показник АМС не відновиться до рівнів »1,9х105/л, а кількість тромбоцитів не відновиться до рівнів »75х109/л) або нижче, при якому терапія може бути продовжена в повній дозі. Якщо ступінь 4 нейтропенії або тромбоцитопенії триває більше 5 днів або пов'язаний з кровотечею, тоді звичайно рекомендують відмовляти в лікуванні, поки специфічна цитопенія не повернеться на рівень 1 ступеня або нижче, при якому терапія може бути продовжена, переважно в зменшеній дозі (наприклад, 10 мг/м7). Якщо спостерігається 4 ступінь
Зо піретичної (38,52С) нейтропенії або тромбоцитопенії, що вимагає трансфузії тромбоцитів, тоді звичайно рекомендують відмовити в лікуванні, поки специфічна цитопенія не повернеться на рівень 1 ступеня або нижче, при якому терапію можна продовжити, переважно в зменшеній дозі (наприклад, 10 мг/м).
Міра вираженості спостережуваних гематологічних ефектів, як правило, становила приблизно 21-52 95 при стандартних режимах дозування сполуки І (Майіопа! Сапсег Іпзійше ІМО 57,810 Аппиаї Керогі, 2007). Наприклад, в річному звіті МСІ 2007 пропонуються наступні оцінки відносно вираженості наступних аномалій крові і кісткового мозку: тромбоцити (52 95), гемоглобін/анемія (41 95), аномальна кількість білих клітин крові (39 95), аномальне відношення
АМС/АИС (37 905) і лімфопенія (21 95) (Майопаї! Сапсег Іпзійше ІМО 57,810 Аппиаї! Нероп, 2007).
Явища з боку серця
Явища, спостережувані з боку серця в зв'язку з введенням сполуки І, можуть включати будь- який або всі з нижченаведених ефектів: - подовження інтервалу ОТс, що досягає 2500 мсек., або збільшення, що досягає 260 мсек., рахуючи від вихідного рівня, спостережуваного після попередньої обробки для проведення даного циклу лікування; - вентрикулярна аритмія (тобто вентрикулярна тахікардія або вентрикулярна фібриляція (23 ударів підряд)); - синусова тахікардія (пульс »140/хв. після лежачого положення); - нове виникнення передсердних аритмій (5МТ, фібриляція передсердь або тріпотіння передсердь), зміни ЗТ і зубця Т свідчать про реполяризаційні порушення або ішемію (наприклад, депресія 5122 мм (Івимірюється від ізоелектричної лінії до сегмента 51) і/або інверсія зубця 124 мм (вимірюється від ізоелектричної лінії до піка зубця ТІ, при тому, що головний вектор ОК5 позитивний).
У літературі повідомляється, що середня зміна в порівнянні з вихідним ОТс становить 16,5 мілісекунди (див. РіеКагл еї аї., Сіп Сапсег Кев5, 12:3762, 2006). У таблиці 2 представлені загальні рекомендації по модифікації доз для випадків, коли спостерігаються явища з боку серця.
Таблиця 2
Рекомендації по модифікації доз при явищах з боку серця пен зе | лк денне
Симптоми
Синусова тахікардія | Пульс Проводити Якщо дозволено, знову почати »140/хв. подальше лікування, переважно зниженими після введення доз, дозами (наприклад, 10 мг/м) лежачого проконсультуват положення | ися з місцевим
Передсердний ритм | Новий кардіологом і (5МТ, фібриляція вияв лікувати передсердь або належним чином тріпотіння передсердь)
Подовження ОТСсї у До 2500 Якщо не дозволено, припинити порівнянні з мсек. або лікування вихідним рівнем збільшення після передобробки | до 260 в лікувальному мсек. циклі тахікардія підряд
Вентрикулярна Новий Проводить Проводити подальше введення доз фібриляція вияв подальше до повного медичного моніторингу і введення доз і обстеження кардіолога лікувати належним чином.
Обговорити результати медичного моніторингу і проконсультуват ися з місцевим кардіологом.
Відміна введення сполуки І незважаючи на зменшення дози
Проводити Якщо це допустимо, знову почати мма подальше лікування, переважно зниженими
ЗТ-сегмент Депресі | введення доз, дозами (наприклад, 10 мг/м). я 22 мм проконсультуват У деяких пацієнтів зміни морфології ися з місцевим ЗТ-сегмента і зубця Т можуть кардіологом і повторитися, незважаючи на лікувати зниження дози. В таких випадках належним чином подальше лікування потрібно припинити, поки не буде вирішене питання зі змінами ЕКГ. Якщо пацієнт не має ніяких супутніх клінічних подій, лікування може бути відновлене, бажано більш низькими дозами.
Якщо не допустимо, припинити лікування аВимірюється від ізоелектричної лінії до піка зубця Т. ьЬВимірюється від ізоелектричної лінії до сегмента 5Т.
Явища з боку серця звичайно спостерігаються при мірі вираженості приблизно 24 95 при стандартних режимах дозування сполуки І! (Маїйіопа! Сапсег Іпзійше ІМО 57,810 Аппиаї! Керотгі, 2007).
Шлунково-кишкові явища
Шлунково-кишкові явища звичайно спостерігаються при мірі вираженості приблизно 15-64 95 при стандартних режимах дозування сполуки І (Майопа! Сапсег Іпзійше ІМО 57,810 Аппиаї
Керогпі, 2007). Наприклад, в річному звіті МСІ 2007 пропонуються наступні оцінки відносно вираженості наступних явищ з боку шлунково-кишкового тракту: нудота (64 95), анорексія (39 95), блювання (39 95), запори (19 95), дисгевзія (18 95) і діарея (15 95) (Майопа! Сапсег Іпвійшціе
ІМО 57,810 Аппиаї! Нероїп, 2007).
Сполуку І можна вводити в прискорених дозових режимах без клінічно помітного наростання пов'язаної з цим токсичності (наприклад, в мірі вираженості і/або тяжкості однієї або декількох обмежуючих дозу токсичностей, важких небажаних явищ і/або побічних ефектів). У деяких втіленнях запропоновані прискорені режими дозування сполуки І, при яких міра вираженості спостережуваних токсичних ефектів (наприклад, стомлюваності, гематологічних виявів токсичності, виявів токсичності з боку серця, виявів токсичності з боку шлунково-кишкового тракту, загальної системної токсичності або їх поєднань) не набагато вище, ніж токсичність, спостережувана при порівнянному режимі дозування, який відрізняється тільки тим, що одиничні дози сполуки І вводять внутрішньовенно протягом періоду, що складає приблизно 4 години. У деяких втіленнях запропоновані прискорені режими дозування сполуки І, при яких міра вираженості спостережуваної токсичності не значно вище, ніж токсичність, спостережувана при проведенні терапії на основі сполуки І по стандартній схемі.
У деяких втіленнях запропоновані прискорені режими дозування сполуки І, при яких суб'єкт, якому вводять сполуку І, не страждає від одного або декількох конкретних побічних явищ або серйозних побічних явищ в призначений період. У деяких втіленнях вказаним призначеним періодом є період проведення прискореного режиму дозування. У деяких втіленнях вказаний призначений період складає від приблизно 2 до приблизно б годин після закінчення інфузії прискореної дози. У деяких втіленнях призначеним періодом є проміжок часу, що становить приблизно 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40 42, 44, Аб, 48 або
Зо більше годин після закінчення інфузії прискореної дози.
У призначеному періоді може бути відсутнім будь-який побічний ефект, токсичність або небажане явище. У деяких втіленнях, показник ОТс у суб'єкта протягом призначеного періоду залишається нижче, ніж приблизно 500 мсек.; в деяких втіленнях суб'єкт протягом призначеного періоду не страждає від вентрикулярної аритмії; в деяких втіленнях суб'єкт протягом призначеного періоду не страждає від синусової тахікардії; в деяких втіленнях суб'єкт протягом призначеного періоду не страждає від передсердної аритмії; в деяких втіленнях суб'єкт протягом призначеного періоду не страждає від змін сегмента 51 або зубця Т, які свідчать про реполяризацію.
Комбінована терапія
У деяких втіленнях сполуку І вводять в поєднанні з одним або декількома іншими фармацевтичними засобами. У деяких втіленнях сполуку | вводять в поєднанні з одним або декількома іншими хіміотерапевтичними засобами і/або в поєднанні з одним або декількома іншими фармацевтичними засобами (наприклад, болезаспокійливими лікарськими засобами, протизапальними лікарськими засобами, антибіотиками, стероїдними засобами, антифолатами, кіназними інгібіторами, інгібіторами метилтрансферази, антитілами і т. п.).
У певних втіленнях сполуку І вводять в поєднанні з одним або декількома цитотоксичними засобами. Характерні цитотоксичні засоби включають, але не обмежуючись цим, гемцитабін, децитабін і флавопіридол. У певних втіленнях сполуку | вводять в поєднанні з одним або декількома таксанами і/або з одним або декількома протеасомними інгібіторами. Характерні протеасомні інгібітори включають, але не обмежуючись цим, бортезоміб (МЕ САОРЕФ)), пептидні боронати, саліноспорамід А (МРІ-0052), лактацистин, епоксоміцин (Ас(Ме)-ІПе-Пе- ГНі-І еи-ЕХ),
Ма-132 (7-І ец-І ецш-І еи-а), РА-171, РБ-519, епонеміцин, аклациноміцин А, СЕР-1612, СМТ- 63417, РБ-341 (піразил-карбоніл-РНе-І еи-боронат), РОЇ (2-Пе-СІщОїВи)-Аїа-І еи-а!), Ма-262 (2-
Ї ен-І еш-Г еи-рог), РО-273 (ММІ В), омуралід (класто-лактацистин-В-лактон), МІ М5 (Мір-І ец-І еи-
І еи-вінілсульфон), МІ М5 (Туг-Іецш-Гец-Іеий-м5), дигідроепонеміцин, ОРІВ (дансил-РнНе-ї еи- боронаті), АГ М (Ас-І ец-І еи-Мів-аї), З,4-дихлорізокумарин, 4-(2- аміноетил)бензолсульфонілфторид, ТМС-95А, гліотоксин, ЕССО ((-)-епігалокатехін-3-галат),
МШІОЇ (Ас-НРЇ РІ -ех) і їх поєднання.
У певних втіленнях сполуку І вводять в поєднанні з одним або декількома антифолатами. У 60 деяких таких втіленнях сполуку | вводять в поєднанні з однією або декількома з наступних речовин: формілтетрагідрофолієвою кислотою (лейковорин), метотрексатом, пралатрексатом, премекстредом, триазинатом або їх поєднаннями.
У певних втіленнях сполуку І вводять в поєднанні з одним або декількома кіназними інгібіторами (наприклад, інгібіторами тирозинкінази). У деяких втіленнях сполуку | вводять в поєднанні з одним або декількома антитілами, які діють як кіназні інгібітори. У деяких втіленнях сполуку І вводять в поєднанні з одним або декількома з АВТ-869, АС220, АО7762, ВІВМУ 2992, вМ5-690154, СОКІАТ7519, СУС 116, І5ІЗ3521, 15Кб690693, 1ОК-461364, МК-0457, МІ М8054,
МІ М8237, МРА70О, ОМ 01910.Ма, О51І-930, РНА-739358, НО35788, 5М5-314, ТІ М-232, ХІ 147,
ХІ 228, ХІ 281, ХІ 418 або ХІ 765.
У певних втіленнях сполуку І вводять в поєднанні з одним або декількома метилтрансферазними інгібіторами.
У певних втіленнях сполуку І вводять в поєднанні з одним або декількома терапевтичними антитілами. У деяких втіленнях сполуку І вводять в поєднанні з одним або декількома з наступних засобів: бевацизумабом, цетуксимабом, дазатинібом, ерлотинібом, гефітинібом, іматинібом, лапатинібом, нілотинібом, панітумумабом, пегаптанібом, ранібізумабом, сорафенібом, сунітинібом, трастузумабом або з будь-яким антитілом, яке зв'язується з антигеном, пов'язаним з однією з вказаних речовин.
У деяких втіленнях сполуку І вводять в поєднанні з протизапальним лікарським засобом, болезаспокійливим лікарським засобом, протинудотним або антипіретичним лікарським засобом. Протизапальні лікарські засоби, застосовні в пропонованих тут способах, включають, але не обмежуючись цим, аспірин, ібупрофен і ацетамінофен і т. д.
У певних втіленнях сполуку І вводять в поєднанні зі стероїдним засобом. У певних втіленнях сполуку І вводять в поєднанні зі стероїдним засобом, вибраним з групи, що складається з алклометазону дипропіонату, амциноніду, беклометазону дипропіонату, бетаметазону, бетаметазону бензоату, бетаметазону дипропіонату, бетаметазону натрію фосфату, бетаметазону натрію фосфату і ацетату, бетаметазону валерату, клобетазолу пропіонату, клокортолону півалату, кортизолу (гідрокортизон) ацетату, кортизолу (гідрокортизон) бутирату, кортизолу (гідрокортизон) ципіонату, кортизолу (гідрокортизон) натрію фосфату, кортизолу (гідрокортизон) натрію сукцинату, кортизолу (гідрокортизон) валерату, кортизону ацетату, дезоніду, дезоксиметазону, дексаметазону, дексаметазону ацетату, дексаметазону натрію фосфату, дифлоразону діацетату, флудрокортизону ацетату, флунізоліду, флуоцинолону ацетоніду, флуоциноніду, фторометолону, фторандреноліду, галциноніду, медризону, метилпреднізолону, метилпреднізолону ацетату, метилпреднізолону натрію сукцинату, мометазону фуроату, параметазону ацетату, преднізолону, преднізолону ацетату, преднізолону натрію фосфату, преднізолону тебутату, преднізону, триамцинолону, триамцинолону ацетоніду, триамцинолону діацетату, триамцинолону гексацетоніду або їх поєднання. У деяких втіленнях сполуку І вводять в поєднанні з дексаметазоном.
У певних втіленнях сполуку | вводять в поєднанні з засобом для лікування шлунково- кишкових розладів, таких як нудота, блювання і діарея. Такі засоби можуть включати протиблювотні, протидіарейні засоби, засоби, що відновлюють втрату рідини, компенсують рівень електролітів, і т. п.
У певних втіленнях сполуку І вводять в поєднанні з засобом, що компенсує або доповнює рівень електролітів, таких як калій, магній і кальцій. У певних втіленнях сполуку І вводять в поєднанні зі засобом, що компенсує або доповнює рівень електролітів, таких як калій, магній.
У певних втіленнях сполуку І вводять в поєднанні з антиаритмічним засобом.
У певних втіленнях сполуку І вводять в поєднанні з засобом, який збільшує продукцію тромбоцитів.
У певних втіленнях сполуку І вводять в поєднанні з засобом для посилення продукування клітин крові. У певних втіленнях вказаним засобом є еритропоетин.
У деяких втіленнях сполуку І вводять в поєднанні з засобом для запобігання гіперглікемії.
У певних втіленнях сполуку І вводять в поєднанні з іншим інгібітором НОАС або РАС.
Доповнення електролітами
У деяких втіленнях суб'єктам, що одержують лікування на основі сполуки І, призначають доповнення електролітами. Індивіди з низькими рівнями електролітів (наприклад, з низькими рівнями калію і/або магнію) схильні до розвитку небажаних побічних ефектів під дією терапії на основі сполуки І (див., наприклад, опубліковану заявку Ме 05 2008/0124403, яка включена в даний опис у вигляді посилання).
Такі пацієнти можуть бути особливо схильні до розвитку серцевих ефектів реполяризації, включаючи подовження СТс (хоч потенційно і без суттєвих змін серцевих функцій), і/або бо серцевих аритмій. Конкретні аномалії, які можуть спостерігатися, включають підвищений інтервал ОТс і/або аномалії сегмента 5Т (наприклад, депресія сегмента 5Т) і/або зубця Т (наприклад, згладжування зубця Т) на ЕКГ.
Індивід з концентрацією калію в сироватці крові нижче приблизно 3,5 ммоль/л (3,5 мг-екв/л) іабо з концентрацією магнію в сироватці крові нижче приблизно 0,8 ммоль/л (1,95 мг-екв/л) страждає підвищеним ризиком розвитку серцевих ефектів реполяризації і/або аритмій.
Звичайно концентрації калію в сироватці крові вважаються "нормальними", коли вони знаходяться в інтервалі приблизно 3,5-5,5 мг-екв/л або приблизно 3,5-5,0 мг-екв/л. Часто буває необхідно пересвідчитися в тому, що концентрація калію в сироватці крові індивіда знаходиться в цих межах, до (і/або в процесі) проведення лікування на основі сполуки І.
Концентрації магнію в сироватці крові звичайно вважаються "нормальними", коли вони знаходяться в інтервалі приблизно 1,5-2,5 мг-екв/л або приблизно 1,5-2,2 мг-екв/л, або приблизно 1,25-2,5 мг-екв/л, або приблизно 1,25-2,2 мг-екв/л. Часто буває необхідно пересвідчитися в тому, що концентрація магнію в сироватці крові індивіда знаходиться в цих межах, до (і/або в процесі) проведення лікування на основі сполуки І.
У деяких втіленнях концентрація(ї) калію і/або магнію в сироватці крові індивіда знаходиться на верхній границі норми до (і/або в процесі) проведення лікування на основі сполуки І. В деяких втіленнях концентрація калію в сироватці крові індивіда складає щонайменше приблизно 3,8 мг- екв/л, 3,9 мг-екв/л, 4,0 мг-екв/л або більше до і/або в процесі проведення лікування на основі сполуки І. В деяких втіленнях вживаються заходи обережності, щоб концентрація калію в сироватці крові не збільшувалася вище приблизно 5,0 мг-екв/л, 5,2 мг-екв/л або 5,5 мг-екв/л. В деяких втіленнях концентрація магнію в сироватці крові індивіда складає щонайменше приблизно 1,9 мг-екв/л або більше до і/або в процесі проведення лікування на основі сполуки І.
В деяких втіленнях вживаються заходи обережності, щоб концентрація магнію в сироватці крові не збільшувалася вище приблизно 2,5 мг-екв/л.
У деяких втіленнях даного винаходу, концентрація калію в сироватці крові індивіда складає щонайменше приблизно 3,5 мг-екв/л (в деяких втіленнях щонайменше приблизно 3,8 мг-екв/л, 3,9 мг-екв/л, 4,0 мг-екв/л або вище), а концентрація магнію в сироватці крові індивіда складає щонайменше приблизно 1,85 мг-екв/л (в деяких втіленнях щонайменше приблизно 1,25 мг- екв/л, 1,35 мг-екв/л, 1,45 мг-екв/л, 1,55 мг-екв/л, 1,65 мг-екв/л, 1,75 мг-екв/л, 1,85 мг-екв/л, 1,95
Зо мг-екв/л або вище) до і/або в процесі проведення лікування на основі сполуки Ї.
У деяких втіленнях рівні електролітів (наприклад, рівні калію і/або магнію, необов'язково рівні кальцію) в процесі проведення курсу терапії на основі сполуки | визначають більше одного разу; в деяких втіленнях різні визначення розділені регулярними інтервалами (наприклад, в 0,5 дня або менше, в 1 день, 2 дні, З дні, 4 дні, 5 днів, 6 днів, 7 днів, 8 днів, 9 днів, 10 днів, 11 днів, 12 днів, 13 днів, 14 днів, 1 місяць, 2 місяці, З місяці, 4 місяці, 5 місяців, 6 місяців і т. д.). У деяких втіленнях рівні електролітів визначають перед кожним введенням сполуки І.
Рівні калію і/або магнію в сироватці крові індивіда і/або концентрація(ї) інших електролітів можуть бути встановлені доступними шляхами. Наприклад, зразки можуть бути одержані з венозної або артеріальної крові і оброблені для аналізу плазми або сироватки. У деяких втіленнях використовуються венозні зразки. Для визначення може бути використаний будь-який доступний аналіз. У деяких втіленнях калій визначають методом фотометрії полум'я, прямої потенціометрії (див., наприклад, Косп еї аї., СІп. Спет. 29:1090, 1983), ферментативними методами (наприклад, з використанням триптофанази; див., наприклад, Кітига еї аї., Сіїп.
Спет. 38:44, 1992), колориметричними методами (наприклад, з використанням тетрафенілборату) і т. д. В деяких втіленнях магній визначають шляхом комплексометричного титрування, методом емісійної фотометрії полум'я, методом атомно-абсорбційної спектрофотометрії, іншими спектрофотометричними методами, включаючи ферментативні технології і методи зв'язування барвників (наприклад, методом зв'язування барвника Мадпогп і біхроматичного поглинання; див., наприклад, Вагбоиг еї аї., Сіїп. Спет. 34: 2103, 1988; методом
БО усунення інтерференції за допомогою білірубіну; див., наприклад, Вепак еї аї., Сіп. Снет 35:1031, 1989; і т. д.). У багатьох втіленнях аналізи проводяться в автоматизованому клінічному хімічному аналізаторі (наприклад, АБрой АКСНІТЕСТО і ін.).
Коли оцінюють рівні і калію, і магнію, вони можуть бути оцінені окремо або разом. Оцінка рівнів калію і/або магнію може бути зроблена до, під час і/або після початку лікування на основі сполуки І.
У деяких втіленнях, якщо у індивіда в сироватці крові визначається концентрація(ї) калію і/або магнію, яка(ї) нижче норми або нижче верхньої границі норми, як описано в даній заявці, добавку калію і/або магнію призначають до, під час або після початку терапії на основі сполуки Ї.
В деяких втіленнях терапію на основі сполуки І затримують або відкладають доти, поки рівні бо калію і/або магнію в сироватці крові не підвищаться. У деяких втіленнях терапію на основі сполуки І затримують або відкладають доти, поки рівні калію і/або магнію в сироватці крові не підвищаться до рівня, що входить в рамки інтервалу нормальних значень, або до верхньої границі нормального інтервалу. У деяких втіленнях терапію на основі сполуки І затримують або відкладають доти, поки концентрація калію в сироватці крові не стане вищою, ніж приблизно 3,5 мг-екв/л; або вище, ніж приблизно 3,8 мг-екв/л. В деяких втіленнях терапію на основі сполуки І затримують або відкладають доти, поки концентрація магнію в сироватці крові не стане вищою, ніж приблизно 1,25 мг-екв/л; або вище, ніж приблизно 1,8 мг-екв/л; або вище, ніж приблизно 1,9 мг-екв/л. В деяких втіленнях терапію на основі сполуки І затримують або відкладають доти, поки не підвищаться, як описано, і концентрація калію в сироватці крові, і концентрація магнію в сироватці крові.
У деяких втіленнях доповнення електролітами можна вводити до, одночасно і/або після початку терапії на основі сполуки І. і таке доповнення може включати калій і/або магній. У деяких втіленнях доповнення електролітами може включати доповнення одним або декількома електролітами, вибраними з групи, що складається з натрію, калію, хлору, кальцію, магнію, бікарбонату, фосфату, сульфату і їх поєднань.
Доступний цілий ряд різних форм доповнення калієм (див., наприклад, умер-сайт з наступною електронною адресою в Інтернеті: рагпеайй.сот). Наприклад, можуть бути легко одержані доповнення калієм у вигляді хлориду калію, цитрату калію, глюконату калію, бікарбоонату калію, аспартату калію і/або оротату калію.
Однією з форм доповнення калієм є овочеві соки з високим вмістом калію (аж до 800 мг на порцію), з низьким вмістом натрію. Калієм багаті деякі безалкогольні напої. Деякі безалкогольні напої містять глюконат калію, у якого менш гіркий смак, ніж у деяких інших калієвих добавок.
Багато калію міститься в замісниках солі.
Певні продукти харчування, багаті калієм, такі як ізюм, інжир, абрикоси, сардини, телятина, банани, авокадо і броколі, можуть бути використані як калієві добавки. Продукти харчування, багаті калієм, можуть забезпечувати потребу в калії, який легко засвоюється і/або може знижувати побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, асоційовані з введенням солей калію. Калієва добавка може бути представлена також у вигляді частини полівітамінного препарату.
Звичайно калій доставляється орально або внутрішньовенно, хоч інші способи доставки також входять в обсяг, охоплюваний даним винаходом.
Певні комерційно доступні форми калієвих добавок включають, наприклад, ацетат калію (наприклад, 2 мг-екв/мл або 4 мг-екв/мл для ін'єкцій); ацетат калію (наприклад, 75 мг, 95 мг, 99 мг і 180 мг в таблетках і/або 2 мг-екв/мл, 10 мг-екв/50 мл, 20 мг-екв/50 мл, 10 мг-екв/100 мл, 20 мг-екв/100 мл, 30 мг-екв/100 мл, 40 мг-екв/100 мл для ін'єкцій, і/або 20 мг-екв/15 мл, 40 мг-екв/15 мл рідини, і/або 20 мг-екв або 25 мг-екв порошку для розбавлення, і/або 9 мг-екв, 10 мг-екв або 20 мг-екв в таблетках з уповільненим вивільненням), а також глюконат калію (наприклад, 486 мг, 500 мг, 550 мг, 595 мг, 610 мг і 620 мг в таблетках).
Доступний цілий ряд різних форм доповнення магнієм. Наприклад, можуть бути легко одержані доповнення магнієм у вигляді хлориду магнію, глюконату магнію, лактату магнію, оксиду магнію і/або сульфату магнію.
Певні продукти харчування, багаті магнієм, такі як артишоки, банани, інжир, мигдаль, кеш'ю, кедрові горіхи, бразильські горіхи, боби, шпинат і помідори, можуть бути використані як магнієві добавки. Магнієва добавка також може бути представлена у вигляді частини полівітамінного препарату.
Певні комерційно доступні форми магнієвих добавок включають хлорид магнію (наприклад, 200 мг/мл, для ін'єкцій, 535 мг в таблетках з уповільненим вивільненням), глюконат магнію (3,25 мг/мл, 1000 мг/5 мл рідини; 500 мг в таблетках); лактат магнію (84 мг в таблетках з уповільненим вивільненням); оксид магнію (наприклад, 140 мг, 600 мг в капсулах, в порошку і/або 200 мг, 250 мг, 400 мг, 420 мг і 500 мг в таблетках), сульфат магнію (наприклад, 40 мг/мл, 80 мг/мл, 125 мг/мл, 500 мг/мл для ін'єкцій).
У деяких втіленнях доповнення електролітами вводять в кількості, достатній для зменшення або відстрочення початку однієї або декількох кардіотоксичностей, пов'язаних з терапією на основі сполуки І. В деяких втіленнях введення електроліту може ослабити також один або декількох з таких виявів як нудота, блювання, стомлюваність (млявість, почуття неспокою, астенія), підвищений рівень креатинфосфокінази (СРК), гіперурикемія, гіпокальціємія, гіперглікемія, пропасниця, гастрит, діарея, абдомінальний біль, дегідратація, втрата маси, гіпофосфатемія, гіпонатріємія, гіпокаліємія, гіпомагнезіємія, синкопе, гіпоксія, плевральна ефузія, гіпотензія, ішемія міокарда, підвищений рівень серцевого тропоніну І, сплутаність 60 свідомості і/або мієлосупресія, а також їх поєднання. ко)
У деяких втіленнях токсичні ефекти відносно серця вибрані з групи, що складається з регульованого частотою серцевих скорочень подовження інтервалу ОТ (Ото), суправентрикулярних аритмій (суправентрикулярна тахікардія (5МТУфібриляція/гріпотіння передсердь), а також їх поєднання. У деяких втіленнях подовження ОТс і/або інші електрофізіологічні зміни після доповнення електролітами знижуються до нормальних значень або входять в інтервал нормальних показників.
Якщо спеціально не обумовлено інакше, всі використовувані тут технічні і наукові терміни відповідають значенням, звичайно відомим фахівцям в даній галузі. Всі публікації, патенти, опубліковані патентні заявки і інші вказані тут джерела в повному обсязі включені в даний опис у вигляді посилань. Втілення, описані в даній заявці, не треба розцінювати як взаємовиключаючі, і їх можна використовувати в поєднанні одне з одним.
Приклади
Загальні процедури для визначення характеристик твердих форм
Запропонований асортимент характеристичної інформації для опису форм сполуки І.
Потрібно розуміти, однак, що не всі ці відомості необхідні фахівцю в даній галузі для того, щоб визначити, що саме така конкретна форма присутня в даній композиції, але що визначення конкретної форми може бути досягнуте при використанні будь-якої частини характеристичної інформації, яку фахівець в даній галузі буде вважати достатньою для встановлення наявності конкретної форми, наприклад, навіть одного відмітного піка може бути достатньо фахівцю в даній галузі, щоб встановити, що така конкретна форма присутня. Фармакопея Сполучених
Штатів (БР) пропонує додаткове керівництво відносно визначення характеристик кристалічних форм (див. Х-Кау Оінтгасіюп, «941». Опінед 5їаіез5 Ріаптпасореїа, З15ї єд. ВосКмШе, МО: Опієа
Зіайїє5з РПНаптасореїаї Сопмепіп; 2008:372-374), яке включене в даний опис у вигляді посилання.
Матеріали
Розчинники, якщо не вказане інше, були або НРІ С-категорії, або АС5-категорії. Зразки були одержані з твердих форм А сполуки І або із зразків, одержаних з вказаних твердих форм.
Позначення таких матеріалів було основане на дифракції рентгенівських променів (ХАР).
Якщо не вказане інше, для захисту зразків від світла вживалися спеціальні заходи. Перед
Зо зняттям характеристичних даних тверді форми зберігали в наступних умовах: форму А і форму
В (яка могла містити також і тверду форму А) зберігали в умовах навколишнього середовища, форму Е і форму Н в процесі обезводнення зберігали в морозильній камері, форму С в контакті з маточною рідиною зберігали в холодильнику, форму ЮО в контакті з маточною рідиною зберігали в морозильній камері, а форму І! в контакті з маточною рідиною зберігали в умовах навколишнього середовища або в морозильній камері. Через уявну нестабільність форми О всі характеристичні дані, за винятком спектроскопії протонного ядерного магнітного резонансу в розчині ("Н-ЯМР), для форми ОО збирали в один і той же день. Хоч аналіз "Н-ЯМР був запущений тільки через декілька днів, розчин для аналізу готували в той же самий день, коли збирали всі інші характеристичні дані.
Інструментальні технології
Оптична мікроскопія
Оптичну мікроскопію виконували, використовуючи стереомікроскоп І еіса М212.5. Зразки переглядали іп 5йи або на предметному склі (іноді покритому маслом Рагаїопе-М) зі схрещеними поляризаторами і червоним компенсатором першого порядку. Були використані різні об'єктиви, починаючи від 0,8-10х.
Дифракція рентгенівських променів (ХКРО) (Іпеї)
Зразки ХКРО збирали за допомогою дифрактометра ІпеІ ХКО-3000, оснащеного зігненим позиційно-чутливим детектором з 28 в діапазоні 1207. Падаючий пучок випромінювання СиКа (40 кВ, 30 мА) використовували для збирання даних в режимі реального часу з розрізненням в 0,039 28. До аналізу досліджували силіконовий стандарт (МІЗТ КМ 640с) на предмет верифікації положення піка 5і 111. Зразки готували для аналізу шляхом упаковування їх в тонкостінні скляні капіляри. Кожний капіляр встановлювали на гоніометричну головку і обертали під час збирання даних. Щілину монохроматора встановлювали на 5 мм по 160 мкм. Параметри збирання даних для кожного зразка відображали над зображенням у віконці для введення даних.
Трансмісія дифрактометра РАМаї!їуїісаї!
Рентгенограми ХКРО збирали за допомогою дифрактометра РАМаїуїйсаІ! Х-Рей Ро.
Падаючий пучок випромінювання СиКиа продукували за допомогою довгого, гостро сфокусованого джерела Оріїх. Еліптично відградуйоване багатошарове дзеркало було бо використане для фокусування СиКа Х-променів джерела через зразок і на детектор. Дані збирали і вивчали за допомогою програмного забезпечення по збиранню даних Х-Рей Рго (м.2.2Б). До аналізу досліджували кремнієвий стандарт (МІЗТ ЗКМ 640с) на предмет верифікації положення піка Зі 111. Зразок затискали між плівками товщиною в З мкм, аналізували за допомогою геометрію трансмісії і обертали, щоб оптимізувати статистику орієнтації. Для мінімізації фону, породженого розсіянням повітря, був використаний стоячий пучок (іноді з газом гелієм). Для падаючого і дифрагованого пучків були використані щілини Соллера, щоб звести до мінімуму осьову дивергенцію. Дифрактограми збирали за допомогою скануючого позиційно- чутливого детектора (Х'СеїпІегайог), розташованого в 240 міліметрах від зразка.
Відбиття дифрактометра РАМаїуїісаї
Рентгенограми ХКРО збирали за допомогою дифрактометра РАМаїуїйса! Х-Рей Ро.
Падаючий пучок випромінювання СиКа продукували за допомогою керамічної трубки з довгим, гостро сфокусованим джерелом і нікелевим фільтром. Дифрактометр був відконфігурований з використанням симетричної геометрії Брегга-Брентано зі стадією відбиття і керованим вручну лічильником. Дані збирали і вивчали за допомогою програмного забезпечення Х-Реп Рго Оаїа
СоППесіог (м. 2.25). До аналізу досліджували кремнієвий стандарт (МІЗТ КМ 640с) на предмет верифікації положення піка 5і 111. Зразок готували у вигляді тонкого круглого шару в центрі кремнієвого субстрату з нульовим фоном. Протирозсіюючі щілини були використані для мінімізації фону, породженого розсіянням повітря. Щілини Соллера були використані для падаючого і дифрагованого пучків, щоб звести до мінімуму осьову дивергенцію. Дифрактограми збирали за допомогою скануючого позиційно-чутливого детектора (Х'СеїІегаг), розташованого в 240 міліметрах від зразка. Параметри збирання даних для кожного зразка відображали над зображенням у віконці для введення даних.
Процес ідентифікації піків (ХКРО)
Піки відбирали в інтервалі приблизно аж до 302 28. Різні алгоритми округлення були використані для округлення кожного піка з точністю до 0,17 або 0,012 286, залежно від інструментів, використовуваних для збирання даних, і/або властивої дискретності піків.
Локалізацію піків вздовж осі Х (226), як на фігурах, так і в таблицях, автоматично визначали за допомогою відповідного програмного забезпечення (РацегпМаїсп "М 3.0.4) і округляли до однієї або двох значущих цифр після коми на основі вказаних вище критеріїв. Варіабельність положень піків наведена з точністю 20,12 28 на основі рекомендацій, викладених в обговоренні
О5Р мінливості в дифракції рентгенівських променів (Фармакопея Сполучених Штатів, ОБР 32,
МЕ 27, Мої. 1, ру. 392, Мау 1, 2009, «941», Х-Кау Оійтгасіоп). Для складання переліку відстаней а, довжина хвилі, використовувана для розрахунку відстаней 4, становила 1,541874 А, середньозважена довжин хвиль СиКаї і СиКог (а. 55СІ І арогаїогу Моїероок 4005-87; Б. Рпув.
Вех. АБб(б) 4554-4568 (1997)). Варіабельність, асоційована з оцінками відстаней 4, була розрахована на основі рекомендацій ОР при кожній відстані 4 і наведена в таблицях з відповідними даними.
