JP2022515718A - Ｎｒｔｔｉ化合物の新規結晶形態 - Google Patents

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Abstract

本開示は、４′－エチニル－２－フルオロ－２′－デオキシアデノシンの新規な無水結晶形態１及び４及びそれの医薬組成物を提供するものであり、それらはそれぞれ、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、及び／又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの治療、予防及び／又は発症若しくは進行の遅延に有用であり得る。【選択図】図７

Description

ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ－１）感染は、処置せずに放置した場合には、最終的に宿主の免疫系を破壊して、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）及び早期死亡に至らしめる深刻な状態である。抗レトロウィルス療法（ＡＲＴ）においては進展があるにも拘わらず、ＨＩＶは相変わらず世界的疫病であり、世界的な公衆衛生上の優先事項である。２０１２年において、世界中で推定３５００万人が、ＨＩＶを持って生きていた（Ｇｌｏｂａｌ Ｒｅｐｏｒｔ：ＵＮＡＩＤＳ ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｔｈｅ ｇｌｏｂａｌ ＡＩＤＳ ｅｐｉｄｅｍｉｃ ２０１３． ＵＮＡＩＤＳ／ＪＣ２５０２／１／Ｅ）。米国では、推定１２０万人がＨＩＶを持って生活しており、５０，０００人が毎年新たに感染している。ＨＩＶ血清陽性者は、最初は無症状であるが、代表的にはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）を発症し、次いでＡＩＤＳとなる。米国において６５０，０００名を超える人がＡＩＤＳで死んでおり、さらに１４，０００を超える死亡が毎年報告されている。
治療はＨＩＶを有する人がより長く生存し、より健康に生活するのに役立ち得るが、現在のところ、米国でＨＩＶを有する人の３０％のみが、ウィルスを制御下に維持するのに奏功している。（Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ． Ｔｏｄａｙ’ｓ ＨＩＶ／ＡＩＤＳ ｅｐｉｄｅｍｉｃ． Ｊｕｌｙ ２０１５）。
ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｓＲＴＩ及びＮｔＲＴＩ、又は総称してＮＲＴＩ）は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ＨＩＶ複製を遮断する。それらは、強力かつ持続性の多薬剤投与法の成分として使用される６種類のＨＩＶ抗レトロウィルス剤（ＡＲＶ）の一つであり、その多薬剤投与法は代表的には、二つのＮＲＴＩを非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ鎖転移阻害剤、又はプロテアーゼ阻害剤と組み合わせるものである。組み合わせ治療は、治療応答を最大化し、薬剤抵抗性の出現を最小とする。
ＨＩＶ複製は非同調であるため、ウィルス血症を効果的に抑制するには、患者において抗レトロウィルス剤が連続的に存在する必要がある。プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、及び非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤などのほとんどの種類の薬剤について、効力は循環薬剤濃度によって決まり、投薬は、投与間隔を通じてウィルス複製を抑制するのに必要な濃度を超える循環薬剤濃度（即ち、Ｃｍｉｎ）を提供することを目的とするものである（即ち、ＩＣ５０又はＩＣ９５）。対照的に、ＮＲＴＩ及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩ、例えばテノホビル）は、細胞に進入すると、活性リン酸化型に変換するための必須の細胞内同化経路に入り、それの持続的効果を決定するのは、それの血漿濃度ではなくそれの細胞内半減期である。現在承認されているＮＲＴＩは、少なくとも１日１回投与される。
４′－エチニル－２－フルオロ－２′－デオキシアデノシン（ＥＦｄＡ、ＭＫ－８５９１とも称される）は、イン・ビトロ（Ｋａｗａｍｏｔｏ， Ａ．， Ｋｏｄａｍａ， Ｅ．， Ｓａｒａｆｉａｎｏｓ Ｓ． Ｆ． ｅｔ ａｌ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．； ４０（１１）： ２４１０－２０ ［２００８］； Ｏｈｒｕｉ， Ｈ．， Ｋｏｈｇｏ， Ｓ．， Ｈａｙａｋａｗａ， Ｈ． ｅｔ ａｌ， Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ， Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ， ２６， １５４３－１５４６ ［２００７］）及びイン・ビボ（Ｈａｔｔｏｒｉ， Ｓ．， Ｉｄｅ， Ｋ．， Ｎａｋａｔａ， Ｈ． ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ． Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ５３， ３８８７－３８９３ ［２００９］）でＨＩＶ－１及びＳＩＶウィルス複製を遮断するヌクレオシド逆転写酵素転移阻害剤（ＮＲＴＴＩ）である。
米国特許第７３３９０５３号には、ＥＦｄＡ（′０５３特許では、２′－デオキシ－４′－Ｃ－エチニル－２－フルオロアデノシンと称される）及びＥＦｄＡを作る合成が記載されている。ＥＦｄＡは、下記の化学構造を有する。
Figure 2022515718000002
米国特許第７３３９０５３号には、ＥＦｄＡを作る合成における最終結晶化溶媒としての水の使用が記載されており、それはＥＦｄＡの一水和物結晶形態を生じるものと理解される。
ＥＦｄＡは、細胞中で代謝されてそれの活性三リン酸塩同化産物となり、それがＨＩＶ逆転写酵素を阻害する。進入するヌクレオチドの組み込みを遮断するための３′－ＯＨ基を持たない、ＨＩＶ感染治療に現在利用可能であるＮＲＴＩとは対照的に、ＥＦｄＡは３′－ＯＨ基を保持し、逆転写酵素（ＲＴ）活性部位におけるプライマーテンプレートの転移を防止し、進入するデオキシリボヌクレオチド三リン酸（ｄＮＴＰ）の結合を防止することで連鎖停止剤として作用する。さらに、ＥＦｄＡの修飾リボース環のひだが、ベクターに、進入ヌクレオチドのリン酸転移が無効である３′－ＯＨを配置することで逆転写酵素の阻害に寄与すると考えられている。（Ｍｉｃｈａｉｌｉｄｉｓ Ｅ， ｅｔ ａｌ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＨＩＶ－１ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｂｙ ４′－ｅｔｈｙｎｙｌ－２－ｆｌｕｏｒｏ－２′－ｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８４：３５６８１－３５６９１ ［２００９］； Ｍｉｃｈａｉｌｉｄｉｓ Ｅ， ｅｔ ａｌ， ４′－Ｅｔｈｙｎｙｌ－２－ｆｌｕｏｒｏ－２′－ｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ （ＥＦｄＡ） ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＨＩＶ－１ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８９：２４５３３－２４５４８ ［２０１４］）。
イン・ビトロＨＩＶ複製アッセイにおいて、ＥＦｄＡは強力な抗レトロウィルス剤であり、評価されたすべてのサブタイプにわたって臨床分離株に対して同等の抗ウィルス活性を示す。リンパ系由来細胞株及び末梢血単核細胞の両方で急速に同化されて代謝されてイン・ビトロで活性三リン酸となり、ＥＦｄＡ三リン酸（ＥＦｄＡ－ＴＰ）の細胞内半減期は７２時間を超える。（Ｓｔｏｄｄａｒｔ， Ｃ． Ａ．， Ｇａｌｋｉｎａ， ｅｔ ａｌ， Ｏｒａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ＥＦｄＡ （４′－Ｅｔｈｙｎｙｌ－２－Ｆｌｕｏｒｏ－２′－Ｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ） Ｐｒｏｖｉｄｅｓ Ｒａｐｉｄ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＩＶ Ｖｉｒｅｍｉａ ｉｎ Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ Ｍｉｃｅ ａｎｄ Ｆａｖｏｒａｂｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｉｎ Ｍｉｃｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｈｅｓｕｓ Ｍａｃａｑｕｅ， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ， ２０１５ Ｊｕｌ； ５９（７）： ４１９０－４１９８、２０１５年５月４日にオンラインで公開）。
現在利用可能なＨＩＶ感染症の薬物治療は、ウィルス血症を抑制し、ウィルスを制御下に保つために組み合わせて機能するものである。ＨＩＶ薬物療法は生涯にわたるものであり、ウィルス抑制を維持し、薬剤耐性のリスクを軽減し、感染のリスクを最小限に抑えるには、治療計画を厳守することが必須である。低投与回数で服用しやすい有効且つ安全で耐容性の高い薬剤は、患者の服用遵守と長期治療の奏功性を高め得るものである。ＨＩＶ感染に対する予防のために、米国食品医薬品局が承認した唯一の現在利用可能な曝露前予防（ＰｒＥＰ）処置は、未感染者におけるＨＩＶ感染に対する予防のためのＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（エムトリシタビン／テノホビルＤＦ）である。
米国特許第７３３９０５３号
Ｇｌｏｂａｌ Ｒｅｐｏｒｔ：ＵＮＡＩＤＳ ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｔｈｅ ｇｌｏｂａｌ ＡＩＤＳ ｅｐｉｄｅｍｉｃ ２０１３． ＵＮＡＩＤＳ／ＪＣ２５０２／１／Ｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ． Ｔｏｄａｙ’ｓ ＨＩＶ／ＡＩＤＳ ｅｐｉｄｅｍｉｃ． Ｊｕｌｙ ２０１５ Ｋａｗａｍｏｔｏ， Ａ．， Ｋｏｄａｍａ， Ｅ．， Ｓａｒａｆｉａｎｏｓ Ｓ． Ｆ． ｅｔ ａｌ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．； ４０（１１）： ２４１０－２０ ［２００８］ Ｏｈｒｕｉ， Ｈ．， Ｋｏｈｇｏ， Ｓ．， Ｈａｙａｋａｗａ， Ｈ． ｅｔ ａｌ， Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ， Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ， ２６， １５４３－１５４６ ［２００７］ Ｈａｔｔｏｒｉ， Ｓ．， Ｉｄｅ， Ｋ．， Ｎａｋａｔａ， Ｈ． ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ． Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ５３， ３８８７－３８９３ ［２００９］ Ｍｉｃｈａｉｌｉｄｉｓ Ｅ， ｅｔ ａｌ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＨＩＶ－１ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｂｙ ４′－ｅｔｈｙｎｙｌ－２－ｆｌｕｏｒｏ－２′－ｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８４：３５６８１－３５６９１ ［２００９］ Ｍｉｃｈａｉｌｉｄｉｓ Ｅ， ｅｔ ａｌ， ４′－Ｅｔｈｙｎｙｌ－２－ｆｌｕｏｒｏ－２′－ｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ （ＥＦｄＡ） ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＨＩＶ－１ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８９：２４５３３－２４５４８ ［２０１４］ Ｓｔｏｄｄａｒｔ， Ｃ． Ａ．， Ｇａｌｋｉｎａ， ｅｔ ａｌ， Ｏｒａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ＥＦｄＡ （４′－Ｅｔｈｙｎｙｌ－２－Ｆｌｕｏｒｏ－２′－Ｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ） Ｐｒｏｖｉｄｅｓ Ｒａｐｉｄ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＩＶ Ｖｉｒｅｍｉａ ｉｎ Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ Ｍｉｃｅ ａｎｄ Ｆａｖｏｒａｂｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｉｎ Ｍｉｃｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｒｈｅｓｕｓ Ｍａｃａｑｕｅ， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ， ２０１５ Ｊｕｌ； ５９（７）： ４１９０－４１９８
現在利用可能な経口投与抗レトロウィルス薬は、１日１回投与される。継続的な循環薬物濃度が必要であるため、インプラントのような長期作用性放出薬物送達方式を使用することが望ましい。投薬回数が少ない方が、実際の問題及び１日ＨＩＶ薬服用の累積的な心理的影響の両方を軽減するのに役立ち得る。長期作用性抗レトロウィルス剤療法は、患者がより正常な感覚に戻り、生活し、仕事を行い、旅行をし、他者と関わり、自分自身を見つめる方式に影響する可能性のある柔軟性を提供するのに役立ち得る。更に、一部の患者は、服用遵守改善をもたらし得る長期作用性非経口（ＬＡＰ）投与によって提供されるような、週１回、月１回、又はそれより長い間隔の投与オプションに適応し、それを好む可能性がある。
ＨＩＶ感染者又はＨＩＶ感染リスクがある人には、長期作用性非経口（ＬＡＰ）埋込製剤など、毎日の投薬より回数の少ない薬物投与を可能にする追加の治療オプションを有することが有用である。ＬＡＰ埋込製剤の場合、薬物のイン・ビボ性能及び効力を変える可能性のある、保管時及び／又は貯蔵寿命中の物理的形態の変化を回避するために、小分子医薬剤の最も熱力学的に安定な結晶型が望まれる（例えば、Ｃｈｅｍｂｕｒｋａｒ， ｅｔ ａｌ， Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０００， ４， ４１３－４１７参照）。しかしながら、ＥＦｄＡの既知の一水和物結晶形態を利用する場合、ホットメルト押出（ＨＭＥ）製剤処理時にイン・サイチューの再結晶が起こり、その結果、医薬製品中でＥＦｄＡの一水和物結晶形態が熱力学的に不利な複数の無水物相の混合物に変換される。
本出願は、新規なＥＦｄＡの無水結晶形態、即ち、ＥＦｄＡのＬＡＰ埋込型薬物製剤に要求される物理的安定性を有する、ＥＦｄＡの無水結晶形態１及びＥＦｄＡの無水結晶形態４の発見を開示する。
本開示はまた、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法、ＨＩＶの治療又はＨＩＶによる感染の予防方法、及び／又はＥＦｄＡの無水結晶形態１又は形態４を用いるＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの治療、予防及び／又は発症若しくは進行の遅延方法を提供する。本開示はさらに、ＥＦｄＡの前記無水結晶形態１及び形態４のそれぞれの医薬組成物、及び前記結晶形態のそれぞれの使用方法を提供する。さらなる実施形態は、ＥＦｄＡの無水結晶形態１及び４のそれぞれの製造手順を含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載の装置及び方法を使用して生成された、ＥＦｄＡの無水結晶形態１の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンのグラフである。当該グラフは、１秒当たりのカウント数と度単位での回折角２シータ（２θ）で定義されるピーク強度をプロットしたものである。 ＥＦｄＡの無水結晶形態１の固体１９Ｆ ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトラムを示す図である。 ＥＦｄＡの無水結晶形態１の熱重量分析（「ＴＧＡ」）のグラフである。当該グラフは、温度（℃）に対して重量（パーセント）をプロットしたものである。 本明細書に記載の装置及び方法を使用して得られた、ＥＦｄＡの無水結晶形態２の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンのグラフである。当該グラフは、１秒当たりのカウント数と度単位での回折角２シータ（２θ）で定義されるピーク強度をプロットしたものである。 ＥＦｄＡの無水結晶形態２の固体１９Ｆ ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトラムを示す図である。 本明細書に記載の装置及び方法を使用して得られた、ＥＦｄＡの無水結晶形態３の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンのグラフである。当該グラフは、１秒当たりのカウント数と度単位での回折角２シータ（２θ）で定義されるピーク強度をプロットしたものである。 本明細書に記載の装置及び方法を使用して得られた、ＥＦｄＡの無水結晶形態４の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンのグラフである。当該グラフは、１秒当たりのカウント数と度単位での回折角２シータ（２θ）で定義されるピーク強度をプロットしたものである。 ＥＦｄＡの無水結晶形態４の固体１９Ｆ ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトラムを示す図である。 ＥＦｄＡの無水結晶形態４の熱重量分析（「ＴＧＡ」）のグラフである。当該グラフは、温度（℃）に対して重量（パーセント）をプロットしたものである。 本明細書に記載の装置及び方法を使用して得られた、ＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨの粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）パターンのグラフである。当該グラフは、１秒当たりのカウント数と度単位での回折角２シータ（２θ）で定義されるピーク強度をプロットしたものである。 ＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨの固体１９Ｆ ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトラムを示す図である。 ＨＭＥ低剪断プロセスＡを用いたホットメルト押出処理を行った後のＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨ及びＥＶＡポリマーの組成物のＸ線回折（「ＸＲＤ」）パターンのグラフであり、その処理によって、組成物中で、形態ＭＨはＥＦｄＡの無水結晶形態１及びＥＦｄＡの無水結晶形態２に変換される。 ＨＭＥ高剪断プロセスＢを用いたホットメルト押出処理を行った後のＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨ及びＥＶＡポリマーの組成物のＸ線回折（「ＸＲＤ」）パターンのグラフであり、その処理によって、組成物中で、形態ＭＨはＥＦｄＡの無水結晶形態４に変換される。 ＨＭＥ低剪断プロセスＡを用いたホットメルト押出処理を行った後のＥＦｄＡの無水結晶形態１及びＥＶＡポリマーの組成物のＸ線回折（「ＸＲＤ」）パターンのグラフであり、その処理で、組成物中で、ＥＦｄＡの無水結晶形態１が維持された。 ＨＭＥ低剪断プロセスＡを用いたホットメルト押出処理を行った後のＥＦｄＡの無水結晶形態４、ＥＶＡポリマー及びＢａＳＯ４の組成物のＸ線回折（「ＸＲＤ」）パターンのグラフであり、その処理で、組成物中で、ＥＦｄＡの無水結晶形態４が維持された。 温度及びＥＦｄＡの無水結晶形態１と形態４の間のΔΔギブズ自由エネルギー（Ｇ）計算値の関数としてのアセトニトリル中のＥＦｄＡの無水結晶形態１、２及び４の溶解度を示すグラフである。
本明細書で使用される用語は、それらの通常の意味を有し、そのような用語の意味は、それの各場合で独立である。そうではあっても、別断の記述がある場合を除き、以下の定義が明細書及び特許請求の範囲全体に適用される。
「ＡＰＩ」は、医薬有効成分を意味する。
「図」は、ＦＩＧ．、Ｆｉｇ．、又はｆｉｇ．と略記することができ、対応する図面を指す。
「患者」又は「対象」には、ヒト及び他の哺乳動物の両方が含まれる。
「哺乳動物」には、ヒト及びその他の哺乳動物が含まれる。
「ＰＸＲＤ」は粉末Ｘ線回折を指す。
「ＴＧＡ」は熱重量分析を指す。
「ＬＡＰ」は、長期作用性非経口剤を意味する。
「Ｌ／Ｄ」はバレルの長さ／スクリューの直径を意味する。
「ｓ」は秒である。
「賦形剤」は、希釈剤として、又は製剤に形態又は堅さを与えるために使用される本質的に不活性な物質を意味する。
ＥＦｄＡの無水結晶形態１は、本明細書では「無水結晶形態１」、「結晶形態１」、「無水形態１」又は「形態１」とも称され得る。
ＥＦｄＡの無水結晶形態２は、本明細書では「無水結晶形態２」、「結晶形態２」、「無水形態２」又は「形態２」とも称され得る。
ＥＦｄＡの無水結晶形態３は、本明細書では「無水結晶形態３」、「結晶形態３」、「無水形態３」又は「形態３」とも称され得る。
ＥＦｄＡの無水結晶形態４は、本明細書では「無水結晶形態４」、「結晶形態４」、「無水形態４」又は「形態４」とも称され得る。
ＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨは、本明細書では、「一水和物結晶形態ＭＨ」、「結晶形態ＭＨ」、「一水和物形態ＭＨ」又は「形態ＭＨ」とも称され得る。
本開示は、ＥＦｄＡの前記無水結晶形態１及び形態４のそれぞれの薬学的に許容される組成物を提供する。
本明細書で使用される「組成物」（又は「医薬組成物」又は「薬学的に許容される組成物」）という用語は、指定成分、及び該当する場合は指定量を含む製造物、並びに直接又は間接に、指定成分を組み合わせることで得られる製造物を包含するものである。この用語は、１以上の有効成分及び存在するのであれば担体を構成する不活性成分を含む製造物、並びにいずれか２以上の成分の組み合わせ、複合体化若しくは凝集によって、又は１以上の成分の解離によって、又は１以上の成分の他の種類の反応若しくは相互作用によって得られる製造物を包含するものである。希釈剤及び／又は賦形剤を含み得る担体は、例えば経口又は非経口投与などの活性医薬成分の送達モードに適した任意の１以上の不活性成分であることができ、埋込薬剤製剤に適したポリマーなどがあるが、それに限定されるものではない。従って、本開示の医薬組成物は、形態１を形態２、形態３又は形態４と混合することによって、又は前記結晶形態の任意の混合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって作られる任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体が製剤の他の成分と適合性でなければならず、被投与者に有害であってはならないことを意味する。
