KR20080095859A - 고체 형태의 피롤로피리미딘 유도체 및 항종양제로서의그의 용도 - Google Patents

고체 형태의 피롤로피리미딘 유도체 및 항종양제로서의그의 용도 Download PDF

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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 신규한 결정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민, 상기 결정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 제조 방법, 상기 결정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 함유하는 조성물 및 온혈 동물, 특히 인간의 진단 방법 또는 치료적 처치에 있어서 상기 결정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 용도에 관한 것이다.
{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민, 결정형, 무정형, 종양

Description

고체 형태의 피롤로피리미딘 유도체 및 항종양제로서의 그의 용도 {SOLID FORMS OF A PYRROLOPYRIMIDINE DERIVATIVE AND THEIR USE AS ANTI-TUMOR AGENTS}
본 발명은 신규한 결정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민, 이러한 결정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 제조 방법, 이러한 결정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 함유하는 조성물 및 온혈 동물, 특히 인간의 진단 방법 또는 치료적 처치에 있어서 이러한 결정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 무정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민, 상기 무정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 제조 방법, 상기 무정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 함유하는 조성물 및 온혈 동물, 특히 인간의 진단 방법 또는 치료적 처치에 있어서 상기 무정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)- 아민의 용도에 관한 것이다.
{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민 약물은 이중 EGF/VEGF 억제제이고, 항종양 양상을 나타낸다. 일반적으로, {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 제법은 당업계에 공지되어 있다. 그러나, 동일 약물의 상이한 결정형이 제약학적으로 중요한 특정 특성에 있어서 실질적인 차이를 가질 수 있다는 것도 공지되어 있다. 따라서, 새로운 고체 형태의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민 및 그의 새로운 제조 방법이 지속적으로 요구되고 있다.
<발명의 개요>
한 측면에 따르면, 본 발명은 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 제공한다. 바람직하게는, 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민은, 도 1에 도시된 바와 같이, 4.4°, 8.8°, 9.1°, 13.2°, 14.2°, 17.2°, 18.2°, 19.4°± 0.2°의 회절각 2 세타(θ)에 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 갖는다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 80 중량％ 이상이, 도 1에 도시된 바와 같이, 4.4°, 8.8°, 9.1°, 13.2°, 14.2°, 17.2°, 18.2°, 19.4°± 0.2°의 회절각 2θ에 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 갖는 결정형 A인, 고체 형태의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 함유하는 조성물을 제공한다. 다양한 실시양태 및 변형이 제공된다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 제약 조성물은 경구 투여용이다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은
(a) {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 알코올 용매와 접촉시켜 침전물을 형성하는 단계;
(b) 상기 침전물을 제2 알코올 용매에 재현탁시키는 단계; 및
(c) 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 단리시키는 단계
를 포함하는, 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 제조 방법을 제공한다.
다양한 실시양태 및 변형이 제공된다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 비활성 기체 또는 용매 중에서 용융시켜서, 결정형 D의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)- 페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민 및/또는 결정형 E의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 생성하고, 상기 혼합물을 냉각시켜서 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 생성하는, 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민으로부터의 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 제조 방법을 제공한다.
한 측면에 따르면, 본 발명은 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 제공한다. 바람직하게는, 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민은, 도 5에 도시된 바와 같이, 5.7°, 6.9°, 7.7°, 11.7°, 15.6°, 18.5°± 0.2°의 회절각 2θ에 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 갖는다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 80 중량% 이상이, 도 5에 도시된 바와 같이, 5.7°, 6.9°, 7.7°, 11.7°, 15.6°, 18.5°± 0.2°의 회절각 2θ에 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 갖는 결정형 B인, 고체 형태의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 함유하는 조성물을 제공한다. 다양한 실시양태 및 변형이 제공 된다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 제약 조성물은 경구 투여용이다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은
(a) {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 알코올 용매와 접촉시켜 침전물을 형성하는 단계; 및
(b) 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 단리시키는 단계
를 포함하는, 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 제조 방법을 제공한다.
다양한 실시양태 및 변형이 제공된다.