Для зразків тільки з одним шаблоном ХЕРО і без яких-небудь інших засобів для оцінки того, чи забезпечує зразок хороше наближення порошку в середньому, в таблицях піків містяться дані, ідентифіковані тільки як "виражені піки". Ці піки Є підмножиною всього спостережуваного переліку піків. Виражені піки вибрані зі спостережуваних піків шляхом виявлення переважно низькокутових піків з сильною інтенсивністю, що не перекриваються.
Якщо є декілька дифракційних картин, тоді можлива оцінка статистики частинок (Р) і/або їх переважної орієнтації (РО). Відтворюваність між ренттгенограмами ХКРО з декількох зразків, проаналізованих на одному дифрактометрі, означає, що статистики частинок є адекватними.
Зіставлюваність відносної інтенсивності між ренттгенограмами ХКРО з декількох дифрактометрів вказує на хорошу статистику орієнтації. Альтернативно, спостережувану картину ХКРО можна порівняти з характером обчисленої рентгенограми ХКРО на основі монокристалічної структури, якщо вона доступна. Зразки двовимірного розсіяння, одержані за допомогою індикаторів площі, можуть бути використані також для оцінки РБ/РО. Якщо ефекти обох показників, РЗ і РО, незначні, то картина ХАРО відображає середню порошкову інтенсивність для даного зразка, і виражені піки можуть бути ідентифіковані як "репрезентативні піки". "Характеристичні піки" є підгрупою репрезентативних піків і використовуються для того, щоб відрізнити один кристалічний поліморф від іншого кристалічного поліморфу. Характеристичні піки визначаються шляхом оцінки того, які репрезентативні піки, якщо вони є, присутні в одному кристалічному поліморфі сполуки в порівнянні зі всіма іншими відомими кристалічними поліморфами вказаної сполуки з точністю дожО0,12 28. Не всі кристалічні поліморфи сполуки обов'язково повинні мати щонайменше один характеристичний пік.
Диференціальна скануюча калориметрія (05ФхХ)
Аналіз О5С здійснювали з використанням диференціального скануючого калориметра ТА
Іпбігитепіє 02000. Температурне калібрування здійснювали за допомогою МІЗТ-еталонного металу індію. Зразок поміщали в алюмінієвий кристалізатор О5С і точно реєстрували його масу.
Кристалізатор накривали кришкою, а кришку гофрували. Зважений гофрований алюмінієвий кристалізатор поміщали на посилальній стороні комірки. Кювети із зразком зрівноважували при початковій температурі і нагрівали при продуванні азотом. Дані зібраних параметрів для термограми відображали над зображенням у віконці для введення даних. Повідомлюваними температурами, якщо не вказане інше, є температури в максимумах переходу.
Модульована диференціальна скануюча калориметрія (МОСС)
Дані МО5С були одержані на диференціальному скануючому калориметрі ТА Іпвігитепів 02000, оснащеному замороженою системою охолоджування (КС5). Температурне калібрування здійснювали за допомогою МІЗТ-еталонного металу індію. Зразок поміщали в р5С-кристалізатор і точно реєстрували його масу. Кристалізатор закривали кришкою, перфорованою крихітним лазерним отвором, і кришку гофрували або ж гофрували, а потім герметично закривали кристалізатор. Зважений гофрований алюмінієвий кристалізатор поміщали на посилальній стороні комірки. Дані одержували за допомогою амплітуди модулюючого сигналу 0,50 "С і 6б0-секундного періоду з вихідною швидкістю нагрівання в 2,00 "С/хв. від -50,00 до 200,00 "С. Представлені температури склування одержані з точки перегину покрокової зміни в реверсивному тепловому потоці на кривій залежності від температури.
Термогравіметричний аналіз (ТА)
Та-аналіз здійснювали за допомогою термогравіметричного аналізатора ТА Іп5зігитепів 2050. Температурне калібрування здійснювали за допомогою нікелю і АїЇштеї!"М, Зразок поміщали в алюмінієвий кристалізатор і вставляли в термокамеру ТО. У одному з втілень кристалізатор залишали відкритим. Кювету із зразком зрівноважували при початковій температурі, і термокамеру нагрівали в атмосфері азоту. У іншому втіленні прилад працював в умовах потоку гелію при 10 і 90 см3З/хв. для продування і балансування, відповідно, і термокамеру нагрівали в атмосфері гелію зі швидкістю 20 "С/хв. до кінцевої температури 25076.
Зо Інфрачервона спектроскопія (ЕТ-ІВ)
У одному з втілень ЕТ-ІН-спектри для описаних тут твердих форм були одержані на інфрачервоному спектрофотометрі Мадпа-Ік 860895 (ЕТ-ІК) з Фур'є-перетворенням (Тпегто
Місоіе), оснащеному середнім/дальнім ІК-джерелом Емег-сіо, світлоподільником з розширеною областю з броміду калію (КВг) і детектором з дейтерованого тригліцинсульфату (005). Деякі
А-ІВ-спектри аморфних твердих форм були одержані за допомогою Мехи5 6709), оснащеного таким же чином, як описано вище для Мадпа-Ій 8602). Перевірку довжин хвиль для Мадпа-!А 860 і Мехи5 6709 здійснювали за допомогою МІЗТ ЗЕМ 19215 (по полістиролу). Для збирання даних використовували пристрій для ослабленого повного внутрішнього відбиття (АТЕК) (Тпипдегаоте "М, Тнепто бресіга-Тесії) з кристалом германію (Се). Дані зібраних параметрів для кожного зразка поміщали над зображенням у віконці для введення даних. Набір вихідних даних одержували з чистого кристала се. І од 1/К (К - відбиття) спектр одержували шляхом взяття відношення цих двох наборів даних один відносно одного.
У іншому втіленні ЕТ-ІВ-спектри були одержані на інфрачервоному спектрофотометрі Мехив5 6709 з Фур'є-перетворенням (ТПпегто Місоїе)), оснащеному середнім/дальнім ІК-джерелом Емег- біо, світлоподільником з розширеною областю з броміду калію (КВг) і детектором з дейтерованого тригліцинсульфату (005). Перевірку довжин хвиль здійснювали за допомогою
МІЗТ КМ 19216 (по полістиролу). Для збирання даних використовували пристрій для ослабленого повного внутрішнього відбиття (АТЕ) (Тпипдегдоте"М, Тпегпто Бресіга-Тесі) з кристалом германію (бе). Кожний спектр являє собою 512 доданих разом сканів, що реєструються при спектральній чутливості 2 см". Набір вихідних даних одержували з чистого кристала Се. Год 1/К (К - відбиття) спектр одержували шляхом взяття відношення цих двох наборів даних один відносно одного.
Положення піків визначали за допомогою стандартного спектрального програмного забезпечення. Варіабельність положень піків наведена з точністю ж2 см' на основі спостережуваної гостроти вибраних піків і збирання даних з використанням інтервалу 1 см" точки на графіку (розрізнення 2 см"). Достовірність і точність, асоційовані з будь-яким конкретним вимірюванням, що приводиться в цьому документі, не були визначені.
Ядерний магнітний резонанс (ЯМР)
Спектри протонного ядерного магнітного резонансу в розчині ("Н-ЯМР) були одержані на спектрометрі Магіап ОМТТУ ІМОМА-400. Зразки готували у вигляді розчинів в дейтерованому диметилсульфоксиді (ОМ5О-ав6).
Раманівська спектроскопія
Раманівські спектри були одержані на спектрометрі ЕТ-ВНатап 960 (Тнепто Місоїєї), забезпеченому детектором з германію (Се). Перевірку довжин хвиль здійснювали за допомогою сірки або циклогексану. Кожний зразок готували для аналізу шляхом поміщення вказаного зразка в покриту золотом чашу діаметром в 13 мм і вирівнювання рівня матеріалу. Кожний спектр являє собою 512 доданих разом сканів, що реєструються при спектральній чутливості 2 см.
Приклад 1: Загальне одержання сполуки
Різні способи одержання і очищення сполуки | були описані в патенті США 4977138, опублікованому 11 грудня 1990, і в публікації міжнародної заявки РСТ УМО 02/20817, поданій 22 серпня 2001, які в повному обсязі включені в даний опис у вигляді посилання.
У деяких втіленнях було виявлено, що продукування, очищення і/або зберігання сполуки І при уявному значенні рН менше ніж приблизно 6,5 і/або при уявному значенні рН менше ніж приблизно 6,0, перешкоджає утворенню димеризованої, олігомеризованої або полімеризованої сполуки І, як описано в публікації патентної заявки США Мо 05 20090186382, поданої 28 грудня 2007, яка включена в даний опис у вигляді посилання. У одному з втілень одну або декілька стадій очищення здійснюють при уявному значенні рН менше ніж 6,5. У іншому втіленні одну або декілька стадій очищення здійснюють при уявному значенні рН менше ніж 6,0. У деяких втіленнях одну або декілька стадій очищення здійснюють при уявному значенні рН в області від 4,0 до 6,0. У деяких втіленнях всі стадії очищення проводять при уявному значенні рН в інтервалі від приблизно 4,0 до приблизно 6,0. Щоб запобігти утворенню небажаних забруднень, не допускають, щоб уявне значення рН розчину, що містить сполуку І, досягало уявного значення рН вище приблизно 7,0 або більш переважно вище приблизно 6,0. Переважно, щоб уявне значення рН всіх процесів очищення піддавалося моніторингу і, якщо необхідно, подальшому доведенню до уявного значення рН нижче приблизно 6,0. У деяких втіленнях воно підтримується в області уявного значення рН від приблизно 4,0 до приблизно 6,0. Контроль
Зо уявного значення рН при стадіях очищення ближче до кінця процесу або стадіях, що проводяться з використанням водних розчинів, як було показано, особливо корисний для зменшення або виключення утворення небажаних забруднень. Для контролю рН може бути використана будь-яка кислота або буфер. У деяких втіленнях органічна кислота, така як оцтова кислота або мурашина кислота, використовується для контролю рН в одній або декількох стадіях очищення. У деяких втіленнях використовують органічну кислоту, таку як фосфорна кислота або соляна кислота.
Будь-яка процедура для очищення сполуки І, від ферментації, напівсинтезу або повного синтезу, може бути модифікована на основі даного винаходу з метою запобігання утворенню небажаних побічних продуктів шляхом моніторингу уявного значення рнН і, якщо це необхідно, зниження уявного значення рн.
Ілюстративні дані для сполуки І у вигляді "Н-'ЯМР представлені на фіг. 1(а), а молекулярна структура сполуки І представлена на фіг. 1(Б). "Н-ЯМР, представлений на фіг. 1(а), відображає хімічні зсуви і інтеграцію, відповідні сполуці І, містить залишковий ацетон (при приблизно 2,08 м.ч.) і зрізаний пік води (що з'являється при 3,33 м.ч.).
Приклад 2: Одержання і характеристичні властивості форми С і/або композицій, що містять форму С
Сполуку І форми С одержували за допомогою серійної затравки насичених розчинів ромідепсину форми А твердою фазою, що містить сполуку І форми С, з одержанням картини дифракції рентгенівських променів (ХКРО) генерованого матеріалу, в кожному з яких виявляється більше відбитих сигналів, присутніх в сполуці І форми С, ніж в попередньому.
Вказані серії включали три експерименти: (а) першу процедуру затравки; (б) другу процедуру затравки; і (с) остаточне одержання сполуки | форми С. Рентгенограма ХЕРО, що збирається для кінцевого продукту сполуки І форми С, не містить видимих відбитих сигналів від сполуки форми А. Експерименти проводили наступним чином. (а) Перша процедура затравки - одержання зразків порції 1 і порції 2
Сполуку І форми А (103 мг, 0,2 ммоль) і ацетон (5 мл) вносили в скляну пляшечку і струшували протягом приблизно 1 хвилини, з одержанням прозорого розчину. Пляшечку занурювали в баню з температурою -5 "С, що вимірюється МІЗТ-калібрувальним термометром.
Вказаний зразок залишали в такій бані без струшування протягом приблизно 26 годин, в бо результаті чого утворювався легкий осад. Осад витягували шляхом фільтрації через диск нейлонового фільтра з розміром пор 0,2 мкм в чисту скляну пляшечку, з одержанням прозорого розчину.
Поки розчин залишався холодним, додавали холодну воду (15 мл), без струшування.
Розчин залишався прозорим і холодним, без видимих ознак осадження, і зразок знову занурювали в баню з температурою -5"С. Вказаний зразок залишали в такій бані без струшування протягом приблизно 5 днів. Після першої ночі пляшечку обережно збовтували, перш ніж знову занурити в ту ж баню, і це не приводило ні до яких видимих змін в зразку. Через 5 днів на дні пляшечки спостерігалося утворення твердої фази.
Супернатант відкидали, а тверду фазу обережно розтирали, з одержанням суспензії. Порцію одержаної суспензії ("порція 1") центрифугували малими аліквотами при температурі навколишнього середовища в 1,0 мм скляному капілярі, для аналізу методом дифракції рентгенівських променів. Центрифугування проводили з приростами часу обертання в декілька секунд, доводячи до приблизно 10 хвилин, при цьому загальний час центрифугування складав більше ніж 20 хвилин. Аналіз дифракції рентгенівських променів виявив очевидну наявність відбитих сигналів сполуки І форми А і сполуки | форми С, що свідчило про те, що одержана тверда фаза являла собою суміш вказаних твердих форм.
Другу порцію ("порція 2") залишали відкритою в пляшечці при температурі навколишнього середовища, щоб частково підсушити тверду фазу, поки йшла підготовка капіляра. Як капілярні зразки, так і об'ємні зразки до і після аналізу зберігали в холодильнику. Капілярний зразок досліджували незабаром після його одержання, а об'ємний зразок використовували як затравку в той же день, коли він був виділений. (Б) Друга процедура затравки
Сполуку І форми А (1,03 г, 1,9 ммоль) і ацетон (37 мл) вносили в скляну пляшечку і струшували протягом короткого періоду, з одержанням прозорого розчину. Пляшечку занурювали в баню з температурою -5 "С, що вимірюється МІЗТ-калібрувальним термометром.
Зразок залишали в такій бані без перемішування протягом приблизно 1,5 години, в результаті чого утворювалася відносно мала кількість осаду. Осад витягували шляхом холодної фільтрації через диск нейлонового фільтра з розміром пор 0,2 мкм в чисту скляну круглодонну колбу.
Колба містила тверду фазу "порції 2" (приблизна таку кількість, яка вміщується на кінчику
Зо шпателя) як затравку для стимуляції утворення форми С сполуки І. Осаду помітно не було, але тверді частинки затравки залишалися. Додатково додавали тверду фазу з "порції 2" (приблизна таку кількість, яка вміщується на кінчику шпателя). Осаду помітно не було, але тверді частинки затравки залишалися.
Холодну воду (111 мл) вливали всю відразу. Через декілька хвилин з'являвся легкий осад.
Колбу на всю ніч занурювали в баню з температурою -5 "С. Спостерігався лише легкий осад.
Зразок обережно збовтували, перш ніж знову занурити в ту ж баню приблизно на 2 години, і це не приводило до утворення суттєвого осаду. Тверду фазу обережно зшкрібали зі стінок колби.
Цільову тверду фазу на дні колби, "порцію 3", центрифугували малими аліквотами при температурі навколишнього середовища в 1,0 мм скляному капілярі, щоб піддати аналізу дифракції рентгенівських променів. Центрифугування проводили з приростами часу обертання в декілька секунд. Аналіз дифракції рентгенівських променів дозволив виявити утворення твердої фази, яка в основному складається з форми С сполуки І, а також вказував на наявність форми А сполуки І.
Зразок зберігали в холодильнику до і після аналізу, але не піддавали аналізу раніше, ніж на наступний день. Аналіз проводили незабаром після витягання зразка з холодильника ("порція 4"). "Порцію 4" залишали в закритому стані при температурі навколишнього середовища, поки йшла підготовка капіляра, потім повертали в баню з температурою -5 "С і залишали в ній протягом приблизно З днів, після чого протягом короткого періоду зберігали в холодильнику перед використанням як затравки. (с) Остаточне одержання сполуки І форми С
Сполуку І форми А (1,09 г, 2,0 ммоль) і ацетон (39 мл) вносили в скляну пляшечку, струшували і протягом короткого періоду обробляли у ванночці ультразвуком, в результаті чого утворювався прозорий розчин. Пляшечку занурювали в баню з температурою -5"С, що вимірюється МІЗТ-калібрувальним термометром. Зразок залишали в такій бані без перемішування протягом приблизно 2,5 годин, в результаті чого утворювалася відносно мала кількість осаду. Твердий осад витягували шляхом холодної фільтрації через диск нейлонового фільтра з розміром пор 0,2 мкм і переносили в чисту скляну круглодонну колбу, з одержанням прозорого розчину.
У колбу додавали затравку з "порції 4" (приблизно 1 мл), щоб стимулювати утворення бо форми С сполуки І. Осаду помітно не було, але тверді частинки затравки залишалися.
Холодну воду (400 мл) вливали всю відразу. Спостерігалися лише утворення дуже слабкого осаду і персистенція затравки твердої фази. Додатково додавали суспензію твердої фази з "порції 4" (приблизно 1 мл), з одержанням такого ж результату навіть після короткочасного обертання колби. Колбу занурювали в баню з температурою -5"С приблизно на 3 дні, заморожуючи розчинник.
Після витримування колби в холодильнику протягом ночі розчинник розплавлявся, але тверда фаза зберігалася. Колбу обертали, і зразок центрифугували в 50 мл аліквотах при температурі навколишнього середовища в двох пластикових центрифужних пробірках одночасно. Центрифугування проводили з приростами часу обертання приблизно в 5-10 хвилин, щоб мінімізувати нагрівання зразка і забезпечити утворення прозорого супернатанту.
Одержаний в результаті супернатант декантували в чисту пляшку НОРЕ. Кінцева аліквота в колбі включала однократну промивку рідиною з пляшки (декілька мл), щоб зібрати додаткові частинки твердої фази зі стінок колби. Вказані частинки твердої фази були не новим осадом, а залишками на стінках колби, коли зразок з колби переливали в пробірки. У колбі залишалася незначна кількість зразка, і цей залишок вже не збирали. Після того, як зразки з колби були видалені, віддентрифуговані зразки збирали в одній пробірці, інші пробірки двічі промивали рідиною з пляшки (приблизно по 15 мл на промивку). Кінцевий супернатант залишали спільно з твердою фазою. Пробірки, колбу і пляшку, коли їх не використовували, зберігали в холодильнику. Цей період включав зберігання протягом ночі, оскільки центрифугування завершувалося через два дні, і тверду фазу відділяли не раніше, ніж на наступний день після центрифугування.
Цільову тверду фазу на дні пробірки, порцію кінцевого продукту сполуки І форми С, центрифугували малими аліквотами при температурі навколишнього середовища в 1,0 мм скляному капілярі, щоб негайно піддати аналізу дифракції рентгенівських променів.
Центрифугування проводили з приростами часу обертання в декілька секунд.
Характерні дані для сполуки І форми С у вигляді рентгенограм порошкової дифракції рентгенівських променів (ХКРО), термограм диференціальної скануючої калориметрії (05С), термограм термогравіметричного аналізу (ТОА), інфрачервоних спектрів (ЕТ-ІК), а також дані по структурі монокристалів (наприклад, ОКТЕР-схеми, схеми просторової упаковки, позиційні
Зо параметри, відстані між зв'язками і кути між зв'язками) зображені на фіг. 1(с)-1(4), вище.
Підсумковими характерними даними, представленими на фіг. 1(с)-1(д), є наступні.
Форма С є кристалічним нестехіометричним гідратом сполуки Ї, що визначається з даних по монокристалах (див. фіг. 1(1)-1(4)). Кристалічна структура містить одну повністю зайняту молекулу води і ділянку другої молекули води з уточненим заповненням на приблизно 73 95.
Характеристичні особливості сполуки І форми С підсумовані в таблиці 3.
Таблиця З
Характеристичні особливості форми С сполуки 1(с), 1(9), 10), 10) 96,6 "С (шир. ендо, мінім.) 139,6 "С (шир. ендо, мінім.) рас 177,2 7С (шир. екзо, макс.) 1(є) 257,1 7С (ендо, мінім.), з подальшою деструкцією
Монокристала (не- Форма С (нестехіометричний гідрат, «1,7 1()-1(9)
СМР води)
Порівняння характеру рентгенограм ХКРО кінцевого продукту для форми С сполуки І (див. фіг. 1(с) ії 1(4)) ії характеру обчисленої рентгенограми, зібраної при температурі, яка нижче температури навколишнього середовища (див. фіг. 1(І) і 10))), зі структури форми С сполуки І, передбачає, що рентгенограми ХАКРО є однофазними і що жоден зі спостережуваних рефлексів не належить до форми А сполуки І. Дані по монокристалах збирали при кріогенній температурі, тому спостерігалося незначне, нерівномірне зміщення положень піків 29 внаслідок температурних ефектів.
Термограма диференціальної скануючої калориметрії (05С) для форми С сполуки І! (див. фіг. 1(є)) характеризується широкими ендотермічними ефектами при приблизно 97 "С і 140 С (мінім.), які відносять на рахунок втрати розчинника, виходячи 3 5,395 втрати маси, спостережуваної в термограмі при термогравіметричному аналізі (ТА) (див. фіг. 1(). Така втрата маси відповідає приблизно 1,7 моля води, що схоже з результатом, одержаним з даних по монокристалах. Однак втрата маси може включати ацетон, оскільки даний зразок кристалізували з суміші ацетон/вода. Термограма О5С характеризується також ендотермою при 257 "С (мінім.) (див. фіг. 1(е)). Вказана ендотерма, як видно, відповідає плавленню форми А сполуки І і уявній десольватації твердої фази. Мінорний екзотермічний ефект спостерігався при приблизно 177 "С (див. фіг. 1(е)). Якщо виходити з уявної температури плавлення, вказане, як видно, являє собою перекристалізацію в форму А сполуки І. Кінцева втрата маси з ТОА свідчить про те, що деструкція відбувається одночасно з уявним плавленням, спостережуваним за допомогою Ю5С, як це було у випадку форми А сполуки І. Тверду фазу сушили на повітрі під лабораторним витяжним пристроєм при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 2,5 годин для видалення залишків розчинника до початку аналізу, з метою одержання репрезентативних калориметричних даних для форми С сполуки І.
Фахівець в даній галузі на основі представлених тут даних з легкістю встановить, що форма
С може бути ізоструктурна сольвату метанолу, про який повідомлялося в публікації 5підетаїви еї аї., Тпе ЧуЧошгтпаї ої Апіїбіоїіс5, Мої. 47, Мо 3, "ЯК901228, А Моме! Апійштог Вісусіїс Оерзірерііде
Ргодисед Бу Спготобасіегішт міоїасешт Мо 968, рр. 311-314 (Магсп 1994).
ПРИКЛАД 3: Одержання і характеристичні властивості форми О і/або композицій, що містять форму О сполуки
Сполуку Ї форми А (1,20 г, 2,2 ммоль) і ацетон (38 мл) вносили в скляну конічну колбу
Ерленмейєра, струшували її, перевертали і у ванночці обробляли ультразвуком протягом декількох хвилин, розчиняючи більшу частину твердої фази. Тверду фазу, що не розчинилася, видаляли шляхом фільтрації через диск нейлонового фільтра з розміром пор 0,2 мкм в чисту скляну колбу Ерленмейєра, з одержанням прозорого розчину. Додавали гексани (152 мл), які без струшування викликали негайне осадження твердої фази. Колбу залишали на ніч в морозильній камері, даючи можливість твердій фазі осісти на дно колби. Прозорий супернатант декантували, і аліквоти твердої фази негайно піддавали аналізу методом дифракції рентгенівських променів. Аналіз показав, що тверда фаза складається з форми О сполуки І.
Тверду фазу відновлювали з аналізованого зразка для термального і спектроскопічного аналізів. Невикористаний матеріал зберігали в морозильній камері.
Характерні дані для сполуки І форми 0 у вигляді ХКРО, О5С, ТОА і ЕТ-ІК зображені вище на фіг. 2(а)-20). Підсумковими характерними даними, представленими на фіг. 2(а)-2(ї), є наступні.
Як описано в прикладі 8, фахівець в даній галузі з легкістю визначить з представлених тут даних, що сполука І форми О може бути ізоструктурна сольвату МЕК (сполука І форми .).
Форма О є нестабільним кристалічним сольватом ацетону сполуки І, який в умовах навколишнього середовища перетворюється в форму А. Кристал, одержаний з холодного розчину ацетону, був індексований. Було визначено, що індексований розчин має структуру орторомбічної елементарної комірки з наступними параметрами комірки і розрахованим об'ємом: а-9,093, 0-15,581, с-23,141 А, М-3278,57(9) А (а. 55СІ І арогаогу Моїероок, 4005-87;
Б. Рпу5. Нем. А5б(б6) 4554-4568 (1997)). Було визначено, що молекулярна маса по формулі сполуки складає 598,81 г/моль. Параметри комірки схожі з параметрами комірки, одержаними з кристалічної структури форми У сполуки І. Схожість між вказаними двома елементарними комірками і рентгенограми ХКРО сполуки І форми 0 і сполуки І форми У свідчать про те, що два вказаних зразки є спорідненими кристалічними формами. Оскільки було визначено, що сполука
І форми .) є моносольватом метилетилкетону сполуки І, цілком ймовірно, що форма О також є моносольватом сполуки І. Характеристичні особливості форми ОО сполуки | підсумовані в таблиці 4.
Таблиця 4
Характеристичні особливості форми О сполуки І 91,4 "С (екзо, макс.) рос 260,6 "С (ендо, мінім.), з подальшою 2(с) деструкцією 2(є), 20)
Експериментальна рентгенограма сполуки І форми О представлена на фіг. 2(а) з відповідним переліком на фіг. 2(Б). Дана рентгенограма відповідає рентгенограмі сполуки І форми 0 і схожа з такою сполуки І форми У, що спостерігається у випадку накладення картин
ХЕРОБ, представлених на фіг. б(а). Даний зразок високого розрізнення, представлений на фіг. 2(а), збирали після зберігання матеріалу в морозильній камері, і виявили наявність форми О сполуки І ії форми А сполуки І, що свідчить про суміш фаз, тому зразок, одержаний з матеріалу після зберігання в морозильній камері, використовували для одержання відповідного переліку піків для сполуки І форми О (див. фіг. 2(Б)).
Спектр ЕТ-ЕК сполуки І форми О і супроводжуючий перелік піків представлені на фіг. 2(е) і фіг. 2(). Щоб уникнути потенційної можливості перетворення форм при втраті розчинника, дані
А-їЇК для твердої фази збирали негайно після витягання з морозильної камери.
Термограма ТОА для сполуки І форми О (див. фіг. 2(а)) характеризується втратою маси на приблизно 10,9 95, а термограма О5С (див. фіг. 2(с)) характеризується малим екзотермічним ефектом при приблизно 91 "С. Вказані явища, як видно, в основному пов'язані з десольватацією і перекристалізацією, відповідно, в форму А сполуки І, якщо враховувати нестабільність сполуки
І форми О і тенденцію її перетворення в форму А сполуки І. Втрата маси, спостережувана методом ТСА, відповідає трохи більше ніж молю ацетону. Щоб уникнути потенційної можливості перетворення форм при втраті розчинника, тверду фазу досліджували відразу ж після витягання з морозильної камери. Оскільки до початку даного аналізу ніякої втрати маси не спостерігалося, виявлювану втрату маси відносять на рахунок втрати розчинника з кристалічної решітки, що також передбачає, що сполука І форми О є сольватом ацетону. Термограма О5С також характеризується ендотермою при приблизно 261 "С (мінім.). Як видно, вказана ендотерма відповідає плавленню сполуки І форми А, на основі даних, зібраних при попередньому поліморфному скринінгу (див. приклад 11), і уявної десольватації твердої речовини. Кінцева втрата маси з ТА дозволяє передбачити, що деструкція відбувається одночасно з уявним плавленням, спостережуваним шляхом О5С, як це відбувалося у випадку сполуки І форми А.
Зо Приклад 4: Одержання і характеристичні властивості форми Е і/або композицій, що містять форму Е
Сполуку І форми А (2,75 г, 5,1 ммоль) і розчин, що містить суміш трет-бутанолу і води (60:40 (об'єм/об'єм))| (31 мл), вносили в 50 мл колбу Ерленмейєра. Тверда фаза зберігалася. Зразок перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища, і одержану тверду фазу збирали шляхом вакуумної фільтрації. Одержану тверду фазу переносили на зважений папір і сушили в умовах навколишнього середовища протягом приблизно 2 годин. Висушену тверду фазу переносили в скляну пляшечку і зберігали в умовах навколишнього середовища.
Вивчення методом дифракції рентгенівських променів показало, що тверда фаза складається із сполуки І форми Е. Вихід твердої речовини становив 2,79 г (89 95).
Характерні дані для сполуки | форми Е у вигляді ХКРО, ОС, ТОА, ЕТ-ІК, раманівського спектра і даних по структурі монокристалів (наприклад, ОКТЕР-схеми, схеми просторової упаковки, позиційні параметри, відстані між зв'язками і кути між зв'язками) зображені на фіг.
З(а)-3(р), вище. Підсумковими характерними даними, представленими на фіг. З(а)-З(р), є наступні. Фахівець в даній галузі з легкістю визначить з представлених тут даних, що сполука І форми Е може бути ізоструктурна сполуці І форми Н (див. приклад 6).
Сполука І форми Е є кристалічним моносольватом трет-бутанолу сполуки Ї, як визначено з даних по монокристалах (див. фіг. 3(п)-3(р)). Характеристичні особливості сполуки | форми Е підсумовані в таблиці 5.
Таблиця 5
Характеристичні особливості форми Е сполуки 158,1 "С (шир. ендо) рос 255,3 "С (ендо, мінім.), з подальшою З(с) деструкцією
З(е), (0
Проведене порівняння експериментального (див. фіг. З(а) і З(Б)) і обчисленого (див. фіг. З(пП) і З()) зразків рентгенограми ХКРО і супроводжуючий перелік піків форми Е сполуки І. Дані по монокристалах збирали при кріогенній температурі, тому спостерігалося незначне, нерівномірне зміщення положень піків 29 внаслідок температурних ефектів. Одержані ЕТ-ІК з супровідним переліком піків (див. фіг. З(е) і З3()), а також ЕТ-раманівські спектри (див. фіг. З(9)) сполуки І форми Е.
На О5С-термограмі сполуки І форми Е (див. фіг. З(с)) ендотермічний ефект, що відносять на рахунок десольватації, якщо виходити з ТОА-термограми (див. фіг. З(а)), виявляється при приблизно 158 "С (мінім.), а методом високотемпературної мікроскопії він був виявлений у вигляді втрати двопроменезаломлення при приблизно 157 "С. Методом високотемпературної мікроскопії було показано, що даний зразок плавиться при приблизно 243 "С, при цьому на ендотермі методом ЮО5С це виявлено при приблизно 250 С (мінім.). Якщо виходити з температури плавлення, то видно, десольватація вказаного зразка в форму А сполуки І відбувається ще до плавлення. Кінцева втрата маси з ТОА свідчить про те, що деструкція відбувається одночасно з плавленням, спостережуваним за допомогою високотемпературної мікроскопії, як це мало місце у випадку форми А сполуки І.
Приклад 5: Одержання і характеристичні властивості форми Е і/або композицій, що містять форму Е
У одному з втілень сполуку | форми А (Еціізажа ої 0050331 (||, 105,9 мг, 0,2 ммоль) і хлороформ (4 мл) вносили в скляну пляшечку і обробляли у ванночці ультразвуком протягом приблизно 1 хвилини, з одержанням прозорого розчину з деякою кількістю нерозчинених частинок. Додавали додаткову кількість сполуки Ї форми А (ЕРціізаула ої 0050331, 281,7 мг, 0,5 ммоль), одержану в результаті суспензію перемішували на карусельному столі в умовах навколишнього середовища протягом «12 годин. Зразок діставали з карусельного стола і надавали можливість твердим частинкам, що залишилися, сплисти на поверхню розчину, потім розчин відсмоктували піпеткою і частину його фільтрували через диск нейлонового фільтра з розміром пор 0,2 мкм в чисту скляну пляшечку. Пляшечку залишали відкритою для випарювання під лабораторним витяжним пристроєм при температурі навколишнього
Зо середовища. Одержану тверду фазу вивчали методом порошкової дифракції рентгенівських променів (ХКРО). Одержана в результаті картина характеризується розрізнювальною здатністю відбитих сигналів, що вказує на кристалічний матеріал. Оскільки картина була унікальною, матеріал був названий формою Б.
У іншому втіленні сполуку І форми А (западо? Іої 49800203, 740 мг, 1,4 ммоль) і хлороформ (30 мл) вносили в скляну пляшечку і протягом декількох хвилин у ванночці обробляли ультразвуком, з одержанням прозорого розчину. Сполуку І форми А (Запао Іої 49800203, 750 мг, 1,4 ммоль) додавали для гарантії того, що там достатньо твердої речовини для утворення суспензії. Одержаний в результаті зразок перемішували на карусельному столі протягом приблизно 4 днів. Тверда фаза, що залишилася, при стоянні спливала на поверхню, утворюючи прозорий розчин на дні пляшечки. Приблизно 1/4 розчину переносили в чисту скляну пляшечку, і тверду речовину осаджували шляхом повільного випарювання розчинника (пляшечку накривали перфорованою алюмінієвою фольгою) під лабораторним витяжним пристроєм.
Через приблизно 2 дні розчинника вже не було видно. Тверду речовину залишали в запаяній пляшечці при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 1 дня, а потім зберігали в морозильній камері.
Характерні дані для сполуки І форми Е у вигляді ХКРО і ЕТ-ІК зображені на фіг. 9(а)-9(І), вище.
Сполука І форми Е є кристалічним сольватом хлороформу сполуки І. Характеристичні особливості сполуки І форми Е підсумовані в таблиці 6.
Таблиця 6
Характеристичні особливості форми Е сполуки
Посилання на фігури
ХАРО Формає 77777771 1 9(а)е(фФ (т, ві 83,6 "С (мінорний ендо) рас 97,3 "С (ендо) 9) 256,4 "С (ендо)
ЕТ-ІВ
Приклад 6: Одержання і характеристичні властивості форми Н і/або композицій, що містять форму Н
Сполуку І форми А (500 мг, 0,9 ммоль) і хлороформ (5 мл) вносили в скляну пляшечку і у ванночці обробляли ультразвуком протягом приблизно 20 хвилин, в результаті чого утворювався прозорий розчин. Легке вібраційне збовтування викликало утворення осаду твердої фази. Одержану суміш протягом ночі перемішували на карусельному столі при температурі навколишнього середовища. Тверді частинки спливали на поверхню рідини, потім рідину видаляли піпеткою. Приблизно 1/3 твердої фази висушували на роторному випарнику протягом приблизно 15 хвилин, з використанням водяної бані. Температурні коливання в бані в процесі випарювання складали від 57 до 64 "С, що вимірювалося МІЗТ-калібрувальним термометром. Одержану тверду фазу до здійснення аналізу методом ХЕРО зберігали в умовах навколишнього середовища. Аналіз показав, що тверда фаза складається з форми Н сполуки І.
Після аналізу ХАЕРО зразок зберігали в морозильній камері з осушником. Вихід твердої речовини становив 178 мг.
Характерні дані для сполуки І форми Н у вигляді ХКРО, ОС, ТОА і ЕТ-ІК наведені на фіг. 4(а)-4(), вище. Підсумковими характерними даними, представленими на фіг. 4(а)-4(), є наступні. Фахівець в даній галузі з легкістю визначить з представлених тут даних, що сполука І форми Н може бути ізоструктурна сполуці І форми Е (див. приклад 4).