本明細書で使用される「組成物」（又は「医薬組成物」又は「薬学的に許容される組成物」）という用語はまた、バルク組成物及び／又は個々の投与単位のいずれかを包含することを意図する。バルク組成物は、個々の投与単位にまだ形成されていない材料である。バルク組成物及び個々の投与単位は、固定量の活性剤を含むことができる。投与単位の非限定的な例には、錠剤、丸薬などの経口投与単位、及び埋込型投与単位などの非経口投与単位製剤などがある。同様に、本開示の医薬組成物を投与することによって患者を治療する本明細書に記載の方法はまた、前述のバルク組成物及び個々の投与単位の投与を包含することを意図している。
本開示は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法、ＨＩＶの治療若しくはＨＩＶによる感染の予防方法、及び／又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの治療、予防及び／又は発症若しくは進行遅延方法であって、対象に対して有効量のＥＦｄＡの無水結晶形態１又は形態４を投与することを含む方法を包含する。本開示はさらに、（１）ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶの治療若しくはＨＩＶによる感染の予防、及び／又はＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療、予防及び／又は発症若しくは進行遅延に有用であり得る医薬（単独で又は別の有効成分とともに）の製造における；及び（２）ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶの治療若しくはＨＩＶによる感染の予防、及び／又はＡＩＤＳ若しくはＡＲＣの治療、予防及び／又は発症若しくは進行の遅延方法での使用のためのＥＦｄＡの前記無水結晶形態１及び形態４のそれぞれの使用方法を提供する。さらなる実施形態には、ＥＦｄＡの結晶形態１、２、３及び４のそれぞれの作製手順などがあるが、これらに限定されるものではない。
形態４は標準的な医薬品結晶多形スクリーングでは認められず、そのような製剤を調製するための処理条件の範囲を調べることに焦点を当てた試験の途中における埋込薬剤製剤のＨＭＥ製造時の特定の処理条件の結果として製造されることが認められたため、ＥＦｄＡの無水結晶形態４の発見は異常なことであり、予想外であった。
下記の単離手順では、ＥＦｄＡ一水和物（形態ＭＨ）粉末を有機合成によって製造し、それの無水物相への変換を各種条件下で調べた。一水和物形態及び無水物形態は、長期作用性の非経口ＨＭＥ製造でも研究した。
ホットメルト押出（ＨＭＥ）処理によるＥＦｄＡの無水結晶形態１、２及び４の単離：ＥＦｄＡの無水結晶形態１、２、及び４を、ホットメルト押出（ＨＭＥ）処理によって単離した。微粉化エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）ポリマーとＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨを、各種比率：３０、３５、４０、４５、及び５０重量％薬物でＴｕｒｂｕｌａ Ｔ２Ｆミキサーと混合した。プレブレンドを、２５：１ Ｌ／Ｄ、スループット４００ｇ／時、温度範囲１００～１４０℃、フィードゾーン４０℃及び、スクリュー速度３０ｒｐｍで１８ｍｍＬｅｉｓｔｒｉｔｚ二軸押出機でホットメルト押出した。二軸構成を使用し、両方とも主として異なる混合セクションを備えた運搬要素からなるものであった。相対的に弱いスクリュー設計は、運搬、混練要素からなる混合セクションを含むものであり、各要素は長さ１５ｍｍであり、捻り角３０゜、６０゜及び６０゜であった（「ＨＭＥ低剪断プロセス」）。相対的に強いスクリュー設計は、相対的に弱い設計で用いた混合セクション後の別の混合セグメントを含むものであり、それは運搬、混練要素であり、それぞれ長さ１５ｍｍであり、捻り角９０゜であった（「ＨＭＥ高剪断プロセスＢ」）。次に、両方の押出設定について、ストランドを風乾し、ペレット化してマイクロペレットを形成した。次に、そのペレットを、温度１１０～１４０℃、供給ゾーン２５℃、スクリュー速度２０～２５ｒｐｍで１／２インチＡｍｅｒｉｃａｎ Ｋｕｈｎｅ単軸押出機によって押し出して、直径２±０．０５ｍｍのフィラメントを形成し、次に長さ４０±２ｍｍにカットした。
相対的に弱いＨＭＥ低剪断プロセスＡ条件下で実施した押出では、押出物生成物中に無水形態１及び２の相混合物が形成された。相対的に強いＨＭＥ高剪断プロセスＢ条件下で実施された押出では、押出物生成物中に無水形態４が形成された。埋込医薬品の相対的に強いＨＭＥ高剪断プロセスＢ処理条件下での熱力学的に安定な無水形態４の形成とその後の分析的同定によって、この新たな相が最初に発見された。
固体粉末示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱処理によるＥＦｄＡの無水結晶形態１、２、３及び４の単離：無水形態１、２、３及び４をＤＳＣ処理によって単離した。ＤＳＣ実験は、未封止容器及び密閉容器内で一水和物形態ＭＨバルク組成物の入ったＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００を使用して実施した。未封止ＤＳＣパンで加熱されたサンプルの場合、サンプル５～１０ｍｇをアルミニウムパンに入れ、次に容器を密封せずにパンの上に蓋をした。密閉サンプルの場合、５～１０ｍｇをアルミニウムパンに入れ、密封蓋で密閉した。実験は通常、非調整ＤＳＣ条件下で行った。実験は窒素流（５０ｍＬ／分）下で行った。
未封止容器で熱処理した場合、９５℃に加熱することで無水形態３が生じた。さらに加熱して１２０℃とすると、無水形態３が無水形態２に変換された。加熱速度を変えて（０．１℃／分～７５℃／分）、未封止容器内で、これらの同じ相を生じさせた。
密閉容器中で熱処理すると、無水形態１又は４が生じた。サンプルを２０～１５０℃に加熱した。１℃／分の加熱速度では、無水形態４が生じた。１０℃／分の加熱速度では、無水形態１が生じた。
ＥＦｄＡの無水結晶形態１、２、３及び４の物理特性決定
Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターン試験（粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン試験など）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）は、分子構造、結晶性、及び多形について特性決定を行うのに広く使用されており、ＥＦｄＡの形態１、２、３及び４の特性決定を行うことが示されている場合に、それらをそれぞれ用いた。測定されたＰＸＲＤ値、ｓｓＮＭＲ測定及び／又はＴＧＡ測定の組み合わせによって、物質の結晶形態をさらに特性決定し得ることは、当業者には明らかであろう。従って、別の態様において、ＥＦｄＡの結晶形態１、２、３、４及びＭＨはそれぞれ、本明細書に記載の各技術の任意の組み合わせによって特性決定することができる。
ＥＦｄＡ＋ＥＶＡインプラント組成物のＸ線回折（ＸＲＤ）：走査ステップサイズ０．０１６７゜での２～４０ ２θのＣｕＫα線源（λ＝１．５４１８Å、４５ｋｖ、４０ｍＡ）を搭載したＰｈｉｌｌｉｐｓ Ｘ′Ｐｅｒｔ ＰＷ３０４０－ＰＲＯトランスミッション装置を用いるＸ線回折によって、ＥＦｄＡ結晶相分析を行った。ＥＦｄＡ／ＥＶＡ押出物サンプルのＸＲＤのカウンティング時間はｌ５８．７５０秒であった。
無水結晶形態１、２、３、４及びＭＨの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）：ＥＦｄＡの無水多形相及び形態ＭＨ相に関する粉末Ｘ線回折データを、ニッケルフィルターを使用して達成されるＫαへの単色化を行う、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ構造で構成され、Ｃｕ線源を搭載した備えたＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ－ｐｅｒｔ Ｐｒｏ ＰＷ３０４０システムで得た。固定スリット光学構造を、データ取得に用いた。データは２～４０ ２θで得た。サンプルは、粉末サンプルを浅い空洞のゼロバックグラウンドシリコンホルダーに優しく押し入れることで準備した。ＥＦｄＡ形態１、２、３、４及びＭＨの粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）のカウンティング時間は、ＥＦｄＡ粉末サンプルを用いて５０．８００秒であった。
同じ化合物の所定の結晶形態のＸＲＤピーク位置の測定値が誤差の許容範囲内で変動することは、当業者は認識するであろう。本明細書に記載の方法に従って測定された２θ値において誤差許容範囲は、代表的には±０．２° ２θである。変動性は、システム、方法、サンプル及び測定に使用される条件などの要素によって決まり得るものである。やはり結晶学の当業者であれば理解するように、本明細書の図で報告される各種ピークの強度は、Ｘ線ビームにおける結晶の配向効果、分析される材料の純度及び／又はサンプルの結晶化度などの多くの要因によって変動し得る。異なる波長を使用して測定すると、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ方程式に従って異なるシフトが得られることは、熟練した結晶学者には明らかであろう。代替の波長を用いることで生じるそのようなさらなるＸＲＤパターンは、本開示の結晶材料のＸＲＤパターンの別の表現であると考えられることから、それは本開示の範囲内である。
図１、４、６、７及び１０それぞれで示されているＥＦｄＡの形態１、形態２、形態３、形態４及び形態ＭＨのそれぞれについてのＰＸＲＤパターンを、上記の装置及び手順を用いて得た。各ＰＸＲＤパターンについてのピークの強度（ｙ軸はカウント／秒である。）を、２θ角度（ｘ軸は２θ゜である。）に対してプロットしている。さらに、データは、２θ゜に対するステップ当たりのデータ収集時間について正規化された検出器カウントでプロットした。ＸＲＤパターンを得るのに用いたサンプルがバルク組成物ではなく、固体剤形（長期作用性ポリマー非経口埋込物）中のＥＦｄＡ／ＥＶＡ組成物であった以外は上記のＰＸＲＤパターンについて記載の方法に従って、図１２、１３、１４及び１５のそれぞれにおけるＸＲＤパターンを得た。
固体 １９ Ｆ ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）：固体１９Ｆ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラムはいずれも、４．０ｍｍＨ／Ｆ／Ｘマジック角スピニング（ＭＡＳ）プローブを搭載したＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ９．４Ｔ分光計で取得した。プローブは、１９Ｆ（フッ素－１９）実験用にＦ／Ｈ二重共鳴モードに調整した。１９Ｆの直接偏光（ＤＰ）マジック角スピニング（ＭＡＳ）スペクトラムは、取得時に８３．３ｋＨｚ １Ｈの双極デカップリングの下、待ち時間６０秒で収集した。サンプルは周波数１２ｋＨｚでスピンさせし、すべての実験で２９４Ｋに維持した。１９Ｆについての代表的なパルスは４．０ｕｓであった。１９Ｆ化学シフトは、－１２２．０ｐｐｍのテフロン（登録商標）の１９Ｆシグナルを基準とした。
ＥＦｄＡの形態１、形態２、形態４、及び形態ＭＨのそれぞれの１９Ｆ ＮＭＲっｓＮＭＲスペクトルはそれぞれ図２、５、８及び１１に示しており、それぞれ上記の装置及び手順を用いて得たものである。
熱重量分析（ＴＧＡ）：
熱重量分析（ＴＧＡ）データは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴＧＡ７型又は等価物を使用して取得した。実験は、窒素流下、約３００℃の最高温度まで１０℃／分の加熱速度を用いて行った。天秤の風袋計量を自動で行った後、適量のサンプルを白金鍋に加え、炉を上げ、加熱プログラムを開始した。結果の解析は、装置ソフトウェア内のＤｅｌｔａ Ｙ関数を選択し、温度間の重量減少を計算する温度を選択することによって行った。重量減少は、分解／蒸発の開始まで報告した。
上記の熱重量分析装置及び手順を用いて、ＥＦｄＡの形態１と形態４について、それぞれ別個にＴＧＡ分析を行った。