한 측면에 따르면, 본 발명은 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 제공한다. 바람직하게는, 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민은, 도 7에 도시된 바와 같이, 5.7°, 6.8°, 7.5°, 10.2°, 11.6°, 13.3°, 15.2°, 18.4°, 20.8°± 0.2°의 회절각 2θ에 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 갖는다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 80 중량% 이상이, 도 7에 도시된 바와 같이, 5.7°, 6.8°, 7.5°, 10.2°, 11.6°, 13.3°, 15.2°, 18.4°, 20.8°± 0.2°의 회절각 2θ에 피크를 갖는 X선 회절 패턴을 갖는 결정형 C인, 고체 형태의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 함유하는 조성물을 제공한다. 다양한 실시양태 및 변형이 제공된다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 제약 조성물은 경구 투여용이다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은
(a) {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 알코올 용매와 접촉시켜 침전물을 형성하는 단계; 및
(b) 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 단리시키는 단계
를 포함하는, 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 제조 방법을 제공한다.
다양한 실시양태 및 변형이 제공된다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 함유하는 용액의 분무 건조를 포함하는, 무정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 제조 방법을 제공한다.
또한, 상기한 방법에 의해 제조된 예방 또는 치료 유효량의 무정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
도 1은 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 2는 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 특유한 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
도 3은 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 DSC를 나타낸다.
도 4는 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 라만(Raman) 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 6은 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3- d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 DSC를 나타낸다.
도 7은 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
도 8은 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 특유한 적외선 스펙트럼을 나타낸다.
도 9는 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 DSC를 나타낸다.
도 10은 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 11은 무정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 X선 분말 회절도를 나타낸다.
달리 정의되지 않는다면, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 모든 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험을 위해 이용될 수 있으나, 바람직한 방법 및 물질이 기재되어 있다.
본 발명의 목적을 위해, 하기 용어들은 다음과 같이 정의된다.
본원에서 "결정형 A"로 지칭되며, 이하에 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 가리키는 결정질 화합물은 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 새로운 결정형이다. 이들은 X선 분말 회절, DSC, 라만 스펙트럼 및/또는 적외선 분광법을 통해 특성이 분석된다. 아래에 추가로 기술한다.
본원에서 "결정형 B"로 지칭되며, 이하에 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 가리키는 결정질 화합물은 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 새로운 결정형이다. 이들은 X선 분말 회절 및/또는 DSC를 통해 특성이 분석된다. 아래에 추가로 기술한다.
본원에서 "결정형 C"로 지칭되며, 이하에 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 가리키는 결정질 화합물은 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 새로운 결정형이다. 이들은 X선 분말 회절, DSC, 라만 스펙트럼 및/또는 적외선 분광법을 통해 특성이 분석된다. 아래에 추가로 기술한다.
"제약상 허용되는"이란, 일반적으로 무독성이고, 생물학적으로 바람직한 제약 조성물의 제조에 있어서 유용함을 의미하고, 수의학적 용도 및/또는 인간용 제약 용도로 허용된다는 점을 포함한다.
"항-용매"란 기존의 물질의 용액에 첨가되는 경우에 그 물질의 용해도를 감소시키는 용매이다.
"조성물"이란 용어는 분말, 용액, 현탁액, 겔, 연고, 에멀션 및/또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 상기 조성물이란 용어는 특정 성분들을 특정한 양으로 함유하는 생성물뿐만 아니라, 특정한 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함한다. "조성물"은 활성 성분의 단일 결정형 또는 결정형들의 혼합물을 함유할 수 있다. "화합물"이란 동일한 화학적 구조의 분자들을 포함하는 화학 물질이다.
"제약 조성물"이란 용어는 활성 성분(들) 및 담체를 이루는 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 생성물뿐만 아니라, 임의의 2종 이상의 성분의 조합, 복합체 형성 또는 응집, 또는 1종 이상의 성분의 해리, 또는 1종 이상의 성분의 여타 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 활성 성분, 추가의 활성 성분(들) 및 제약상 허용되는 부형제를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
"부형제"란 용어는 제약 생성물 중 활성 성분이 아닌 성분, 예컨대, 충전재, 희석제 및 담체를 의미한다. 바람직하게는, 제약 조성물의 제조에 유용한 부형제는 일반적으로 안전하고 무독성이면서, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것이 아니며, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 제약 용도로도 허용된다. 본 상세한 설명 및 청구의 범위에서 사용된 "제약상 허용되는 부형제"란 1종의 부형제 및 2종 초과의 부형제를 모두 포함한다.