Сполука І форми Н є кристалічним сольватом хлороформу сполуки І. Характеристичні особливості сполуки І форми Н підсумовані в таблиці 7.
Таблиця 7
Характеристичні особливості форми Н сполуки І
Посилання на фігури
ХАРО
96,3 "С (шир. ендо, мінім.) ро 256,7 "С (ендо, мінім.), з подальшою деструкцією «(о) втрата 10,1 95 мас. при 150 7С
Т-ІВ 4(в), 4)
Зразок рентгенограми ХКРО високого розрізнення сполуки | форми Н і супроводжуючий
Зо перелік даних представлені на фіг. 4(а) і 4(Б). ЕТ-ІВ-спектр сполуки І форми Н і супроводжуючий перелік даних представлені на фіг. 4(е) і 4(0).
Вивчення історичних даних ХКРО свідчить про те, що попередня рентгенограма ХКРО сполуки І форми Н, спостережувана при попередньому поліморфному скринінгу (див. приклад 11), на рентгенограмі порошкової дифракції характеризується відбитими сигналами від обох форм сполуки І, форми Н і форм А, що свідчить про те, що досліджуваний зразок є сумішшю.
Отже, картина ХКРО, яку дає форма Н сполуки І, відповідає формі Н у вказаному зразку. Однак для підтвердження вказаного спостереження необхідна додаткова перевірка даних ХКРО. Якщо структура форми Н сполуки І не може бути визначена по монокристалічній рентгенограмі одержаних кристалів, можна запропонувати індексування рентгенограми ХКРО високого розрізнення для підтвердження того, що зібрана картина характеризує однофазний зразок.
На О5С-термограмі у випадку сполуки І форми Н (див. фіг. 4(с)) виявляється ендотермічний ефект при приблизно 96 "С (мінім.). Вказаний ефект, як видно, пов'язаний головним чином з десольватацією, якщо виходити з втрати маси на приблизно 10,1 95, що спостерігається на термограмі ТА для сполуки І форми Н (див. фіг. 4(4)). Це відповідає більше ніж 0,5 моля хлороформу. Щоб уникнути потенційної можливості перетворення форм при втраті розчинника, тверду фазу досліджували відразу ж після витягання з морозильної камери. Оскільки до початку даного аналізу ніякої втрати маси не спостерігалося, виявлювану втрату маси відносять на рахунок втрати розчинника з кристалічної решітки, що свідчить про те, що сполука І форми Н є сольватом. Термограма О5С (див. фіг. 4(с)) також характеризується ендотермою при приблизно 256 "С (мінім.). Як видно, вказана ендотерма відповідає плавленню сполуки І форми А, на основі даних, зібраних при попередньому поліморфному скринінгу (див. приклад 11), і уявної десольватації твердої речовини. Кінцева втрата маси з ТОА (див. фіг. 4(4)) свідчить про те, що деструкція відбувається одночасно з уявним плавленням, спостережуваним за допомогою ЮЗС, як це мало місце у випадку сполуки І форми А.
Приклад 7: Одержання і характеристичні властивості форми І і/або композицій, що містять форму І
У одному з втілень сполуку І форми А (500 мг, 0,9 ммоль) і хлороформ (5 мл) вносили в скляну пляшечку і у ванночці обробляли ультразвуком протягом приблизно 20 хвилин, і одержували прозорий розчин. Легке вібраційне збовтування викликало утворення осаду твердої фази. Одержану суміш перемішували на карусельному столі при температурі навколишнього середовища протягом менше однієї години, і частину твердої фази для одержання картини дифракції рентгенівських променів (ХКРО) витягували шляхом фільтрації через нейлоновий фільтр з розміром пор 0,22 мкм в товщу міліпорового фільтра Зу/іппех. Осад з фільтра не вимивали, і тверда фаза при відновленні виглядала сухою. Перед аналізом ХКРО тверду фазу обережно подрібнювали шляхом роздавлювання. Вказаний аналіз виявив наявність форми сполуки І ії форми Н сполуки І, що свідчить про те, що одержана тверда речовина являє собою суміш фаз.
Зо Зразок, що залишився, повертали на карусельний стіл для подальшого формування суспензії протягом ночі. Тверді частинки спливали на поверхню рідини, потім рідину видаляли піпеткою. Тверду фазу, що залишилася, зберігали в запечатаній пляшечці в морозильній камері над осушником. Спроба зібрати дані рентгенограми ХКРО високого розрізнення показала, що тверді речовини перетворилися в форму Н сполуки І до аналізу.
У іншому втіленні сполуку | форми А (517 мг, 1,0 ммоль) і хлороформ (5 мл) вносили в скляну пляшечку і у ванночці обробляли ультразвуком протягом приблизно 20 хвилин, з одержанням прозорого розчину зі слідами твердої речовини. Одержану в результаті суміш перемішували на карусельному столі протягом приблизно 1 місяця при температурі навколишнього середовища. Тверді речовини зберігали в маточній рідині в холодильнику.
Порцію твердих речовин ("порція 1") для одержання картини дифракції рентгенівських променів (ХКРО) витягували шляхом фільтрації через нейлоновий фільтр з розміром пор 0,22 мкм в товщу міліпорового фільтра Зу/ппех. Осад з фільтра не вимивали, і тверда фаза при відновленні виглядала сухою. Перед аналізом ХКРО тверду фазу обережно подрібнювали шляхом роздавлювання. Вказаний аналіз показав, що тверда фаза складається з форми сполуки І. Іншу порцію ("порція 2") твердих речовин для здійснення спектроскопії протонного ядерного магнітного резонансу в розчині ("Н-ЯМР) переносили за допомогою піпетки в чисту скляну пляшечку, а рідину декантували. До проведення аналізу зразки ХЕРО і "Н-ЯМР зберігали при температурі навколишнього середовища в закупорених пляшечках.
Ще в одному втіленні форму А сполуки І (зразок 55СІ 4043-93-03 (55021 Вероп ю СвІдепе
Согрогайоп, Ргерагайоп 5 СпНагасієгігайоп ої ЗеїЇесі НКотідерзіп Маїегіаіє, 12/17/2010, 5В- 20101273.01), одержаний з Запдо7 ої 49800203, -180 мг, 0,3 ммоль) вносили в скляну пляшечку. Пляшечку залишали незакупореною в скляній посудині, що містить хлороформ (-10 мл), щоб тверда фаза знаходилася під тиском пари. Тверда речовина знаходилася під тиском протягом приблизно 7 днів до того як її переносили в морозильну камеру, де вона залишалося під випаровуваннями хлороформу.
Характерні дані для форми І сполуки І у вигляді результатів аналізів ХКРО, ОС, ТОА, ЕТ-ІВ і даних по структурі монокристалів (наприклад, ОКТЕР-схеми, схеми просторової упаковки, позиційні параметри, відстані між зв'язками і кути між зв'язками) зображені на фіг. 5(а)-5(у), вище. Підсумковими характерними даними, представленими на фіг. 5(а)-5(у), є наступні.
Сполука І форми | являє собою кристалічний сольват хлороформу сполуки Ї, який перетворюється в форму Н в умовах навколишнього середовища. Було визначено, що структура являє собою кристал, одержаний з хлороформної суспензії. На основі рентгенограми
ХЕРО форми І сполуки І з порції загальної маси твердих речовин був зроблений висновок, що вказаним кристалом є форма І сполуки І. Дані по монокристалах (див. фіг. 5(9)-5(0)) вказують на сольват хлороформу, структуру, що складається з шарів молекул сполуки І, розділених залишковою електронною густиною, як видно, утвореною вільним хлороформом, і карманами, що містять молекули очищеного хлороформу.
Експериментальні дані для сполуки | форми І представлені на фіг. 5(а)-5(у). Характеристичні особливості форми І сполуки І підсумовані в таблиці 8.
Таблиця 8
Характеристичні особливості форми І сполуки оова |та | Со
Аналіз Результат й фігури 5(а), 5(Б), 5(р)-5(г 73,8 "С (шир. ендо, мінім.) рас 100,2 "С (ендо, мінім.) 5(с), 5(м), 5(м) 257,8 "С (ендо, мінім.), з подальшою деструкцією 5(9), 509 5(е), (0, 5(5), 5()
Рентгенограма
Форма монокристала (не- 5(9)-5(0) п нм ЕС
Як первинний осад, так і ізольовані тверді речовини з суспензії в хлороформі характеризувалися рентгенограмою ХКЕРОБ, відповідною формі І сполуки І. Зразок рентгенограми
ХРО високого розрізнення, зібраний на зразку з загальної маси твердих речовин, був ідентифікований як форма Н сполуки Ї. Оскільки форма Н сполуки | була одержана при попередньому поліморфному скринінгу (див. приклад 11) шляхом висушування твердої фази, що характеризується рентгенограмою ХКРО для сполуки І форми І, цілком ймовірно, що даний зразок перетворився в форму І! сполуки | в процесі збирання даних. І навпаки, первинні дані
ХЕРО для твердої фази форми І сполуки І збирали на твердих речовинах в скляному капілярі, таким чином затримуючи сушіння вказаних твердих речовин.
Термограма О5С для сполуки І форми !/ (див. фіг. 5(с)) характеризується широким ендотермічним ефектом при приблизно 74 "С і ендотермічним ефектом при приблизно 100 "С (мінім.). Вказані явища, як видно, пов'язані головним чином з десольватацією, якщо виходити з втрати маси на приблизно 33 95 від 19 до 102 "С, що спостерігається на термограмі ТОА (див. фіг. 5(4)). Це відповідає більше ніж 2 молям хлороформу. Термограма ТОА також характеризується втратою маси до 19"С, яка, швидше усього, відбувається за рахунок залишкового хлороформу; однак, як представляється, це чітко переходить в основну втрату маси. ОЗС-термограма (див. фіг. 5(с)) також характеризується ендодермою при приблизно 258 "С (мінім.). Як видно, дана ендотерма відповідає плавленню форми А сполуки І, якщо виходити з даних, зібраних при попередньому поліморфному скринінгу (див. приклад 11), і уявної десольватації твердої речовини. Кінцева втрата маси з ТОА дозволяє передбачити, що деструкція відбувається одночасно з уявним плавленням, спостережуваним за допомогою Ю5С, як це мало місце у випадку форми А сполуки І. Намагаючись уникнути потенційної можливості перетворення форм при втраті розчинника, тверду фазу досліджували відразу ж після витягання з морозильної камери.
Одержаний ЕТ-ІВ-спектр форми І сполуки І (див. фіг. 5(е) і 5(5)). Щоб уникнути потенційної можливості перетворення форм при втраті розчинника, тверду фазу досліджували відразу ж після витягання з морозильної камери.
Приклад 8: Одержання і характеристичні властивості форми У і/або композицій, що містять форму У
У одному з втілень форму ./ сполуки І (56,4 мг) розчиняли в метилетилкетоні (4,5 мл). Розчин фільтрували через нейлоновий фільтр з розміром пор 0,2 мкм. Зразок поміщали в пляшечку, закриту перфорованою алюмінієвою фольгою (один отвір), під лабораторним витяжним пристроєм, надаючи можливість випарювання розчинника при температурі навколишнього середовища. Зразок зберігали при температурі навколишнього середовища до його індексації за допомогою рентгенограми монокристалів. Кристалізація може бути здійснена способами, відомими фахівцям в даній галузі.
У іншому втіленні форму А сполуки І (Запдо7 Ії 49800203, 1,03 г, 1,9 ммоль) і метилетилкетон (80 мл) вносили в колбу Ерленмейєра, злегка збовтували і у ванночці обробляли ультразвуком протягом декількох хвилин з одержанням прозорого розчину.
Приблизно половину даного розчину фільтрували через нейлоновий фільтр з розміром пор 0,2 мкм в чисту скляну пляшечку. Пляшечку закривали і поміщали в морозильну камеру, щоб осадити тверду фазу з розчину. Приблизно через 5 днів вказаний зразок витягали з морозильної камери, і осад твердої речовини відділяли шляхом декантації від прозорого супернатанту. Тверду речовину зберігали в зволоженому розчинником стані в морозильній камері.
Характерні дані для форми У сполуки | у вигляді монокристалічної структури (наприклад,
ОВТЕР-схеми, схеми просторової упаковки, позиційні параметри, відстані між зв'язками і кути між зв'язками) зображені на фіг. б(а)-6(), вище. Підсумковими характерними даними, представленими на фіг. б(а)-6(|), є наступні.
Монокристалічна структура сполуки І форми .) підтвердила молекулярну структуру і вміст елементарної комірки. Зразок кристалізувався в хіральній орторомбічній системі просторових груп Р212121 і був визначений як сольват метилетилкетону (МЕК) сполуки І. Структура сполуки
І форми У (сольват МЕК) складається з шарів молекул сполуки І, зв'язаних водневими зв'язками з сусідніми молекулами сполуки І, перпендикулярними кристалографічній осі с. Відбиті сигнали в експериментальному зразку сольвату ацетону (сполуки І форми 0) представлені в розрахунковій картині ХКРО сольвату МЕК (форма .)/ сполуки І), що свідчить про те, що вказані дві форми можуть бути ізоструктурними (див. приклад 3).
Форма У сполуки І являє собою кристалічний сольват метилетилкетону сполуки І.
Експериментальні дані для форми У сполуки І представлені на фіг. б(а)-6(5). Характеристичні дані форми У) сполуки І підсумовані в таблиці 9.
Таблиця 9
Характеристичні особливості форми У сполуки І 130,3 "С (ендо) б(п), б(о)
Зо Приклад 9: Одержання і характеристичні особливості аморфної сполуки І і/або композицій, що містять аморфну сполуку І
Одержання з суміші діоксан/вода 91
Сполуку І (1,0652 г) розчиняли в суміші діоксан/вода 9:1 (10 мл). Розчин фільтрували через нейлоновий фільтр з розміром пор 0,2 мкм і заморожували в 300 мл круглодонних колбах, занурених в баню з сухим льодом і ізопропанолом. Колбу, що містить заморожений зразок, прикріпляли до ліофілізатора і сушили протягом приблизно 4 днів. Після сушіння тверді речовини відділяли і до їх використання зберігали в морозильній камері над осушником.
Одержання за допомогою роторного випарника
Сполуку І! (133,4 мг) розчиняли в дихлорметані (1,5 мл). Розчин фільтрували через нейлоновий фільтр з розміром пор 0,2 мкм. Пляшечку із зразком поміщали на роторний випарник і занурювали у водяну баню при температурі навколишнього середовища. Розчинник швидко випаровувався досуха під вакуумом. Потім тверді речовини до їх використання зберігали в морозильній камері над осушником.
Одержання шляхом швидкого випаровування
Сполуку І (24,7 мг) розчиняли в бінарній суміші розчинників - вода (1,5 мл) і дихлорметан (0,5 мл). Розчин фільтрували через нейлоновий фільтр з розміром пор 0,2 мкм. Не закритий ковпачком зразок поміщали під лабораторним витяжним пристроєм і давали йому випаруватися досуха в умовах навколишнього середовища. Тверді речовини до їх використання зберігали в умовах навколишнього середовища.
Характерні дані для аморфної сполуки І у вигляді рентгенограм ХКРО, модульованої О5С- термограми, ТА, ЕТ-ІВ, ЕТ-раманівської спектроскопії і "Н-'ЯМР представлені на фіг. 7(а)-7(ї), вище. Підсумкові характерні дані (наприклад, сумарні дані за результатами рентгенограм ХКРО в таблиці 10) представлені для аморфної сполуки Ї, нижче.
Зразок рентгенограми ХКРО високого розрізнення для аморфної сполуки І представлений на фіг. 7(а)». Модульована О5С-термограма для аморфної сполуки !/ (див. фіг. 7(Б)) характеризується температурою склування при приблизно 91 "С. Втрату маси приблизно на 3,590 спостерігали на ТОА-термограмі (див. фіг. 7(с)). Представлені також ЕТ-ІВ-спектр аморфної сполуки І (див. фіг. 7(а) і 7(е)) і ЕТ-раманівський спектр (див. фіг. 7(0).
Таблиця 10
Одержання рентгенограми аморфної сполуки І і/або композицій, що містять аморфну сполуку І (концентрація: 268 мг/мл) грудка, відсутність В форми ї- форми А (концентрація: 89 мг/мл) грудка, відсутність В речовини (концентрація: 102 мг/мл) невпорядкована, В/Е грудка, відсутність В речовини
Ліофілізація в суміші діоксан/вода (9:1), 2 дні, | Біла тверда речовина, Рентгенограма аморфної серія із збільшенням масштабу на 2 г грудка, відсутність В форми т форми А Ж зразка К «з піки серія із збільшенням масштабу на 2 г грудка, відсутність В форми «з зразка К «5 піки серія із збільшенням масштабу на «1 г грудка, відсутність В речовини серія із збільшенням масштабу на «1 г грудка, відсутність В речовини а. В - двопроменезаломлення, Е - екстинкція. р. 3695-02-01 як стартовий матеріал.
Приклад 10: Одержання і характеристичні особливості форми К сполуки І
У одному з втілень сполуку І форми А (Запаоз ої 49800203, 410 мг, 0,8 ммоль) і нітрометан (20 мл) вносили в скляну пляшечку і у ванночці обробляли ультразвуком протягом декількох хвилин з одержанням прозорого розчину. Розчин фільтрували через нейлоновий фільтр з розміром пор 0,2 мкм в чисту скляну пляшечку і давали повільно випаровуватися (пляшечку закривали перфорованою алюмінієвою фольгою) під лабораторним витяжним пристроєм.
Приблизно через 12 днів зразок для прискорення випарювання ділили на приблизно чотири рівні частини. Повільне випарювання зразка продовжували протягом додаткових 7 днів. Дві з чотирьох пляшечок залишалися відкритими (швидке випарювання), і їх залишали випарюватися протягом ночі. На наступний день мала кількість розчинника була помітна тільки в одному із зразків. Після того, як основна частина розчинника була видалена шляхом декантації, тверді речовини, що випали в осад, з інших трьох зразків об'єднували в пул вихідного зразка.
Об'єднані тверді речовини зберігали в закупореній пляшечці в морозильній камері.
Повільне випарювання (ЗЕ)
У іншому втіленні розчини одержували в різних розчинниках при температурі навколишнього середовища і пропускали через нейлоновий фільтр з розміром пор 0,2 мкм в скляну пляшечку.
Відфільтрований розчин залишали випарюватися при температурі навколишнього середовища в пляшечці, закритій алюмінієвою фольгою, перфорованою в одному або декількох місцях. Всі
Зо тверді речовини, що утворилися, були виділені і піддані аналізу. Тверді речовини, одержані з нітрометану шляхом повільного випарювання, виявляли рентгенограму ХКРО, характерну для форми К сполуки І (фіг. в(а)).
Дифузія з парової фази
Ще в одному з втілень розчини одержували з різними розчинниками при температурі навколишнього середовища і пропускали через нейлоновий фільтр з розміром пор 0,2 мкм в скляну пляшечку. Таку заповнену пляшечку поміщали в скляну посудину, що містить протирозчинник, і закривали пробкою. Звичайно такий протирозчинник змішується з розчином і, як правило, буває більш летким, ніж розчинник. Експеримент залишали в нерухомому стані при температурі навколишнього середовища. Всі тверді речовини, що утворилися, були виділені і піддані аналізу.
Були зроблені дві спроби ліофілізації із збільшенням масштабу (приблизно на 2 г з використанням суміші діоксан/вода (9:1) (об'єм/об'єм). Перша спроба привела до утворення невпорядкованого кристалічного матеріалу з виявом піків, виявлюваних також в формі А і формі
К при візуальному порівнянні рентгенограм ХКРО. Перша спроба привела до утворення невпорядкованого кристалічного матеріалу з виявом піків, виявлюваних при візуальному порівнянні також і в формі К.
Форма К сполуки ! являє собою кристалічний сольват нітрометану сполуки |.
Експериментальні дані для форми К сполуки І представлені на фіг. 8(а)-8(І). Характеристичні дані форми К сполуки І підсумовані в таблиці 11.
Таблиця 11
Характеристичні особливості форми К сполуки І 155,3 "С (ендо) !
Приклад 11: Одержання і характеристичні особливості форми ГІ. сполуки
Форму А сполуки І (Западо Іої 49800203, 910 мг, 1,7 ммоль) і ацетон (48 мл) вносили в скляний хімічний стакан і перемішували протягом декількох хвилин з одержанням прозорого розчину. Розчин фільтрували через нейлоновий фільтр з розміром пор 0,2 мкм в чистий скляний хімічний стакан, і стакан залишали відкритим в скляній посудині, що містить метанол (50 мл), щоб осадити тверді речовини з розчину шляхом дифузії з парової фази. Приблизно через 12 днів тверді речовини, що випали в осад, ізолювали шляхом декантації прозорого супернатанту.
Тверді речовини переносили в чисту скляну пляшечку і зберігали під парами метанолу в морозильній камері.
Форма ГІ. сполуки І являє собою кристалічний сольват метанолу сполуки І. Експериментальні дані для форми К сполуки | представлені на фіг. 10(а)-10(і). Характеристичні дані форми Г. сполуки І підсумовані в таблиці 12.
Таблиця 12
Характеристичні особливості форми Г. сполуки 168,2 7С (ендо) 10(9), 10(е)
Коо)
Приклад 12: Одержання і опис властивостей форми М сполуки
У одному з втілень форму М сполуки І сушили під вакуумом при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 5 годин, при приблизно 50 мТорр, втрачаючи приблизно 12,4 95 вихідної маси. Одержані в результаті тверді речовини були охарактеризовані методом протонної ЯМР-спектроскопії. Спектр показав, що тверді речовини містять приблизно 1/3 моля нітрометану. Згодом висушений зразок був охарактеризований методом Ю5С. Спостережувані результати залежать від умов, використовуваних під час аналізу. Дані ОС, зібрані в гофрованому кристалізаторі, характеризуються мінорним ендотермічним ефектом при приблизно 150 "С, який може бути пов'язаний з втратами летких речовин при нагріванні, а також інтенсивною ендотермою при приблизно 256 С (початок процесу). Тверді речовини, що залишилися (43 мг), сушили протягом приблизно 22 годин у вакуумній сушильній шафі при приблизно 42 "С, при приблизно 20 мТорр. Втрату маси не визначали, але висушені тверді речовини були охарактеризовані ренттгенограмою ХКРО. Одержана в результаті рентгенограма містить піки ХКРО форми М, але характеризується і додатковими невідомими піками, що свідчить про те, що відбулася конверсія. Отже, подальші експерименти по видаленню розчинника проводилися при температурі навколишнього середовища.
Форму А (передбачувано 1,6 г) суспендували в нітрометані (9 мл) протягом приблизно 5 днів. Тверді речовини одержували шляхом вакуумної фільтрації і промивали нітрометаном (2х1 мл). Тверді речовини залишали на фільтрі під вакуумом протягом декількох хвилин.
Одержували приблизно 1,3 г твердої речовини. Тверді речовини методом мікроскопії в поляризованому світлі характеризувалися сумішшю прямокутних пластин і призм, схожих з попередніми спостереженнями форми М. Одержана в результаті рентгенограма ХКРО високого розрізнення відповідала формі М.
Було проведено два експерименти в спробі видалення нітрометану з форми М за допомогою вакуумного сушіння при температурі навколишнього середовища. У одному з втілень 94,0 мг твердої речовини сушили протягом приблизно 16,5 годин, при приблизно 20 мТорр, втрачаючи приблизно 0,7 95 вихідної маси. У іншому втіленні 308,3 мг твердої речовини сушили протягом приблизно 5 днів, при приблизно 5 мТорр, виграючи приблизно 0,7 95 вихідної маси (приблизно 0,1 95 виграшу від З до 5 днів). Методом мікроскопії в поляризованому світлі не було виявлено ніяких змін у вказаних твердих речовинах, і обидва зразки характеризувалися формою М при аналізі методом ХКРО високого розрізнення. У одному з втілень на рентгенограмах з'являвся невідомий пік при приблизно 9,12 268, який більш виражений у випадку 5-денного зразка, ніж у випадку 16,5-годинного зразка. Обидва зразки містили приблизно 1/3 моля нітрометану, згідно з протонною ЯМР-спектроскопією.
У одному з втілень вказаний зразок був охарактеризований термограмами ОС і ТОА в конфігурації відкритого кристалізатора, щоб пересвідчитися в тому, що розчинник може вільно випаровуватися під час проведення аналізу. Спостережувані результати зумовлені умовами, використовуваними під час проведення аналізу. Результуюча термограма О5С характеризується широким ендотермічним ефектом при приблизно 161 С, з плечем при приблизно 148 "С. Цей ефект, як видно, виникає одночасно з втратою маси на приблизно 4,9 95 від 130 до 160 "С, спостережуваною на термограмі ТА, що корелює приблизно з 1/2 моля нітрометану, і можна передбачити, що втрата маси відбувається тільки за рахунок втрати розчинника. На термограмі виявляється ендотерма при приблизно 256-259 (початок процесу). Кінцева втрата маси з ТОСА свідчить про те, що деструкція відбувається одночасно з появою вказаної ендотерми.
У одному з втілень, в порядку видалення нітрометану із зразка форми М, 152,4 мг твердої речовини суспендували в ацетонітрилі (1 мл) протягом приблизно 1 години. Тверді речовини одержували в результаті вакуумної фільтрації, промивання ацетонітрилом (4х1 мл). Тверді речовини залишали на фільтрі під вакуумом протягом декількох хвилин для підсушування твердих речовин. Одержували 97,7 мг твердої речовини. У іншому втіленні 309,5 мг твердої речовини суспендували у воді (4 мл) протягом приблизно 24,5 годин. Тверді речовини одержували в результаті вакуумної фільтрації, промивання водою (2х1 мл). Тверді речовини залишали на фільтрі під вакуумом протягом приблизно 1,5 години для підсушування твердих речовин. Одержували 270,4 мг твердої речовини. Методом мікроскопії в поляризованому світлі не було виявлено ніяких змін у вказаних твердих речовинах; однак при аналізі ХЕРО зразок Т одержувався з ацетонітрилу, а суміш форм С ї А утворювалася з води. Рентгенограма ХКРО високого розрізнення для твердих речовин з водної суспензії характеризувалася додатковими піками, присутніми в формі М на рентгенограмі ХКРО, що свідчить про неповну конверсію.
Крім того, дані протонної ЯМР-спектроскопії для форми М свідчать про те, що даний матеріал містить приблизно 1/3 моля нітрометану. Просторова група розчину форми М (Р21212) може характеризуватися тільки менше ніж однією молекулою розчинника в асиметричній комірці, якщо положення розчинника частково зайняте, тобто деякі з асиметричних комірок містять молекули розчинника, а інші ні.
Експериментальні дані для сполуки | форми М представлені на фіг. 11:(а)-11(с).
Характеристичні дані форми М сполуки І підсумовані в таблиці 13.
Таблиця 13
Характеристичні особливості форми М сполуки І
Посилання на фігури
ХАРО
150,0 "С (ефект) ро 259,2 "С (ендо) 10) 1)
Характеристичні дані твердих речовин з препарату форми М сполуки | підсумовувані в таблиці 14.
Таблиця 14
Характеристичні особливості твердих речовин з препарату форми М ромідепсину/Спроби видалення розчинника
Вихідний матеріал Умови Аналіз Результат (результат
ХАРО
(формам х ОС (гофров.) пор 10,3 мг, нагрівали до 1802С, О5С Форма А ч- 2 слабких піки піки)а ХАРО форми М 12,4 95 втрати маси при міна маси 2, сушінні (Форма М) 71,5 мг, вакуумне сушіння при КТ 15022 (шир. ендо, мінім.)
Р 5 годин при 50 мТорр? Ос (гофров.) 2562С (ендо, початок ров. процесу) з одночасною деструкцією 43 мг, вакуумне сушіння при 4226 . (Форма М) 22 години при 20 мТорр? ХАРО Невідом. ї- форма М
Початковий , , й 0,9 г 1,5 г, 9 мл нітрометану, суспензія |вихід
З й 2 є 4 дні, вакуумна фільтрація з 0,4 95 втрати маси при промиванням ацетоном, вакуумне сушінні сушіння при КТ 6 годин при 50 РІ М Плоскі/пластинчасті частинки
Ь
(Формад) | ТОР (В/Є)
Р НА ХВРО суспензія 5 днів, вакуумна : й . Прямокутні пластини/призми фільтрація з промиванням РІМ (В/Є) птРОМетеноМ НА ХВРО 0,7 95 втрати маси при сушінні
Прямокутні пластини/призми (Форма М) 94,0 мг, вакуумне сушіння при КТ (В/Е)
Р 16,5 годин при 20 мТорр? Форма М « слабкий пік при
НА ХАРО 9 15 28 "НЯМР Узгоджується зі структурою 1/3 моля нітрометану
Продовження таблиці 14 о 0,7 9 виграшу маси при сушінні
Прямокутні пластини/призми
РІМ (В/Є)
Форма М « слабкий пік при
НА ХАРО 9,19 28 16122 (шир. ендо, мінім.) з 308,3 мг, вакуумне сушіння при КТ| 050 плечем при 14890 днів при 5 мТорр (відкритим 25990 (ендо, початок способом) процесу) з одночасною деструкцією 4,9 9о втрати маси при 130-
ТОА 1602С (дорівнює «0,5 моля (Форма М) нітрометану) "НЯМР Узгоджується зі структурою 1/3 моля нітрометану 152,4 мг, 1 мл ацетонітрилу, легке | Початковий 97 7 МГ збовтування, суспензія 1 годину, |/вихід ' вакуумна фільтрація з РІ М Прямокутні пластини/призми промиванням (В/Е)У! ацетонітрилом/сушінням декілька
ХВИЛИН ХАРО Зразок Т 309,5 мг, 4 мл води, легке Початковий й . 210,4 мг збовтування, суспензія 24,5 вихід години, вакуумна фільтрація з РІ М Прямокутні пластини/призми промиванням водою/сушінням 1,5 (В/Е)У! години НА ХАРО Форма С з. А « піки аРаніше створена форма М; додаткові слабкі піки присутні в зразку ХКРО (файл 421490) при приблизно 8,37, 11,37, 13,10, 16,23 і 21,86 228. ьТиск вакууму з внутрішньої установки для вакуумних систем. сДодаткові піки в рентгенограмі ХКРО, присутні в картині ХКРО форми А. аЗразок перед висушуванням зберігали в закритому контейнері при кімнатній температурі (КТ) протягом 1 дня. Зразок сушили в окремо стоячій сушильній шафі: тиск вакууму в сушильній шафі вимірювали за допомогою установки Мсі еса. е0,1 96 виграшу маси при перевірці на З день. тУявна відсутність змін частинок під дією розчинника.
Додаткові піки в рентгенограмі ХКРО, присутні в картині ХКРО форми М.
Приклад 13: Вивчення розчинності
При температурі навколишнього середовища дані відносно розчинності форми А сполуки 5 (безпосередньо після одержання) підсумовані в таблиці 15. Тверді речовини характеризуються уявною розчинністю значно більше 100 мг/мл у випадку диметилформаміду (ОМРЕ), дихлорметану (ОСМ) і 2,2,2-трифторетанолу (ТЕЕ). Вказаний матеріал характеризувався помірною розчинністю (наприклад, 210 мг/мл) в більшості тестованих розчинників і поєднанні розчинників. Єдиним виключенням був ізопропанол (ІРА), при 4,6 мг/мл. Деякі дані по розчинності були одержані на численних зразках, як представлено нижче в таблиці 15.
Таблиця 15
Дані по розчинності форми А сполуки
Розчинники? Результати Розчинники? Результати
Імг/млі Імг/млі насе (ЕЕ
Ацетон:ОСМ (0,5:0,1) Етилацетат:Етанол (1,5:0,8) 89
Продовження таблиці 15
Ацетонітрил (АСМИТРЕ (1:0,2)
Ізопропіловий ефір'Етанол(4,5:3)| 68
Диметилформамід (ОМЕ) аВідношення розчинників на основі об'єму, в мілілітрах. ьОцінку розчинності проводили при температурі навколишнього середовища, якщо не зазначене інше. Повідомлювані значення менше або дорівнюють фактичній розчинності сполуки І в кожному з тестованих розчинів, якщо виходити з візуальних спостережень і отже є приблизними. сЕксперимент здійснювали на нагрівальній плиті, встановленій на 709с. аЕксперимент здійснювали на нагрівальній плиті, встановленій на 609.
Приклад 14: Поліморфний скринінг
Була налагоджена серія експериментів на основі розчинників з використанням суспензії, випарювання, інтенсивного осадження і технології дифузії з парової фази. Були одержані зразки із сполукою І форми А, і експериментальні результати підсумовані в таблицях 16 і 17.
У одному з втілень експерименти з використанням розчинників з процесів кристалізації для форм А і В привели до того, що були охарактеризовані вибіркові тверді речовини, одержані у вказаних експериментах, які мали унікальні рентгенограми ХКРО, позначені як форми А-Е, Ні, і які описані нижче. Декілька унікальних рентгенограм ХКРО було одержано також з експериментів з іншими умовами, включаючи таку рентгенологічно аморфної твердої речовини.
Ніяких інших характеристичних властивостей вказаних твердих речовин визначено не було.
Сумарні ілюстративні результати ХКРО, одержані в експериментах по кристалізації, представлені в таблиці 16.
Таблиця 16
Сумарні результати ХКРО в експериментах по кристалізації вигляд/опис впорядкованості) пляшечки впорядкованості) , , Стебельчасті/ Форма А (з порушеннями
ЕОАс:Ацетон (1,5:0,8) | Швидке випарювання голчаті структури на впорядкованості) стінках пухирця нетеетя нин ЕК
Гептан:ОСМм (1,5:1) Швидке випарювання структури на стінках . впорядкованості) пляшечки тиееманою Гинченняюннн Гео, | етеюютетнюв
Вода:сМм (1,5:0,5) Швидке випарювання речовини, Рентгенологічно аморфна агломерати
АСМІТРЕ(1:10,2) |Швидкевипарюванняу//|- 77777771
Продовження таблиці 16
Толуол:ТРЕ (1:0,1) Тверді агломерати . Ї , Довгі голки,
Діоксан:ацетон (1:0,5) |Швидке випарювання асперити Форма А й й Пластинки й
ТЕЄ:ОСМ (01:01
Диметилформамід Повільне випарювання Відсутність твердої
ОМЕ речовини
Ізопропіловий . . . ефір'ЕОН (4,5:3) Тонка плівка з В/Е | Схожа з формою А « піки
Суспензія, вакуумне Висушені тверді
Хпороформ сушіння, 60 С речовини Форма Н й й -5 "С, 1 день затравка Висушені тверді й
Ацетон:Вода (1:3) формою С речовини Форма С « піки (форма А) -5 "С, 41 день затравка Висушені твеоді
Ацетон:Вода (1:3) формою С «з піки (форма У рд Форма С
А) речовини
Сумарне зведення за ілюстративними результатами ХКРО в експериментах по дифузії з парової фази представлене в таблиці 17.
Таблиця 17
Сумарні результати ХКРО в експериментах по дифузії з парової фази
Зовнішній вигляд/Описе Результат ХРО невизначений на вигляд (Метанол )|Відсутністьтвердоїречовиниї |-
Гептан .