ＥＦｄＡの無水結晶形態１
ＥＦｄＡの無水結晶形態１：Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）：
形態１のＰＸＲＤパターンを図１に示している。そこで、本開示の１態様において、実質的に図１に示した粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの無水結晶形態１が提供される。これらのプロファイルと一致するピーク位置（２θｘ軸上）を表１に示している（±０．２° ２θ）。これらのＰＸＲＤピークの位置は、ＥＦｄＡの形態１に特徴的である。そこで、別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態１は、表１に挙げたピーク位置のそれぞれ±０．２° ２θを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
表１
Figure 2022515718000003
従って、１態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態１は、表１に挙げたピーク位置±０．２゜ ２θのそれぞれを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態１は、表１に挙げた２θ値±０．２゜ ２θのうちの２以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態１は、表１に挙げた２θ値±０．２゜ ２θのうちの３以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態１は、表１に挙げた２θ値±０．２゜ ２θのうちの４以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態１は、表１に挙げた２θ値±０．２゜ ２θのうちの６以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態１は、表１に挙げた２θ値±０．２゜ ２θのうちの９以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態１は、表１に挙げた２θ値±０．２゜ ２θのうちの１２以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
さらなる態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態１に最も特徴的である表１及び／又は図１に示されたＰＸＲＤピーク位置を選択し、「診断ピークセット」としてグループ分けして、この結晶形態を他のものと簡便に区別するようにすることができる。そのような特徴的ピークの選択は、表１において、診断ピークセットと名付けた欄に列挙されている。
従って、別の態様において、表１中の診断ピークセット１に列記された２θ値±０．２゜ ２θのそれぞれを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの結晶形態無水物１が提供される。
別の態様において、表１中の診断ピークセット２に列記された２θ値±０．２゜ ２θのそれぞれを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの無水結晶形態１が提供される。
別の態様において、表１中の診断ピークセット３に列記された２θ値±０．２゜ ２θのそれぞれを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの無水結晶形態１が提供される。
別の態様において、表１中の診断ピークセット１及び診断ピークセット２に列記された２θ値±０．２゜ ２θのそれぞれを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの無水結晶形態１が提供される。
別の態様において、表１中の診断ピークセット１及び診断ピークセット３に列記された２θ値±０．２゜ ２θのそれぞれを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの無水結晶形態１が提供される。
別の態様において、表１中の診断ピークセット１及び診断ピークセット２及び診断ピークセット３に列記された２θ値±０．２゜ ２θのそれぞれを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの無水結晶形態１が提供される。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態１は、図１に示したＰＸＲＤスペクトラムを特徴とする。
さらに別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態１は、単独で又は本明細書に記載のＥＦｄＡの形態１の他の特性決定のいずれかと組み合わせて、上記のＰＸＲＤ特徴的ピーク及び／又は図１に示したデータを特徴とする。
ＥＦｄＡの無水結晶形態１： １９ Ｆ（フッ素－１９）固体ＮＭＲ：
上記の１９Ｆ（フッ素－１９）固体ＮＭＲ装置及び手順を用い、ＥＦｄＡの形態１の固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを得た。そのスペクトラムを図２に示している。ＥＦｄＡの無水結晶形態１の特徴的ピークは、－１１４．７５、－１１７．０９及び－１１８．９２ｐｐｍで観察される。このＮＭＲ測定を、単独で又は本明細書に記載の形態１の他の特性決定のいずれかと組み合わせて用いて、ＥＦｄＡの形態１を同定し、ＥＦｄＡの他の結晶形態とそれを区別することができる。
従って、別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態１は、－１１４．７５、－１１７．０９及び－１１８．９２ｐｐｍのピークを有する固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態１は、次のピーク：－１１４．７５、－１１７．０９及び－１１８．９２ｐｐｍのうちのいずれか二つを含む固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態１は、少なくとも次のピーク：－１１７．０９及び－１１８．９２ｐｐｍを含む固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態１は、図２に示した固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを特徴とする。
さらに別の態様において、ＥＦｄＡの形態１は、単独で又は本明細書に記載のＥＦｄＡの形態１の他の特性決定のいずれかと組み合わせての、上記のＮＭＲの特徴的ピーク及び図２に示したデータを特徴とする。
従って、さらに別の態様において、ＥＦｄＡの形態１は、ＰＸＲＤピーク位置グループ１、及び／又はＰＸＲＤピーク位置グループ２、及び／又はＰＸＲＤピーク位置グループ３を特徴とし、それらはそれぞれ上記表１に記載のものであり、それぞれ、
１）－１１４．７５、－１１７．０９及び－１１８．９２ｐｐｍにピークを有する固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラム；又は
２）次のピーク：－１１４．７５、－１１７．０９及び－１１８．９２ｐｐｍのうちのいずれか二つを有する固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラム；又は
３）－１１７．０９及び－１１８．９２ｐｐｍにピークを有する固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラム；又は
４）実質的に図２に示した固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラム
をさらに特徴とする。
ＥＦｄＡの無水結晶形態１：熱重量分析（ＴＧＡ）：
上記で記載の熱重量分析装置及び手順を用い、ＥＦｄＡの形態１について、ＴＧＡ分析を行った。図３は、ＥＦｄＡの形態１についての代表的なＴＧＡ分析曲線を描いている。そのデータは、１３３℃までの０．１重量％損失と、次に２４０℃を超えての熱分解を示している。このＴＧＡ分析を、単独で又は本明細書に記載の形態１の他の特性決定のいずれかと組み合わせて使用して、ＥＦｄＡの形態１を同定し、ＥＦｄＡの他の結晶形態とそれを区別することができる。従って、別の態様において、ＥＦｄＡの形態１は、実質的に図３に示したＴＧＡ曲線を特徴とする。さらに別の態様において、ＥＦｄＡの形態１は、単独で又は上記のＰＸＲＤ特性決定の各態様のそれぞれ、及び／又は形態１について上記の１９Ｆ ｓｓＮＭＲ特性決定の各態様などの本明細書に記載の形態１についての他の特性決定のいずれか１以上と組み合わせて、これらのＴＧＡ測定のいずれか及び／又は実質的に図３に示したＴＧＡ曲線を特徴とする。
ＥＦｄＡの無水結晶形態２
ＥＦｄＡの無水結晶形態２：ＰＸＲＤパターン
ＥＦｄＡの無水結晶形態２についてのＰＸＲＤパターンを図４に描いている。従って、本開示の１態様において、実質的に図４に示した粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの無水結晶形態２が提供される。これらのプロファイルと一致するピーク位置（２θｘ軸上）を、表２に示してある（±０．２° ２θ）。これらのＰＸＲＤピークの位置は、ＥＦｄＡの無水結晶形態２に特徴的である。
従って、別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態２は、表２に列挙されたピーク位置±０．２゜ ２θのそれぞれを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
表２
Figure 2022515718000004
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態２は、表２に列挙された２θ値±０．２゜ ２θの２以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態２は、表２に列挙された２θ値±０．２゜ ２θの３以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態２は、表２に列挙された２θ値±０．２゜ ２θの４以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態２は、表２に列挙された２θ値±０．２゜ ２θの６以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
ＥＦｄＡの無水結晶形態２： １９ Ｆ（フッ素－１９）固体ＮＭＲ
上記の１９Ｆ（フッ素－１９）固体ＮＭＲ装置及び手順を用い、ＥＦｄＡの形態２の固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを得た。無水結晶形態２の１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを図５に示している。ＥＦｄＡの無水結晶形態２の特徴的ピークは、－１１４．７３、－１１６．７４及び－１１８．７８ｐｐｍで観察される。このＮＭＲ測定を、単独で又は本明細書に記載の形態２の他の特性決定のいずれかと組み合わせて用いて、ＥＦｄＡの形態２を同定し、ＥＦｄＡの他の結晶形態とそれを区別することができる。
従って、別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態２は、－１１４．７３、－１１６．７４及び－１１８．７８ｐｐｍにピークを有する固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態２は、次のピーク：－１１４．７３、－１１６．７４及び－１１８．７８ｐｐｍのうちのいずれか二つを含む固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態２は、次のピーク：－１１６．７４及び－１１８．７８ｐｐｍ含む固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態２は、図５に示した固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態２は、表２中のいずれか１以上のＰＸＲＤピーク又は上記のそれの態様と組み合わせて、－１１４．７３、－１１６．７４及び－１１８．７８ｐｐｍにピークを有する固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態２は、表２中の１以上のＰＸＲＤピークのいずれか１以上又は上記のそれの態様と組み合わせて、図５に示した固体１９Ｆ ＮＭＲデータを特徴とする。