"치료 유효량"이란, 질환의 치료 또는 예방을 위해 투여되는 경우, 그 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 해당 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료할 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
화학 반응의 언급시, "처리", "접촉" 및 "반응"이란 용어들은 본원에서 상호 교환적으로 사용되며, 표시되고/거나 원하는 생성물을 생성하기 위해 2종 이상의 시약을 적절한 조건 하에 첨가 또는 혼합하는 것을 나타낸다. 표시되고/거나 원하는 생성물을 생성하는 반응은, 반드시 최초에 첨가된 2종의 시약의 조합으로부터 직접적으로 생성되는 것은 아님, 즉 혼합물 중에 1종 이상의 중간체가 생성될 수 있으며, 이는 최종적으로는 표시되고/거나 원하는 생성물을 형성하게 됨을 이해해야 한다.
본원에서 사용된, 조성물을 언급함에 있어 "실질적으로 없는"이란 용어는, 조성물에 없는 물질 형태는 당업자에게 공지된 방법에 의해 검출될 수 없음을 의미한다.
"본질적으로 순수한"이란 용어는, 본 발명의 문맥상, 90 중량% 이상, 바람직하게는 95 중량% 이상의 화학식 I의 산 부가염의 결정이 본 발명에 따른 결정 형태로 존재함을 의미한다.
{6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민은 하기의 화학적 구조를 갖는다.
Figure 112008052498370-PCT00001
본 발명은 특히 앞서 기재한 화학식 I의 화합물의 특정 결정형, 바람직하게는 이하에 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민, 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민 및 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민이라고 나타내는 것들에 관한 것이다.
동일 약물 물질의 상이한 고체 형태들은 상이한 특성 (약물 물질로서의 용도와 관련하여 기능적 의미를 갖는 특징 포함)을 나타낼 수 있으며, 용해 속도 및 생체이용률과 같은 제약학적으로 중요한 특성에 있어서 실질적인 차이를 가질 수 있다. 마찬가지로, 상이한 결정형들은, 상업적 제조를 위한 활성 약제로서의 적합성에 영향을 미칠 수 있는 가공 특성들, 예컨대 함수성(hydroscopisity), 유동성 등이 상이할 수 있다.
결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민에 대해 도 1에 도시한 X선 회절 패턴은 표 1에 요약되어 있다. X선 분말 회절 패턴은 CuK 알파선 광원 (λ= 1.5406Å)을 이용하여 신택 인코포레이티드(Scintag INC) X 1로 측정하였다.
Figure 112008052498370-PCT00002
관측된 2θ 각 또는 d-간격 값에는 이용한 특정 회절계, 분석자 및 샘플 제조 기술에 따라 약간의 편차가 예상됨을 유념해야 한다. 상대 피크 강도의 경우에는 보다 큰 편차가 예상된다. 화합물의 정확한 결정형의 식별은 주로, 관측된 2θ 각에 기초해야 하며, 상대 피크 강도는 덜 중요하다.
본원에 보고된 각각의 2θ 각 지정 값에는 약간의 오차가 존재한다. 바람직한 변형인 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민에서, 지정 오차는 각 피크 지정 값당 대략 ± 0.2°이다.
또한, 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민은 적외선 분광법에 의해 특성이 분석될 수 있다. 결정형 A는, 도 2에 도시된 바와 같이, 적외선 (IR) 분광 분석시 특유의 흡수 패턴을 나타낸다. IR 분광 분석은 브루커(Bruker) IFS-55로 측정하였다. IR 분광 분석시, 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민은 약 695, 802, 836, 923, 934, 1013, 1095, 1146, 1165, 1207, 1229, 1292, 1300, 1310, 1348, 1358, 1507, 1546, 1595 및 3269 cm-1에서 여타 다형체와 구별될 수 있는 특유의 흡수치를 갖는다. 본원에 보고된 각각의 특유의 흡수치에는 약간의 오차가 존재한다. 상기 특유의 흡수치에서의 지정 오차는 1900 내지 800 cm-1의 범위에서 대략 2 cm-1이다.
또한, 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민은 시차 주사 열량계 (DSC)에 의해 특성이 분석될 수 있다. 결정형 A는, 도 3에 도시된 바와 같이, DSC 분석시 특유의 패턴을 나타낸다. DSC 분석은 퍼킨 엘머 파이리스(Perkin Elmer Pyris) 1로 측정하였다. 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민은 240℃ 초과, 바람직하게는 250℃ 초과의 개시 온도를 갖는 특유의 용융 피크를 갖는다. 용융은 분해와 연관되어 있다. 따라서, 상기 개시 온도는 분석에 사용한 가열 속도 및 장치 조건에 따라 달라진다.