Ацетон структур з В/Е впорядкованості)
Білі тверді речовини,
Вода й Форма А невизначені на вигляд, з В/Е
Відсутністьтвердоїречовиниї |- 9
Ізопропіловий Вода Білий осад твердих речовин, спирт:трифторетанол д невизначений на вигляд (3,571) Агломеровані голчасті/ Рентгенологічно аморфна х
Метанол й й стебельчасті структури з В/Е піки
Етанол вий аж А невизначений на вигляд пн
Відсутністьтвердоїречовиниї |- 9
Трифторетанол Білийосадтвердихречовин, /|- г г К невизначений на вигляд пн аВідношення розчинників (в скобках) на основі об'єму, якщо не вказане інше.
ЬВ « двопроменезаломлення, Е - екстинкція (Е) в схрещених ніколях.
Приклад 15: Композиція/Склад
Даний приклад ілюструє різні компоненти, присутні в репрезентативній композиції, яка містить сполуку І згідно з даним винаходом, яка була складена у вигляді партії об'ємного 5О0 розчину з використанням наступних стадій: (а) одержання твердої форми сполуки 1; (Б) одержання змішаного розчину, що містить трет-бутиловий спирт і воду; (с) об'єднання твердої форми сполуки І і змішаного розчину з утворенням суміші; (4) додавання повідону до вказаної суміші; (є) доведення рН вказаної суміші шляхом додавання розчину соляної кислоти з одержанням композиційного розчину-рецептури; (Ї) здійснення стерильної фільтрації композиційного розчину-рецептури; і (9) ліофілізація композиційного розчину-рецептури в асептичних умовах з одержанням кінцевої композиції, що містить сполуку І. Зазначені стадії детально описані нижче в таблиці 18.
Таблиця 18
Різні компоненти розчину у великому об'ємі
Момот | сущя оосметіл нормапивякості.
Компонент Функція ' . об'ємв 51 л норматив якості інгредієнт
Емульгатор і інертна атмосфера
Азот для вільного простору над М/А МЕ/ЕР продуктом у флаконі "Видаляється в процесі ліофілізації.
Приклад 16: Одержання ліофілізату
Приготування змішаного розчину
Після підготовки і стерилізації компонентів необхідного обладнання (кришки і пляшечки) все технологічне обладнання піддавали перевірці щоб пересвідчитися, що воно вільне від залишкової води для обполіскування. Посудину 1, 20-галонна, обшита зовні, посудина з нержавіючої сталі, промивали азотом МЕ/ЕР. Необхідну кількість трет-бутилового спирту додавали в посудину 1. Температуру трет-бутилового спирту і посудини для одержання суміші попередньо доводили до 28-32"С для підтримання даного сирого матеріалу у вигляді вільнотекучої рідини. Після додавання трет-бутилового спирту і початку змішування, додавали необхідну кількість води для ін'єкцій (МУРІ), і одержаний розчин перемішували до завершення процесу протягом 102542 хвилин з одержанням кінцевого змішаного розчину об'ємом 56 л.
Частину (25 95) вказаного змішаного розчину переносили у другу обшиту зовні посудину з нержавіючої сталі меншого розміру (судина 2), для використання на подальших стадіях змішування. Температура обох посудин підтримувалася в межах 28-32 "С, а посудину 1 утримували під шаром азоту МЕ/ЕР.
Приготування композиційного розчину-рецептури великого об'єму
Тверду форму лікарської речовини сполуки | зважували в ізоляторі, а потім переносили безпосередньо в резервуар зі змішаним розчином (посудина 1) за допомогою одноразового змінного мішка для перенесення в ізолятор, з утворенням розчину з лікарською речовиною.
Зо Переносний мішок З рази обполіскували частиною змішаного розчину з посудини 2, і кожного разу розчин, яким обполіскували, додавали в резервуар зі змішаним розчином.
Розчин лікарської речовини перемішували протягом 30-55 хвилин при 28-32 70. Після розчинення аморфної сполуки І, точно встановлену кількість повідону, ОЗР, додавали в посудину для змішування. Контейнер, в якому проводили зважування, один раз обполіскували частиною змішаного розчину, і розчин, яким обполіскували, додавали в резервуар зі змішаним розчином, який перемішували протягом 20.-5 хвилин при 28-32 "С, поки розчиниться повідон. рН розчину великого об'єму доводили попередньо встановленою кількістю 0,1Тн розчину НСІ і перемішували протягом 10-42 хвилин при 28-32 "С з утворенням композиційного розчину- рецептури великого об'єму. Брали зразок композиційного розчину-рецептури великого об'єму і перевіряли уявне значення рН, яке повинно складати від 3,6 до 4,0. Об'єм 05 змішаного розчину, необхідний для досягнення розрахункової цільової маси, переносили з посудини 2 в посудину 1. Композиційний розчин-рецептуру великого об'єму перемішували протягом 1052 хвилин при 28-32 "С, а потім брали зразок цього розчину для перевірки контролю якості (ОС),
включаючи його аналіз, зовнішній вигляд, густину, рН і біологічні показники. У резервуар зі змішаним розчином вносили затравку, і до здійснення стерильної фільтрації температуру підтримували на рівні 28-32 "С.
Стерильна фільтрація композиційного розчину-рецептури великого об'єму
Резервуар зі змішаним розчином, що містить композиційний розчин-рецептуру великого об'єму, переносили з системи компаундування класу 100000 в форкамеру, сусідню з системою наповнення класу 10000. Композиційний розчин-рецептуру великого об'єму переносили за допомогою обплетеного шланга 3/8" з нержавіючої сталі виробництва ТейопФ), пропускаючи через отвір в стінці системи стерильного заповнення в саму систему стерильного заповнення під дією підвищеного тиску, створюваного стерильним азотом, МЕ/ЕР. Композиційний розчин- рецептуру великого об'єму спочатку прояснювали, пропускаючи через фільтр МіПіроге ОріїсарФ (мембрана Юигарогеф з розміром пор 0,22 мкм), а потім стерилізували шляхом фільтрації через систему фільтрів, яка знаходиться всередині асептичної серцевини, що містить 2 послідовно сполучених фільтри Міййроге Мійрако ЮигарогеФ з розміром пор 0,22 мкм, в стерильну приймаючу посудину. Цілісність стерилізуючих продукт фільтрів перевіряли по тиску і потоку до і після фільтрації, використовуючи як зволожуючий розчин систему ізопропіловий спирт з водою (ІРА/вода) (60 95/40 905). Мінімальне значення витримуваного тиску становило 10 рзі (68947,6 Па) до фільтрації, а максимальний потік становив 1,3 мл/хв. при 12 рі (82737,12 Па) після фільтрації. Зразок відфільтрованого стерильним способом композиційного розчину-рецептури великого об'єму брали для ОС-тестування, включаючи його зовнішній вигляд, аналіз, густину і рн.
Асептичне заповнення пляшечок при виробництві лікарського засобу
Асептичне заповнення і закупорювання стерильних пляшечок здійснювали в умовах класу 100 з використанням автоматичної лінії наповнення ТІ. Контроль процесу включав перевірку встановленої маси пляшечок з метою вивіряння точності заповнюваного об'єму в процесі операції заповнення.
Відразу ж після заповнення кожної пляшечки стерильну ліофілізаційну пробку частково вставляли в пляшечку, і кожна касета із заповненими пляшечками переміщувалася до місця завантаження ліофілізатора всередині асептичної області класу 100. Касети відразу ж
Зо поміщалися на попередньо охолоджені полиці в ліофілізаторі.
Ліофілізація
Пляшечки, що містять композиції, ліофілізували в асептичних умовах, використовуючи попередньо запрограмований цикл ліофілізації. Сумарний виклад способу здійснення і контролю циклу ліофілізації представлено в таблиці 19.
Таблиця 19
Спосіб здійснення і контроль ліофілізації т. Контрольні точки процесу Межі допустимих відхилень ліофілізатора 1-4: Заповнення Заповнення пляшечок в камері Температура зберігання: 0х3 "С камери і Температура платформи для Температура зберігання: -40 "С заморожування зберігання не менше -4553 С Програма термоелементів: х-409С протягом 250,5 години 200 мкм 7-8: Температура і Температура платформи для Температура зберігання: 2-239С утримування зберігання аж до -20х3 "С понад З | Програма термоелементів: 2-239С вантажної платформи | годин (-82С/год.)
Утримування протягом 250,5 години 9: Температура Температура платформи для Температура зберігання: Ох39С платформи; зберігання аж до 025322 понад Програма термоеєлементів: 2-36 продування азотом 250,5 години (У109С/год.) Тиск в камері: 100-200 мкм
Продування азотом при 135 мкм
Продовження таблиці 19 10: Температура і Температура платформи для Температура зберігання: 33ж3 С утримування зберігання аж до 332432С понад 6 | Програма термоеєелементів: 227С вантажної платформи | годин (6еС/год.) Тиск в камері: 100-200 мкм
Утримування протягом 2 годин 11: Остаточне Тиск в камері витягування до Температура зберігання: 3339 сушіння! 100 мкм Програма термоеєлементів: 22796
Втримання протягом 16:21 годин Тиск в камері:«100 мкм 12: Кінець циклу; Збільшення абсолютного тиску в | Температура зберігання: 5ж39С засувка; утримування | камері до 14-15 рзіа азотом Програма термоєелементів: 52 для розвантаження? МЕ/ЕР Абсолютний тиск в камері: 15 рвзіа
Температура платформи для зберігання не менше за 5ж39С
Встановлення засувок 13: Розвантаження Температура платформи для Програма термоєлементів: 215960 продукту зберігання аж до 20539С Абсолютний тиск в камері: 14 рзіа
Відкривання камери і розвантаження "Повний час остаточного сушіння, включаючи первинне 2-годинне утримування, становить 18.41 год. гПолицю охолоджують до 5:32С тільки в тому випадку, якщо це необхідно для зберігання продукту протягом тривалого часу розвантаження.
У одному з втілень додаткова стадія після повторного сушіння після стадії 11 (таблиця 19) включає висушування пляшечок при температурі 50 "С аж до 24 годин при тиску 50 мкм На. У іншому втіленні додаткова стадія включає висушування пляшечок при температурі 50 "С аж до 48 годин при тиску 50 мкм На.
У іншому втіленні додаткова стадія після повторного сушіння після стадії 11 (таблиця 19) включає висушування пляшечок при температурі 60 "С аж до З годин при тиску 100 мкм На. Ще в одному втіленні, додаткова стадія включає висушування пляшечок при температурі 60 "С аж до 6 годин при тиску 100 мкм На. У іншому втіленні додаткова стадія включає висушування пляшечок при температурі 60 "С аж до 12 годин при тиску 100 мкм На. У іншому втіленні додаткова стадія включає висушування пляшечок при температурі 60 "С аж до 24 годин при тиску 100 мкм На. У іншому втіленні додаткова стадія включає висушування пляшечок при температурі 60 "С аж до 48 годин при тиску 100 мкм На.
У іншому втіленні додаткова стадія після повторного сушіння після стадії 11 (таблиця 19) включає висушування пляшечок при температурі 70 "С аж до 24 годин при тиску 25 мм На. У іншому втіленні додаткова стадія включає висушування пляшечок при температурі 70 "С аж до 48 годин при тиску 25 мм На.
Після завершення циклу (сегмент 12) пляшечки заповнювали стерильним азотом, МЕ/ЕР, при атмосферному тиску, і засувки були повністю встановлені до відкривання камери ліофілізатора. Піддони вивантажували і переносили в зону герметичного закупорювання пляшечок.
Пляшечки, що містять композиції, закупорювали відразу ж після вивантаження з ліофілізаційної камери. Кожне запаювання супроводжувалося вдруковуванням номера партії композиції, яке забезпечувалося струминним відеопринтером, вбудованим в автоматичну лінію запаювання. Контроль запаювання здійснювали кожні 15 хвилин в процесі проведення операції запаювання.
Після операцій запаювання пляшечки, що містять композицію сполуки І!, перевіряли, прикріпляли до них ярлик і упаковували, після чого здійснювали відповідний спосіб валідації і/або оцінки.
Зо Еквіваленти
Фахівець в даній галузі виявить або зможе в рамках рутинного експериментування встановити множину еквівалентів описаних тут специфічних втілень даного винаходу.
Передбачається, що наведений вище опис не призначений для обмеження обсягу даного винаходу, який визначається прикладеною формулою винаходу.
У формулі винаходу при вживанні однини і множини може матися на увазі "один" або "більше ніж один", якщо не вказане зворотне або якщо це з очевидністю не випливає з контексту. Формула винаходу або опис, що включають слово "або" між двома або декількома членами групи, вважаються задовільними, якщо один, більше ніж один або всі з членів даної групи присутні, використовуються або яким-небудь іншим чином пов'язані з даним продуктом або способом, якщо не вказане зворотне або якщо це з очевидністю не випливає з контексту.
Даний опис включає втілення, в яких визначено один з членів групи присутній, використовується або яким-небудь іншим чином пов'язаний з даним продуктом або способом. Даний опис включає втілення, в яких більше ніж один або всі з членів даної групи присутні, використовуються або яким-небудь іншим чином пов'язані з даним продуктом або способом.
Крім того, потрібно розуміти, що даний опис охоплює всі варіації, комбінації і перестановки, при яких одне або декілька обмежень, елементів, пунктів, описових термінів і т. д. з одного або декількох з перерахованих пунктів формули винаходу вводяться в інший пункт. Наприклад, будь-який пункт, який залежить від іншого пункту, може бути модифікований таким чином, щоб включати одне або декілька обмежень, виявлюваних в будь-якому іншому пункті, який залежить від того ж самого незалежного пункту.
Коли елементи представлені у вигляді списків, наприклад в форматі групи Маркуша, потрібно розуміти, що кожна підгрупа елементів також описана, і будь-який елемент(и) може бути видалений з даної групи. Потрібно розуміти, що звичайно, коли в описі або в аспектах опису указано, що вони містять конкретні елементи, ознаки і т. д., визначені втілення опису або аспекти опису складаються або по суті складаються з таких елементів, ознак і т. д. З метою спрощення вказані втілення не були тут особливо описані, щоб не захаращувати текст.
Потрібно зазначити, що тут мається на увазі, що термін "який включає" є відкритим і допускає включення додаткових елементів або стадій.
Коли наведені інтервали, крайні точки вважаються включеними. Крім того, потрібно розуміти, що, якщо не вказане інше або якщо це як-небудь з очевидністю не випливає з контексту і його розуміння фахівцем в даній галузі, значення, які виражені у вигляді інтервалів значень, можуть приймати будь-яке конкретне значення або субінтервал значень всередині вказаних областей в різних втіленнях даного винаходу, до десятих часток значення нижньої межі вказаної області, якщо з контексту з очевидністю не випливає інше.
Крім того, потрібно розуміти, що будь-яке конкретне втілення даного винаходу, яке входить
Ко) в область попереднього рівня техніки, може бути без коливань виключено з якого-небудь одного або декількох з пунктів формули винаходу. Оскільки передбачається, що такі втілення відомі фахівцям в даній галузі, вони можуть бути виключені навіть в тому випадку, якщо вказане виключення тут в явній формі не викладене. Будь-яке конкретне втілення складових частин опису (наприклад, цільового фрагмента, будь-якого захворювання, розладу і/або стану, будь- якого зв'язуючого засобу, будь-якого способу введення, будь-якого терапевтичного застосування і т. д.) може бути виключене з якого-небудь одного або декількох пунктів формули винаходу через будь-яку з причин, незалежно від того, чи пов'язані вони або не пов'язані з наявністю попереднього рівня техніки.
Публікації, обговорювані вище і по всьому тексту, наведені виключно через те, що вони були представлені до дати подачі даної заявки. Нічого з представленого тут не повинно бути витлумачене як допущення, що автори винаходу заднім числом включають в опис той або інший фрагмент незаконно, на основі того, що він описаний в попередньому рівні техніки.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Кристалічна форма С ромідепсину, яка характеризується піками в ділянці наступних значень кута 280, приблизно 8,28, 11,45, 12,19 ї 21,13 на порошковій рентгенограмі і температурою плавлення приблизно 257 "С.
    2. Фармацевтична композиція для лікування шкірної Т-клітинної лімфоми (СТСІ) або периферичної Т-клітинної лімфоми (РТСІ), що включає терапевтично ефективну кількість кристалічної форми С ромідепсину за п. 1 і фармацевтично прийнятний ексципієнт.
    3. Застосування кристалічної форми С ромідепсину за п. 1 для виготовлення лікарського засобу для лікування СТСЇ або РТС.
    Кк орди
    У. х ІЗ РІ ОН ОА С РЕ В ок Н пох ми ни ЖК А ЗНАЙ Н ПУХ КК ОО ЕТ их ве І КИ нисееєєюєюєєютюєжєююткетктєтя жест кнжнжежкжнтня тяж жкжнткткнжажнжежктеткнннжежежетннняжнжнжкн ооо - Мох х КО м ї Же у «5 нен ї Я ня мою їх її Я пенні кккккквкькккьккььки ИВММАКНКВ даддяки т к пом ІМК, гч й ії си г ппннллянчяннк Я її УЖ, е : кю ї злії кі ох НИ ї Ов ж х Наш й - шою Не сну Ко шк р сх їх х пенні : го чи «а І Кк: шк: У ЕД хх ОО У є Ох х зем р с КС ТА чн щ Зо- т снжнкквжжненчияннєкннннжникнннин НК т й ОК Я КЕ х х М х У з і Е Кох : Го а (ААААААААААМКК ТЕТ 1 ш ння їЕ 2 ож х ох й ни ОВ » НЕ: хо |і Ж ко НН, СУ г СУ ох м в: М Кох в Бої «хх : оре Б Ох ще Ро: в р ЛЕ 1 р НиШ: са НН х Й Не ГІ Ух НН - кх - НИШНе їх р п - Н м- Ж т ш х щ І пе тя, Б - щі Ж ок Щі ДАЕ їх ЕНН : Кх що Кі Ток хх че КЯ м Н Не ща Коя в м т Н Н - ЩА ру я КУ Н ни з Ба хх М пе че т х НЯ 7 щі їх : ї сш її ; Я щ- У НН Ку - що с що КО ок г чо по Й ОА ОЗ шк БУ : НИ х я - ШУ пе про « Бу ви : М х й Од 5 чия Вищі їв : З во по М ВОМ Ж ях ЩІ Мощі гола З я еШ КУ ЖЕ п: ОМ Оп Іо М " Н х 7 Ко -х МОЖ НІ їх х Мох мі щО шо: їх : Н х ще ЩІ її її р І пд. о : е ї хх х її ОТ хо ФУ щх ее : 1. 7 ке ж сх В В Ко на мб щу а : ГЙ к 5 КЗ ХУ. т Ба рожа ВНУ Ж ЩО ї У З Е Шо іх » ОБУ яю НИ оц ше хх НН чо в : ВОЮ вок Мои МОН НИ т У ГО ЖИ шо Б оеЩщ м цошж та М шо МОЖ ро Її пт хо од - БОЖЕ шолох т пос о М ЕОМ Їх З "п й ОК МОЖ до ХХ шреЯДроп Щрп: БІО 8 сн нн НС що мощі м м З молі МОХ Не тота ОЗ БУ кв ОМ Кон ре ЗІ ЛЯ мом хом х у КУ мод ШМК ШО МО ШО М я шом ї АН Мк пово щ дою х ом ошо Мо ош вод дом жу хе йо Б Ме промо ШТ Кон МО м пе г МОМОТ й АОМО я Ту ЩО, ПОМОЧІ ом у М 5 з ож У м нн І еВ В ВНУ М ; хх у Ки АХ кох ОІВ ОО В ом ОоВ жу т М х й посли в МОЖ МОМ М т Я яко 1 НН нн Мом ях її йо ВК хх опр пі ма ЧР ОЙХ МР ОБО ом ІМ ЯМ ЛЕ ФО МІ ах що Ще й СН нМ ою С На ОН НЕ з Н ся М. -4 Ош ИМНИи види. ше де; НИ іо. он 57 Фо ій ї. і ЖЖ ож і
    ! . ' у : : ї ї ї У У І Е х У х « І їх В х « ї Е Е 1 : х У Е юнь ї ї : х х ї ж ї ї « к У Ї ре ї ! « У У Е Е 1 , . : : - : і ї е . Н вок ї 1 з х х ; ше : | ; : : і ї , , : : ї . х х Ї «й щ: 1 й й : : Е ЗК і : : , і поз Е з у : ІЗ - : : : ; і «як Ї ї , : ; : как їх 1 з г , Ї нні ! ! , , ; ек : ї : ; ; : жів: ї ї : й У ї ек ї ! , : : ; з Е і « е Н : зоб; ї з х х Е ще Е , х « : з : . х ; ; їн У : х х Н р й ї Я « к 7 І шк 0 : : : : Ї вно їх х е : Ї Е 02 х х І ї х й Й Е ї Ба ! | х ; ї У Я Е Е г Е ї 3 ІЗ Я Ї т. ї Е ї і 1 8 Н : Е ї Е 5: Х КЯ х ї У Е ХК ї Ж . ї Е ГЕ НАНУ ї я : ; . ії ШК. 5, | ще ЧИ ШНЕК КАМ ТЕКИ КЕ: ; й н ЗД ТМ І у 3 ух :х) 3 І Ж х, і 4 КУ КЕ. Ї й М і Кш- Б УКЛ ЛУ БУ Я йон ЛА ж, м. А сила: і ІЗ т ян ї т т тт Емо і: - Е в Не з за за 35 зе я що Я З Е Зі
    Фіг. (с)
    (Частнна ії) 220 Віжтань й АХ Інтенсивність Со)
    7.07 оо и мя ЩЕ 12 Я ЖЕН 106523 О130 М НЕ з 0160 Я.788 ж ОК я 21 НЕТ 01 га 0077 6 ТЕ4Х х 01 72 5 об 100 ва оо 7.22 я но 38 поь о 5.50 ж 0051 19 мія 5.262 ж 0044 2 іх оо 3837 ж о іо 15573 ж До 5.034 ж 0.06 5
    15.91 ж 0о 5.569 ж 0.035 и 1660 010 ЗА жо з4 1645 хо10 5.236 5 0031 16 1730-5010 5135 - 0030 7
    17.74 жк 010 5АКИ ОВ 5 збої 433 002 25 198010 4516 5 0.023 5 І ж ода 4460 5 оо й 202 жол1о 4.394 5 0022 ІЗ 2071 оо 4.259 5 0021 5 иа НЕ ЖЖ 4205 я ПО 47 гоже 415 ж оно 15 2233016 АЕН кі ЕЛ Іо 39436017 х 23 жо З ої Ж
    23.53 жк 01О 3.783 5 0016 24 379 19 1741 хво 1х зам іа ЗО 5 ОХ Х 2433 ко 375 ВО 10
    24.49 ж ВД 3635 5 015 14
    25.16 5 ОД 3540 з 0.14 7 2547 ж 010 3457 ж ОДНА 10
    26.04 ж 01 34232 ж ОЗ 8
    20.24 ОО 3.396 ДН 7
    26.51 ж 0л1о 3.362 5 СЛИЗ о Боб жо 3307 в 12 х тля 215 в НІ 4 21 я во з4174 НІ 5 ач ЦІ) зА34 НІ 4 кА ЕІ 3056 в 01О 7 зві Зо 6010 6 а НИ ЦІ же Я, а
    10.07 5 041 78 ж ОК і ЯЗ оло 7726 ж ОК 10
    Фіг. (а)
    (Частина ні 220 "Відстань Я (З Інтенсивність (5) 12155010 Тло ооо як 292 ОО КЕТІ 19 ля оо ве пом 7
    15.60 5 01О З х Фо 34 10165 01о 1655 5 м Ка Ач зач йж мазхою 4.205 х 0.020 47
    Фіг. (4) (продовження) Е 17746'с ши ша | з5олат звяис а 139,53" злої т Температура (С)
    Фіг. Кс)
    «ДЕ і : Е м КЕ: з те Я т Е: Бо з ї Е в Я Е вана : ; Е ою воли Фіг 1 т, ! В Е І; ї . ЩЕ х ее Е Е ІЗ ; Е ї ГУ ІЗ Е Її в Е НЕК і Н ї 1 Н ї і Н ї ; ОВ Е НЕ : І НЕ : І НЕ : І НЕ ї ї "КЕ в Е ї : 1Е | х ХК ЩІ її ш І БО З КЗ са Е БЕ В ГІ х- Е КЕШ: З ЕЗ І є ШЕНЕ ШИН Х І: х Е 1 Е й Е ї Е ЕН ЕН ! ГЕ Е я ше І 4 Е ЕЕ 1 ЦЕ Е М х М 1 1 Я 5 ЧК Е й 351 хіх І і т 151: я : г ІШЕ о у Е А ШЕ Е ' КК ШЕ ШЕ ! ; у я жк ше М : Сі у Б КХ т У Яков» й і ЯЕ Її НІ Б кооу - Гу ТЕ з о НУ І: Ї ї І хх ГУ хх ї Ї г дик рИНННН НКУ 3 і ; п тв сй Е Е їі Я І КОЗАК Ї р у і БУ Же В ї мМ'ї ї КИ Я Н ким Ж вия к ї я МАЛ Е че і Е; ЗЕ т І і А Н Е до те тт куля ЕІ Здкже КЕ ко зак щкю Хкильове число ім Фі; її г. це
    ВН.
    ТО КО ща з о 928 их зві ока 1000 1пя Нео нки 1щ4 ко 13 1 1ІлЬ 1І156 1 1215 153 1755 їюЮ 123 1570 1412 3 1465 Пеня І523 16 1655 ГА 1753 2575 ЗВУК 2930 зоб ще зм
    Фіг. (В) бо
    Кт Е Н й ; : і : й | І ' : Й х Н Н х ' ї : : : ї х ' Н : й : І і і : й : ї ! ї : Н ї ! Н : й : : « ї : : : ї Й : і : : : Н Мі : й ' Н ' : : : : ї - іє Н г ' : : : ях ал г ! і Н : КІ і ? ' х : ї , се | й ' З , з Н а і , ! 1 , ' вав ї ! - Н , і : і ? і х : ; ; с Я , Ко ' ! д : ! ще ' тк Й | ; ті : 7 ! ; ; ; т | ще ; , х І - : ; НИ: : ; : бл ї : ; є ри и шия Ми : ; ; : я ; рф кхаачкилачняих данука лах у А - | ! . : щини рин а и я | ! В пояси : і : ' В г є « І
    : . : й « Н ; й Є
    ' . : : ї ' КЕ : і ; ! В ї ї Н т В ; : : ; , Є ! : В : : : І . М Н ї 2 Н КЕ ; ; :
    Н .; З ' ЕУ " й : Н : 3 ' ГУ , ' Н ; З З ; , : Й А : Н ' 5 ЕЗ , п нн с : 0255 х ше: щри ж юю хом м дим ких Я з ! щ- ше пейняниклик нина иткяня Н і: і ГУ І а ЕЗ Ї ; ЩЕ : з с ГУ КЕ. І; і ; ; Н : ПЕ: ше ; : Н 5 ШЕУ ; НІ З 5 ї: ; Н 5 1 ГУ : В В ; ; Е ї НІ Я ; ; ; ЕЗ І ІЗ ГУ я х к
    : . | , х ї ; ' ї х Н Н : х І х ЕІ Е ; : Е ї Е ! : ! ; Я о х Г, х 1 ї ЕК Н х : І ! 5 М Ек 15 Кк х МЕ ї Е : Н : ІЗ ху І чЇ 13 ; 1; З з і1; І : ОМВК. ен ВН ку І; і Етфоьтьтьтьтьтьтьтьтьтьтьльтвтьтьтьтьтьтьтьтьтьяй х Е З і і І їх т коп а ко С СО ОА і М ГЕ че й І, й Ме Щі Ми і | : у і ТА МЕЖХ ок Жиж У ек ВІК пла ААУ ї ' : ї : ЩІ : : 7 є Я х 1 г є ; : і І и Є к :в ї Н . 1 Ї І5 20 25 ; к са С Х 3 Ка БІ 13 43 29 (град. ек я
    Фіг. ЦІ
    (Частина 229 Відстань (А) Інтенсивність (2) 715 24160177 6 за 10577 50125 34 1816 3 ОД 8.7 я подо 20 10565 01 8147 5 0475 5 11565010 7653 з дО; 10 15305 ОН 71963 (Бо 45 із3об6хо10 0.77 5 ОК, А із оо о А з де 1 Пе дк МТ 6. о НЕ ЛЯ ко 7 510 5. айв 05 4 Нам ЕІ ДК на па ї 16785 Бо 5. я ДІ 15 І нан ЯК: 5185 хо 19 1740 0. ЛИ а ОО 2 177450. вх ЗА НИК КИ 3 17 жо ат Ох 3 1 жо дек о 7Х 19 о за п 7 ра 44753 047 и рах еЗНЯ аа 02 7 зааха ол 4,349 3 41 2 аа а а4и З ОО 5
    21.36 5 зе 7 21785 ЯН АЗОВ ОО 14 ОЙ За 4017 і:
    22.78 5 010 ЗАМ КО? І зала Б КУХНЯ ї7 244 0 ЗЛО2 5 О15 23 24225 01 5675 5 ОХ 16 ее Я З 3633 5 Ох 16 іл ОД 59 НА 22 252 ОЛ З 515 хх ОНА 5 У55З 34693 ЦЗ І2 5450 ЗАЗ5 а ОН ри ЕН Я КІ: з39ра ци І? заз юю з34з3 и Я зала Ян за аго1 17 208 1 ЗБОЇ І6
    27.26 ЧО ЗУ ої Ії 2788 ТО зле 5 БО 2. зе 3187 5 ОО 3
    25.56 10 3447 я ЯКНІ 4 ке Я ЗЛО з
    Фіг. 10)
    (Частина
    29.22 ж 010 Яка ОО 5 га 010 зна ема год ів зва заше 6 (Частина 1) вай Відстань Я А Інтенсивність (а
    5.36 ж ЛО 1.577012 З паб оо Та а Олю не Зоо 16 (КО ак Зб ж ото вів пно 7
    Фіг. 10) (продовження) вдо п нн Є БК я чел Їе чо у Бк. С: г Го, мя ФІЗ й ; щу рі ев, в Я с Ясен м я ж ,. Мини й че. що ефе І не дим Се з Я ой и а чо : М нн су Х й 2. А Дю й мг йо Са о є и я М У ше іс в ГУ я
    Фіг. 1)
    са о жла иа не пе вози ке ин А тя Лерун А п ох ен ад
    Фіг. 10)
    Ж о. о, аб чі, "Як с ; в тич А зай ов Б, з Ор гу я ж
    Фіг. І (т)
    аа й гр щК Мо я р вра ка 1 ву учас АНЯ бони и А У нн У ри рн м я ак | Т ДОА х МОЙ
    Фіг. (п)
    Атом х х ї щА З 5ІВ оетязету ожНима; 0758463 093715) 19 0.553297 охо ЯН пох ні15 са оаА502щ19 о затка12і 0 5Б514(8 ле кову! 05 0107200193 0909795 е443407) 003563 Ов 0052303 12045410) 05564МЯМ 0040105) оо 0222317) Ло?) 05907507) Фо2980 2 0032418) ВО1Я6МІ) 667Я7Ня) 000385) 05 0155802) О8ІЗ8МІИ» 67309 Мя 0 0оЗщ ОГРАУ и Ге щ14 плавбУді ОЗ Ос -е08оМ3) 00 о8ма» 00630215; 0004750 Мі 0241723 О80МІ12; 65959695 0031 мо 00е35(2у 0551) 0538МЮ 0002830 МІЗ 8143203 1о30бМІ) 076959 00029763 мів 0331003 ОФІЗУМИ) 0717398) 000270 сі 0430803) 08692803) 67610 00085) с: 0377203 О87314) обов МІИ 000296) с4 01783033 Оодз6іЩІЗ 05341300) ФОЗОЗ( се 0124503 0907113) 50149010) 00251) с? 0053402) 1060190135 05108010) 00265) ся 0Л1055(3 1327133 0554700103 0025205) сію 02651035 14649614) 06438) 000326
    С п.1455(3) Аз щ1 бо945К113 возі сІз 81000033 10673155 е7ЛІ6103 00326) сія 01198023 09488Щ153 07850103 ФО303() сі: 02036023 08879513) 07427М103 00953 СІ? 0590303) 09052915) о6хобМІію оо) сю о6я93) 10946153 7920123 0040407 си вели 0 БаЗІЗЩІЄ ол 0000 с 0493103) 14304М153 ола7Мі123 00366 СІ3 04239033 14372644 601) 000346) с 016073) 07493515) 05060512) 00366) со 21340 0 о6Б3ИМІ5) 05314043 00052563 ст -0 226003) 10640483 б5хенніз) 0 004370 Ст» 041560) 10659514) 0492910) 00305 Ст3 0 олЯ883) 14448155 04506123 0035707 сії 0бі1791653 08416383 08763013) 00655) СІМ? 01670) 0937016) О8576К105 0.035405) СІЯ3 0 б0о5553) Ое8ебо) 09003303) 00595) ні бл194(3 Оле об МІ) 0бозбб не 010903) 0973153 о55ні» 0 боту НІЗ ОВК 07315) елек) 0 боби ніб 03560) 017 00 бло? 00 бо ним: 00205 ;ЛлОБО ої 0 ФОхНІЯ НУ: 0 о3065) 15403 овяєМів; бої НІМІ 0 -002М 8150) оо) 0оБ4х НІХ ОО ПАТО п 1
    Фіг. 1(о)
    НІ пам а во 6035 НН? ВИЗ тоб пал 9032 НІВ 026 126 0627 похо нії ою похо 0,785 00 ни п435 КІЗ 0,740 вЯ На 0478 17 во АН НА о. 07495 ово що нл 159 103 1467 27 НА ОВУ Біо 0.735 6043 НИ 0052 МІ 0680 0043 нія 0265 ос о 8аз вл НІЗА Ом ок п о.095 ніЗВ У 1813 551 оо нс пок ВІЗ плее ОВ ні шле Ж, оз до ооо НІЗЕ по Кощо 0,590 О.о5о НІЗЕ 0085 0979 0,945 дово НІТА п яня по67 бай п НІВ 055 т ОБ бо НОА, Об Кі 0,524 0.45 ов 07 ОК 0.795 по НА Олі КІде ол 6.0б19 НІВ опе родео о 6.045 НА Не, ей 5? оо нав 02о6 ве п во нс вм его 0545 0079 НА 0-0209 МІВ 0,574 Фо нів -0195 ах 0577 в.оБі не 35 КОБЕ 0536 6.04 НА ФІ БЕ 0475 до нив ам від 0436 5055 не -кохоа кім ощЯ позЕ Атоми. відмічені зілочкою, були уточнені вотронно ца ЗУ ва а зага) Атоми водню вкяючені в позрахунок структурних бакторів. ане не уточнені
    Фіг. (о) (продовження)
    домі одтомо 0 Відстань Атомі'і йдтома 0 Віпстань кІК сії 15102 си нив бо кІЖ БІ9 2041505) сії сі» Ка Ів С2о КІ 14 с143 5 сю Со ІМ) с14 нія Со С ПК. Ст ША 0990 ОВ Се лена сп НІВ 0 о до Се МН сте С ЕН сю со 14653) со НА бою 2 сі 13 с20 Ново 0 пйбооо 15 ТЗ ск Со ЯН спи о ніж: оц с НА по ОБУ ОО НРЖХ ЯНА, сл ІВ паю Ол ОО НАиМ: оч Се ІЗ | ну: ОЗ 00 ниж о щ Со п ох М С У Сг НОЗ о Мі СЯ У са с мА Мі НЗ на: са іх! 095 ме Ся 130) саз НА 0980 Ме Су 143 42 пав пово ме Не п 42 С 0 пово мі3 єї: Іа ст ст Е523) Мм13 сС14 1463 сл НлА по М15 НІЗ о 83 сл ЛВ о оо мб С15 ке. сп НІС 09 МмІб єї 145603 ст ст ЕН мів НІВ НАС Ст: нн: кою с С17 Я ст НА 00980 с о: 1.5 ст НІВ ооо С НІ 14600 Ст НЄ бо са С 1.330033 се с БА са с3 КИ СІ НІЗА 0 0о8о С Сх 1. УВК сен ші о95ю С Ст 13 се нс 095850 с Н7 1аКюЮ сСі4: сСі43 150) си С23 Пи: сі нію Бо со ді ТБ сі НІЖ 0550 со НІ 1чню сні НІЗЕ 0980 си 12 15153) стаз щЯЕ 0980 си НА 0996 Номери в дужках є оцінними стандартними відхиленнями в мінімальних значущих розрялах
    Фіг. (р)
    Атомі дтом2 дюм3 КУ дтомі Атом2 дтомі Куї С17 ЗВ 519 106 с Си НИПА 8.50 Со 5ІЗ 515 КО став Є НИПА 0 о8596 С оо Со пови с щі цИив нев ІІ 1 НАХ ОК СІЮ Си нив обо КУТ Оу НОЖІ ще) НИКА І нив ло Се Мі са Ге м У в МЕ ТОНІ С Мі щі Пощ17, сх Є12 си 12) Са М ЦІ ПАНІ м13 сі си бо Се Ме со 1211 Ммі15 14 сі15 поза Св Мо но НА ЕС. Мм15 сля се У: 1994118 сто Мб не паща сто єм сю Па, с 13 с 120.2 щ13 14 НІ 1о500 15 М15 нІЗ ЖІ сі; 14 нія 1О500 сія М15 ні Пів СІЯ сія НІ оо (15 М16 С а КІ О15 15 Мб 12 15 Мі нь по і15 сх єї 14 1215 С 16 НІ пемМміФ 16 15 с 1162018) МІ сі С17 105. МКІ17, сі С17 яІ8 5516 МБ сі С ПІІ сі с17 НА 03 С17 сі с то9 218 58 С17 НІТА 0 ю3о МІб СІ НІ 1о5.9а сі 17 нив го85.36 с17 с НІ оо зв Сі? НІВ 0 ю83о Сг с НІ Ко НІТА 7 НВО наб с Са Мі І Са ца) що ПАНІ с С: сі а Ся Сто НМА Нео м СІ Сі пА КІ Со НІБА оо С СА МІ 1212 Сх а НАВ го8.об Ся! с йо пода 5 са НІВ 0 юбев М са С ПАНІВ НІ 2 НВ о7.60 да С Ме І. Сех Си Сто ПЗ) 5 Са 21.5 С22 Си НА о нНко ІІ С се. НІ АБЕЕИ Ста Є НлА око че Ст Ся ню ащКіІл СІ Є Нв 105,96 Ме С Ст пліт си см нив о моб Се СІ Ст ПЗВ НМА ЄМ НІВ ет?