ＥＦｄＡの無水結晶形態３
ＥＦｄＡの無水結晶形態３：ＰＸＲＤパターン
ＥＦｄＡの無水結晶形態３についてのＰＸＲＤパターンを図６に描いている。従って、本開示の１態様において、実質的に図６に示した粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの無水結晶形態３が提供される。これらのプロファイルと一致するピーク位置（２θｘ軸上）を、表３に示してある（±０．２° ２θ）。これらのＰＸＲＤピークの位置は、ＥＦｄＡの無水結晶形態３に特徴的である。
従って、別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態３は、表３に列挙されたピーク位置±０．２゜ ２θのそれぞれを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
表３
Figure 2022515718000005
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態３は、表３に列挙された２θ値±０．２゜ ２θの２以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態３は、表３に列挙された２θ値±０．２゜ ２θの３以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態３は、表３に列挙された２θ値±０．２゜ ２θの４以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態３は、表３に列挙された２θ値±０．２゜ ２θの６以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
ＥＦｄＡの無水結晶形態４
ＥＦｄＡの無水結晶形態４：粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
ＥＦｄＡの無水結晶形態４のＰＸＲＤパターンを図７に示している。従って、本開示の１態様において、実質的に図７に示した粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの無水結晶形態４が提供される。これらのプロファイルと一致するピーク位置（２θｘ軸上）を、表４に示してある（±０．２° ２θ）。これらのＰＸＲＤピークの位置は、ＥＦｄＡの無水結晶形態４に特徴的である。従って、別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態４は、表４に列挙されたピーク位置±０．２゜ ２θのそれぞれを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
表４
Figure 2022515718000006
従って、１態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態４は、表４に列挙したピーク位置±０．２゜ ２θのそれぞれを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態４は、表４に列挙した２θ値±０．２゜ ２θの２以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態４は、表４に列挙した２θ値±０．２゜ ２θの３以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態４は、表４に列挙した２θ値±０．２゜ ２θの４以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態４は、表４に列挙した２θ値±０．２゜ ２θの６以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態４は、表４に列挙した２θ値±０．２゜ ２θの９以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態４は、表４に列挙した２θ値±０．２゜ ２θの１２以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
さらなる態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態４に最も特徴的である表４及び／又は図７に示されたＰＸＲＤピーク位置を選択し、「診断ピークセット」としてグループ分けして、この結晶形態を他のものと簡便に区別するようにすることができる。そのような特徴的ピークの選択は、表４において、診断ピークセットと名付けた欄に列挙されている。
従って、別の態様において、表４中の診断ピークセット１に列記された２θ値±０．２゜ ２θのそれぞれを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの無水結晶形態４が提供される。
別の態様において、表４中の診断ピークセット２に列記された２θ値±０．２゜ ２θのそれぞれを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの無水結晶形態４が提供される。
別の態様において、表４中の診断ピークセット３に列記された２θ値±０．２゜ ２θのそれぞれを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの無水結晶形態４が提供される。
別の態様において、表４中の診断ピークセット４に列記された２θ値±０．２゜ ２θのそれぞれを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの無水結晶形態４が提供される。
別の態様において、表４中の診断ピークセット１及び診断ピークセット２、診断ピークセット３、及び／又は診断ピークセット４のいずれか１以上に列記された２θ値±０．２゜ ２θのそれぞれを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの無水結晶形態４が提供される。
別の態様において、表４中の診断ピークセット２及び診断ピークセット１、診断ピークセット３、及び／又は診断ピークセット４のいずれか１以上に列記された２θ値±０．２゜ ２θのそれぞれを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの無水結晶形態４が提供される。
別の態様において、表４中の診断ピークセット３及び診断ピークセット１、診断ピークセット２、及び／又は診断ピークセット４のいずれか１以上に列記された２θ値±０．２゜ ２θのそれぞれを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの無水結晶形態４が提供される。
別の態様において、表４中の診断ピークセット４及び診断ピークセット１、診断ピークセット２、及び／又は診断ピークセット３のいずれか１以上に列記された２θ値±０．２゜ ２θのそれぞれを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの無水結晶形態４が提供される。
別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態４は、図７に示したＰＸＲＤスペクトラムを特徴とする。
さらに別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態４は、単独で又は本明細書に記載のＥＦｄＡの形態４の他の特性決定のいずれかと組み合わせて、上記のＰＸＲＤ特徴的ピーク及び／又は図７に示したデータを特徴とする。
ＥＦｄＡの無水結晶形態４： １９ Ｆ（フッ素－１９）固体ＮＭＲ：
上記の１９Ｆ（フッ素－１９）固体ＮＭＲ装置及び手順を用い、ＥＦｄＡの形態４の固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを得た。そのスペクトラムを図８に示している。ＥＦｄＡの形態４の特徴的ピークは、－１１４．７５、－１１７．０９及び－１１８．９２ｐｐｍで観察される。このＮＭＲ測定を、単独で又は本明細書に記載の形態４の他の特性決定のいずれかと組み合わせて用いて、ＥＦｄＡの形態４を同定し、ＥＦｄＡの他の結晶形態とそれを区別することができる。
従って、別の態様において、ＥＦｄＡの形態４は、少なくとも次のピーク：－１１４．７５、－１１７．０９及び－１１８．９２ｐｐｍのいずれか二つを有する固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの形態４は、少なくとも次のピーク：－１１６．９６及び－１１８．３６ｐｐｍを含む固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの形態４は、図８に示した固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを特徴とする。
従って、さらに別の態様において、ＥＦｄＡの形態４は、単独で又は本明細書に記載のＥＦｄＡの形態４の他の特性決定のいずれかと組み合わせての、上記のＮＭＲの特徴的ピーク及び図８に示したデータを特徴とする。
従って、さらに別の態様において、ＥＦｄＡの形態４は、ＰＸＲＤピーク位置グループ１、及び／又はＰＸＲＤピーク位置グループ２、及び／又はＰＸＲＤピーク位置グループ３、及び／又はＰＸＲＤピーク位置グループ４を特徴とし、それらはそれぞれ上記表４に記載のものであり、それぞれ、
１）－１１４．７５、－１１７．０９及び－１１８．９２ｐｐｍにピークを有する固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラム；又は
２）少なくとも次のピーク：－１１４．７５、－１１７．０９及び－１１８．９２ｐｐｍの二つを有する固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラム；又は
３）次のピーク：－１１６．９６及び－１１８．３６ｐｐｍを有する固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラム；又は
４）実質的に図８に示した固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラム
をさらに特徴とする。
ＥＦｄＡの無水結晶形態４：熱重量分析（ＴＧＡ）：
上記で記載の熱重量分析装置及び手順を用い、ＥＦｄＡの形態４について、ＴＧＡ分析を行った。図９は、ＥＦｄＡの形態４についての代表的なＴＧＡ分析曲線を描いている。そのデータは、１４８℃までの０．０２重量％損失と、次に２５０℃を超えての熱分解を示している。このＴＧＡ分析を、単独で又は本明細書に記載の形態４の他の特性決定のいずれかと組み合わせて使用して、ＥＦｄＡの形態４を同定し、ＥＦｄＡの他の結晶形態とそれを区別することができる。従って、別の態様において、ＥＦｄＡの形態４は、実質的に図９に示したＴＧＡ曲線を特徴とする。さらに別の態様において、ＥＦｄＡの形態４は、単独で又は上記のＰＸＲＤ特性決定の各態様のそれぞれ、及び／又は形態４について上記の１９Ｆ ｓｓＮＭＲの各態様などの本明細書に記載の他の特性決定のいずれか１以上と組み合わせて、これらのＴＧＡ測定のいずれか及び／又は実質的に図９に示したＴＧＡ曲線を特徴とする。
１水和物結晶形態ＭＨ：ＰＸＲＤパターン
形態ＭＨのＰＸＲＤパターンを図１０に示している。従って、本開示の１態様において、実質的に図１０に示した粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨが提供される。これらのプロファイルと一致するピーク位置（２θｘ軸上）を、表５に示してある（±０．２° ２θ）。これらのＰＸＲＤピークの位置は、ＥＦｄＡの形態ＭＨに特徴的である。従って、別の態様において、ＥＦｄＡの無水結晶形態ＭＨは、表５に列挙されたピーク位置±０．２゜ ２θのそれぞれを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