또한, 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민은 라만 스펙트럼에 의해 특성이 분석될 수 있다. 결정형 A는, 도 4에 도시된 바와 같이, 라만 스펙트럼에서 특유의 패턴을 나타낸다. 라만 스펙트럼 분석은 브루커 RFS 100 장치로 측정하였다. 라만 스펙트럼 분석시, 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민은 약 158, 183, 920, 935, 1002, 1159, 1178, 1308, 1405, 1422, 1446, 1496, 1544, 1618 및 3060 cm-1에서 여타 다형체와 구별될 수 있는 특유의 흡수치를 갖는다. 본원에 보고된 각각의 특유의 흡수치에는 2000 내지 500 cm-1의 범위에서 ± 3 cm-1의 약간의 오차가 존재한다.
물리적 특성 및/또는 분광학적 특성 중 하나 이상은 결정 또는 다형체 형태의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 특성 분석을 위한 기반이 될 수 있다.
또한, 본 발명은 조성물 중 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 총 중량의 80％ 이상이 결정형 A인, 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 함유하는 조성물을 제공한다. 이 조성물의 바람직한 형태는, 제약 생성물의 제형화시 활성 성분으로 사용하기에 적합한 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민 분말이다. 조성물 중 나머지 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민, 즉 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 총 중량의 20％ 이하는, 예를 들어 여타 결정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 조성물 중 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 총 중량을 기준으로 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 90％ 이상 함유한다. 또다른 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 조성물 중 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 총 중량을 기준으로 결정형 A를 95％ 이상 함유한다.
결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 제조 방법은
(a) {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 알코올 용매와 접촉시켜 침전물을 형성하는 단계;
(b) 상기 침전물을 제2 알코올 용매에 재현탁시키는 단계; 및
(c) 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 단리시키는 단계
를 포함한다.
다양한 실시양태 및 변형이 제공된다.
한 실시양태에서, {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을, 잔류 결정이 육안으로 보이지 않도록, 승온에서 메탄올과 접촉시킨다. 상기 용액을 얼음 배쓰에 놓고, 진탕시킨다. 침전물을 필터 상에 모은다. 그 후에 침전물을 승온에서 이소프로판올로 재현탁시킨 후, 상기 용액을 여과하고 건조시켜, 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 생성한다.
개별 결정 형태의 선택적 제조에 있어 상기 조건이 결정적인 것은 아니다. 일반적으로, 예를 들어 화학식 I의 화합물 대 용매 및 항-용매의 중량비와 같은 변수들을 변경할 수 있다. 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민에 대해 도 5에 도시한 X선 회절 패턴은 표 4에 요약되어 있다. X선 분말 회절 패턴은 CuK 알파선 광원 (λ= 1.5406Å)을 이용하여 신택 인코포레이티드 X 1로 측정하였다.
Figure 112008052498370-PCT00003
관측된 2θ 각 또는 d-간격 값에는 이용한 특정 회절계, 분석자 및 샘플 제조 기술에 따라 약간의 편차가 예상됨을 유념해야 한다. 상대 피크 강도의 경우에는 보다 큰 편차가 예상된다. 화합물의 정확한 결정형의 식별은 주로, 관측된 2θ 각에 기초해야 하며, 상대 피크 강도는 덜 중요하다.
본원에 보고된 각각의 2θ 각 지정 값에는 약간의 오차가 존재한다. 바람직한 변형인 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민에서, 지정 오차는 각 피크 지정 값당 대략 ± 0.2°이다.
또한, 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민은 DSC에 의해 특성이 분석될 수 있다. 결정형 B는, 도 6에 도시된 바와 같이, DSC 분석시 특유의 피크를 나타낸다. DSC 분석은 퍼킨 엘머 파이리스 1로 측정하였다. 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민은 약 94℃에서 특유의 흡열성 전이, 이어서 약 138℃에서 발열 및 약 255℃에서 흡열 피크를 나타낸다.
물리적 특성 및/또는 분광학적 특성 중 하나 이상은 결정 형태의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 특성 분석을 위한 기반이 될 수 있다.