    Фіг. (4)
    Атомі Атом? дтом3 Кут дтомі дтоме Ам Кут ще С7 НО? 107.00 С23 СІ лі 12530 Се С? НІ ПО) оз сС22 що МП17.80 Та СТ н? ТОЮ с СІ но 78 С Ся со 3 С СІ 3110 12710 С Ся С 254 Се Са Не пе сю Ся ЄС? МІ Со СІ па пе сю сів Сх 1415 са Са це 126 їю 10 си 10815 са са НІ по Са ло си ПІВ сах са ЩІ 5 їм Со ній 105.50 с аз НА ООН С С1о нів 168.50 с сСаг п:В НОЮ о СИ 10 нів 108.50 НА СЯ пов О5 5 спо спо сю 0 пзааю си о ся: ЩО 10950 НЕГА СА на 105.50 НВО с ле 1,09.50 нев 4 на 109,50 5: с НІЗА 5 72 СТІ НА 1950 ся сі НІЗВ ТО Я 72 СТІ НИяВ 109,50) ША СА, НІЗ 169.50 НМА ОСТІ нив 109,50 ик ше! ее сом од Са СТІ НиИСсС 0150 ША ОСТІ НІС 105 НМА СІ няисС 10650 ПІВ СТАІ НІС 105.5 НВО сті не 109,30 с: 143 1352) СЛ С С ие СА сх 4 122 СТІ Ст с ПЕК ННОХ 143 сія: 4 ню Ст Ст с? ПК ли с НІ ТО790 сл Ста НІ 166.50 с143 Сі НІ НЕ С Са НІ 106.Ко 14 142 ПЕ ОТО С? Ст НІ 106.50 сСІі42 сія НІ 5 Ем С НМА 109,50 Сі: Сі ШІЛЕ 109.50 ву: С73 нав 109,50 НІЖ ТЗ ВІЧЕ 159.50 НМА Сл НІВ 109,50 сіяв сні НІЗЕ 109.50 с: Ст нс 109,50 НІЖ СтТАЗ НІЧЕ АС НА С не 109,50 НІЖЕ СтАЗ НІЧЕ А Номери в лужках є осшівними стандартними відхиленнями в мінімальних значущих возрядах
    Фіг. Ка) (продовження)
    ш- Ф ех о. : і З з що Ї І - ' / ІЗ ше і ан і й І Її що м : 7 й " н Й ли А аа п ких о , ак? , 9-20 (град.)
    Фіг. 2(а)
    (Частина 28 Відстань ДА) Інтенсивність (95
    7.54 ж 610 1Е.72К (157 100
    10.39 5 10 8,514 х 0.083 17
    11.86 5 010 7462 х 0063 34 Гая о 7.205 5 0.059 10
    13.51 5010 6.554 х 0.049 10
    15.34 5010 5.776 ж 0035 15 16005010 5,539 х 0035 5
    16.66 5 610 я. 321 0033 КІ ІЛУ І 4.735 х ОХ із
    19.03 01 4522 5 0023 НЕ
    20.50 010 4333 БЦ а 20955019 ах ОО ЗА 2153 ж ОО 4129 5 Но ІЗ
    21.94 ж 016 МОВІ ж ОН в валах аа Зоо я ОН 17 21 5 ЛО 3,753 3 ОДН 7 2467 016 З009 а п 6 2539 01о 3508 з 04 Іо
    25.57 ж ОО з444з ні 3 271601 3283 5 ОН 13 2544010 3034 5 0.1 3 (Частина ІП) 226 Візстань ГА) | нтененвність (29) т34жв10 1735 157 100 16039019 5.14 я 0.03 І? 186010 ТА 0063 34
    15.34 5 015 5.776 к 0035 15
    16.06 5 0410 52 ОО за
    20.50 5 0Л1О 4332 5 0021 28
    20.55 х 0ЛО 4240 5 о та
    Фіг. 205)
    шо ШЕ ши аа Текнператува ТС
    Фіг. Ме) І зве Ко зол ї ваз й ; й Е а ; Температура (С : о ше
    Фіг. (4)
    - М щ ї ох І ши ІН ще о ї ! мМ І НІ ем ди тн я Ї ж ушу Пк М ОІДКМ т и Кун роннтнян СПД росу радрлня МАК опт ронттртнтктттртнттятттронтжетнннння зе задо хв 2або і150а вн Хвильове число Сем
    Фіг. Же)
    МЕ ЕКЗ! 51 з 782 БИ 545 73 БО3 ЗІ За 55 961 2 ак ше ма Ннх 1бб6 нюх По рю 1 Бе оз пе 1256 1284 1299 шк І І4х9 ІН 1522 1655 1675 т169К ТЯ І й 2877 2917 231 2965 508 356
    Фіг. 21)
    : с КО : з І І « : и І Н Н г : 1 ЕНН Я х х з НІ І Н ІЗ з Ковані З ї Н г і Ще мл г НИ виш нн а п п аа : КА ЕН НЕ , ' і зак 3 : 4 нний 3 ІЗ ' 3 й і Ка ї ІЗ -й ЕН « , - | ШЕ : й о І Е Я : знє Н : : ; ее З І і ке ІЗ 1 ре: І з - ; ! - оч г і са аку : і Ш и і хї Е ! я г з щш І Е і тк к ІЗ 4 ден х Е и г Е з г З 1 х ї 4 ГІ х ї " З х . ї з ЕЗ КН В де ЧІ : КЗ и . й і і | рххухлича З Е хі : . : ! Б : ц ГУ з : Е » ЩІ Же її і х х з З ї Н ї і ІІ е ЗЕ ВІ НІ ЩЕ з БІ Че 3 5 Шк Я : : и Е ЧНІ ЯКУ у ЕЕ Ж НЕ ШН я Ко: ї ЧЕ З, ЕТ НЧИ ІЧ КСЕНЯ рі ГК ЩЕ ; А ТІ НЯ НЕ 1 ; ї ; Е Б В Че МЕ ТЕ ВЕН Че А ЩЕННЯ ЖІ : З З Хо і кс с о М В А дала ; клю нн А ІК ТД щі Яо й Пий Н б І: зо КА К я есте хм ме! І : за з 35 за 29 (град
    Фіг. З( ІМ на
    «Частина зов Відстань Аз) 00 Інтенсивність б)
    8.73 БЮ 13447 5 0198 76 РАСЕчЯ 9,830 419 а 127 - вій 5.432 ж ВО 14 іо жві1а в.о в оо 00
    10.5556019 5.35 КОВО 7 1001 ЛЯ хво 26 1095 01о ка 074 Бк пла же Тез код 3 13416 ж во в.з возі 26
    14.59 ж во 5 ж 004 145
    15. з ол1о 5,839 в Зо 12 16650 1 5.341 є 0433 З 165657 Оле 5,25 5
    17.34 ж 040 яД16 в 0029 16 1757 016 5.045 5 о 47
    17. оаде 4259 5 0025 7? 1544 010 4.8512 5 0026 їх
    19.22 ж 010 4517 5 0024 46 1945 жк 04о 457: 0023 т 188 жо 4467 5 0.022 зі за ОО 1435 о що 3029 04 476 5 Оз 24 зах 4306 х ХК і4 2126 040 4179 0ЮО 6 вл1 010 093 5 О0ЯНЯ ІЗ
    22.15 пе 4005 НЕ 24
    22.80 з 0Л4о 3.900 5 0ХН7 23 2518 ж 0Л4О 3537 0016 45
    73.55 010 злтз опе 23 24105010 З 015 за
    243.79 5 010 3592 5 04 20 5010 3575 БО 34 23413 5 0410 ЗБ хащі и
    25.5 ОО з492 в еНА 14 за418 59010 Зав ха зі задо 10 за а З Зоо ОД 3305 з ОН 5 Зло оо 3221 5 ОН 5 НЕ 3175 з НІ З
    28.35 х ЛО 3145 з ВНІ 15 Рая СІ 13147 3. 0Л98 26 Ой 0 за О.Л 98 1930 ЛО КО п ОщЯ цю Зоя Іо 8.559 5 ОКО 73
    Фіг. З(Б)
    (Частина ні «ав Відстань Я СА) 0 Інтенсивність (29) 10-80 ж 0.10 8191 ж 0.076 26
    10.05 к 010 8.054 2 0.074 ба Оз ОО Тло а п 2 17575040 5048 2 0.029 47 154 з оло АТ з 6 «а
    19.22 ж 0410 4617 ж 0 46 19432010 4.570 ж 0.023 " 1988 2 0.16 44670022 з Я ж о Аз чо Бази ЗИ ект жжжвкжкжии У
    Фіг. 305) (продовження) ДЕстекиє ! зв з ща ча за З З вдЯ ее Температура ТО
    Фіг. З(с)
    Яке. пил ; Фа і к-т ЩІ зе ІН і че і дух З / ех З Е / - ; З т-е 5 і д у ж щ. Я ій і о зак Я ї ях же ! з З ІЗ ща т І В а кое Ко Кс Температура ТС і З Я су Ше У
    Фіг. 3(9) ее Ж сь С Х. й : - : і : ; : ; Н : В ї вк : ІЗ і; - ї І : ГУ ї Е ї : З : Е ; 3: ; 1 ЗШ: ІЗ Й Н КК КЕ Н ! ШЕ: ! ! їх ї Н ' «КЕ т ' ! НЕ: і я ІЗ : і я І: ; З і і Що. З і ' ЗІ 3 Н і ЗНУ З і я І ЗІЗ Н ! Ж Н ОВ ї і ре. І ОХ Н і та Н ЗІБ Ц НІ Н ш | КІ ЧІ. 4 і НЕ НЕ НЕ: і щі НЕНШОУ ТР і ва Бій т ! І НЕ: Її. ї Н ЕД 11 ЕУ ї Н СИН і ЗЕ ЕІ : і ; КИШЕНІ Е НУ і ЗЕ ії ЩО Е ! ' 51: НАШ Н
    І М. а І Б х К : ! ЩІ: ОКО , ГУ НН і МОЗ ОК Я їй НІ ниши шшш Ї ії с ї р з 1 ЕЧКУ КН вн и 1 ни не ен ЕН А В ще; Ач Н їх п. 1 ї : за м ТЕЖ і о х : Ж КЕ, 3 А Е Н | У ї ЕІ ! ї У ; Її хі про 1 Ї у їх Ї зе й МН м М ' Х У, Кк З Кз і 7 ' ня, / ' кр Ми "етклюяти Я ' Ктуннк ее пе ЖАКА КУ РУ Р Клим Н ви миша нн а а а ЛО НО В «ЧК ЖК ВЕ Ж ік М жвизвне чин ем з рух де ль
    Фіг. ме)
    БІ 827 538 34 73 в Зо 929 247 952 пох 1913 1540 1091 1? НЕ 1303 1229 13553 1306 1377 13 1365 1301 14 14 1453 1501 1551 1615 1655 і 172х КТ 2аЖ 29657 З015 зо 1318 З3БО аву
    Фіг. (0)
    Е Е Е ї З 3 У 3 і і | Ії Е їУ КЗ Е їУ хі Е ВЗ Ж Е ії ЕЕ 3 1 ЕІ в Е ї - Е ї з Я 7 і КУ т в Е ї ЩЕ т ЇЇ ї у ПЕ їх і т НЕ ТЕ -щ Е ТІ КВ НЕ а З Ії НІ ЕН її і Що З РИ ня Е я З ЩЕ ї | їх МІ ІЗ НЕ щ Е гі щі В Е «51 | і о ШИН! ї 3 ГУ 33 : їх : і Я З Гі МІ В Е 135 5 Е її МІ Е х ВЕ В м З і ці : : Е МІ т 1 І МА ї У Я ях 1 х Е по шен - ще ! ТШ; ІЗ В З Н 1х ї х 5.3 рі З ЧУ і х т В. З : й У : КУ НЕБУ НІ З : У ї Е КУ МЕМ г З і НН і 7, ; Е НЕЕНШЕЗ Е НН І 4 Н В В ЕЧЕНШЕ: Е НІ Не : ! г ї ЦИ В Е Я: ООН Е а і : ї НО Е ох ЕД 15 і Е ШЕ Н Й ї КЕ ЖЕ (р ї НЯ НЕ. і ї і: ІЕЕ КУ ФІ ! ї Е ї ЗІЗ еЯ їх : Н Н ї ЗЕ ї т 4: ї Н х ї У В І тр, КУ ІОЖі ї Н КЕ ге В НН ШЕ ИНА: ЯК : В МЕН : ї С КОХ кА КЗ : і Ї В ша їн ки Я Ге : г В Я ані ви і КО ще і не ліній зані мий МИ у т ут ИЙ у, с КИ - . я : вай хуй й хх. Є й; 5 : ДЕ сінна КН ОККО ЕКС оосоуєсосоуєссттутттту оо рмвомосов рогоовототоутт ооо ЗК Мк КЕ ВЕ ВМ КК ке як Фіг Не ї лк ще (З т Ь. т т : х і ї ув пра зи ПА, год нн р Ки С т х ту ї ї ії 2 я ' ї ї х сн ' Ж ї к 2 ' х ї : ЗЕ 1 х ї х « ' х ї к КУ ' Ж ІН , ' і ї х 5 ' Ж її І З і х ГЕ : ' ї сен ізуля КЕ В я и ї мих ЗО ЕЕ « з і х з хх У г ' Ж г хх і як и х а хх 7 У з м ж ще її 7 Й К ' х -к х Я Е х р хх У Я Е ' Ж ша хї х : з КЕ: х х "клае? КЕ : КЕ " х к щ : Е 1 ; Е в КЕ х ї Е ' ї й- Я к ох К: х ж ВЗ ЕЕ : : КЕ 1 х в. хї Я Е. Е очи ЕЕ У Я Е ' Х се щ х: х Же К. ' х щі Ду стихи пхлехтщет ну хе ви фесту ху хаютухжютахлиха єї щ КЕ : | 1 ! ї г ї : й Е ' і ой ЕЕ х ж КЕ г ' х ві ге « ; з: ЕН ; Е своє КО ї ЯКУ Е : ї кл хх 7 ІЗ К К ІЧ 1 Ж з її У ІЗ Ж Е: : ' х дете хх з х іх К ї їх р х ІЗ І З (У ї Її і їх - х х Я Е ї ' І зеннжх ЕЗ « ї В ! ї х 5 п Ж ; х ї ж ЕЕ ; : ІЗ ' ї їое- Ш : і ! шк . а ях к З Я ж, І І ' ї х Я ЕЕ ПК ЕЕ ї : ШЕУ : ТЕ Ж ОЧІ ЖЕ | ї і ї : Я ХАК х М З Де НЕ ХЕ ' ї Я ї х ї Б 1 Ех ЖІ з ; х Я В х х ІЧ ЕН ЕК КІ Е Й х Я Я ї У Юр Жов Е кі КУ Я В З 2 ІЗ 8 3 ЖК: Е і Ка х З Я І МАЗ Й ЕЕ КІ ЖК Е. ЖЕ Я х с Е НЕ: х СУ їх ФАК хе 3 Ех Ше ж Я М 1: : Е х З ж х МЕ Ї , ЕХ Ж, х ї НЕ їх; 8 113 ІАЕ ХЕ хх З ЕХ ві, їх х ЧЕ Щх КЗ КЗ фак Р, УК І їх ше а КЕ Е ШІ З КН МЕ Гу Ж ЕН КН АК ЗАД ЯН ЖИ. ОО ин А Ей М а А НЕ А йе зазна нн нн на наноси х С ав ка ос вн КО в ЕМ я л ї ; я - я кі Іа г 5 аа За 45 чо граді св Е
    Фіг. я - вч " й іЧастива й ев Вілстань Й Аз інтенсивність (б я жо 11035 п. 59 1305 5 010 зла 406 ве Ох 01 8.775 в о ОБЕ 7
    10.35 0419 85533 003 о ЕК ) в.лая ж о о 109435 01 8.087074 6 оба о1о НЕ АК Б іч) 7475 а б 57 1330 ж пло вата он 16
    13.55 ж ів 5.352148 і 1423 ща 6229 5 0044 і
    14.75 вів віх (і ВІ
    15.85 (18 кан 0035 5
    16.76 ха 5290 5 0.32 3 НА ЯН) «222 в 0.3 З плвзвіо 5255 х вдо г 176804 5 з па 33 1502 ж одо 4925 ж 0027 5 НЕЯЧЕННИ 4574 5 0,027 З 855 ода 4776 3 0026 17 1346 до 82 0033 48 Глен ЖЕО з334 а 03 74 ОО 41 аа Ов 52 4 Іо 4349 Ві Ка зе жсо1о 430 ж пог й 2178 -в1О з4175 ва К
    21.53 019 34125 6019 4 3126 010 4048 0015 13 22410 в в10 4 по18 7 222 ж Де 4001 в в 5 2244 010 363 я пЯВ в сов п16 за24 5 817 6
    22.90 я Де з574 НІ 20 23385 оо 3805 ж 0016 аз
    235.52 з ДО 3.3 вне із
    24.30) 5 0416 Зав3 Вані 14 2436 01 За 005 13 а 41 з.58а 5 НЯ В Зак а в1о З 0014 24 зх45 оо 3537 к НА 33
    25.30 010 за щя 19 ЗБ же) занЯ ОЗ 17 554 же а10 3.35 5 вд 3
    26.38 5 4 3379 3 22
    26.7 я 10 Кк М 7
    Фіг. 301)
    (Частина і. продовження 27 2о 010 3272 ка 4 7 4о 10 3248 50012 1 зт 1 3235 0012 1 274 5010 3195 5 П.І 6 з 010 3162 5 О.І 1
    25.30 10 ЗТ я ОІ 3 2860010 зл ОТ 14 274 010 ЗЛО ЗОНІ 5 Б 10 зако 0 5 аа х01а ЗІ я БО 4 2932 Е01О Замо 0010 19 ек ЛО ЗНА з НО І жа я Й 7.96 5 ПНО 4 (Частина їн) 29 ВіястаньЯ(А Інтенсивність (25) 67800 13.038 5 0.195 19 НЕ Оля з 0 не
    10.35 з 010 Щ.523 з 003 106 Іо во 5268 з ОВ ба 1106-6010 ам 0073 за 114 01о 7475 00 57 : шо уд Анна
    Фіг. 31) (продовження)
    у им Кн Ккся че я і. ЗА шк ШЕ Ж з й ше о че, ев ви (рн з дк 3 Що іх в 5 с АК Я ре Бу Я Ша а - ЩІ М Ж Ж ря Же КІ
    Фіг. 30) ие в, 7 ж сх НУ Мролектла третя вки ж дх Їж бутплового спирту Ко а КАК, у, і я цу, Молекула трет- ШЕ ки і а вт бутилового спирту ев 1 акта й щи г -
    Фіг. 30)
    «их ее свй с ар в ор. уж ДМ ИЙ с. ша "ех вае- у - ща - - 1-4 ; У КА Я ки " ж сти шк» «А ни жк ях З Кк но З: са я ее і НИ |. ди і ах у Й І й чо жо ах І -й реа. іл " ламає) и | с й
    Фіг. 30)
    о. ав ОО а н які - У з у ща стек "у ц, о В сте др Бе і З лай Е де «А з а і Кк і 7 а Ь " Анни вд; дн Р-й Я Як дій. Ум оо п - А вка ВИ - фе: /- фе: 4 Ше ух "У М ; в ' МІЯ и з Ди М йо кора и а В В ше о о А р их шо з діл " "5 з с лайки і Що з й "Ж ва "і В лай, «ц "г -й "ей ни ін ЗД ра У Анну м рах |? ОЙ а а Й, я І й о й жан ДА, з НН ха чан Я
    Фіг. З3(т)
    Атом х х х меч й Б; ІК віям 042053) БОЗИОГ «о» 0 О256бІ6; 024693; 0 банейо 0 бохм3ах, КК оз -воз33Іівь Оле; вел оа950чі7; бІ29Не 01519643 без Ск пу паніні; (17772 о 045ц8 об обі бемюов 02023053 оце 123 о0Я8011я) Оса бі1з256Ня 00030805) Ой5АХ 0049щ153 0002150 аз5абі9 0000340) СІВ 0 банк ОО по ОБ НИ оці ІТ НІЇ ОБО щОоНе пегцЯх ТНК) я пеоа5Ммі Фі ЖКо ФІ Я М ХОБІ) «ми сі оо НК! АЮ пана КІВ на щі кора р) ІМТ НІі; 0ОБОзАомУ) бОРУдДУ СИ) ІН поміж ННі; 0 Не ЦЯ: ваз ДНА сяк ВН пен СЯЖ Ля «боБеціяЮ ОЕаач ол АНУ се) 0435523 -зобт5а3 олія 0 ООН га. ен 0 -МНЯНІЗ ою 0 бою) св о тло 00531341 017053125 025 СИ ол іконі огЯ8ащії, 0 бог Но чик об) 02360545 осі ціь 0022) вд ся ЗО 0Я; олені 0 ер с МИ В! ОТО КК13 КН оон, 3) БІВ 225) 2З5Я; 0 поз Я с ОТ щІЯх озон СОН СА Ул! їазещі14) оба во це СОС З піпамі» о бЯАМмІініІз с со 0 бвієдО оІ93ЯЩКІЯз бабі 0 о) ЕК вом січі) бом: 0 сезУце С ЯН І «327 цІ сані 0 бе (42 002553) «ивощІів сі ющіЯК ов со вед «ана ніл 602135 бо С) олІЗа 00143135 беннні» 0 поеми СО3) 06913; 0 00972015) 00262613) 0о3НКБ) спа боб озбяеціт Ома МіІЄ бою спа ози хи оз5хоцніз бо 0 бом са43у 0312903) 04169153 0193014) 003357 с: У ши я: 0пІ287щі14х си опо яНа) син ТОК Ящі3зщ19 п МіЗЮ об 3 Я І сІ963щІ15х певні ООН ся; о роях пехе5Мміт; о ІвніУ; сом
    Фіг. п)
    Дтом х х І Ах НО ве воза олег) оолл4у що 0454, аз) в4295418) оп ЩІ о43ачУ 29117 І 3! Аг хІ ЩІ 035 0.157519) о пого КВОТ 35 віз оОББМІК оо ГНН -0023 21 9557 0422 НО «аа п ОО 0045 Що «ВІЯМИ ог Ома) ох ге. -0.157 0347 пл 04 щі пляВ в449 па 037 ЩІ «ще ци ве ОКХ) пт ІФ -0.250 ок 00657 0055 що ома 041555) во) по ОО 0256 0265 0760 аоза НІ 238 ок оо НАУ ат; 0-0450 0445 лов оо 7 «до 0,278 пово 0440 НАХ -69028 пла 0571 2О31 щи)» ож 629 0.518 1 ЖІЛЮ -К018 0553 о3ща ЖІЗАх -9197 -ВУ 0,500 оп ЯКІЯВУ -вл185 ок 0507 5 НІС 0 -0.316 -вЯюе аа по Я -8255 -аЛ3 064 пох БІЗЕК -6Б.05І1 «105 ба ох НІЯК -134 -.144 5956 041 ТЖІ7АУ 22 02ех 0645 вом ЖІ; солав 8.326 9.585 ФОЗЗІ НО0А» баб 035 бе5о 038 іК20в) 000527 СЕ оо НА НАХ 05 0135 0738 0538 НОВ» 00425 о292 ва пе ЩЯ2АУ -в371 ОА 05657 пово ав -62501 ода лк ОБО НЯ -в52 0372 0597 Око ШЛА) -0465 й.368 ал УТ НІВ; -63К2 аг 30 0077 НЯ -.525 0355 041 077 НА) -0457 0213 п оХух НСЗВР -6.507 оо: позі по НУЄ -б359 1650 0905 во Аломи. відмічені зрочкою, пули УТОЧНЕНІ ізЗОотронНО Мер (ЗКУ Ма я яка; Атоми водню включені в розрахунок структурних факторів, але не уточнені
    Фіг. Ха) (продовження)
    дююмі Атом? Відстань домі дюм2 Віжтань ІВ с ПЕЕНЕХ СІЯ мо 15355 вів 515 ЗО са НІ 1000 819 их Га СІ НІТА 0 пово ву сг а СК нів Ока ту Со БІ 2 Са АН ОО СВ ТВ Со НІВА о сю Се ЕЗУМВ Со нов юю сю Сів Не) сх С ТО в: ум СІ НЕТ 3 гену НА ов око сі: 1238) сг НІВ 0090 М С ЗНУ СТ С23 1, М сі Не; Сл НІ о о50 Мі НІ ТУНЕ сг НІ 0350 Ме сі 1328 си Ся? зай Мо С НО - ня пох я не оче сяг НЯЗА 0 МЕ сії кн ПІ ех нев пово МІХ СІ ГЯАНо Аг ня 0 пово М НІЗ 0.5 Сл Уа ЗА мів СІВ НИ; сл НЛА оо Ме Сі Не З! сти НВ оо щі ніІЄ Одео сл НЄ ооо сі СІ? БК Ста Ст 14Ощ12 Кі С ТЯГ СТІ 5 У НК с НІ ню 73 НІА НАЦІ. са СЯ! ЗБ С НВ ооо са Се НБУ ст НЄ ооо С7 Се 155 НН ла С1Я2 ож Е СТ Ст РМ) сь НІЗА 080 С НО кю І НІВ пово со СИ Не с нас ооо сію СІ НЕК С СІЯ ЗК сій нів кю с142 нія: БИ ЕЕ СІ ГБН С ніш о жще си НА бою с ніЗЕ ВО си нив 02 сі НІЯ4Е оо 14 СІ 3 Номери в дужках є ошінними стандартними відхиленнями в мінімальних значущих розрядах
    Фіг. З(о)
    йозі дм? Аюму КУг йон Атома тома КУТ Сі? Я ВІЗ 107) СНО СІ 0ОНИиВ о цкоб Соч ВІВ 10443) сво би нив о во се оо сю 1620) НиА Си нив о вкло с» м са 118.8(6) ом с Мі 120 сі хз ні пк) м см си 2 с4 м НЗ 1264) міз сш си яз сі Мб ст 122345) мі ЄМ 0 сі5 ПЕ се Ме не 128 іа єм сій пи.) сто ме не ПЕТ) со со сію ПЗ) Сі: о МміІЗ с14 0120303) МіІз См щта 01 сі Міо НіЗ 0340) сіб с14 на о0вкб сСі4 МІЗ НІЗ 1068) Сі: с14 ВІ 0вбжо Сі: Мо сі 12245) ОБ св М 122 сі3 МО НІб 0 п о сво сім
    122.46) сі Мміє нІб 2063) міб6 см сі 5) Мб сі сії пож5 сіосі7 00518 55) Мб с с По сьо сі ВА 80 сії с с2 (о5 (5, 58 0Сі7 00 шІ7А 0 во Мб сі ні 105.00 сьо бї7 нів ою ст сі ні 108.90 яшя сСі7 НІВ в -7осх НІ 108.90 НІТА СІ? НІВ юоо 0200 МЗ 22 сло бо Бк» пав 03002 сі 12446) спо бю 0 НнюФА бо мз с сі зано щІ9 б нмюА любе са оса М3 122.6) сио бю ня веб сероса са п9.5) 519 см НІВ 105.60 Му са с5 117.55) НоА бо Ново ново о5 с: мо 12345) со єї сю па 05 с5 са 130,56, со см нлЛА юю мб о 0с5 ся 165 се сь НМА юю ще ст Ся п. смо си нмв о недо бос сто пзже смс о нив о юю Се с? сто п ощз, НМА ЄМ НМ вВо фло Що Но 106.50 Со б см 12640)
    Фіг. (р)
    домі Атом2 Ддіюм3 Кут Атом' Атом? дюм3 Кут Се С ні нюкОо Са Си не пев С72 Є НО? Ко Сі С22 НІ: Нб.вО ово см о с23 сію 12777 хе Се ст по С22 СІ НІ 11620 сю Се С 130 Сів с НІ педа сю Сів с Не Са С со ен ЧА со С Си жо са С На! 17. ОК стю Са Пед Са? с п Ба сю Сів ню МН 5о СЯ «42 НЕА 109.56 Сі Сів ню нею Са са Нав 1095 С23 св НІ НЕО НА СИ НЯ 6.3 -о СИ СХ пз СА аз пс вза -о СІ НИХ а НА СаЗ пс цню5а с12 Си НИипло но наяв са На 000950 Ст сті нпА он сіє єї НІлА 109,50 Ст сті нив НКЗо сі сі нів 109.50 НЛА ОСТІ НнявВ ке НІЗА СІЯ НІВ 105.50 Ст сті нс 9.50 Сі: січ ніс 105,50 НА ОСТІ НС оо НІЖА 14 НІС 109,58 нив ся не Ннюхо НІЖ сСІ141 НІС 109.5 Ст а С7 ПО Сі сі с141 ноде Ст3 Ст си шк Сі є143 14 рН СТ Ст си КюЮ Хо СІЯ: Є155 сі4 ПЗ КО С73 Ст НІ но СІ45 «143 НІ: 105. С С НА ней СІЯ Єє143 нія 15 ов сл С нт ю7ео сі є142 нія: ОБ ов с Є мА о нвю Сі142 сЄ143 Ні 1095 СІ Ст НІ нею Сі42 с143 НІ 105,5 НА сті нив ню. ні с15 НІчЕ 19.56 Са Ст НЄ 01 с 143 НЕ 109,50 НА СВ нс ню 5 НІВ с143 НІЗЕ 109.50 но Є нт нюзОо НІЯЕ с143 НІЯЕ 109.56 Ном ери влУЖЕчк Є цін ними санлуутннимМиИ в іх ннями в мінімальних значущих розрядах
    Фіг. Хр) (продовження)
    нини нинжнннижжчьєчнвннннвннлнлжжьєчвнннвнвтвжвжвжлжлєлжллнналалалаєлнлнлнллнлнєнлннннннанананвнннвнвнвнвннн нн Щ ' : : її ' « ; і ' : ; ; Н 1 К ї ю- ' е ' й ' ше ! ! ' й ; Ж ' І х с ' : у Уа зщю бот шо - 2-2 ДВ птн яти я я ня я няня вия тя т І: с У це ' ; - І ! І ІЧ У п | ; Я в : сен ни ТК ЕВ У ЯК зр зн Ж пи пк оо ї ще - ЕЕ | шк Й , ТЕ КЕ І І У ! ! ше і ; : щі | ПМ ; во : г Пн : я чі М, миши ді ик кі и МИ ва ні. Вт поч ю ІЗ ж з 3о 35 аа зго (града - З Е « ЖЕ зн їз
    Фіг. 4А(а)
    (Частина 22а Відстань АХ Інтененвність (09 заз 01о ОБО 017 73 930 а ОД ОН я ОЗ 25 зва 1о о ж аю5 9
    10.51 х041О А ВІ 75 ів а БВ ОК зов 1166610 7. КО є яв оо 7.469 5 04063 12 гх13 жо ліз по з 13603 04 п.512 ж 035 7
    14.57 040 б.16х х 04М3 їх
    16.52 з 04 5.65 5 ЯКО 4 иа и С 5.135 5 ОЛ3ЮДО 6
    18.61 в 0410 4.768 з 00026 14
    18.93 5 010 4. 6Б5 ж 0025 25
    19.43 5 040 4.569554 О23 са
    20.40 коло 4415 50022 45 гл ж оо замі 33 РТ Іо З Но 17 95 0щ1о зо 5
    22.84 5010 зам 017 23 зло жо з Не 185 з4л1а Ів 3.86 55 7 2474 0ю 3.598 є АНА 3 2540 0 3507 ж ОНА 3 БО о 3376 3 З ЕЕ; 212 0 3271 жк ОН 5 гла юю 31956 х СНІ 3 КК ЕЯ С) 359 з НО й Жхаоз О.о Зб з («НО 5 (Частина ід) 220 Відстань ПД ГА інтенсивність го вах 9.850712 73 ах 0160 УЗ оо 7 10Мм 51 я.А20 5 0051 7 1067 хо 8.289 0.078 100 13415 х 0Л1о б.743 кох ха
    19.43 5110 4509 5 1033 54 Божою 4415 о 45 20405 0 за354 5 1 33
    Фіг. 40)
    Ж З звяис а ; й нс Й зі 385 В І і: Температура (С)
    Фіг. А(с) ЩІ БЯщЩ залох І ззамс Ч! і ва я зе ще вв зо за Температура (С)
    Фіг. А(а)
    щ ЩІ | ї Ж За ! і | ї . ншншщ Я ше Її ще ! ші ї шиши ши Її | і | Ж їв м З Е У ЦІ ЯЗ с ох йк і В, я НА Рок 1 і ві - Ко Шо ! фани Шоакойй Сет питне і зщю за КІ ЗМ ни нкю Хвильовне число лом)
    Фіг. 4(е)
    то веТКй ней ІК ЩІ зЗІ5 9 ЗК НИ МІХ 92 Іва ПУ 1 Ге: 1557 12 НО 1355 АЖ хі 1404 1439 РК 16:90 1664 1692 1741 28575 253а 2964 З 3319
    Фіг. МІ)
    Н Н ри : і Н г б з | щ щ У : ОН 1 іх З й | | І | КО | ПНЯ і м ТИ і в ши ПН МИ ву ї - ! | | і Г. Ці М І я тм ! Как Е у ! | | шк ї Ії у і ен ОД я АК и о м І Хана, т де це щі у ик ще ф з, з зо 13 2» Во за ЩЕ ав 0-29 (град.