表５
Figure 2022515718000007
従って、１態様において、ＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨは、表５に列挙したピーク位置±０．２゜ ２θのそれぞれを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨは、表５に列挙した２θ値±０．２゜ ２θの２以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨは、表５に列挙した２θ値±０．２゜ ２θの３以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨは、表５に列挙した２θ値±０．２゜ ２θの４以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨは、表５に列挙した２θ値±０．２゜ ２θの６以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨは、表５に列挙した２θ値±０．２゜ ２θの９以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨは、表５に列挙した２θ値±０．２゜ ２θの１２以上を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。
さらなる態様において、ＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨに最も特徴的である表５及び／又は図１０に示されたＰＸＲＤピーク位置を選択し、「診断ピークセット」としてグループ分けして、この結晶形態を他のものと簡便に区別するようにすることができる。そのような特徴的ピークの選択は、表５において、診断ピークセットと名付けた欄に列挙されている。
従って、別の態様において、表５中の診断ピークセット１に列記された２θ値±０．２゜ ２θのそれぞれを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨが提供される。
別の態様において、表５中の診断ピークセット２に列記された２θ値±０．２゜ ２θのそれぞれを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨが提供される。
別の態様において、表５中の診断ピークセット３に列記された２θ値±０．２゜ ２θのそれぞれを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨが提供される。
別の態様において、表５中の診断ピークセット１及び診断ピークセット２に列記された２θ値±０．２゜ ２θのそれぞれを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨが提供される。
別の態様において、表５中の診断ピークセット１及び診断ピークセット３に列記された２θ値±０．２゜ ２θのそれぞれを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨが提供される。
別の態様において、表５中の診断ピークセット１及び診断ピークセット２及び診断ピークセット３に列記された２θ値±０．２゜ ２θのそれぞれを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨが提供される。
形態ＭＨ １９ Ｆ（フッ素－１９）固体ＮＭＲ：
上記の１９Ｆ（フッ素－１９）固体ＮＭＲ装置及び手順を用い、ＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨの固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを得た。一水和物形態ＭＨの１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを図１１に示している。形態ＭＨの特徴的ピークは、－１１６．５２及び－１２１．１３ｐｐｍで観察される。このＮＭＲ測定を、単独で又は表５に記載のＰＸＲＤ特性決定データと組み合わせて用いて、ＥＦｄＡの形態ＭＨを同定し、ＥＦｄＡの他の結晶形態とそれを区別することができる。
別の態様において、ＥＦｄＡの形態ＭＨは、ピーク－１１６．５２及び／又は－１２１．１３ｐｐｍを有する固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを特徴とする。
従って、別の態様において、ＥＦｄＡの一水和物形態ＭＨは、図１１に示した固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを特徴とする。
別の態様において、ＥＦｄＡの形態ＭＨは、表５中のいずれか１以上のＰＸＲＤピーク又は上記のそれの態様と組み合わせて、上記ＮＭＲ特徴的ピークを特徴とする。
一水和物形態ＭＨを用いる場合、前記製剤処理時にイン・サイツの再結晶が生じ、その結果、医薬製造物中に複数の熱力学的に不利な無水物相の混合物への変換が起こる。対照的に、熱力学的に安定な形態４を用いて医薬製造物を製造すると、同じ熱力学的に安定な「形態４」がその処理を通じて維持され、医薬製造物が得られる。従って、形態ＭＨとは異なって、形態４を用いて、埋込医薬製造物のＨＭＥ製剤プロセス時の熱力学的に不利なＡＰＩ相へのＥＦｄＡの相変換を防止することができる。
同様に、「形態１」も、埋込ＨＭＥ製造プロセスにおいて物理的に安定であり、１水和物形態ＭＨとは異なって、その処理を通じて維持され、医薬製造物となる。
図１２～１４は、ＨＭＥによって製造されたＥＦｄＡ及びＥＶＡポリマー（「ＥＦｄＡ／ＥＶＡ製造物」）からなるＬＡＰ埋込医薬製造物組成物から得られたＰＸＲＤパターンである。図１２は、一水和物形態ＭＨは、そのプロセスにおいて結晶形態を変えて望ましくなく熱力学的に不利な形態２となることから、それは埋込ＨＭＥ製造には十分でないことを示している。図１３は、ＨＭＥプロセスにおいて高剪断力の使用が関与する異常且つ予想外の機序によって形態４が生じたことを示している。図１４は、ＨＭＥプロセスにおける形態１の熱的安定性を示している。図１５は、ＨＭＥによって製造されるＥＦｄＡ、ＥＶＡポリマー及びＢａＳＯ４からなるＬＡＰ埋込医薬製造物組成物（「ＥＦｄＡ／ＥＶＡ／ＢａＳＯ４製造物」）から得られたＰＸＤパターンである。図１５は、ＨＭＥプロセスにおける形態４の熱的安定性によって、熱力学的に安定な相ＥＦｄＡからなる長期作用性埋込ＥＦｄＡ製造物が得られたことを示している。
実施例１
相のギブズの自由エネルギー（ΔＧ）は、所定温度での多形体の相対的安定性を決定する基本的な熱力学的パラメータである。特定の多形体の溶解度は、式ΔＧ＝－ＲＴｌｎ（溶解度）によってΔＧに関連付けられる。溶解度が最も低い多形体は、所定温度で熱力学的に安定な相であると考えられる。表６に、２５．０～６５．０℃でのアセトニトリル中のＥＦｄＡの形態１、２及び４の測定溶解度を列記している。そのデータは、測定温度範囲におけるＥＦｄＡの最も熱力学的に安定な相が形態４であり、形態２が最も安定性の低い相であることを明瞭に示している。形態１から形態４への変換についての比較的低いΔΔＧ値（即ち、形態１と形態４の間のエネルギーギャップが小さい；０．２１～０．３５ｋＪ／ｍｏｌ）と、形態４と比較した形態１の速い結晶化速度が速いことを併せて考えると、従来の多形体スクリーニング方法を用いて形態４を分離することは困難になる。
表６：
形態１と形態４の間の温度及び計算ΔΔギブズの自由エネルギー（Ｇ）の関数としてのＥＦｄＡ形態１、２及び４のアセトニトリル中の溶解度
Figure 2022515718000008
ＥＦｄＡの一水和物形態ＭＨ及び無水形態４の安定性に関する熱力学的パラメータは臨界水活性（critical water activity）である。この水活性以下では、無水形態４が熱力学的に好ましい。この水活性より高いと、一水和物形態ＭＨが熱力学的に好ましい。ＥＦｄＡ一水和物形態ＭＨ及び無水形態１及び４の溶解度を、アセトニトリル中で２５．０℃での含水量の関数として求めた。データのプロットを図１６に示している。２５℃でのＥＦｄＡ一水和物／形態４系についての臨界水活性は、０．３と決定された。
実施例２：ＥＦｄＡの一水和物結晶形態ＭＨ
ＥＦｄＡの形態ＭＨの好適な開始量は、米国特許第７３３９０５３号に記載の合成プロセスによって得ることができる。
当業者であれば理解するように、実施例４及び６に記載の形態１及び形態４の製造における種結晶の使用は、最初は必要なく、結晶形態１及び形態４それぞれの最初の量が製造された後に製造を至適とするのに用いられる。
実施例３：ＥＦｄＡの無水結晶形態１
ＥＦｄＡ固体１．９２ｇ及びメタノール（ＭｅＯＨ）１６．０ｇを清浄なリアクターに加え、攪拌しながら加熱して６５℃とすることで、ＥＦｄＡ形態１を製造した。混合物を、冷却してとし３０分かけて４０℃とし、１時間かけて２０℃とし、次に２０℃で約１４時間攪拌した。スラリーを濾過し、得られたケーキにＮ２を環境温度で２時間流すことでそのケーキを乾燥させた。ＥＦｄＡ形態１ １．５９ｇを、単離収率約８８％で回収した。
実施例４：ＥＦｄＡの無水結晶形態１
ＥＦｄＡ固体１６．１２ｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に環境温度で３０分間攪拌しながら溶解させることで、ＥＦｄＡ形態１を製造した。得られた溶液を濾過して不溶物を除去し、フィルターをＤＭＦ約１ｍＬで２回洗浄し、濾液及び洗浄液を合わせた。イソプロパノール（ＩＰＡ）２９４．４ｇを清浄リアクターに加え、加熱して５０℃とした。ＩＰＡを攪拌しながら、ＥＦｄＡ／ＤＭＦ溶液１５．０ｇをＩＰＡに加えた。溶液にＥＦｄＡ形態１ １５２ｍｇのシード添加を行い、２０分間攪拌した。ＥＦｄＡ／ＤＭＦ溶液１０．５６ｇをリアクターに加え、２０分間攪拌した。ＥＦｄＡ／ＤＭＦ溶液１０．７９ｇをリアクターに加え、１５分間攪拌した。スラリーを５０℃で１時間攪拌し、冷却して１２時間かけて１０℃とし、１０℃で２．５時間攪拌した。得られたスラリーを濾過し、湿ケーキをＩＰＡ約１３ｍＬで２回洗浄した。得られた湿固体を、ケーキにＮ２を３時間流すことで、環境温度で乾燥させた。ＥＦｄＡ形態１ １３．５４ｇを、単離収率約８４％で回収した。
実施例５：ＥＦｄＡの無水結晶形態４
水（Ｈ２Ｏ）０．３９６ｇをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）と前混合して総溶媒重量３１．６６ｇとすることで、ＥＦｄＡ形態４を製造した。ＥＦｄＡ形態ＭＨ（一水和物）（２．８３ｇ）及びＭｅＣＮ／ＦＥＯ溶媒混合物３１．０２ｇを清浄リアクターに加えた。得られたスラリーを２５℃で５分間攪拌し、加熱して３０分間かけて３５℃とし、次に３０分間かけて４０℃とした。４０℃で４５分間攪拌後、スラリーを加熱して２時間かけて５０℃とし、５０℃で１時間攪拌した。５０℃で１時間熟成させた後、スラリーを冷却して８時間かけて２５℃とした。得られたスラリーを濾過し、ケーキに環境温度で２４時間にわたり窒素（Ｎ２）を流すことで乾燥させた。ＥＦｄＡ形態４ ２．４７ｇを、単離収率９３％で回収した。
実施例６：ＥＦｄＡの無水結晶形態４
臨界水活性データを用いて、系中の一水和物のスラリーを臨界水活性より若干少ない水量とともにゆっくり加熱することで、過飽和の制御を有効に用いることによって、ＥＦｄＡ形態４を製造した。形態４の製造は、水０．９１３４ｇ及びアセトニトリル７３．０７ｇを瓶中で前混合することで行った。アセトニトリル／水混合物６０．０３ｇ及びＥＦＤＡ一水和物７．８２ｇを清浄容器に加えた。懸濁液を２５℃で３０分間攪拌した。３０分間の熟成期間後、ＥＦＤＡ形態４のシード０．８０ｇを加え、懸濁液を２５．０℃で３０分間攪拌した。懸濁液を加熱して１０時間かけて直線的に５５℃とした。５５℃で攪拌しながら、スラリーに２時間かけてアセトニトリル４２．５ｍＬを直線的に加えた。アセトニトリル添加が終了したら、スラリーを５５℃で１時間攪拌した。そのスラリーを冷却して、直線的に４時間かけて２５．０℃とし、２５℃でさらに２時間攪拌した。スラリーを濾過し、アセトニトリル２０ｍＬで洗浄し、ケーキを環境温度で２４時間窒素吸引することで乾燥させた。ＥＦＤＡ形態４を回収して（７．８２ｇ）、シード補正収率９５％を得た。