또한, 본 발명은 조성물 중 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 총 중량의 80％ 이상이 결정형 B인, 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 함유하는 조성물을 제공한다. 이 조성물의 바람직한 형태는, 제약 생성물의 제형화시 활성 성분으로 사용하기에 적합한 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민 분말이다. 조성물 중 나머지 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민, 즉 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 총 중량의 20％ 이하는, 예를 들어 여타 결정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 조성물 중 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 총 중량을 기준으로 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 90％ 이상 함유한다. 또다른 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 조성물 중 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 총 중량을 기준으로 결정형 B를 95％ 이상 함유한다.
결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 제조 방법은
(a) {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 알코올 용매와 접촉시켜 침전물을 형성하는 단계; 및
(b) 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 단리시키는 단계
를 포함한다.
다양한 실시양태 및 변형이 제공된다.
한 실시양태에서, {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을, 잔류 결정이 육안으로 보이지 않도록, 승온에서 메탄올과 접촉시킨다. 상기 용액을 얼음 배쓰에 놓고, 진탕시킨다. 침전물을 필터 상에 모으고, 건조시켜 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 생성한다.
한 실시양태에서, {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을, 잔류 결정이 육안으로 보이지 않도록, 승온에서 에탄올과 접촉시킨다. 상기 용액을 얼음 배쓰에 놓고, 진탕시킨다. 침전물을 필터 상에 모으고, 건조시켜 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 생성한다.
결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민에 대해 도 7에 도시한 X선 회절 패턴은 표 5에 요약되어 있다. X선 분말 회절 패턴은 CuK 알파선 광원 (λ= 1.5406Å)을 이용하여 신택 인코포레이티드 X 1로 측정하였다.
Figure 112008052498370-PCT00004
관측된 2θ 각 또는 d-간격 값에는 이용한 특정 회절계, 분석자 및 샘플 제조 기술에 따라 약간의 편차가 예상됨을 유념해야 한다. 상대 피크 강도의 경우에는 보다 큰 편차가 예상된다. 화합물의 정확한 결정형의 식별은 주로, 관측된 2θ 각에 기초해야 하며, 상대 피크 강도는 덜 중요하다.
본원에 보고된 각각의 2θ 각 지정 값에는 약간의 오차가 존재한다. 바람직한 변형인 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민에서, 지정 오차는 각 피크 지정 값당 대략 ± 0.2°이다.
또한, 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민은 적외선 분광법에 의해 특성이 분석될 수 있다. 결정형 C는, 도 7에 도시된 바와 같이, IR 분광 분석시 특유의 흡수 패턴을 나타낸다. IR 분광 분석은 브루커 IFS-55로 측정하였다. IR 분광 분석시, 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민은 약 701, 764, 842, 932, 1013, 1110, 1127, 1147, 1164, 1121, 1300, 1312, 1347, 1544, 1597, 3130 및 3429 cm-1에서 여타 결정형과 구별될 수 있는 특유의 흡수치를 갖는다. 본원에 보고된 각각의 특유의 흡수치에는 약간의 오차가 존재한다. 상기 특유의 흡수치에서의 지정 오차는 1900 내지 800 cm-1의 범위에서 대략 2 cm-1이다.
또한, 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민은 DSC에 의해 특성이 분석될 수 있다. 결정형 C는, 도 9에 도시된 바와 같이, DSC 분석시 특유의 피크를 나타낸다. DSC 분석은 퍼킨 엘머 파이리스 1로 측정하였다. 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민은 약 99℃에서 특유의 흡열성 전이, 이어서 약 139℃에서 발열 및 약 253℃에서 흡열 피크를 나타낸다.
또한, 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민은 라만 스펙트럼에 의해 특성이 분석될 수 있다. 결정형 C는, 도 4에 도시된 바와 같이, 라만 스펙트럼에서 특유의 패턴을 나타낸다. 라만 스펙트럼 분석은 브루커 RFS 100 장치로 측정하였다. 라만 스펙트럼 분석시, 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민은 약 179, 254, 776, 803, 844, 933, 1000, 1024, 1166, 1309, 1405, 1450, 1497, 1543, 1570, 1618 및 3059 cm-1에서 여타 다형체와 구별될 수 있는 특유의 흡수치를 갖는다. 본원에 보고된 각각의 특유의 흡수치에는 2000 내지 500 cm-1의 범위에서 ± 3 cm-1의 약간의 오차가 존재한다.
물리적 특성 및/또는 분광학적 특성 중 하나 이상은 결정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 특성 분석을 위한 기반이 될 수 있다.