    Фіг. (а)
    528 Відстань ЯГА Інтенсивність (а) иа Ж 14291 54332 20 753-016 ТЕЛЯ НІЖ 26 з25 010 9.587 50105 35 ьо а БЕЗ зе 10615 оо 8512 пото 27 ІЗ оо ТЗ жов 47 Па О 7423 3 паб 5 Гак че ТЕТ ж 055 КІ ер же ЕН о. 3 20 14555010 бло З 042 4 150630 1О «5 ОО 27 Гая ж а1о КО 02 43 та іо 4.943 50027 42 ІЗ ів 4814 Ба Та ІЛ я 01о 4.743500 53 Ге НН 45 паза -7 тоЯ7З 0 4559002 о 27 ло 4 З ж 0023 5 ьхазаїо аа 1 47 вові 4239 пого ню М ке жк ЕК) іа оо 47 2 оо з131 ооо до Ка и, ШК У а 21561 4зе470О01х За рек ел) зак -ос18 4б 2321 5010 З ов 7а
    23.85 а 3734 -чь016 46 244 Іо Зоя 43 аа о 3653-0015 7
    24.70 10 З.ай5 0014 37 5 0 350 -0014 47 5901 3439 0413 За Ме ЕК зЗатта нз 43
    20.5 з пада 305 ОН 54 2554 пде за ні 43 ЖЕ жо 57 оно 45
    Фіг. МВ)
    і Е ої шо спині ВВІВ ! "вва Ї БТ 1002 ин ши ни ше Ще ЗінІ Ехо Ор Температура (С)
    Фіг. 5(с) 100 шия очаио і ет х 2 « зе у а х х ! і У Ї Температура (С)
    Фіг. ха)
    зх. яки ; х х х х ГУ х х В В В В ре В ся ї г Як т х -е : НЯ М К РОБ г во В НЕ В ЕН М А, ЕН гЕЗЕК ЗУ Її: М й ЕН НЕ 8 ЇЇ НЕ і НЯ ІВ ІЗ ЦІ НЕ ВЕС ШЕ: 1Е НН ЕР ОЗ їЕ Її Е Ю хх й Ж КЕ Ю.І КШІ ІЗ Ж ІЗ ОДНЕ М Е ІЗ | 1: СУ І 833: і рі І: | | ї її РІ Щі 1 ЗМК і 1 БІ БЕ КО У Еш ЕН ДА НИ: в Ти МЕ 5 М, й Х ; ПЕ БІ Ге» За Кі МЕ Ох 5 НУ КК У ЗК а МИ Ге: ра Їх ч КЕ СУК.
    Не - і У ЩА : Я К Ед й й ЯК ни ни п в п в в в п в в п У ЖЖ ЛНЖЖ ЯМ ЛЖКЕ І ВК жвильсне числі іл
    КА ям -о вах «7 892 я 928 94 980 1000 1912 нев 1047 НК 1098 піз пз 179 1225 пе 1257 І2Я? І502 І334 І553 ІЗ72 І393 ї«08 І437 іч4Б2 1525 І? І6бе 1684 ге 2876 з932 2966 3004 3279 3355
    Фіг. ЩІ
    ;. ПАТ КК і й ! й Н г ! » ! х ! ІЗ х ! : ! " Н Н м ГЕ ння ки пн п п А т КЕ п п п о п в М или «5 ; Н тич Н Ку : ! Ясні : ! - Н х !
    -к . Н о : пе ЕК : І як « ! З Н Н - ! хе г ! й ! » ! Н , І : ! п : і е | Н ; ї і » ї ! « ЕЕ ! У ! : і У Я ! : и" Ак ! Ії Кк ц : Н т ТЕ 5 . І ; Н ли : В ї і ША АК ї | БК КИ: ! отв и шин БІС ТЕ А НН 1 ; й І г 12 КУ г 16 15 зе жя З КУ «і 0-20 (град.) дя - ож й Ї Я
    Фіг. 5(в)
    (Частина і) сов Візстань СА) Інтенсивність (25)
    6.28 04О 14074 02285 7 КК ЯНВ) 11633 40155 60 зб оіха алі ох 2 а34 5 04а 549 0103 Кі 10616 5.58 5008? ах жен ЯН) 8.346 х В079 6 10,65 5 0410 З. ава в ОаТк 6 1126810 7.5 5 ОТО 6
    12.05 5 610 7339 ові і 1548 ж ДО та - 0057 9
    ІЇ5.06 з 010 65.779 5 032 2 423 за 6б.229 ж ОКА 0 1476 ОО 8007 ж ОК Н 515 оло я 37 ж 0.38 16 1550 040 17 07 16 1555. ВО 555 0037 7 заз ва 5.535355 035 1 16841 ай х ОД 9) 1773 во ЗК ОВ і 17ЖХ6 010 4ойе жк 0028 2 1545 во Я.вое я пу КУ оо 471 хвора Ї
    15.76 5 010 4.730 х 0.025 4 1585 во ЯЛО ЛВ З 19,30 ж 2.10 Я.О ж п 4
    19.42 к 010 4571 в 0023 2
    19.50 ж 0410 4454 ж 0023 9
    20.26 041а 4.353 ж 3423 2 70,54 ю 04 334 жо З
    20.85 040 4254 х 0320 1 1412915 4207 к 0.020 3 21785 610 4175 5 0.019 13 2144 619 4145-0019 5 зі 10 411 ьоО19 зле 10 ак Ох Р. 22415 5 810 ж ЧЕ АНУ 3 за 19 39530017 3 КК НИ 35253 М З 2552 01й ЗВО 17 2 34141 зх4хагна а 340 в 0Л4О 3793 х пЯМа и
    23.12 ж В1О 3.590505 2 242 ж 041о 5.675 МИх 3
    24.34 ж 6410 3557 в 04НХ І щЯ78 010 3593 5 00314 0 010 3562 5 0014. й
    Фіг. ХВ)
    (Частина і, продовження), 2532 010 з 515 5014 4
    26.14 5 010 3409-0013 зало ЗУ ьо
    250.78 01 3329 ьо 1 ТА о 3 пої 2
    27.34 010 3,262 50012 4 яв ьо зл ьо 278 01 заоч |!
    28. о з454 50011 ра ЯН ЗА ОО 28801 злі І зів 389 5 0Оїа І Кен За ОО 928 1 За 50 й 297 іо заКю з пов ді гола оо 285 01 (Частнна В) 920 Відстань ПАХ інтенсивність (бо) ВАКЦЕЖЕЮТ Пе 100 з 34 010 оо 0102 Кі олово Я.758 5 0087 45
    Фіг. ХВ) (продовження)
    я КА Шви чи ШК ш є. ву 1 5 г є ча ие (А. уо іх бавк й с. ; е з тв ах Фа в а і ц ру шь ч є ей, коди»; мч ее і ви ЕВ, Ф І ле Е ; і - щ ВІ іншій МИТ ме Я М дин І: ШО Я ет МЕ в мя с ж Ї й іч ; с а
    Фіг. 5()
    асо се де і ЗВ я Кай а Ж ; ДВА ЛЕ рН и вав у ьо ф! я чі яд Є: ран : У іні іт з і ко 1 й з Мк СД Мк ДУ» отелфс ев . У Ок чами сій . і ща ее а ово Та АНА,
    Фіг. 50)
    а» НК о и ту " Ру що | пи ум їх і НК ДК шко ; -
    У. «НОВ су, у ОКО
    Фіг. ХК)
    СПА позу лоза вм пи едиЯ; ав аз а ване ОС влецо СсипА 45553 вне А ванн сив обзовв 00 бом еб52033 0 0165 СА ОБОВ вон он АЗОТ СІВ б.боб5у бло вдо во кІ8 о343309у3 баб бах 00 00579 в 25004073 базу 00 0ловІКІЯУ 0005140) 02 05296023 оці» 06825) 00596013 обб6ІІ15 0327355 00 ТОБ в.о548013 ов Ф41000) 02762 1.363523 в со оя169М17; бо К15х тля 04759) сп: Ф3279МніЗз; езіЗММі15ь те ная а5и10 с о3427щ5195 0325713 вач ля М баВаО возазтніє 0 блаах поза мо 0.491303 оззалопя 0 вочІха 6.046710 мі) ІЗ лезі 0 ожнека ре СН Мб 343 0235714) бла Те НН й 041353 02749 0 без мамі С ЯКО вчені 0.53 ва сі 0550403) 032741» 008135 во46012 се 05588033 03256023 (96595 о494) с7 о.4989033 0.323302) 1192605) оо Се б4363 вен Гак СУ; БІ Сі 03520(3) 222 К.1734(5) ООН СИ ЛЕВІ вла 15405 Кай Ж С12 Те вд КЕ0230(53 вази са ВІЗУ) в В М НИ НЕБА 0031912 С15 03128533 ові бл ОЯ1 НІХ СІ7 041530 ва5ібя 0 об 0045313 Со 0256903 ОВ ОТО АК Сі діа ваза БОМ 35443 22 в КУ лови ГОЛО) вач ІЗ баз вла КЛ ва с оо) вами ї7335МО олені С ОКА 033 аа ОДУ) сл оо Оле ЕЛІБООО оот8 Ст щ47473) вд кла вав стз о50 0422403) 12401693 оте) СЯ о. Ор 52 НАТАН І СІ ФІ) вза 0.536360 0293) СІЯ 1683) 27962 бо) О54 С143 09763 вдо 07526103 ОО п 0.46 ва14 тя ЗАМКІВ Но 0467 0253 142 тк ІЗ 237 023 ОЗ алу ше 20 05172 0.798 ау
    Фіг. 5(т)
    Дтом х ї Е ща НІ пі ОЗ ле 053 ЩШ 542 взи К335 лю нів ж 1859 Ко ої ші аг 0358 ПН оо На в2Мм 0132 1545 в.о Но ою 0142 іме пові ни 0642 0373 а.782 0068 нт 0472 0375 1.367 02077 Но о. я8 (135 0,500 щО075 НІХ 0235 015 115 ові НВ 0574 о.766 1538 в.обі НІ) ов 0237 пам вв НА плаХ 087 0475 піз нав и (0255 а.502 піз НІС 1 ом 0535 Із НІВ пове 0283 а пах ше пав 0307 око БІ НІЯК Олок (1345 04 2 НІТА 0416 0139 0775 О05 НІВ 0467 іо ав по НІША 020 0052 0875 0065 НІВ оо 0034 0772 0.065 НА 0306 0.06е а оо нів 0312 о Ки сщовбе НОГА 0652 0343 0542 ФІ15 нов о ЗОВ О0.545 БИ нос 0,562 0334 а559 ФІ НИА 0.394 0445 1,245 117 НВ о 5оа пз 1263 ФИ7 нс пу паї Гб ФИ7 НА а.545 У 159 вп ни О0,55о до 12853 Я ЖЕ: нс 0530 0459 1,255 щи ллами. вІЛЯ їчені Б Кя ВОНО, йулн УББ Ні Ран пу, а а зага, Атоми водню включені в розрахунок структурних факторів, ле не уточнені
    Фіг. (т) (продовження)
    томі дтом?2 В іетань Аюмі Атом; Нідставь СПА Ст то910 «ЛІ НИА 0099) СІВ ст КУ НІОВ СІ нив поза СА СН КАН СА с БЕ СО СЯ 17591183 4 Сі; 154506) СЗА СЯ 1ЛОН сі нія 1 ЕК Се Тл с17 НІТА юю щ15 СТ те с17 НІВ 00590 515 І? Я С Сі НЯ 515 С-;о А! С НА пою се с Я Со НОВ 00 ху С Кам с-21 С23 ТМ НЯ) сх СЕ В! сі НМА 0 0юю 9 СВ ІЗОКе сл НІВ 00290 о сі Ан е) С22 С Пе І св сії ГА ву Ст на ве І (15 131 2 НІЗ аа щі сі 1308, си Са? ТА М Са ВЗН СМ НЯ бай ТК НІ п С НОСА ОО че С 135 е С: ние ооо Ме С я ДИ СО нє бо Ме Не 02 С ст МАВ Я СІ? СЗТ ст НлЛА бе ча 14 ідемо си НТІВ вла ча ні 0.7 С не по ме сі ТЯ С С73 ТК че С 145 С є НК МІ ніє ЦЕ, С НІЯА 0 ппощо сі СІ? КУН Ст НІВ пдоно а Сі АК Й Сх ня 0 оо а Ні кю С Не 1 са са мех НИ! сл Є142 1575 са се 148607 сід Ні4А 00980 Ст Се 15357 сіл НІВ оо С Ст 55 си НІС бо с нн? 14300 142 сів 1150 ЕЕ) СІ 1 с-142 НІЗІ 14ю І) СИ КУМ С НІ 0586 І нів 1000 С НІЧ ла с 12 КБ 145 НІЗЕ ЛАКИ но мери В лУЖКИХ Є 0 їв нними стянлартниМи ві лю нНнНяМи В мінімальних знач Уших розрядах
    Фіг. Мп)
    домі домо дтом3 КУ домі дтомо дм КУТ СІ? 15 що ПеЖи І МІ 12 С нив 105.80 сю 819 8Ія 01056) сю си НИВ о 10550 ЕК Св со ПЕНЯ пипА (І нив 107.70 Ех Мі 4 1204 2 СІ) чі 12146) 3 Ма ні 10720 0123 с си
    122. са Ма ні 1746 МіІЗ сі сти 16 ЕФ Мо 7 зале 15 СІЯ С15 111443» СЕ Ме Не 106.70 ІЗ с14 сС142
    105.5 ст ж не 106.60 сі5 сіз сію Па СІ ІЗ сл4 пів МІЗ сла ніх цк до СІ КУ ні 106.56 15 сід нІЗ 14к7.50 сі М Ні 197.50 сСі42 сій НІЯ Ко СУ МЕ С 132 сна Сі: че пада 15 М НІ 115 с 15 сія
    121.60) Сі мів ні ПН; МІб 15 с
    114.24) МІ сі СІ? 105.4, с СІ? зів
    115.4 МЧІЄ сг ЕВ ПОВЕ с СІТ НІТА 105.20 СІ? с с 199444) зів сі НіІТА 010520 МІб с НІ 109,40 Сі 17 7 105.20 СІ? сі ні 109.40 15 ЩІ? НІВ 105.20 Со сі НІ ПК) НІТА ОСІ? нів 14К7.30 с СУ МІ ІЗ і Со 519 1143 С С С 123.4) си Со НА 1057) КК С сі па н4, 5 Со НА 0 1085.70 СА са Мі ГНЕ я: 1 Со нав 108570 Са СА Ся 12045 55 Со НІВ 105.70 М СЯ СЕ ПН 3! ннв-« со нав Це. во ах 5 6 ТАБ Са) Сі СІ
    13.44 С5 С 22 Со Сл НМА 15:50 ме сь Са ПРО С» Сі ПМЛА 105.90 че С? Ск Ол со Сл Нв 18. 5О Мо С Ст 45, Є: си нив ДЯ СЕ ца; Ста Я 3. НА СІ нив 7.70 Ме С НН? 186,56 СІ сі Сі 12445
    Фіг. 5(о)
    Ддтом'і дтомо дтом3 Кут дІоМ'і Атом2 дім Кут Ся Є? но 106.50 С23 ССЗ Ез У Плеб Ста Є Ні ою Сі СІ ни Пт Ім Са са 1255) сл С сів 1265 ся СА С? 122.5) СІ с3 НІ пово Фе? 0000 пзяф сю ос» НІ» 0 Пежо й; сів СеЗ 106.4) са ся! С
    126.08) сю сів си Нюх) Са СЯ на паю с23 Те си по ня са? ся На! Пл о Со нів ною Са СЯ нега ню 73 Сів що ца СЯ! СА нав 5 си сів НІ 108.50 НЯгА СЯ НЯ 0 100.50 12 С 2-10 пз 4) СЯ! сС4з нс 10950 12 С НА що НА СЯ? ее ж ню М ле си НнИпА НЕО НОВ СЯ ОС 193 Ста сті НА ОО НюЮю спА СЯ сив 2 СТ ст нив 109.50 сво ся СІВ НК: НЛлА СЛ нин о цею сна ся СІВ
    19.) Ст сп ние 1.50 свА ст СІВ
    КЛ. НА Є нас 100,5 снА сн Но 10760 нив о сл НАС Ю.О свА СЯ Неї Те С ст сті 116.0) сви ся Но По си Ста СУ пня) снв о хксв Не 13.20 73 Ст С 10945) са сн НУ най спо сто ни 010630 сюв се ОНероо73о Сі Ст НІ ню сів с НІЗА 109.50 С Ст ни 16 се очи тпяв тО9 50 Ста ст НМА цю НІЗА а НІВ 9О Ст Ст НІВ 95 сім сім ВНІС 0950 НІЗА ОСТ НІВ цю НІЯА СІЯ пс ее Ст Ста Ак цю НІВ сті щас 9 НА С Є цею сів с сі 1655 на Є? ние цю СІЯ сах с пах, СПА СІ СПА 115.55 сСії сС142 ся поему спа ЄВ сів 8.303)3 сСіяз с142 Ні 105.40 СА Со сво п780) сії о сі42 НІ? 0940 СПА Єві ЧІВ 12850053 Ссі4І с13 щи 10930 СПА С9І сив 83.10) сія сла яп ню СІВ о сЄ8ві СІВ 120.58 сш сС145у НІЖ 10550 СПА СВІ СА. цю нм сі НІЖ рюо
    Фіг. (о) (продовження)
    дІомі ДюМО доні Кут дюмі дюМмо дюм3 КУ СІЗА Со СбА пек сі сСіМЗ НЯ 16050 сво се СбА 00 нія СіЯ3 нія 10050 сив о сн са 0 за3аФ НІЯШЕ Сім3 НЯ 10050 сил с Сов о 9520В Номер нпдУжкиах Є ошиннмМ нестанланимМи відхилення МН мінімальних значущих розрядах і хх й Е фр же - ситах й
    Фіг. (о) (продовження) щ : бик; і як ті сн і Е Тс З х т с | . ці ж як Е - заява І і рак тя | І і ї ц 5 КЕ КІ зе | З ї ТЕ . ще р ев В Її Лель и Ді с Же й те ака винна анна нс МК яна. пн ни: ик нка ак ви нн на ни а ин ана кв не зе а ав ин а ана на З ій З о 43 М 35 ЕТО 0-29 (град)
    Фіг. Мр)
    «а Відстань ЧА) інтенсивність (9)
    а.23 ж 01о ІА ОО Ка: з4ожо 11.865 ж 0160 3 518 ж ОО о 38 0ЛО6 47 1045 50. 8469 3. 00 Зх
    10.63 хо. 8.323 з 0457О 7 пло 7973 Бо 50 ЕиОНЕ НЯ І; ТАБ з 0 46
    12.30 в 0. 7195 5 КО з4
    12.87 5 0. 65795 0301 н;
    14.07 5 0. 0.93» п0(мХ 7 145450. 5092 ж 3 Ку! 15033 040 5807 ж 0059 24 153550. 5.73 5 5.057 гі
    15.55 5 ОН 5.59 ж ПУ їх 1673 о. 299 032 8
    7.57 0 зо ОД ЗЕ 1757 4237 5 0057 сн 1545 5 0. 4813 з 0026 38
    185.74 0. 4,736 50025 70 1912 ж 0ЛО ЩО з 04 65 ОК МЕНЯ ВІ; 4559 ж 03 54
    20.29 3 0.0 477 ж 00 о 2054 о. за оо 16
    20.95 є В.Л 239 в ОК 10 2174 0.0 41853 з 0020 46
    21.58 50.0 415 о 15
    22.03 00 40355 0 12
    22.35 Б О.Л 3.952018 М
    22.95 жк 0. 3,573 з 047 14 3418 ж 0 ви ЕЗНАНСИ 65 33 злих 00 2 410 о 3693 ж ОХ 16
    24.43 5 В.Н хе хоИх 8
    24.50 хх ОЛО З 590 ж ОНА и залю ж О.Л 3.564 5 0 19 25до жо 3442 5 0313 ІЮ
    20.46 5 01 3.369 5 ЦИ 16
    26.77 5 В. 3.350 з 0.7 19
    26.92 ж 0. 331202 23 273150 32665 ОН 8
    27.56 о 3237 5 02 " за а З ж ОН и
    28.35 5 О ІРР ОН ІК гЯ.51 5 ОДН ЗІЗ ОН с го ОД ЗО ОН и 29,30 5 0. з ОДНО 15
    Фіг. (а)
    920 Відстань й (А) Інтенсивність (291 де КІ І ЯЯ ее их а то 1 ПБОб я ІвО 32 ОО ам Ов Її 1045 Я 1о к.аво ОКО ке 103 Іо 325 5 1О7о та 1110-5010 ТЗ 5 По ОО 7авя Ов «Фо 12 Іо Т4195 ь дах 34 1454010 Блю 04 31 1505 010 5.87 5 0039 24 156 Іо 5.765 50037 2
    17.57 501 ЗАЩО ж 0025 35
    17.57 ІЙ 7 4027 1 154010 4815 0026 З 15740 4730 5 0025 7 1912 010 4642 я 65 19475010 кю 002 а
    20.29 01о 4577 І Фо ооо Ів 3 402 о
    Фіг. 51)
    в: я вало» ав» ас вот» ше В тях х БЕ Я дове в 5: щі - х і воя- | й ; : І Тече ее вс» сок ех са БАС во х т І: У У ой З жчїя пня А а ї ж ен п ШНч й ТЕ Ще х я Ко ГУ и | ШеЯ У ; и ле зак зе в кю 1еба ке Хвильове число Сем а -,
    Фіг. 5(5)
    й хе Ко2 2 926 о юю кН Кн Ко я ні нІ1З на 179 1225 258 І ца ЕК І? Гм ІНю І 1462 1525 1527 1666 1736 2875 ред ЖК МК чно З ЗІх
    Фіг. М)
    їх я
    А . : !
    А . : ! Н їх я їх я їх я їх я їх я їх я їх я їх я їх я їх я НИ я я Ку З ки їх я їх я їх я їх я їх : я
    У, . . х ; 5 1 А і :
    о. : і ІЗ З . ще А ї З і ї З КЗ І з зай «еаюї Е 5 х 1 їяк | ї 3 ! : Е ІЗ х ! Е У: ї - : ЕШ: І 3 ! ї Е ІЗ х З Б» їх і: х З ВІ й» ї Е ІЗ ЕЗ Я їз ї : Е 5 х ! вх ї ї К І х ! х : ; | і і і ж : ; ї я ї Я ККЗ ІЗ ЕЗ що ї Я ЗХ ІЗ ЕЗ З ос ІЗ Я Зх З х 1 хе : : НЕ : 3 . хз -Я ї . М У шовк и щи ше У х й ЕК І 3 1 т ї х Ж їх х ж ї Я 181 І х 1 та В | ЕЕККЕУ НН В і ха ї щї 3, ХХ ї Я - їх Й М 3, КНУ ШУ ї 1 щш І У ЕЗДКЖЕ ЩЕ ЖІ Кк: 3 1 не Е Е і це і МН Е і мн З ї Ж Кк: В 1 : і: : он В НИ ЩЕ і В ЕЕЯ Н ЖЕНЕ ВІКО Ко ! ї х ї ЖЕД ВІКО Я : Ж Ї ВАНН КК Я ! щк ї Я БЕ, і і є КЕ | ЖаЯЩИК МК В Е 1 І Ж МИ ВІКО в ї 1 ; З ЕЕ ; зе ВІ Б в ї У ЖЕ КЕ ЛІЗЕ К,ІК ЧЕ ї «З 1 : Я С як Ще ев ШЕ і ; Е НЕО Б ШЕ НЯ КАЕ ЩЕ НЕ НЕ НЕ С і : НУ ІБН КЗ ЕК ІНЕЖО ВІЗЩЕЖЕ РІ Ж ЗУ НА М: НИЗ НЯ з 1 Я ї К В ЕШщР ХХ ЕК МЕЖ І МЕЖІ ЕІ В ВІ у іш ВИ Ек, ЕІ Н с ПИ ВИНУ т: КВ ЕКО ФЕТА Є ВАНЯ Ав, КВ 31 ; ХК ТЕ : КЕ «і ї |. їх КИ ШО В НА у ІК Кук ої Пиши А ЕХ 3. Ме й НК Н РОКІ ЕКО що Кк І ІЗ ІЗ 35 7 ще КУНА іще що с, Ь Н и вн С В КН І Ж М ; З ну їх во хо КУ к Я -2О іград.і і, Ї ві ІВ!