実施例７
ＨＭＥ低剪断プロセスＡを用いてＥＦｄＡの形態ＭＨ及びＥＶＡから、ＥＦｄＡ／ＥＶＡ製造物を作製した。ＥＦｄＡ原料の形態ＭＨから作製したが、ＨＭＥ処理によって、医薬製造物中で形態ＭＨ相が無水形態１及び無水形態２に変換された。図１２に、このＥＦｄＡ／ＥＶＡ製造物中の得られたＥＦｄＡの形態１及び形態２の混合物のＸＲＤパターンを示している。この結果は、ＥＦｄＡ／ＥＶＡ埋込製造物の製造に必要な作製条件下でのＥＦｄＡ形態ＭＨの安定性欠如、従って埋込製造物での使用におけるＥＦｄＡの形態ＭＨの不適切性を示している。
実施例８
ＨＭＥ高剪断プロセスＢを用い、プロセスパラメータ空間の限界で処理することで、ＥＦｄＡの形態ＭＨ及びＥＶＡから、ＥＦｄＡ／ＥＶＡ製造物を作製した。ＥＦｄＡ原料の形態ＭＨから作製したが、ＨＭＥ処理によって、形態ＭＨ相が無水形態４に変換された。図１３に、このＥＦｄＡ／ＥＶＡ製造物中の得られたＥＦｄＡの形態４のＸＲＤパターンを示している。この結果は、形態４が発見された異常な形を示している。これは同様に、処理条件下での不安定性のためにホットメルト押出ＥＦｄＡ／ＥＶＡ製造物での使用へのＥＦｄＡの形態ＭＨの不適切性を示している。
実施例９
ＨＭＥ低剪断プロセスＡを用いてＥＦｄＡ及びＥＶＡの形態１から、ＥＦｄＡ／ＥＶＡ生成物を作製した。そのプロセス条件下では、ＥＦｄＡ形態１が、ＨＭＥプロセスを通じて維持されて、ＥＦｄＡ／ＥＶＡ製造物となった。図１４に、このＥＦｄＡ／ＥＶＡ製造物中の得られたＥＦｄＡ形態１のＸＲＤパターンを示している。これは、ＥＦｄＡ形態１が、ＨＭＥプロセスにおける形態１の熱安定性のためにＥＦｄＡ形態ＭＨより優れていることを示している。
実施例１０
ＨＭＥ低剪断プロセスＡを用いてＥＦｄＡ及びＥＶＡの形態４から、ＢａＳＯ４を含むＥＦｄＡ／ＥＶＡ製造物を作製した。プロセス条件下で、ＥＦｄＡ形態４は、ＨＭＥプロセスを通じて維持されてＥＦｄＡ／ＥＶＡ製造物となった。図１５に、このＥＦｄＡ／ＥＶＡ製造物中の得られたＥＦｄＡ形態４のＸＲＤパターンを示している。これは、ＨＭＥプロセスにおける形態４の熱安定性のため、ＥＦｄＡ形態４がＥＦｄＡ形態ＭＨより優れていることを示している。この結果は、形態４の熱力学的安定性も示しており、実施例１に示したデータを裏付けるものでもある。
特性：本明細書に記載及び特性決定されたＥＦｄＡの結晶形態１及び４は、医薬製造物の製造及び処理に関連する困難を低減しながら、優れた物理特性を示す。例えば、ＥＦｄＡの結晶形態１及び４は、ＢＣＳクラスＩカテゴリー物質のままで、ＥＦｄＡの一水和物形態ＭＨと比較して、医薬製造物（固体製剤長期作用性非経口埋込物）において予想外に改善された熱安定性を示す。望ましい特性があるにも拘わらず、ＥＦｄＡの結晶形態４は通常の多形体スクリーニング時には見られなかった。驚くべきことに、そして有利な点として、それは、他の結晶形態の多くのバッチ（例えば、一水和物ＭＨ及び結晶性無水形態ＩＩ）を複数の製造所で多様な条件で複数の合成経路を用いて製造した後に発明された。
ＥＦｄＡの結晶形態４の熱力学的安定性を、各種溶媒系での競争的スラリー実験を用いて評価した。上記の方法で得られたＥＦｄＡの結晶形態１及び４を、長時間にわたり、制御された温度で各種溶媒中でスラリー化した。実験終了後、溶媒を除去し、残った結晶物を粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を用いて評価して、結果的に得られた形態を確認した。代表的には、より安定性が高い形態が残り、より安定性が低い形態は、より安定性が高い形態に変わるであろう。いずれの場合も、ＥＦｄＡの結晶形態４が唯一残った形態であったことから、より安定性の高い形態であった。
本発明によるＥＦｄＡの新規な結晶形態を用いることで、熱力学的に安定な相を維持しながら、長期作用性非経口製剤の製造のための製剤戦略を用いることが可能となる。これは、ＥＦｄＡの結晶形態４が、より高いエネルギー状態の形態と比較して低い物理的安定性リスクを示すという点で重要である。最終的に、それによって、保護性がそれほど高くない比較的安価な包装構成が可能となり得る。
医薬組成物
上記のように、別の実施形態は、ＥＦｄＡの結晶形態１又は形態＃４（単独で又は組み合わせて本明細書に記載の特徴のいずれかによって特徴付けられるもの）を含む医薬組成物を提供する。そのような組成物において、ＥＦｄＡの結晶形態１又は形態４は、前記単独の活性剤を含むか、１以上の別の治療剤と組み合わせて存在していても良い。そのいずれの場合も、前記医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は希釈剤をさらに含むことができる。ＥＦｄＡの結晶形態１又は形態４と組み合わせて有用であり得る別の治療剤の非限定的な例は、例えばＰＣＴ公開ＷＯ２０１７／１９６６９７に記載されており、ＨＩＶによる感染の治療若しくは予防、及び／又はＡＲＣ若しくはＡＩＤＳの治療、予防若しくは発症遅延のための薬剤からなる群から選択されるものなどがある。
別の治療剤と組み合わせて使用する場合、ＥＦｄＡの結晶形態１若しくは結晶形態４及び前記１以上の別薬剤を、上記のように一緒に又は順次投与することができる。１以上の他薬剤と同時に用いる場合、そのような他薬剤及びＥＦｄＡの結晶形態１若しくは結晶形態４を含む単位剤形での医薬組成物が想到される。しかしながら、その併用療法は、結晶形態１若しくは結晶形態４及び１以上の他薬剤を異なる重複スケジュールで投与する療法も含み得る。１以上の他の有効成分と併用した場合、結晶形態１若しくは結晶形態４及び他の有効成分を、それぞれを単独で使用する場合より低い用量で使用可能であることも想到される。さらに、そのような他薬剤は、その薬剤について一般に使用される経路及び量で、結晶形態１又は結晶形態４と同時若しくは順次に投与することができる。結晶形態１又は結晶形態４を１以上の他薬剤と同時に使用する場合、結晶形態１又は結晶形態４に加えてそのような他薬剤を含む医薬組成物は、本明細書に記載の及び／又は当業界で高知の方法に従って、不要な実験を行うことなく調製される。
結晶形態１又は結晶形態４の第２の有効成分に対する重量比は変動し得るものであり、各成分の有効用量によって決まるであろう。
通常は、それぞれの有効用量を用いる。従って、例えば、ＥＦｄＡの結晶形態１又は結晶形態４を別の薬剤と組み合わせる場合、結晶形態１若しくは結晶形態４及び第２の薬剤の重量比は、約１０００：１～約１：１０００、例えば約２００：１～約１：２００の範囲であり、その際、各場合において、所期の目的についての有効用量を用いる。そのような組み合わせは、別個に若しくは同時に投与することができ、一方の投与を、他薬剤の投与の前、同時又は後に行うことができる。
本明細書に記載の医薬組成物を調製するのに、薬学的に許容される担体は固体又は液体であることができるか、エアロゾル若しくはローションなどのいずれか他の公知の剤形であることができる。固体製剤の非限定的な例には、粉剤、錠剤、分散性粒剤、カプセル剤、カシェ剤及び坐剤などがある。粉剤及び錠剤は、いずれか所望の用量（例えば、本明細書に記載の用量）で、いずれかの重量％値の本明細書に記載の有効成分からなるものであることができる。
ＥＦｄＡの結晶形態１又は結晶形態４は簡便には、薬学の分野で公知の方法のいずれかによって調製可能な単位剤形で提供することができる。全ての方法が、結晶形態１又は結晶形態４を、補助成分を構成する担体と組み合わせる段階を含む。通常、その医薬組成物は、液体担体又は微粉砕固体担体又はその両方と均一且つ十分に組み合わせ、次に必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することで調製される。
その医薬組成物において、有効成分は有効量で含まれる。本明細書で使用される「有効量」という用語は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ＨＩＶ複製を阻害し、予防効果を発揮し、及び／又は投与後の治療効果を発揮するのに十分な化合物量を意味する。「有効量」の１実施形態は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ＨＩＶ複製を阻害し（本明細書において「阻害有効量」と称することもできる前記のもののいずれか）、ＨＩＶ感染を治療し、ＡＩＤＳを治療し、ＡＩＤＳの発症を遅延させ、及び／又はＨＩＶに感染した患者におけるＡＲＣ若しくはＡＩＤＳの進行を遅延させるのに有効な化合物の量である「治療上有効量」である。「有効量」の別の実施形態は、ＨＩＶに感染していない対象におけるＨＩＶ感染の予防、又はＨＩＶ感染患者でのＡＲＣ若しくはＡＩＤＳの予防に有効な化合物の量である「予防上有効量」である。有効量は同時に、例えばＨＩＶの治療のための感染治療上有効量及び例えばＨＩＶに感染した対象におけるＡＩＤＳ発症リスクの予防若しくは低減のための予防上有効量の両方であることができることは明らかである。ＨＩＶウィルス感染又はＡＩＤＳに関して本明細書で使用される「予防（する）」という用語は、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの可能性又は重度を低下させることを指す。ＥＦｄＡの結晶形態１又は形態４を塩として投与する場合、ミリグラム単位又はグラム単位での化合物量についての言及は、その化合物の遊離型（即ち、塩ではない形態）に基づくものである。
本開示の併用療法において、有効量は、各個々の薬剤又は全体としての組み合わせを指し得るものであり、その場合に、その組み合わせで投与される全ての薬剤の量が一緒になって有効であるが、その組み合わせの構成剤は個々に、それが単独で投与されたと仮定した場合のその構成剤について有効であると考えられている量を参照して有効量で存在していても良く、存在していなくても良い。
本明細書においては、非経口用途を意図した医薬組成物が想到され、特には長期間にわたり、例えば１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月若しくは１年、又はそれ以上（これらに限定されるものではない）にわたり有効量のＥＦｄＡの結晶形態１又は結晶形態４を提供するよう作られた長期作用性埋込薬剤送達機器が想到される。非経口組成物は、当業界で公知の技術に従って調製することができ、代表的には担体として無菌水を用い、任意に例えば溶解助剤などの他の成分を用いることができる。
錠剤若しくはカプセルなどの経口使用を意図したＥＦｄＡの結晶形態１又は結晶形態４からなる医薬組成物は、本明細書に記載の方法及び医薬組成物の製造について当業界で公知の他の方法に従って調製することができる。そのような組成物はさらに、医薬として見た目が良く及び／又は味の良い製剤が望まれる場合に、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から選択される活性剤を含むことができる。錠剤又はカプセルは、錠剤の製造に好適な無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して有効成分を含むことができる。剤形、製剤及び薬学的に許容される担体及び各種組成物の製造方法の別の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、編：Ａ． Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， １９９０；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、刊行：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０１２， ＩＳＢＮ ９７８０８５７１１－０６２－６及びそれ以前の版にある。