또한, 본 발명은 조성물 중 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 총 중량의 80％ 이상이 결정형 C인, 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 함유하는 조성물을 제공한다. 이 조성물의 바람직한 형태는, 제약 생성물의 제형화시 활성 성분으로 사용하기에 적합한 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민 분말이다. 조성물 중 나머지 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민, 즉 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 총 중량의 20％ 이하는, 예를 들어 여타 결정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 조성물 중 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 총 중량을 기준으로 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 90％ 이상 함유한다. 또다른 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 조성물 중 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 총 중량을 기준으로 결정형 C를 95％ 이상 함유한다.
결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 제조 방법은
(a) {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 알코올 용매와 접촉시켜 침전물을 형성하는 단계; 및
(b) 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 단리시키는 단계
를 포함한다.
한 실시양태에서, {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 승온에서 메탄올에 용해시키고, 상기 용액을 약 0℃로 냉각시키고, 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 수득한다. 상기 방법은 재현성이 높고, 생성된 결정질 생성물은 여과 특성이 양호하다.
개별 결정 형태의 선택적 제조에 있어 상기 조건이 결정적인 것은 아니다. 일반적으로, 예를 들어 화학식 I의 화합물 대 용매 및 항-용매의 중량비와 같은 변수들을 변경할 수 있다.
도 11은 CuK 알파선 광원 (λ= 1.5406Å)을 이용하여 신택 인코포레이티드 X 1로 측정한 무정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 X선 분말 회절도를 나타낸다. 도 11로부터 명백하듯이, 본 발명자들이 수득한 분말은 무정형이다.
또한, 본 발명은 조성물 중 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 총 중량의 80％ 이상이 무정형인, 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 함유하는 조성물을 제공한다. 이 조성물의 바람직한 형태는, 제약 생성물의 제형화시 활성 성분으로 사용하기에 적합한 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민 분말이다. 조성물 중 나머지 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민, 즉 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 총 중량의 20％ 이하는, 예를 들어 결정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민일 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 조성물 중 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 총 중량을 기준으로 무정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 90％ 이상 함유한다. 또다른 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 조성물 중 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 총 중량을 기준으로 무정형을 95％ 이상 함유한다. 또다른 실시양태에서, 상기 조성물은 무정형이 아닌 임의 형태의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민이 실질적으로 없다.
또한, 결정형 A, B, C 또는 무정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민 중 하나 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물이 제공된다. 제약 조성물은 활성 화합물 이외에도, 통상적으로 약리 활성은 없으나, 예를 들어 제약 조성물의 안정성, 살균성, 생체이용률 및 제형화의 용이성을 증진시킬 수 있는 여러 유용한 특성을 갖는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (부형제로도 알려져 있음)를 포함한다. 이들 담체는 제약상 허용되는데, 이는 적절하게 투여되었을 때 인간 또는 동물에게 유해하지 않고, 주어진 제형 중의 다른 성분들과 상용성이 있음을 의미한다. 담체는 고체, 반고체 또는 액체일 수 있고, 화합물과 벌크 상태로, 그러나 최종적으로는 단위 용량 제형, 즉, 특정량의 활성 성분을 함유하는 물리적으로 분리된 단위, 예컨대 정제 또는 캡슐제의 형태로 제형화될 수 있다. 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에도 1종 이상의 제약적 활성 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 결정형을 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 현탁액, 용액, 엘릭시르, 에어로졸 또는 고체 투여형의 형태일 수 있다.
제약 조성물에 있어서, 흡입, 경구, 직장내, 비경구 (피하, 피부내, 근육내 및 정맥내 포함), 이식 및 경피 투여 (이에 한정되지는 않음)를 비롯한 다양한 투여 방식에 적합한 각종 제형이 고려된다. 주어진 경우에 가장 적합한 투여 경로는 대상체의 증상의 지속시간, 원하는 치료기간, 치료할 증상의 성질 및 중증도, 및 사용될 특정 제형에 좌우된다. 제형은 벌크 형태이거나 단위 투여형일 수 있으며, 주어진 제형에 대해 당업계에 주지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
단위 투여형에 포함된 활성 성분의 양은, 활성 성분이 존재하는 제형의 유형에 좌우된다. 제약 조성물은 일반적으로 약 0.1 중량％ 내지 약 99 중량％의 활성 성분, 바람직하게는 경구 투여의 경우 약 1 중량％ 내지 50 중량％, 비경구 투여의 경우 약 0.2 중량％ 내지 약 20 중량％의 활성 성분을 함유할 것이다.