    зіг. З) 18 Н я 4 ! Н Н Н о ! кан Ї Н Ше Я З Хек х х Н ма; у І : ва си ! Н 1 Н ! Н зх Н ких Н ш- ; Н 5 ав й їх їх як Н ЩШ Н ; ї Н дек ; і Н ре і леесеюх ще ша се. е Н п и ин НААН і об. ; Г ние . ; Н щш ї Н т " Н ХУ 1 : ж Я Й І з З ; Н б чо 1 : : Н ; 14 ву ве ч13.4о ня Е є : Н і ! ч Ї Н і К (г Н «1 Втк тах Ж. І уча : Що о ТЗ ; по ШО кю тя 00 2 Зо Я хе Шев В й жк -о с У
    Фіг. (у Н м -Ж. р з у
    Е во Де еттВН ТВВВВалалтталвввввв до вв шщ- кОм І ка ! Бі я | | Ж. ав ух БЕ 46 60 Боб боб 450 ої4ай 460 480 200 ЕХО Юр
    Фіг. (м) їх й шо ух о» ШЕ ц в мае Та х вони о вн нн інн у пн Що Температура СС)
    Фіг. щ(х)
    ві ; КІ г Ко ко ВО Н тк, . 73 ГЕ Я ке І: ІЩЕ у з Й Заляй з : Я що Е: ї -і Е: Е ї її
    Кк. Ж «т Е ЖЕ М Е І у Е щ г Е і Н Е: ЗК 4 К ПО НК ! ї пат ше щу ї п ни ше. І Е З у НЕ ; 3 ; й й Е ЗЕ хе ї Б А М ! лих й І КЕ Че М. Її Е З х ї : І ДЕ нь НЕ ак вв са м М п в в в ПО МВВ В В НВ ; и ка о ие Ге ІЕКУ х кет ср туї РЕтдеєтту КВ бу її Хвильве число см щи ти ох
    Фіг. (у) р зи Як З і; Ре : далалААААААЛАЛААААААААЛАЛААААААААА А А А А А А ААА АААААААА ТАААААААА АААААААА АААААААА ТАААААААА АААААААА АААААААААААААА 3 : ! М ІЗ Н І ії І 3 і й х ; з ; і З Н ! З ' З ' є 3 : ! х І Я ' з І 3 : ' З ІЗ Н ' і : : і : і і і : 3 ; ! з ' Е ' Е ї « і з ' : ' 4 ї : Н і і 2 ' І ГЯ з І 2 а з ! ї ; ; І ' ї З 3 |! Е ї ї ! 3 Кк З : ' Н з і І і Н ї З : |! : ї з І і Н Е І З ' х ї З І Н Кк ан ан Ан а нн а и а и т і нн нн а і а і ру Мел тя яти Й Н : іч І у Н фе : х ' їх т х І ї Кк З ' ї с: ; ; ; ; ; Ех ї | ї ї х 1 і Кл : : : : Кк х | : ІЗ : |! 3 іх і і 5 | і Ку Н : і З ї тої В х І ГУ Е І | 3
    Ж. ї їх . . КО І Її х З і і і 35 З ї : ! 1 Ж: і ; і х їх Ії шили ше Ж ; ай -г ІЙ: АХ 75 ДА о і: з. и ШИ ой В КУ обои М вчу ж У ША Їх ! Н З Е З ' : Тон А лій, 1 з Н І Е й пече ї ! з ! : Н Б не ть і : ! з І ї ; РО ВОВНИ НЯМ ЖИ, чежрне Н | : : Й : : і ! і Е ІЧ з : Е г ' : « х І з ї З з 3 ' ї ї ї І і ї І Е: ї ' : : 5 ! В ї : Е : : Я ; | Е : ' ; : ; І ; Е ей з їх ' Е ї х ! і Е ІЗ Е х ' у х : | З Й З : ; і : : : ! з Е ІЧ ! Е І Е їх ; І « Н : і З і : з х і і : : ї ! з і і З : ' Н І ; : ! з З ї х і : | х : Ї Н З ї В ПЕ : Е ; : І з ї : у : ' ія Е Е Е : з з Н : й « й ї м хх ! з ше ВІ і зліз «МАВ ще і ВАША МА й аз. АКА В дій мен Дня ол оліояяв хо Н : й он Я М онттерннннженнннннтннннкннинненетеннюнннння і і і сен й КЕ грації й й Кк; ко -
    Фіг. бід) : и и А
    СА в) Ср В. і 5:
    ех. ї ТО дн ЧЕ ою 5 ї й хо 3 Ж - ЗЛУ в Ст о щ де Слчеу «в, Е | іа ей й2 а зай В 2 Ї за т Я ь в "ж ОО а їй "я ну Ди Ї і о; жу її м г у ож Сни М Й 523 ; ! и, й ве ке З ЕВ ви А, пед "и ОК Е вій й та я і : Я Ко Й по может МИ веде. с В у ОО ож в
    Фіг. бр) і з Н ; Н і і 1 Н І 4 з І і : ; : і і з х Я 1 3 і 1 Н І 4 4 жетон тт 1 і З 5 І і 1 Ї і Е Е Е 1 1 Ї і З : Е і 1 Ї і 1 х Е 1 1 ї І : з Н і 1 Ї і 1 І Е з 1 і і : : Е і 1 Ї і 1 ІЗ Е ї і і Що 1 ї Е і 1 і і : Н Е з і іо і Н Н і і ВН 1 ; ї з і і. і » с з і
    Еш. і Н ' з і Ї ра і 1 х Її ї 3 В з ї : : ' іч і ; І ; ' й і Ї і : І ї і 1 Ї і з е ' з і Ї і з І і і 1 Ї і Е : Н з і і і 1 Н Н і 1 і і | ІЗ Е 1 1 ши аа. за а а а а а о п а і а і а а х ' 1 : Е і Е! Ї і З і І ї ї з і І з | ; І з і ши ше я : ! і І Е | У Н : : і і і і | | ; | і ' Е і і і і Я ; Н ТЕЖ ц і й й ї ОВ (паль Ї донних щи й
    Фиг. (с)
    «28 Відстань ДА інтенсивність (бо)
    6.825919 із - 0193 1 то вій ПЗ - 0154 100 245 во 9,330 ою і 1оЯ5 оо Я.441 з п Обі 8 130 оо 7531 - п.07о 2 НАМЕТ ЖТ 7425 5 263 34 ча зів 7435 з 0055 5 1276-5018 6.38 - 055 4 із16в4 оо в. я пн В 151 5.83 039 і
    15.59 038 57 0038 4 іха4аз оо 57395 ж а37 15 110 ж 016 05 з 0 4 1630 ж п410 5435 ж 0033 с 1650 041о зт а пі а 743 04106 51 я 02 й г оя ах п4о 4.700 ж 0,025 і Я ж 10 470 а025 2 194 в в10 зба оз 4 із 10 4525 5 0023 5 15:55 5 010 444 в аа 1 2043 е10 ах Оз 3
    20.55 к 6410 4.324 5 0021 4 Он НИ ЦІ с КИ, 13 ов во 4215 ха 20 244 оо Я.145 ж вно 2 ка: и І З73 а ЛНО 5 вало ай зо о ни 2374 оо Зі 5 з34ю вів 3867 0017 Ки. 2546-01 3,702 в 8 2
    23.70 5 010 3754 я 8.016 4
    23.96 5 8410 зттязат 7 заз 1о 354 0015 3 2480010 3594 5 8014 І за о8 по 565 ОН 5 254 Зо ОА 5
    5.) Б 01 3493 з ПНЯ у з5Б5ажп1о 3465 ОЗ 4 ході вій 3422 ж ДНЗ 3
    Учт.15 ж 040 3281 ж ОЛЯ |:
    27.54 вій дзен ів 28412 ве10 Зла НІ 5410 ЗЛ ОН І
    Фіг. (а)
    (Частина ї) Мн Відстань4(А) / Інтенсивність (20)
    2.4 010 зоб 0011 і
    29.24 х 041О 3454 0019 29,84 010 2.294 5 0018 З (Частина н) 958 Відстань Я ГАУ Інтенсивність (981
    7.62 010 ТЕН жк О0134 10 1192 ж 010 7425 х 0,063 34
    Фіг. (0) (продовження)
    зе «й ре ші щу а ще шия "ма в за Же ще | ГО. ! вк «м Ді ва Є Ї, Шк з. й т ях і
    ; я. ни. . 5 ач вд, чні 2 РДА о а се й І ей их,
    Фіг. б(є)
    айийх,
    тра. КТК м. КЕ ; а шо | і ре ев Щи і Я зво є
    Фіг. 60)
    -, "-ф щ і , ве | й ват в МД, сени слн и А ся, ДА
    Фіг. (в)
    Атом ух х х таз І Я МК) ло) НУ Гази І о4АуНіІ я ОЛАТАцЦе 24154) БАБУ вам я15)
    2 О.М 0 бе л10 плані ОК ОУН ПЕМОЦІЕ 0 оБбумНЯ Таз «ХА 29552 БЕТОНІ) 0 ОБ вам о С латів ни У с КУ ВС ваг СХ БАБИ ва ТЕ НЕ ТЯ КН оси І папа ня С ол 24 НО п24) 062023 вази І13 слові М 198 НІІ дах ПЕВ НЕ ЛЕ КЕ р МО) плац) пані 0 белемя ола5наХ І АТАК То13Ощі 0 оба О22Ма Мі п4142) ТОМІ ОББІЗЯКЮ пана си пак па НКУ МИ КАН І пл г! жк жи ото 00 зе оц 5 Не ЖИ пеня З ЦНКУ МИША НО ване 5 пЛО14Сс спеБОБНіЗю 0 пеззамі19 пан Кт ОІ5ЯКІ 07593514) ія ог СЯ 295523 жи Не З ВИ ТАН НП 2 СО паз акне ни У ЦІ пуд с ВАТНІ по МіІЗ 0 бОевнннів) пого 5 Км! ПМ петеяні ОО ОЕМ СЯ зар поз мУКізЗ; ов 0235 СУ ЯКІВ) ОБ НіІЗ ОА МИ пря ца СЛ АК пУазцніЯ ОБКЗщ15 ва ще С пАВяІ) ТОКІО Я УКНІІ А: СС ПНО ТкОХОКі У МиНіЗ воза 32 О.Л погаачія ІВ ОА СЯ ЯМА охо) велів оз Я «0021533 ОеНВМІЯ; 0 блЛЕВКИ вада А «(НІНІ ев ОБ оно со ЗІ «Бо оамк2) 5714) ох 72 по лезі (5 сен АК во Се ЖАН БТ 13, оо54а( ет! вл козі оаза 14) а СОН ц БАЗ Баха Не ЯННІ паз ої щих ОЗБІМА ЯТЬ) П.І у Кн! ОЛІЮ пн пок 0145033 ЧО ОА НИ Пп. пов 133 СОЯ пам Пуми КБаож 3 ЧО вх паз пово пЗІЩО Що А 0.762518) явні ол ЩО НЯ ЯкЯ ПКУ позЖК1» поли ВІЗ 24) тощо Ялеіщі воце ЩІ ПАБ ООН пах оз Алеми. відмічені прочкою. були уточнені Ізотропно Че ЗУ Мова а ака;
    Фіг. (В)
    дтом хх Ех Е ща їз ЧНИ па 57 047 а Ех ЧА поз лох бю п.о35 ща о. 517 бою ВА ІК, 197 КРа1е 0.15 бо ЩІ ооо ОБ ал він Ноло об ПІ обо 0033 ща Ота 0,596 0.782 00137 НО 021 ла 0,555 9049 ЩИАЮ од Т.оле пово ОЗ ЩІВ) ОЗ іно 0.30 А! На п483 1.40 пев пл ЩА ОХ тоб пох 139 ЩщІ48) 5330 072 пої п129 ща 02303 Ге Гл 0459 нач ОО 0оля8 160 0852 об ЩІ14Є; 00399 лев 5 ові ШЩОЯР)» 0399 1182 0584 0064 НІТАК пам їі ОУВіІ 9.41 Щі) бе 0 е8і пІЕ ОО аа ою 590 ля 0042 нсову 0974 0898 ФяІз 0042 ПА ОО 0504 ати оо НОВУ бла хо олаа оо НАР Оню 1.63 0 я6о 0055 щас) -04ю5 5ЯХ 0,857 5 ЩІ 04 033 оба Ох8 ЩлЛАХ КІ пе паеї8 вла ЩІ; -0427 ке о УЖе па ле ох О.к9е олег пока НнОозАх Ол п754 де; Фо ЩО) -0н2 0,745 0 ВО ЩО 123 085 б.309 пов НОЗАХ с 0566 Га 232 ЩО) плив оо Ого ОХ пс; я 0457 0956 п НОЯ 00506 0535 а? пз ЩЕ; 045 по 1045 0,350 НООК, пою дя О.Я п32о Не» /оло8 ї63І 0290 0320 НОЯНУ (а я І 320 Атоми вахню включені вінюорахунок структурних факторів, ле не уточнені Ша ЗБК, Оз а я
    Фіг. б(В) (продовження)
    дтомі одюмо 0 Білетань дтомі дтом? Відстань 15 сС17 151 Сай НА бо 90 18 Зо 20359 С2а пяЖж бо 5ІЗ с20 ЗК Є СХ |НА КЗ гу с 1290) Сі НМА 00990 ох с5 1.234033 сао нНяЯВ о 0о9ю о8о00с5о000 12060, с23 с 0013190) са се 13 СІ НІ п.о5е0 по С10 146 С23 З 050 2 12 153 Са а кН С15 1235 ся НИ 055 са: Сова МЕ СА НМА 005 М Са ТУ Ся2 НОВ 0980 Мі са 12 сСЯХ МС 0580 М НІ 3 С Ст НЕТ че С СЯ си НЛПА оо мо Є ІК с НВ 0280 Ме не НАСК) ся НІС 0 098о чІ3 С1з щу Ста Ст3 Гана Мі3 Є14 0146) с не 100 МІЗ З НА: ст НІЗА ово мів сі15 133 Є73 Нв 0098 чів сі 14680 73 нс опо Ммі6б ше НАЧНІ сні Сі а в 17 У В с НІЗА 0956 с С І5ІУМУ 14 НВ 0250 с ш 130 сі ЯНІС по Бо са ся ТАС б сь На са Со 1 с143 НІЖ ню с Ся ПК с143 НІ оо с с 15 с143 НІЖ бо С Но? 1400 СІ МІЯ пово ст Си ПЕН Се ла. ах сю С Мящ СМ поза Зо С що 1400 С поч ооо і! С12 ПЕК стю цен 08о си т1ІА 0 пло сис Со Я ПЕ: си ІВ б Сн ся НААН КУ: со сі5 1.532032) сюз оно бою са сія Іа Св НО 00990 сю ті 154 сю Із и по ст? ТА 02 спе НнОЯмі 080 ст? нів БО Сооа оон пово С Си 151 Но мернвлеУжкИих со цівними ст зндартниМн ві дхиленнямМи в мінімальних значущих розрядах
    Фіг. ба)
    Атом доме Дюма КУ Атомі дюМмО дюм3 КУ СІ? 518 519 107 А, с? Си нив цо1о са о ІК 1549 со со! нив ЦК СЕ кю Со ТЗІ НПА СІ пив 1 хо Сі Ма Са а сп ЕВшНЯ З НК: с Мі ні 18019) 17 1: Сі 12160019) са М ні пащі) МІЗ с12 Сі пт Сх Ме Ст ІОВ МІ 4 15 пола С ме не 1252) МІ: С14 с142 918) Ст ме Не щ» 15 Сі 7142 ЯМІ мм МІЗ с 1206.29417) МІ 14 ня 105 сю МІЗ НІ МБНІ16 5:15 14 ща 1055 4 МмІЗ н1ІУ М 142 сі НІ 1054 сі ме сі ІЗ 015 сі мів 1221) мів нів Ма 01 сі С14 ие ЧНІ с мів ніє ЕК: МіІб 15 14 пволів Мівб Сі гі ІО85.З15) С 17 вів Пяні чів сі Се ТВ Го! 17 НІТА 10650 с сі С 1099415) 518 17 НІТА 1050 щіІ6 С ні 105.60 СІ 17 НІВ 10560 с сі ні 108590 1 17 НІ7В 105 с Сі ні 108.99 НІТА 517 ЩІТ7В 1070 я Є М 12223 С Я о ПЯАКів с 2 С 1355 С Со НА 10550 Мі Є сі ПЕеЯ Я) 19 20 НМА 10550 са са М ГЦ! СІ Со нов 105.50 чаї са «5 126.4.) 519 20 Ов 105.50 Мі ся Сх 11705183 ОА С НОВ 107.50 сх Ся Ме 132.2) Са сі С
    115.23 ох 5 са 120.62) С сі НМА 10550 ще СІ СА ПЕ У) ик: си НА 105.50 Ме Є Се 1054215) 23 і Ів 105.20 че Є? С 40 СО СХ не 105.50 Се С СТ Ер НМА ОСИ НВ 107.50 Ме С? НН? 145.70 С СІ Сі 22
    Фіг. 61)
    домі АтомО домі Кут дтомі дюмо діюм3 КУї Се СТ нн? 106.70 Со сю на 115.60 ст: С НО? тО06.7о сі 24 на По 08 Се сю 1300 С С3 Сів
    128.52) ве Се С? 1257 ско сг НІЗ ПЕК Со Се С ПЗ) Сів ССЗ НІ 15.4О сю СО СІ ІТ М16) 4 Са Са 125 сю 10 си НО се СА НЯ 1720 23 10 си пб 615) СЯ: Са НЯ ПЕК сю сію НІ та5.4о сСаї са) НАЗА 105,50 СІ 10 нів НК 40 с Са НВ 010950 си 10 ною то5.40 на Аз нев 169,56 с іі сі П23Мщ17 Са Са НЯ 010950 сіз І НИА бю НА СЯ нОЄ 01095350 сю С НИА ЮЛ нив ос НИЄ 109.50 СТЕ Ст НлЛА 0050 С14 с ні 105.00 ст ст НВО но сі: 13 НІ 105.50 НА ЄЛ нив нев ста: сь) НІЯЕ 109550 Ст Сл НС о .5о НІ сь нак 109.50 ла сп ниС о нев сСі42 сі НІВ 109.5 ня Єл ня нео шар сь НІЗЕ 109.5 С Са 3 ПЕА НІЗЕ СЗЗ НІЯЕ 10950 сл Ста С? пос) сСев СЖКн НоЗА 109.50 С СУ С? ЗО) Са сен НеЗВ 0109 с Са ня 106.10 нОзЗА СН нов 109.56 сті Ста НУ 1616 Севі СМ Но 159.56 С Су НУ: 1о61о НА СН не 010950 С? СУЗ НМА Нюх нов см НЄ 010950 сій 73 не ню.5о пюре: СУ 93
    136.22) НМА ст нив о нею реа сю сво
    121.3(83 СТІ Є73 НІ 109,50 Су СЮ С991 НОВ НІЗА ОЄ7З нє 109.50 Сова се СУЯ Нео НІВ с НС нею Сева сю НО 13 о см єї НІМА 92 Сей Ся НеяЯХ 10 сім є шив 105,50 С9юз Со Нео 1 НІЧА СІ нів 10623о сСевба сю нееЕ 1120 смІ: Є НІЯС неозо Но са Не 0 озЛ4е НІЯА ЛЯ нис 109.50 Сея; сю НЯоЕ 109.50 НІВ СІ41 нас ню Сезз Се наз 0 109,50 со є сь ННІ) Не СМ Не 010950 сь с142 сі НО Ст С НН 109.50
    Фіг. 60) (продовження)
    дтомі Атомо дюм3 БУ Ддтомі дтом2 домі Кут сих сіє си 19.42 НО сна НОЯ 010950 см сіє НІЗ2 105.60 нео сю НОЗН о 0 109.50 сСі43 сС1і42 НІЯЄЇ 10860 На Мен В лужна Є ошиними сФандж ними відх нисннНяМми В мінімальних з начУуших розрядах
    Фіг. 61) (продовження) пи ка Ко | 1 ом В я і : ві г 3 ТЕ ї Б
    І. че , ІЩЕ В ЕК ня т ст З23Ї |; Я прий пове І ї ше и В ї я ше. ! кі ОХ ! "А І РН В К які Я Ух ОМ яокіідк вок х Д я фонеми сш з - ій АЙ че ек Ге ча МА М. Ж мк інн пи вв ни зн зн Ніні ни нн тини Зв пи пивний ин вин пня пи зи пив вн пи пи " т І 3 ів 1х Ж ак до Кк. ее 9-20 (град.)
    Фіг. 60)
    во Відстань ДАХ Інтенсинність (551 4415010 БПряяо в162 З Зл3 ж ІЙ 95.483 к 0103 6 А ШЕ: ща ТИ 19 Пд Во 7. косі ба 1217019 7.274 з ).060 2 134 ь 10 бо ВО 13 їЯ4ле сало 5 ЩО з ОО 1 1459-10 545 я ЦО ІЗ 1574 ео10 5.13 5 ОБ 100 158 10 ав 0035 1
    16.60 810 5342 ко 45 17,26 5 810 Аза ОоЗо ІЗ 1557 10 ат о 14 1945 хо 4563 5 0023 35 10,57 Во 530 1023 25
    195.77 ео10 АЖ з 33 і 197 10 Я НО Кл зах 10 4424 1 15 в ЯН ОО 16 за 10 43 ОМ 23
    20.57 5810 4317 я ІВ 2082 х БІО 4.266002 27 515810 41 019 25 з184В10 4069 015 І давав 35424 50017 32
    27.85 10 3893 ап17 КІ в4о 835 6 і
    3.71 10 зле ІЗ 2453 810 ЗК О15 І за Я 10 кв НЕ 12 48910 запа Ів 25,27 ж В10 3525 ж 014 ІЗ и 4 за 013 10 25,89 5 010 3442 3 17 657 010 Зв 012 ІЗ
    Фіг. 60)
    сов Нідстань (А 0 Івтенсивність (95) заз ю МВ ОО? с 1033 з оо 5.564 3 0083 ІВ ІІ ж оло 7890 ол З 13035: 0. 7200 (од 5
    15.4 01 5.513 ОВ ІБ
    16.60 0 5.342 ю 0032 46
    Фіг. б(т) ЩЕ; 5 вва: « зе г пе веж; в г Бе ЩО - В док я | пе : - ї в На - ин: . ее я : ; Я Ї рен зає й ВО гії ЗІЗ. жи хі хо хо ще кю Хвильове число см
    Фіг. б(п)
    кі щі 545 щі 56 893 913 923 939 оща Ух 1034 1102 ЕВ 174 1155 1157 1224 244 1254 1300 134К 1366 1404 1435 1470 1519 1654 1674 1707 1747 2577 2914 2573 за
    Фіг. б(о)
    я д іні ! ЩІ. м В! с ; З де ; ; Я ! ; ї- й з-- Е ч -) З чо р Пн НІ Щщ ех Е ч ск п- Е Я ш- | А кам ; щи -ї Е 1 ЕЕ - ! 2 ДИКЕ лю ЩЕ і же чад | ма а Ск в Температура (С)
    Фіг. б(а) й ЖЖ ож Б. ї нин х -к ї ток, Ї і і кети ' 5 ;
    х. І Зкттех 7 К ї
    - і. Е 5 рас й Е Е ; зе ! ! ! ре Ї зом а НК МС МЕ : - 1 130. з М- се . ІЗ ко -і ї :
    му . Її Б і З р і ве а а ча 150 ща я ОО хе Нр Темпевату (с)
    Фіг. ба)
    5. «ко «ех іч і.
    х ХК є х г Беж Е х 8 ш ротор торту тот ртутні Я щі 15 У «КК З Температура (С)
    Фіг. б(5) 1001 зов ев Х 12.09 З | ї а ем я і ; ! 1 бу і й що 100 150 200 Зо Температура С)
    Фіг. 60)
    Н Н Н Н Н Н Н Н Я Н ; Н і ! Н Н ІЗ Н 8 Н Е Н КЕ Н ІЗ ї й зії З БОМ НК Н - ї ЕК: Н М т у ЕН Ї КОЖ і ТРОЇ і Бо Її ЕН Н ЕН Н ЕН Н ЩЕ Н ЕІ що ї КЕ Н 3 є | ЩЕ - ї ЕКО За ЩІ щш Н ІЕЕ З Н ІНВ. Я ШЕ Н ХЕ Я ІЗ І Е ХЕ 3 ї 1 1: ЕОЗ Н Об ї : ї Й ї р х ! Н і ГУ і Ч. 1" ї ЕЕ ж БЕ Р: : В С ЕНН ї ї З. РЕЧІ 5 Н 5: ЖІ Я ї КУ ЕМ ЕІ ШЕ ШЕУ і Е х УК З Е Ж: ї и Кй ЕХ Б У В І и БІ З ГИ КЕ ї В ї НУ БОКОВА НЕ? 1х г: Я її ги За НЕК У В Р: 4 ЩІ Е хх чи Ом, ТЕ і ЩЕ 4 ЕВ УНЕ У кі ЩА Я її й ої ЕЕ К.В / її не шу чі ї Кох гх ї й КІ БУ Я їх їж с, т Її ' 5 ще с ї чн ох пола ПОД ях ЗО КА: МЕ Іо БК хх сут ради хар 1 Яр З вил ЬьОове чМедОз 1 я щу чЧнг. г фіг. б) г ЖЕ : в Но Е їй» ї : - ї Е Е : і ЩІ З В -к й т ш З Я жа їх п а Б ТЯ М й ЗВ хх 5 МКУ й -х о а Ще і айкщ й В. С й (у 5 7 І т ж й п ще ї се ЗИ і КЗ ще. Б: за х х. МК: ей Ки СИ іі де мий и Н и ші си ав НАХ "Кл, Мак У СК Яр. 4 З КАдняно, й Ум: о ох Н не аку КИ щи вовни нн нн в п и в и и ВХ Хо уххиууих Ж за ЗА раз ке Ко хх ЕТО (град) ще еф
    Фіг. Да ЯКЕ яз тт ттететттететттететттннти ТУ КІВ, У в у У Кк год І х ща І! колю 5 В ; ш ГО ! і ! с і ; в Ши БУЄ | і -Бав З пе ше пак НД І Пн озвтеио) завис ! он п вп зр по пов нив зірок пов новою іі о при п нин Я -В а 400 -50 а 5о то чї5о 290 Ехо Пр Температура ГО
    Фіг. 75)
    100. вве ! Зак шщата мас аж до ідо 150С (01015 мг) і во Я ї 405 чн В ва то 1 2 Зо Зю Зо Температура (С)
    Фіг.
    Ріг. Хе)
    зак ; Е 1 Я нин оз ши ЩІ
    1. З ни ши ши и ми, у З » ія НІ НИКИ кі Н у і мк й Е | | ще ік, й / х і й У Із й Й й ши и НН зе Зою тю ке іх 199 Хвильове чнело (ем
    Фіг. (а)
    І як 112 1156 1252 ІЗ 155 1575 1 1400 1435 1365 159 1565 1745 аа рив
    Фіг. /(е)
    рттртттттттттттттттттнтттнтттннттнтнтннтнтнтнтнтнтн- т ї ї і ї Е ї ш ї ї п ї ; їй 3 ї НЕ 3 ї (МН ї ї її ї гу ЇЖУ ї ї І ї ї І ї ї її КЗ ї 3: 3 ї 3: 3 ІЗ 1: 1 ї Зх ї Н і ї Е м З і се м І ї Ей ї ; 3 їх. Н ШИ : ще Н і і : ї З 3 В А 1 3 Но І ! Е «дх Ї ГУ 1 ха Н і Її В Е ШЕ Е зе Н НІ й. ш ї ох ПІ ш : | ї НЕ В н ! і Ні їх ї й ЖК - Н г. Е ЯКЕ Н І БЕ В їК і і ЩЕ па є їх Ь ГУ КН М й Її х : г нн | М ї ; ; ; У: В: СВК: : ! і ЕНН ИЩЕ г ЩІ У Е рої НЕ з і ж І: и а ААК КТ Н й 8 Е Ї, У Уж нн що М ра АДМ чи нний віднови ! зх за гще Зо нов мо зе Раматівське зміцеення і 1753 ; Фіг в. ж ї СОС ООООООСО ОО ООООООСССССОООООООООСССООООООООООСССССООООООООСССОСОООООСССССООООООООССССССОСОООООООССССССОООООООСССССООООООООССССОООООООООССОООССООСЯОСООООСССЕ РСССССТя Я ! ! і і і і і Н і ї Е тя і ІЗ к ї а | ої рай їі де тк - КО ЕЯЩЕ 1 ЕМ БЕ | НК КІ 1. | У І ї їх І На З ЩЕ МТУ ГУ Е М ні ш р НЕО БК, НЕ щ- т ІЗ ЗЕМ Х ї Щ її ш ! ЕК ЕНН ї у я «Е Я Я й Ж | і НН Я НАМ в щ | СБ УРШВ Я х чаї у ЇНЯ Ечай Е и Б т я ЗЕ г ІВ й У Е БЕ Я і ЩЕ; Н пе. Е ЩЬ т З НН ці і | Ну г, і о МИ, : У М ба зе Ей; Не мі ! Я НК таке Ж Ь ; ; Баня м, ЩЕ БА че я ЛЯ Ек шин й ШІ ПК НН 3 їй в в в » Ко Ко; -ао (граді і Ки
    ФГ.
    (Частина ї) 72 Відстань ОД ГА) Інтенсивність (75) 1 хою 12425 0477 18 8125 010 тал 5В Іо 10235 58190 42
    5.25 х 010 зляЗ ИЇ 74 1056 5:010 У я ПО 22 10,78 010 52006 3 0077 45 ПЗ ою 78305 о 37 У: 7.712 з 0468 35
    11.96 01 7 х 0062 25 127581 6.241 з 0,055 25 1550 ОО 5.957 є ДМ з
    15.45 5 ЛО 57345 0037 28 160 ОО 5,525 3 03ЩцА 7 ілі п 5.25 з ОД Бей ГБ 16 5. ю З 0 35 Го 49062 002 45 81516 48857507 ев 8110 47435 5 05 5 19537 о 4554 но 5і 2006 016 4427 5002 53 2044 х 0ЛО 4.345 4021 74
    20.06 5 010 4230 020 ой
    21.27 з 04 ІТ о іо
    21.75 5 01 455 5 О(НЯ є і 2307 Ол1о З я 7 53 2340 0411 37723 я но 52 24495010 5353 ОН Зб 2473 010 36003 НЯ я Бога 041 ЗА25 я ДНЗ 47 2016 3043 ОН 50 (Частина й) за Відстань ПА) Інтенсивність (5) ВІ Іо 10802 - 0136 5 БОБ Б О1о ЯЗ 1 74
    10.75 510 5.306507? 4к
    15.71 5010 4743 5 0025 5
    Фіг. 805)
    Е . х : : Н 1 . х Н ; Й Й о. Н - й ї - й и ' у М : к е х ! ; ; А ' і : вики ! , : т ; : и Ї яв ' ; й Е - х ІЗ г ї ї ; » т Н (й ' ве зв х й Н пк ' : пк зи » : Е З 1 к к я ! її : : щ ще се г е Е ще ' ; й , Ко 1605 . ії : Е Е що ; і й : ї Ко ' ї : , й -ф , х х . г НІ ' пе г | ваз» : ї ' ще . я ! : : ' ! С , Де : ; ! Ко З; ОоражКре, ; ! . ї ГВІНЕЇ З З МЕМ фе фо» « , Її жі. А УНІ ї й ' й ЗК зв ; вл ВЧ М. ма Н ; А ці а рН 1 4 : ме С ШЕУ: Як : : І ' і і Бі РН І В ЕКЗ НИ : Ц і ; ОО НЯ Ю У Я у з її УНН 15 ВЕ пар де. МИХ ВАК Я щооов і М КЕ ЩА ! т РУ М Б Я МА ддкий ор ЕК Кр т Мо іс В В фев курорт фонцун ну фену укр : 32 . н . Я й м. ів Ев) 30 25 в 35 «а 8-28 (град) М жк інт ж Ка
    Чиг. (с. їн
    345010 22.305 5 0552 З
    5.85 510 15106 50362 3 Таз 010 27 Я Ню 966010 9,155 5 0096 5
    9.95 5 010 Х.565 з 09О0 16
    10.55 5 0.10 В.38Я я 0080 Е ТОНЕ ВО 773 537 38 Еріх 7.квое 07 У 11420 7.52 о 23 1176 ти з оо мі пов ою 7437 - 0063 5
    12.60 7,024 5 6056 14
    125.72 5 ОО бос хх 5
    13.64 База (ме 2
    135.76 5 о 435 5 0047 е іа8і ою х.983 з 6.040 9 14025 00 5 (о а
    15.54 о 5.775 5 ОЗ КУ 15265010 5553 4 0.035 ІВ 1681: 5273 5 0.031 45
    17.30 4а74 5-02 26 18585010 4749 545025 16 192 оо ак оо 1 13400 о 4575 833 45 1975 4494 5 0023 І? но 4250022 я о 413 ЗІ і 2052 ОО 4325 5 002 43 205650 4.239 5 0.020 47 зілявою 4176 50019 25 лож ою 4078 019 38
    22.75 5010 зношо7 1 2343 ою зяб: 20017 17 238 Ой ЗВО З О16 І? 23лі жо 3.753 хв ІЗ
    23.87 50 ЗТ ЗОО015 їх 44550 зва хпв15 о 2475 3597: ові Ії з514А 3 о б 25335 он 3513 0014 е заг ж 3477 ові е
    26.9 50.0 3430013 10 зва вою 3375 50013 14 722 а 3.276501 5 274850 3246 ха 5 глевою ЗА вові я
    Фіг. (а)
    зов Війстаньй (А) 0/0 Інтенсивність (95)
    7. ко пю 11207 5 Оля ню ОО а ЛО 8565 я ОЦК їв лож Т.О ко ІВ 112550. 7.66 5 40 1142 50. юю ТЛ є пл 3
    12.72 0. б.960 х 0055 25 15960 5553 5 0455 І5
    15.51 5 0 5273 5 Б 45
    17.53 0 НІ ета я 76
    19.40 50. 4.575 ж 0023 48
    Фіг. щ(е) : ї ле з виє е пов: | ? сов ї мак ! Тон я / їе : м: | се КЕ Я щи: що Її її ве Х НВ: Я НИ й Е нЕЗ сон: Ї . її ! ї ще ще я КАК. У н, зо зро зве ою моб дю Хвильове чнело см
    Фіг. 800 м 16 ДІ ох НІ ме 100 1029 147 110 1123 1176 1205 1227 1754 1291 1504 1320 1550 1345 1553 1375 1402 19 1442 1478 1459 1516 1551 1543 1657 16569 1752 2924 64 их 3359 376 391
    Фіг. (в)
    і Е З Е Н Е
    Н . З : Е З Е ! : Е З ІЗ К 3 ІЗ К 3 3 Е: НІ ІЗ К 3 Н Е З 3 ! 3 Е З 3 Е: НІ ІЗ К 3 ІЗ К 3 3 Е: НІ ІЗ К 3 ІЗ ! 3 Н Е З Н Е 3 У К І як Н Е : ІЗ К ІЗ ІЗ К ІЗ ІЗ К : піт, Н З : й : : каф ї Її і; ІЗ Н 2 ї Н ї : о І ІЗ Кая ІЗ х : ІЗ х - І ща З ї Н Н їяк КС їх А І Н - Ш З Е н- Н Не х Я Е Е і ї Е :
    ко. ї Я Ж Н зх 3 КЗ х хі : Ж і ї ЕЕ ! с З ї КЕ ЕЕ Н У 5 х Х Ох Н - 1 х ДЕ ЕН У : ха 3 х ВО Н ке х 5 Ох ї Гай І КЯ ІЗ ХО МЕ Н В З ї ІЗ ЕН ТЕ ; І Хх 3 х ІЗ 5ОНІВ : М ІЗ КЗ 5. РУ ІЗ дйлк 3 Х 5 Б ків Я : : Н ЕНУ ВОКННЕ :у Н З Я Е ; ЕНН УНН Че МІ хх Її Н 3 ї В ЕНН НУ | З Н 3 Н Зк і ІК ШЕ ЖЕ 15 і хї ! як і НЕ ЕІ БИБЕК й КЗ ІН Й х Н І ІЯ ЕК ЕН КАВИ Й ЕЙ У а Кг й : 3 І ІК ї Те 1 х г ї ЕК ІЗ ; ЕІ Я | ЕН НН ШЕ І ЧЕ ЕН й ; ЩЕ А: НЕ як В НКАУ Мія Малий шН в щи щи и УА Лади ДМЕ НЕ ЕЯ І ЩЕ ЕН Я ій А, урсессреєєсрсссє ! В КЕШ ТО й Оп нон нина ни пив 3 Н хх : пі КУН Ж А: ни а іш ши В ча ІЗ 3 хх. у ГК У ШО В Зх гекюхьхутя Кі 3 КІЗ НЯ я І Не НЕ: нн нн З її Н | НЕ НОЯ ри Й он ванн КЗ І ЩЕ СУМ зи КЕ вань зк я . 1 і ле сс се ? х зе З я не ЗВО і Ех і Мол У їх яння в в-го (град. ЩЕ ки з
    Фіг. (В) й і в пе; З Н ви: ЩЕ ни: Кі : Н ж ! я Е - К Я Е у З І їй і Б; Дій Н о в ВЕ, : - | й в в ДАІ й Е ЖЕ се ши у Щі х г Е зве ; ш ТВ БУЄ ов --х до ех й 553 ат
    62.2 д7вті "ше кі й авт -КОоБт й -йв й с: Шнінінінія. І, ! Ж - я ши в кі ; о ще ФІ І що Температура (с Ехо ЦЕ тиж ож З шк
    Те. а Ей ІГ. є щ ши ШИ шини Й ів 1 ше у Ш вач Ва 0 | равс а ВТ Об ов уко вх о Бо ко ї5а 200. 25о Зо Шо Температура (С)
    Фіг. 81) о двос
    98. к . х 9595
    96. ; 12.0 мг) ! і Т0.9 Ме) 88;
    я -..189.0 о ко 700 50 200 250 Температура (СІ
    Фіг. 8(Ю)
    щовак С ) о і ШЕ І : шнш я щ ХВ ї і | і ЕВ Ї ЕН | о і, ЩЕ т 1 |. в КЕ НЕЇ ЖАВ, ІН вх У Щі п. МИ : 7 К ге г ШИ ТЕ нен нн с НВ КК пн НН КО зе ко зе о тОо шк Хвильсве чнело бі сМ
    Фіг. 80) | ! (Ї в. І ШІ є Н ! с | ; ! Х |. |. : ЦІ : липи МІ Е з Я МЛ, - я НЕ З га ДК : й : шишку дж Е р 5 виш м г Н ше " ев їз Я х11,.5, Ки Щи ди ит й 5 В ц в 5 за Ес 2 0-20 град.) з їж ГИ
    Фіг. (а)
    526 ПідстаньЯ (А) 0 Інтененвність (69) НЯ КО зо ао О з 7 5 ПЛ з жОоиЗ на 244501 269 ж О.Ю 47 1025 010 5.65 ж 0.054 цю 10645 010 515 я ОО 25 Об жоО1о (НЯ ж Я а 1127 ж оо КАНА зо 1181 010 7.494 з 0004 40 13105 010 а. в ОК 48 І ОО 9 ж ОК 7 ях 5.970 ж МО в. 16135016 5495 3 І 171Я хх ОО 5162 5 003 юю 17545 010 475 ж О28 37 о оо зла З
    19.37 5 до 45853 ОК не Ме НЕННЯ ЯЗ І Кі ро 4155 ОО ЖАХ 2195 жк 01 мо ж НЕ 7
    22.67 в 0.16 ЗО Б НУ 8 2330 ЛО З815 5 Не за Зла ж 01 ЗЛТЯ ж Не І? 2405 ж 01 3 96 5 5 І6б 241 ж 0Ло зва 5 НА ІЗ
    25.40 0Л1О 3507 з ДНЯ 27 зо ОО 3.506 5 НЗ Із
    26.51 жо 3302 з З ІВ 27177 0ло 252 2 |У:
    Фіг. (Б)
    238 Відстань ДАХ Інтенсивність (в) Ат ьо АНІ я з44501о 93655 0. ню 47 8 коло 5 з 3 ню 104 ою аЗ15 я ОКО Ка плбзх оо Бім ж пом «6 па ж оло 785 ж оо «6 ТЯ же таз пів о и ж О.К а п 48 Ж Ж не ях я Ві: Фе
    Фіг. (с) нн а па ва і і ін ін інн ЖЮ : З рак ; Б і й : їе пи ! щ- : НН : Е: 5 | шо
    Н Р. НЕ ЕЕ НН в пи З КЕ п У же Б НІ СИ НН МВ, сени у Те о НН м г ле дл ве шва Я Со ве по А ве НИ НН ФВ с 5 в Є х М з з 4 8-25 (град)
    Фіг. 9(а)
    «зд Нілстань ДАХ інтенсивність (ба а.74 5 о ІА ж 0197 їв Ко 1 Іо А І 6 46
    10.17 5 й К.7О9Е з п оКб бе
    10.26 хо 803 з до 44 1057 5 ОО 8572 ж око ва 10-97 5 016 КіОо4 (0075 34 аж ТА 5 ОТ 47 1127750 Т.519 з 0064 42 154 о 0.78 0057 38 ІН Яо 277 ж 0045 15 80 4 5О а пі о 1605-10 БЕ а 35 Іво чо 5. хх 0 Із Іо 75 ж ах ІЗ 178050 4,982 5 0028 63 155 оо а 345027 и 179 ОО 4733 коза В зом ой 44300022 Тк! 20285 5010 438050 100 лах 4195 - 020 ів То ат ЕК: К. 224050 3969 - 0.018 30
    22.63 50.1 3929 0017 ей 2328 по 353 0016 54 3 о 37575 0016 13 за юю ЗЛО 015 16 аб Зе18 (015 2 247 ва З 550 3 НА м РАНІ 3.536 5 0Б14 33
    25.44 о Знов 26 Бо Й Зав 34015 и гав зга: о012 14 217х а ва 3215 5 «НІ 7 3 о зів 14 ов 330001 І? 2580 ТО 100 ІЗ 29175 ОО зав2 -О01о їз
    Фіг. 9(е)
    920 Відстаньй(А) / Інтенсивність (90)
    6.74 ол4о 13114 0197 16
    Я.76 я 1 ее ж КІ 46 16017 010 8.701 -- 0,086 во 10285 0.10 8.603 з 0,084 44
    10.57 0.10 8372 0,080 64 109201 104 3 045 3А Пложоло 19115 0071 42 7720 7,519 з 0.064 42 1304-01 а. 75 а 0052 її 11 оо 0277 з пам 15
    16.08 50.10 5511 х 0434 35 17804 010 4982 ж 0.028 63 1579 01 733 5 ЯК вк: 19-34 з 00 4.589 5 0.024 9
    20.04 ж 0.10 4430 5 0.022 55 Оз ОО 4450 5 021 цю
    Фіг. 9(11)
    вон: 5 ге і ме ЕЕ: ж оте: 1, ох ! й «ех | ІЙ з пове : НК. сови це ге от БЕ ЕН ШО «ак ! нКши а Те) віщі и а а он ПЕ ПА ИН Хвильове число СГС
    Фіг. 9(в) т4х 1 1435 548 1475 і 513 хо ге 982 16657 до та НМ ж 180 2955 ня жо І ває МП55 3340 77 Ум Б З 1205 аа ММ БЕ ня ІК 158
    Фіг. 9()
    мех ! ! і і : ІЗ г, : І і : І ке І га ! З хі шк ; Е ж ШЕ о. : ЕВ я НИ - ; НВ жк ШЕ : Н У і й ; ІК ! - Н ЕВ і жо вх я ШЕ я ! : ж ШЕ х ! і ж ШЕ Х | і р хх ШЕ то ІЗ К. ОК В х Н : ! ; Ж Н о : ї ї 13: Н ЕВ ЗЕ: і Я ї е ! БО тин Еш ї Я х що СЯ зі ШЕ Я ЩЕ ше : І шин Я . : КО ї Ж Ні НКУ і ГУ : : ЕЕ НЯ БОБ ЕНК Б, : ї «3 : ж ша та ши Шк МНН ННЯ Ї що їй 1 ї У УМЕ НИ ЗА ЗУ ЯЗ БЕ ВН МН І МИ ГІЧНІ БА НТ, БЕ ше ще ОК, КЕ Ак ля й Явная зу ОДН НН Я мір Е лу МЕ ул и п Пеня і ПАН БУ у МАМІ УМ їх В ЕВ ря їх у Кз Ж 4-28 (град) «Фіг. 90) ,
    2 . е- : ! ЕЕ! . в Її - ! і -ш ' зх зкая кві хи : щ- , ; мі рах Е т В с лолефе ха ї з я і о 83.5 ж і Во тр цик. 1 Я я у Ї ї ок 8 Жде ' БО я я Ще ї ак я - Н і а ЗШ зва лш З во 1 і клин те : ; ; : . 0 5 ва ня яю о З Бко Мр Температура (С)
    жі. г: ФІ: 30) Й М г. чел Ф І,
    100 зв ї мах ; ї ; В с В В - « 5 у х ке ї ; в р | а, х т же Я - (14 м), нь! ! ! ра Х хі 4 З З як А - ї ; ек і ; ХЕ З "нотки й й в НН ПИННННННННН НН чи Кай о» ве оон ненні он п а КК я екв нк кн ннакк кн насккнннн ХЕКАана кн нання ккнннак ккнаннкя кннана в ннкк а ввккьавнкк КІ: БО БЕ 158 2 50 ок є" м. че ЧФиг. 900 : і ль і ї Ї ї З Е З Е 3 Е ЕЕ | Е; Н ї ї ї ї Н ї ї Н ї ї Н ї ї Н ї ї Н ї ІЗ їх Н ї : ЕЗ р Е ІЗ х Н Е КІ і и.