別の実施形態は、ＥＦｄＡの結晶形態１又は結晶形態４の好適な投薬量及び剤形、並びに本明細書に記載の各種方法での使用を提供する。患者への結晶形態１又は形態４の投与に好適な用量は、当業者によって、例えば担当医、薬剤師又は他の熟練者によって容易に決定され得るものであり、患者の健康状態、年齢、体重、投与回数、投与経路及び／又は投与期間、他の有効成分との使用、及び／又は結晶形態１又は結晶形態４が投与される適応症に応じて変動し得る。従って、本発明の組成物中での有効成分の用量は変動し得るものであるが、有効成分の量は、好適な剤形が得られるようなものであるべきである。その用量は、至適な医学的効力を提供する投与量で、そのような治療を必要とする患者に投与することができる。１日投与量は、例えば、１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年間又はそれ以上の期間にわたり埋込型機器からの長期放出によって約０．０１～１０ｍｇ／日の範囲であることができ、又は結晶形態１又は結晶形態４ 約０．０１～１０ｍｇ／日を含む錠剤若しくはカプセルの１日用量の範囲であることができる。

Claims (36)

  1. ＣｕＫα線を用いて得られた粉末Ｘ線回折において、少なくとも回折角度２θ（±０．２°）４．４８、１１．７９及び１４．７０にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、ＥＦｄＡの結晶性無水形態１。
  2. 回折角度２θ（±０．２°）４．４８、１１．７９、１４．７０、８．９９、１２．３９及び１６．８８に少なくともピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態１。
  3. 回折角度２θ（±０．２°）４．４８、１１．７９、１４．７０、８．９９、１２．３９、１６．８８、１０．３９、１５．５１、１８．０９及び２０．１６に少なくともピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態１。
  4. 図１に示したものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態１。
  5. 次のピーク：－１１４．７５、－１１７．０９及び－１１８．９２ｐｐｍのいずれか２つを示す固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを特徴とする、ＥＦｄＡの結晶性無水形態１。
  6. 次のピーク：－１１４．７５、－１１７．０９及び－１１８．９２ｐｐｍを示す固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを特徴とする、請求項５に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態１。
  7. 図２に示した固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを特徴とする、請求項５に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態１。
  8. 次のピーク：－１１４．７５、－１１７．０９及び－１１８．９２ｐｐｍのいずれか二つを示す固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムをさらに特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態１。
  9. １）１３３℃までの０．１重量％損失の後、２４０℃超の熱分解を示す、ＴＧＡデータ、又は
    ２）実質的に図３に示したＴＧＡ曲線
    をさらに特徴とする、請求項８に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態１。
  10. 以下のピーク：－１１４．７５、－１１７．０９及び－１１８．９２ｐｐｍを示す固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムをさらに特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態１。
  11. １）１３３℃までの０．１重量％損失の後、２４０℃超の熱分解を示す、ＴＧＡデータ；又は
    ２）実質的に図３に示したＴＧＡ曲線
    をさらに特徴とする、請求項１０に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態１。
  12. 図２に示した固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムをさらに特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態１。
  13. １）１３３℃以までの０．１重量％損失の後、２４０℃超の熱分解を示す、ＴＧＡデータ；又は
    ２）実質的に図３に示したＴＧＡ曲線
    をさらに特徴とする、請求項１２に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態１。
  14. １３３℃までの０．１重量％損失の後、２４０℃超の熱分解を示すＴＧＡデータを特徴とする、ＥＦｄＡの結晶性無水形態１。
  15. 実質的に図３に示したＴＧＡ曲線を特徴とする、請求項１４に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態１。
  16. ＣｕＫα線を用いて得られた粉末Ｘ線回折において、回折角度２θ（±０．２°）１１．７９、１２．３９、１４．７０及び１５．５１に少なくともピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするＥＦｄＡの結晶性無水形態４。
  17. 回折角度２θ（±０．２°）１１．７９、１２．３９、１４．７０、１５．５１、４．４８、１８．０９、２５．８１及び２７．４２に少なくともピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１６に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態４。
  18. 回折角度２θ（±０．２°）１１．７９、１２．３９、１４．７０、１５．５１、４．４８、１８．０９、２５．８１、２７．４２、８．９９、１０．３９、１６．８８及び２０．１６に少なくともピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１７に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態４。
  19. 回折角度２θ（±０．２°）１１．７９、１２．３９、１４．７０、１５．５１、４．４８、１８．０９、２５．８１、２７．４２、８．９９、１０．３９、１６．８８、２０．１６、１０．１６、１５．９８、１６．６４及び２４．９６に少なくともピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１８に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態４。
  20. 図７に示したものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１６に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態４。
  21. 次のピーク：－１１４．７５、－１１７．０９及び－１１８．９２ｐｐｍの少なくとも２つを示す固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを特徴とする、ＥＦｄＡの結晶性無水形態４。
  22. 次のピーク：－１１４．７５、－１１７．０９及び－１１８．９２ｐｐｍを示す固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを特徴とする、請求項２１に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態４。
  23. 少なくとも次のピーク：－１１６．９６及び－１１８．３６ｐｐｍを示す固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを特徴とする、請求項２１に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態４。
  24. 図８に示した固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムを特徴とする、請求項２１に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態４。
  25. 以下のピーク：－１１４．７５、－１１７．０９及び－１１８．９２ｐｐｍの少なくとも２つを示す固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムをさらに特徴とする、請求項１６～２０のいずれか１項に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態４。
  26. １）１４８℃までの０．０２重量％損失の後、２５０℃超の熱分解を示す、ＴＧＡデータ、又は
    ２）実質的に図９に示したＴＧＡ曲線
    をさらに特徴とする、請求項２５に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態４。
  27. 以下のピーク：－１１４．７５、－１１７．０９及び－１１８．９２ｐｐｍを示す固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムをさらに特徴とする、請求項１６～２０のいずれか１項に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態４。
  28. １）１４８℃までの０．０２重量％損失の後、２５０℃超の熱分解を示す、ＴＧＡデータ、又は
    ２）実質的に図９に示したＴＧＡ曲線
    をさらに特徴とする、請求項２７に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態４。
  29. 少なくとも以下のピーク：－１１６．９６及び－１１８．３６ｐｐｍを示す固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムをさらに特徴とする、請求項１６～２０のいずれか１項に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態４。
  30. １）１４８℃までの０．０２重量％損失の後、２５０℃超の熱分解を示す、ＴＧＡデータ、又は
    ２）実質的に図９に示したＴＧＡ曲線
    をさらに特徴とする、請求項３０に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態４。
  31. 図８に示した固体１９Ｆ ＮＭＲスペクトラムをさらに特徴とする、請求項１６～２０のいずれか１項に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態４。
  32. １）１４８℃までの０．０２重量％損失の後、２５０℃超の熱分解を示す、ＴＧＡデータ、又は
    ２）実質的に図９に示したＴＧＡ曲線
    をさらに特徴とする、請求項３２に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態４。
  33. １４８℃までの０．０２重量％損失の後、２５０℃超の熱分解を示す、ＴＧＡデータを特徴とする、ＥＦｄＡの結晶性無水形態４。
  34. 実質的に図９に示したＴＧＡ曲線を特徴とする、請求項１４に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態１。
  35. 請求項１～３５のいずれか１項に記載のＥＦｄＡの結晶性無水形態と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  36. 長期作用性非経口埋込物組成物である、請求項３６に記載の医薬組成物。
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