    ГУ ї й ї ї Не Н ї Не Н ї Не Н ї її З ї : її МЕ ! ї її | ШЕ 2 ї її ЩО ї ї їх Що І В її х ЕН ї : її ІЗ Я ї Е хї ІЗ ЧЕ 3 ЯК хі ї У З НЕО: Я: Ї Е х її х НЕ ск ве Ї хЇ У ої важ У ШЕ ї ЩЕ : ИНА ЕН ВЕ З КО У ц ІЗ 1 т гу. 1 ї ЗК Е: Хе: ! ї ЗК ООЕ: 1. ! ї 1КООЕ: 1 ! ї 1КООЕ: 1 ! ї ЗК: 1 ! ї 155 1 ! 3 ТЕО ЕК З 1 1 ГУ ЕК З щ І ТО В З в І НЕ ЗНУ 3: ! з : ІМЕН 3: т хи Ї ОВ В А ГУ ; : ке : їі ї І: : У ІЗ 15 | ї не і Її: ; і 3 ГІ Я ї о 2 Я ї Ек ЩЕ З 1 Ї Ї З Кк ї 3 Ї І І 18 А : НЕ: 1 : ї Кз 3 В. х З Е 1 В ї З Е і Н ї ІЗ ГУ Ге ї г іі ШК КІ 4 Бі Н ЕН КІ ІЗ р ІЗ ЕМВ КЕ 3 ІЗ х 2 г НИ І МЕ х 1 І Іще : и Ж і Я г КЕЕх ї Но У 1 3 Ж ЕК ї ї х 3 5 КЗ Е ї Еш І ІЗ у КИ І: НУ ГУ Кі З ї КО 3 І КУ : Ні КО Еее 5 і ЕЕ ї Кк Е НЕ її, ї КК Н ; РЕЯ СНУ ЕЕ «я ї Н НЕ ов КЕШ Й ні І ІЗ х х з : й 4 зії Кк ЗБ 3. ї У 3 1 хх: І Ех КК Ж ї КИ М 1 і ЩІ ГИ ЯУ 1 У 3 31 Н їх ї ЕЕ З І Її х І : М Б ТЕ і м БУК Я | М ІЗ ГУ я і їж і і і с Я ї дн он що Є : ї я я дня бло Е фути ши М оогсргтоттретотті гостро роттоттогттоготтт, З м г у р уз Ж 2 Укія КО Ка. че їщО хо пупка кути со зх її Кіа Хвальове число ге мі - ку ож
    М ОД АМААКАМАНАААМАНАААМАНААКА КАНАВКИ КАВА АКА ЙТКАКАААМАВААКАМАААТАМААТЬХ ВЖК в г ж г. ! ї- ! ; «д ! е ! В | сх о Ожхе о Тр х !
    Ко . тк ! п Ї шк п ве щ- І Ігві ЩЕ ще не Ї ї 17 і
    , І. зн ї Зал 1 (СЕ НК іх МКУ І Х ча 1 ж як х З цк Н МІ Яе мі Е Ні ; Ні т Е я Ні У Н ЧЕ гі КО в ще з і Я НІ З Я ГНЕ Ве й Х ла НЕ Е чт Я | Е хе ! ХНИ. НД ВІК Я Б. З Е с, ії ; І | ТК Ї А і Е е Н Іще НА ЯК Ж, свісЬ ме Кк ЗК жа КК 1 Кк ВИ. Їу Би В Ї Ч "а | | ЗОВ І: Р АЧННУ ХЕ не "КЕ ВН ія с 4 ст ДНЯ КИ ва фея кА МАМ
    Ь. Ю 15 Р ТУ КО 5 в 0-29 (град.) а І я Е І ЖЕ ІК
    Фіг. ІО(а)
    «в Відстань й СА) 0 тнтуенснвність (35) ТА ів 15555 О1БІ 14 хе хі 10705 13 б ах ато я.802 з в.ОоБЕ вм
    10.90 ж 010 БЛ16 0075 5 (01о Тв доб 4 бо 01о 7.38 з кобе а 2417 ж01о тата ж обо хм рах о юю 7453 5 0059 а 34 во БО ж 057 Хі 136 оо 6475 о З ла14501о в.203 кааі 23 І: ЯОчеЕЯНО ел о А КЕКВ ко я ж 0.03 16 ЕК ків 5.398 х 0035 7 163 5016 5.534 5 0035 ІЗ тела вів 5346 503 40 НАВ жк 01В 510 ж оо зв ТЕН 5.096 ж 0025 7 1755010 5053 5 039 в Га ж оо з4лна з 0025 Не А оо 4641 2 0024 23 1943 - 01о 4579 - 0023 4
    19.72 01 БЕ 023 13 1995 ж 016 4,445 (023 23 2 жк о1о 4,394 02 30 бо 010 42 а 0 3 21061 42318 002 7 2146 01о 4140 х 0019 Фо тоб жів 4103 хоп 76 190 5010 ак во 4 заг жів 33 жов? 30 2340 01о 3.67 017 І7
    23.35 10 38105016 9 23 жів Зо ж ов 19
    23.83 к 01 3.736 5 0016 ї2
    24.50 010 3.6533 0015 17
    24.77 ів 3.594 я ві4 Ів 2545 ів 3,536 жк (0014 3
    25.52 10 3З.Ача 013 24 2587 010 3443 0015 5 268 010 34175 0813 23
    Фіг. 10)
    «за Відстань! (А) 00 Інтенсивність (99) га ЗМ о 17 Там Ю 323 БО 4
    27.95 5 ЛО Зло ФО 4 216 ОО зле 7 я. 0.10 зло а 5
    25.97 5 01 3085 5 во а 2974 010 зн хо юю
    Фіг. 1О(5) (продовження) «ов Відстань Й ГА) Інтенсивність (бої та - 01 12555 0181 14 26 НЕ ІЗ яе 165 х.8а7 з 0058 о І А 7.172066 0.06х в По во 7838 5 0066 54 І Я 7.22 5 Об Ж Я ЕІ 74193 5 0059 кВ Іза ОО 6.79 ог і Іо 5,799 ж О3Е 16 16,58 5010 5.346 0032 40 174ю оо 52105 003 Кк Ла ж оо 4641 з: 14024 Кк
    Фіг. Ос(е) пе; оо: : в 7 ож: х : | Е Е вок Е М. » з : - | р Я Е : Ж шику Есе аж: чех . ШШИЕве : ІА ке | ще М «хе; 4 КИ, а і, ї та ТТ тт тт: Хвильове число (см
    Фіг. 10(9)
    ТАЄ 1205 Канни ТВі Пи жає О 1255 За? що 1252 3344 545 1290 3566 я 1381 пе іх що 15 229 1431 42 145 961 1495 око 1335 95 З 1022 16 1035 1665 1065 Не 1059 Г7 пз Кене ну па ТЕТ Пе 2595 пе УЗ
    Фіг. ІО(е)
    ї ІЗ ї ї ї ї ї ї ї ї ї ї ї ї ї ї ї ї : : Н І Н ї . ІЗ т З к ї Н ІЧ Н ї ІЗ ІЗ ї Х ї ї Х ї ї Х ї пні Х ї Я ІЗ ї сне, Я ІЗ ї б , ї ІЗ ї в. ! е Е І Н б ї х ї - ! ; ; ї к І х ї ї х ї м І ІЗ ї т- ї ІЗ ї а х ГУ ІЗ то т ІЗ ї а ї З Н «Ж ї ІЗ ї т-е ї Е Х ї : ї ї ІЗ ї АХ Е ї ї Х ї а Е ія ої І Е ха ї ї х ї той ї ї В дя ї КУ ІЗ ІЗ вен ї ї Е х ї да ї ЕЕ 3 ІЗ Е т ща: ще Е | ! Бо ДЖ 3 ШЕ З І ! І течі Е х КЕ з 3 х і ї ї х КЯ Е і їх у х ї ї т ж: В Х х т х КЯ з х Кк ГЯ ї ї КЯ хх й ї х їх г КЕ х З Щ Е ї ї Я Е Я Щ Н ї ї Е ЗЕ ТЯ ТЕ ї ї ї т як ї ї ї х КЯ ПУ: ІЗ х І ї ї І В: ; «и Її та ї ї ї Во 1 Із ЕУУ ї Н І шш В : ї З ПЕНЕНІ Е З І ЗУ ї ; Н Н Ї Б Чи РК С ШЕУ : ї ! НЕШЕ з У і зх НЕ Я ИКЗКЯ ї ІЗ ' Й ІМЕНІ Е МІУ РОКОМ ДЯК х 55 ї Й Я НН: т БЕ ЩО ЩОБ ОЕ З ї : ї ! і ІН. ї з ПЕ КУ КЖУНУ ї Е У І г НЕрРШе ТЕ ЖЕ їв ООЩмУ 5) ВВ х ІЗ ї ' Ек З ЧУ Я ре КУ | БЕЗ й У . ї ї |! | БЕ ОЗ ЕЕ ЩЕ ОІВ МУ ВВЕ ІЗ . Е Е ї РОВІ Еш ІНШЕ ЩЕ х ї Х Е і Е | : Кат 0 ЕС А ЩО 1 х ЕВ а Ї : ЕНН ЕЕ ОА Фе МН кі у Ба. й і ї її. Нав в же Б А У у Ма й Му а ЛИЦІ НИ ЖЕ МВ М БК о КК ЩО нан ан и а в в вн п а В кни М М В С З КК г 2в 2 Ко 35 ЗИ «2 град.) І |! о і у. фіг 10 - хи ! тане Я Е й І їж і тя й Ша 1 : - х Кай З о зві Е т- х - ни і ай жа Ех ши 254.3 т А Й реегееевевеевсссккнк т о ї щі - і ! -- й рьон У - ж М зе -1 : - Ї о Й : Я дя шо ув, - 155.2 овес ся 2 - -2.185/г В озон рестииснктраттнрютнеетх ї ; ч я - х - К 3 і о БО "МО 150 20 ші 0 й І У х ч ї ; ня сті т «8 й у -н ши 7 і -е ! 8-5 кеВ Шк З 5 Ве Е : Бе і р КІ 155 "А Ж х г: є те й 50 чо 150 20 25
    Фіг. ТВ) й Ка Б вк З і Е і Н 1 ї 1 ї 1 ї ї Кк 1 ї 1 ї : їх Кк 1 ї г Кк 1 ї 1 : ї В ЕЕ і В Її Й ї ЖЕ ї ї В ІЗ ї 33 ї 33 ї 33 ї 13 с. ї 1 ї вм ЕЕ Н п ї 13 ї їх і НЕ ШЕ : і ї 5 33 й ї ї ї Я 13 ї ІЗ 1 ГНЕ 1: гу І - і ТЕР Ї : ск, ІЗ ї з 3 КЯ Е ш ї хв І г Е з їх їх Я Е т ї 1 ї ІЗ ре і Н Її ж 1 ; Н Е їх їх ї і : ТЗ ЕЯ Е мо і і ЕЕ ї і ї ї У Ж ї ї ї 1 Ж Ж ЕН ї ї 1 Ж КЕ ЕН ї і 11 ЖАН Ї ; 1 1 Х ї Но гу ї ї ЧЕ КУ ЕН Е 1 НЕ 3 ЕН гу І дай ВЕ І: ї і КО ВИ ЗВ і ї ЩІК КІ КЯ Е ІУ ї ЕЗ ВІЧЕ 1 КЕ т. і і ТЕН НА КЕШ її і ВІШНУ З НКУ В 1 ЧУ НУ ЗЕ З ЗУ х Е ШЕ НЕ іа Ко і ЗОРЕ В: зв ЕЕ ЗК : Ії БТ ЦІ У І ї КО Е т | ж ШИ ШЕ и Я ЩЕ НИК НЕ Б І ХУ х ПУ 15 ЕМ: Е 175: 5 ї Н вх ї їх 35 ВЕ У СНІ ГУ Е ! А нини ше т щі і КУ г, ПЕОМ ККД НУ і Її іч Її чу Не Бо БУ ї 1 сй ше з і Б й Е 1 сни як с Е 1 Се Ноя : ІУ Тстеегеерртнестдн пет т и опт м АКА КАК тт Н Моне он ОН ПО ОВ со ВН НН НН ІЛ ОО ОО ПТО ІНК зе сел: у «рчуй кер ще Зщю кю ка кас ее ЕЕ Хвильове число гм жо и ЧФиго 0)
    й З : ! ЖОВ о б в ще І Же 000 п Температура (С)
    Фіг. 10) ! - жк Е кає вл 51 В ; ! дан че ше ще Е- що «й Температура СС)
    Фіг. І (с)
    Зіменсви пвя пазіАнилітх п аа чанах : - ша Орисремігчня Раф | . Меанеклистід Кк Тідрпят : с (Мо 8) і та зввьзвле Що пиокриєтая ток Пл моля щалюу ! (Затекквч ня С щи панакапосги Сеннкат моальарея ши ни и зіговио) тво Міоюкристая 15оК одну Оптопомєчна Роб я Ф«Ф Мансквистал кл бно Н КТК (Но.15) | 1 КЕН), ог5 Меонокрнсая | 1хк хаттойитму ! ми й Н (214 кимакинлчл : З (Мо 19) ! тА ЗОМ) 823 о 5ОК (емоль МЕКИ ! Й Й | Хемпературе Нежасжни СТЕЯМЕ ОС! К Стороні ро ! ж 4380 во УвРО пивхилУЦЬЧИ Нергзсанає моло (Моя І пеуедиянінй Нтгриметоку і ПО ПК АК НК АНА А АКА КАК КОСА А АКА ссаснн: КИННИ КАК Н ЧБемператня с й ! Гріорвцнана Р я щ . навколо мильна Моль : Ій як (Чо9) та | ід 2894,504 724 Монокристал серешокнио мезинолу) ! гово :
    Й о. ! Чемтюратура | Мехіомий СБ-ЯМР ОЗ ріореюднема рад , Є иавколяминикоЇ о передпйчає | мене !
    (Мо.16) ! тв 2605 Ще ХвРо верелікенця янромезану ! (283-303К) ! "й -мовекулн сполуки І в асиметричній комірці, й - молекули сполуки І 5 гезементарній комірні.
    їм . . «хх - , - "Молі розчинника ма основі малекуз роззминика в асимезричній комірця монокристазічнаго розчину, яко не вказане інше "Возчин має на увазі додатконий хлороформ зовві елементарної комірки "МЕК - метвлетилкотан (2-бутеноні
    Фіг. 12
UAA201301639A 2010-07-12 2011-07-12 Кристалічна форма с ромідепсину та її застосування для лікування шкірної т-клітинної лімфоми або периферичної т-клітинної лімфоми UA114074C2 (xx)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36352210P 2010-07-12 2010-07-12
PCT/US2011/043680 WO2012009336A1 (en) 2010-07-12 2011-07-12 Romidepsin solid forms and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA114074C2 true UA114074C2 (xx) 2017-04-25

Family

ID=44514993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201301639A UA114074C2 (xx) 2010-07-12 2011-07-12 Кристалічна форма с ромідепсину та її застосування для лікування шкірної т-клітинної лімфоми або периферичної т-клітинної лімфоми

Country Status (16)

Country Link
US (5) US20120190817A2 (uk)
EP (1) EP2593123B1 (uk)
JP (3) JP6049614B2 (uk)
KR (1) KR20130092557A (uk)
CN (1) CN103108648A (uk)
AU (1) AU2011279303B2 (uk)
BR (1) BR112013000673A2 (uk)
CA (1) CA2804795A1 (uk)
ES (1) ES2755909T3 (uk)
MX (1) MX342913B (uk)
MY (1) MY185130A (uk)
NZ (2) NZ605526A (uk)
RU (2) RU2607634C2 (uk)
SG (2) SG10201505475XA (uk)
UA (1) UA114074C2 (uk)
WO (1) WO2012009336A1 (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100093610A1 (en) * 2006-12-29 2010-04-15 Vrolijk Nicholas H Romidepsin-based treatments for cancer
DE102011090178A1 (de) * 2011-12-30 2013-07-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System mit geringer Neigung zur Spontankristallisation
JP6170946B2 (ja) 2012-01-12 2017-07-26 セルジーン コーポレイション ロミデプシン製剤及びその使用
AU2013202506B2 (en) 2012-09-07 2015-06-18 Celgene Corporation Resistance biomarkers for hdac inhibitors
CN103877010B (zh) * 2012-12-21 2018-06-01 正大天晴药业集团股份有限公司 一种罗米地辛溶液的制备方法
WO2014102731A1 (en) * 2012-12-31 2014-07-03 Leiutis Pharmaceuticals Pvt. Ltd Novel pharmaceutical compositions of romidepsin
ITMI20131856A1 (it) * 2013-11-08 2015-05-09 Gnosis Spa Processo per la preparazione di differenti forme cristalline del s-acetil glutatione e loro utilizzi in formulazioni farmaceutiche e nutraceutiche
CN103861084A (zh) * 2014-02-12 2014-06-18 新乡医学院 Romidepsin在治疗帕金森病中的应用
CN104262456B (zh) * 2014-09-11 2018-01-09 浙江海正药业股份有限公司 一种罗米地辛的新晶型及其制备方法和用途
JP6980534B2 (ja) 2015-06-25 2021-12-15 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 造血幹細胞の増大、富化、および維持に関する方法および組成物
AU2017235461B2 (en) 2016-03-15 2023-02-23 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion
CN105801667B (zh) * 2016-03-22 2019-04-09 浙江海正药业股份有限公司 一种制备无定型罗米地辛的方法
KR20190086712A (ko) * 2016-11-22 2019-07-23 알칼리디엑스, 인크. 리도카인-비유효 병태 및 저칼륨혈성 병태의 치료를 위한 요법
CN109796521B (zh) * 2017-11-17 2022-04-19 上海医药工业研究院 一种罗米地辛醋酸盐晶型及其制备方法
CN111187337B (zh) * 2018-11-15 2023-01-24 上海医药工业研究院 罗米地辛一异丙醇溶剂合物及其晶型、制备方法和应用
EP3902908A4 (en) * 2018-12-24 2024-01-03 Pro Farm Group, Inc. METHOD FOR INCREASING PRODUCTION OF ROMIDEPSIN FROM A FERMENTATION BROTH
CN113813366A (zh) * 2020-06-18 2021-12-21 中国科学院深圳先进技术研究院 罗米地辛在制备预防和治疗抗新冠肺炎新型冠状病毒的药物中的应用
WO2021253338A1 (zh) * 2020-06-18 2021-12-23 中国科学院深圳先进技术研究院 罗米地辛在预防和治疗冠状病毒相关疾病中的应用

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8817743D0 (en) 1988-07-26 1988-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr901228 substance & preparation thereof
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5545522A (en) 1989-09-22 1996-08-13 Van Gelder; Russell N. Process for amplifying a target polynucleotide sequence using a single primer-promoter complex
JPH0764872A (ja) 1993-08-26 1995-03-10 Fujitsu Ten Ltd データ記憶制御装置
US5578832A (en) 1994-09-02 1996-11-26 Affymetrix, Inc. Method and apparatus for imaging a sample on a device
US6117679A (en) 1994-02-17 2000-09-12 Maxygen, Inc. Methods for generating polynucleotides having desired characteristics by iterative selection and recombination
US5837458A (en) 1994-02-17 1998-11-17 Maxygen, Inc. Methods and compositions for cellular and metabolic engineering
US5605793A (en) 1994-02-17 1997-02-25 Affymax Technologies N.V. Methods for in vitro recombination
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
US5776905A (en) 1996-08-08 1998-07-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stamford Junior University Apoptotic regression of intimal vascular lesions
US6030961A (en) 1997-03-11 2000-02-29 Bar-Ilan Research & Development Co., Ltd. Oxyalkylene phosphate compounds and uses thereof
US6124495A (en) 1997-03-11 2000-09-26 Beacon Laboratories, Inc. Unsaturated oxyalkylene esters and uses thereof
EP1010705A4 (en) 1997-09-02 2004-09-15 Sumitomo Pharma NEW CYCLIC TETRAPEPTIDE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE
JPH11335375A (ja) 1998-05-20 1999-12-07 Mitsui Chem Inc ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体
US6214986B1 (en) 1998-10-07 2001-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of bcl-x expression
US20070148228A1 (en) 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US6723338B1 (en) 1999-04-01 2004-04-20 Inex Pharmaceuticals Corporation Compositions and methods for treating lymphoma
KR20020059393A (ko) 1999-09-08 2002-07-12 제임스 에스. 쿼크 새로운 부류의 세포분화제 및 히스톤 데아세틸라아제, 및이의 사용 방법
WO2001042282A1 (en) 1999-12-08 2001-06-14 Xcyte Therapies, Inc. Depsipeptide and congeners thereof for use as immunosuppressants
US6828302B1 (en) 1999-12-08 2004-12-07 Xcyte Therapies, Inc. Therapeutic uses of depsipeptides and congeners thereof
CA2317003A1 (en) 2000-02-28 2001-08-28 Hidenori Nakajima Gene expression potentiator
JP2001348340A (ja) 2000-06-07 2001-12-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
US7056884B2 (en) 2000-07-17 2006-06-06 Astellas Pharma Inc. Reduced FK228 and use thereof
WO2002015921A2 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 The Governement Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of treating cutaneous and peripheral t-cell lymphoma by a histone deacetylase inhibitor
WO2002020817A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. A method of producing fr901228
AU2002243231A1 (en) 2000-11-21 2002-07-24 Wake Forest University Method of treating autoimmune diseases
CA2434269A1 (en) 2001-01-10 2002-07-18 The Government Of The United States Of America Histone deacetylase inhibitors in diagnosis and treatment of thyroid neoplasms
WO2002056912A2 (en) * 2001-01-16 2002-07-25 Glaxo Group Limited Pharmaceutical combination for the treatment of cancer containing a 4-quinazolineamine and another anti-neoplastic agent
US7219016B2 (en) 2001-04-20 2007-05-15 Yale University Systems and methods for automated analysis of cells and tissues
US6905669B2 (en) 2001-04-24 2005-06-14 Supergen, Inc. Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase
EP1390491B1 (en) 2001-05-02 2008-07-16 The Regents of the University of California Method for treating neurodegenerative, psychiatric and other disorders with deacetylase inhibitors
CN1589135A (zh) 2001-05-30 2005-03-02 密歇根大学董事会 Bcl－2族蛋白的小分子拮抗剂
US7171311B2 (en) 2001-06-18 2007-01-30 Rosetta Inpharmatics Llc Methods of assigning treatment to breast cancer patients
JP4238728B2 (ja) 2001-08-21 2009-03-18 アステラス製薬株式会社 ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の医薬用途ならびにその抗腫瘍効果の評価方法
WO2003017763A1 (en) 2001-08-24 2003-03-06 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of a histone deacetylase inhibitor to increase the entry of an adenoviral agent into a cell
EP1293205A1 (en) 2001-09-18 2003-03-19 G2M Cancer Drugs AG Valproic acid and derivatives thereof for the combination therapy of human cancers, for the treatment of tumour metastasis and minimal residual disease
US6706686B2 (en) 2001-09-27 2004-03-16 The Regents Of The University Of Colorado Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy
US20050123896A1 (en) 2001-10-25 2005-06-09 Benz Christopher C. Screening system for modulators of her2 mediated transcription and her2 modulators identified thereby
AU2002360335A1 (en) 2001-11-01 2003-05-12 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors targeted at bcl-2
WO2003053468A1 (en) 2001-12-21 2003-07-03 Universite Libre De Bruxelles Method for obtaining the elimination of integrated and functional viruses from infected mammal cells
US20030134423A1 (en) 2002-01-04 2003-07-17 Chu Yong Liang Compounds for delivering substances into cells
WO2003070188A2 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of treating trx mediated diseases
JP4274946B2 (ja) 2002-02-20 2009-06-10 国立大学法人九州工業大学 ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤およびその製造方法
ES2532607T3 (es) 2002-03-04 2015-03-30 Merck Hdac Research, Llc Métodos de inducción de la diferenciación terminal
AU2003226014A1 (en) 2002-03-28 2003-10-13 Brigham And Women's Hospital, Inc. Histone deacetylase inhibitors for the treatment of multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis and alzheimer's disease
AU2003219555A1 (en) 2002-04-05 2003-10-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Depsipeptide for therapy of kidney cancer
CN100566711C (zh) 2002-04-15 2009-12-09 斯隆-凯特林癌症研究院 治疗癌症的化合物及其用途
US6809118B2 (en) 2002-07-25 2004-10-26 Yih-Lin Chung Methods for therapy of radiation cutaneous syndrome
US20040002447A1 (en) 2002-06-04 2004-01-01 Regents Of The University Of California Induction of insulin expression
AU2003249309A1 (en) 2002-07-24 2004-02-09 Advanced Stent Technologies, Inc. Stents capable of controllably releasing histone deacetylase inhibitors
EP1547617B1 (en) 2002-08-20 2010-04-28 Astellas Pharma Inc. Arthrodial cartilage extracellular matrix degradation inhibitor
AU2003259521A1 (en) 2002-09-13 2004-04-30 Mcguire Va Medical Center 111K Combination of a) n-{5-(4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido)-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine and b) a histone deacetylase inhibitor for the treatment of leukemia
SE0300098D0 (sv) 2003-01-15 2003-01-15 Forskarpatent I Syd Ab Use of cyclin D1 inhibitors
WO2004064727A2 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Georgetown University Method of cancer treatment using hdac inhibitors
CN1777675A (zh) 2003-02-19 2006-05-24 安斯泰来制药有限公司 预测组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤效果的方法
US7988957B2 (en) 2003-04-25 2011-08-02 Genesis Healthcare Corp. Gene introduction efficiency enhancer
US20040213826A1 (en) 2003-04-28 2004-10-28 Marx Steven O. Medical devices and methods for inhibiting proliferation of smooth muscle cells
EP1491188A1 (en) 2003-06-25 2004-12-29 G2M Cancer Drugs AG Topical use of valproic acid for the prevention or treatment of skin disorders
EP1638541B1 (en) 2003-06-27 2010-05-19 Astellas Pharma Inc. Therapeutic agent for soft tissue sarcoma
ES2297490T3 (es) 2003-07-23 2008-05-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevencion de enfermadades y afecciones.
DE602004026321D1 (de) 2003-08-26 2010-05-12 Merck Hdac Res Llc Verwendung von SAHA zur Behandlung von Mesotheliom
EP1667680A4 (en) 2003-08-29 2008-10-08 Aton Pharma Inc COMBINED METHODS OF TREATING CANCER
US20050059682A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Supergen, Inc., A Delaware Corporation Compositions and methods for treatment of cancer
BRPI0414568A (pt) 2003-09-18 2006-11-07 Combinatorx Inc combinações de drogas para o tratamento de neoplasmas
ES2425083T3 (es) * 2003-09-25 2013-10-11 Astellas Pharma Inc. Agente antitumoral que comprende FK228 como inhibidor de histona desacetilasa y doxorrubicina como inhibidor de topoisomerasa II
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
WO2005052143A2 (de) 2003-11-14 2005-06-09 Per Sonne Holm Neue adenoviren, dafür codierende nukleinsäuren und deren verwendung
US20070110719A1 (en) 2003-11-14 2007-05-17 Holm Per S Novel use of adenoviruses and nucleic acids that code for said viruses
WO2005053609A2 (en) 2003-11-26 2005-06-16 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods of nad+-dependent deacetylase inhibitors
WO2005058298A2 (en) 2003-12-10 2005-06-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Fk228 analogs and their use as hdac-inhibitors
US7951780B2 (en) 2004-02-25 2011-05-31 Astellas Pharma Inc. Antitumor agent
US20050187148A1 (en) 2004-02-25 2005-08-25 Yoshinori Naoe Antitumor agent
WO2005085864A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 The Government Of The United States Of America, Asrepresented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pharmacodynamic assays using flow cytometry
GB0405349D0 (en) 2004-03-10 2004-04-21 Univ Birmingham Cancer therapy and medicaments therefor
PL1591109T3 (pl) 2004-04-30 2008-11-28 Topotarget Germany Ag Preparat zawierający inhibitor deacetylazy histonów wykazujący dwufazowe uwalnianie”
ITMI20040876A1 (it) 2004-04-30 2004-07-30 Univ Degli Studi Milano Inibitori delle istone deacetilasi-hdac-quali agenti ipolipidemizzati per la terapia e la prevenzione dell'arteriosclerosi e malattie cardiovascolari
US20050261174A1 (en) 2004-05-20 2005-11-24 Paul Lewer Insecticidal activity of a cyclic peptide
WO2005117930A2 (en) 2004-06-04 2005-12-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Use of thioredoxin measurements for diagnostics and treatments
US7470722B2 (en) 2004-06-10 2008-12-30 Kalypsys, Inc. Multicyclic sulfonamide compounds as inhibitors of histone deacetylase for the treatment of disease
US20060018921A1 (en) 2004-07-16 2006-01-26 Baylor College Of Medicine Histone deacetylase inhibitors and cognitive applications
ATE517901T1 (de) 2004-09-06 2011-08-15 Bayer Schering Pharma Ag Pyrazolopyrimidine als hemmer der proteinkinase b (akt)
WO2006055621A2 (en) 2004-11-17 2006-05-26 The University Of Chicago Histone deacetylase inhibitors and methods of use
US8889742B2 (en) 2004-11-30 2014-11-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of HDAC and/or DNMT inhibitors for treatment of ischemic injury
WO2006060429A2 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Novartis Ag Identification of variants in histone deacetylase 1 (hdac1) to predict drug response
US20060128660A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Wisconsin Alumni Research Foundation FK228 analogs and methods of making and using the same
GB0511266D0 (en) 2005-06-02 2005-07-13 Trust Chemical compounds
EP1743654A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 TopoTarget Germany AG Use of inhibitors of histone deacetylases in combination with NSAID for the therapy of cancer and/or inflammatory diseases
US7943568B2 (en) 2005-09-30 2011-05-17 The Ohio State University Research Foundation Antitumor agents
TW200800354A (en) * 2005-10-28 2008-01-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Concentration crystallizer and method
EP1957673A2 (en) 2005-11-10 2008-08-20 Government of the United States of America, Represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Materials and methods for abcb1 polymorphic variant screening, diagnosis, and treatment
AU2006318652A1 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Gloucester Pharmaceuticals, Inc. Metabolite derivatives of the HDAC inhibitor FK228
US20100137239A1 (en) 2006-04-24 2010-06-03 Gloucester Pharmaceuticals Gemcitabine combination therapy
WO2007146730A2 (en) 2006-06-08 2007-12-21 Gloucester Pharmaceuticals Deacetylase inhibitor therapy
CA2654566A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7857804B2 (en) 2006-09-01 2010-12-28 Mccaffrey Timothy A Use of Bcl inhibitors for the prevention of fibroproliferative reclosure of dilated blood vessels and other iatrogenic fibroproliferative disorders
AU2007342028B2 (en) 2006-12-29 2013-06-13 Celgene Corporation Purifiction of romidepsin
US20100093610A1 (en) 2006-12-29 2010-04-15 Vrolijk Nicholas H Romidepsin-based treatments for cancer
CN102276689A (zh) 2011-05-09 2011-12-14 中国药科大学 组蛋白去乙酰化酶抑制剂fk228的化学合成方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
US20160060300A1 (en) 2016-03-03
SG10201505475XA (en) 2015-09-29
CN103108648A (zh) 2013-05-15
EP2593123A1 (en) 2013-05-22
JP2017008067A (ja) 2017-01-12
MX2013000446A (es) 2013-05-01
JP6049614B2 (ja) 2016-12-21
WO2012009336A1 (en) 2012-01-19
US20120190817A2 (en) 2012-07-26
NZ605526A (en) 2015-04-24
AU2011279303A1 (en) 2013-01-31
MY185130A (en) 2021-04-30
US8980825B2 (en) 2015-03-17
US9518094B2 (en) 2016-12-13
KR20130092557A (ko) 2013-08-20
RU2013105700A (ru) 2014-08-20
NZ706052A (en) 2016-07-29
BR112013000673A2 (pt) 2016-05-31
US20140256637A1 (en) 2014-09-11
ES2755909T3 (es) 2020-04-24
US9624271B2 (en) 2017-04-18
RU2016149485A (ru) 2018-10-31
AU2011279303B2 (en) 2015-07-16
CA2804795A1 (en) 2012-01-19
EP2593123B1 (en) 2019-09-04
US20120046442A1 (en) 2012-02-23
MX342913B (es) 2016-10-19
JP2013532632A (ja) 2013-08-19
SG187032A1 (en) 2013-02-28
US20150218225A1 (en) 2015-08-06
JP6490632B2 (ja) 2019-03-27
JP2019052177A (ja) 2019-04-04
RU2607634C2 (ru) 2017-01-10
US20140336132A1 (en) 2014-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA114074C2 (xx) Кристалічна форма с ромідепсину та її застосування для лікування шкірної т-клітинної лімфоми або периферичної т-клітинної лімфоми
US8513275B2 (en) Forms of rifaximin and uses thereof
BR112017023490B1 (pt) Formas cristalinas de um composto modulador de quinases, composição farmacêutica e processos de preparação de uma cápsula e de um comprimido
EP2672970B1 (en) Forms of rifaximin and uses thereof
UA126959C2 (uk) Фармацевтична композиція, що містить інгібітор тирозинкінази брутона
UA125025C2 (uk) Способи лікування дитячих ракових захворювань
US12006319B2 (en) Monohydrate and crystalline forms of 6-[(3S,4S)-4-methyl-1-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-tetrahydropyran-4-yl-7H-imidazo[1,5-a]pyrazin-8-one
JP2022515718A (ja) Ｎｒｔｔｉ化合物の新規結晶形態
UA112899C2 (uk) Тверді форми n-((s)-2,3-дигідроксипропіл)-3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-ізонікотинаміду
US11883402B2 (en) Crystalline forms of a quinazoline compound and its hydrochloride salts
JP7431815B2 (ja) トレオスルファンの結晶形
AU2015202335B2 (en) Romidepsin solid forms and uses thereof
CN101189013A (zh) (2e,4s)-4-[(n-{[(2r)-1-异丙基哌啶-2-基]-羰基}-3-甲基-l-缬氨酰基)(甲基)氨基]-2,5-二甲基己-2-烯酸的非溶剂化和主客体溶剂化晶形及其药学用途
EA043433B1 (ru) Кристаллическая форма треосульфана
JP2023153362A (ja) トレオスルファンの凍結乾燥物