경구 투여에 적합한 제형으로는, 각각 소정량의 활성 화합물을 함유하는 캡슐제 (경질 및 연질), 카세제(cachet), 로젠지, 시럽, 좌제 및 정제; 산제 또는 과립제, 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액제 또는 현탁액제; 또는 수중유 또는 유중수 에멀션이 포함된다. 상기 제형은 활성 화합물 및 적합한 담체(들)를 회합시키는 단계를 포함하는, 제약 분야의 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 고체 제형의 단위 투여량 당 활성 성분의 양은 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 제조에 대한 선행 기술문헌에 기재된 바와 같을 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 및 제약 조성물을 사용한 치료 방법을 제공한다. 대상체란 인간 또는 동물, 바람직하게는 인간을 의미한다. 본 발명에서 고려되는 동물에는 본 발명의 화합물로 안전하게 치료될 수 있는 모든 동물이 포함된다. 가장 주목할만하게는, 본 발명의 결정형 A, B, C 또는 무정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민은 이중의 EGF 및 VEGF 억제의 결과로서 암 치료에 매우 유용할 수 있는 높은 항-증식 및 항-종양 활성을 나타낸다. 또한, 이중의 EGF 및 VEGF 억제제의 매우 선택적이고 효능 있는 억제는 용인성이 동등한 처방으로 환자에서 탁월한 임상 결과, 즉 질환 진행의 지연 또는 억제를 유도할 수 있다. 잠재적인 용도로는 각종 고형 종양, 보다 구체적으로는, 예를 들어 유방암, 결장암, 난소암 및 백혈병이 포함된다. 또한, 현재 이용되는 암 화학요법에 있어서 주요 문제 중 하나인 다중-약물 내성 (MDR) 및 일반 염증성 질환을 비롯한, 이중의 EGF 및 VEGF 활성이 영향을 미칠 수 있는 여타 다양한 증세가 상기 조성물에 의해 효과적으로 치료될 수 있다.
본 발명은 특히, 상기 질환들 중 하나를 치료하기 위한, 또는 그 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 개시된 결정형 A, B, C 또는 무정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 질환, 특히 종양 질환을 앓는 온혈 동물의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법에서는 상기 질환의 치료가 필요한 온혈 동물에게, 관련 질환에 대해 유효한 소정량의 결정형 A, B, C 또는 무정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민, 특히, 항-증식, 특히 종양-억제 효능을 갖는 양이 투여된다. 또한, 본 발명은 앞서 언급된 억제를 위한, 또는 인간 또는 동물의 신체의 치료, 특히 각종 고형 종양, 보다 구체적으로는, 예를 들어 유방암, 결장암, 난소암 및 백혈병의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 결정형 A, B, C 또는 무정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 용도에 관한 것이다. 종, 연령, 개별 건강상태, 투여 방식 및 해당 임상 상태에 따라, 약 70 kg 체중의 온혈 동물에게 유효 용량, 예를 들어 약 1 내지 2500 mg, 바람직하게는 1 내지 1000 mg, 특히 5 내지 500 mg의 1일 용량이 투여된다.
또한, 본 발명은 유효량, 특히 상기 질환들 중 하나의 예방 또는 치료를 위한 유효량의 화학식 I의 결정형 A, B, C 또는 무정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을, 국소 투여; 장내 투여, 예를 들어 경구 또는 직장내 투여; 또는 비경구 투여에 적합하고, 무기성 또는 유기성의 고체 또는 액체일 수 있는 제약상 허용되는 담체와 함께 함유하는 제약 제제에 관한 것이다. 특히, 활성 물질을 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리세린; 및/또는 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 전형적으로는 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트; 및/또는 PEG와 함께 함유하는 정제 또는 젤라틴 캡슐제가 경구 투여에 사용된다. 마찬가지로, 정제는 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 전형적으로는 옥수수, 밀 또는 쌀 전분, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 및 필요한 경우 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 전형적으로는 나트륨 알기네이트; 및/또는 발포성 혼합물, 또는 흡착제, 착색제, 항료 및 감미제를 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 약리학적 활성 화합물은 비경구 투여용 제제 또는 주입 용액제의 형태로 사용될 수 있다. 상기 용액제는 바람직하게는 등장성 수용액제 또는 현탁액제이며, 이들은 예를 들어 활성 물질을 단독으로, 또는 담체, 예를 들어, 만니톨과 함께 함유하는 동결건조 제제의 경우, 사용 이전에 제조될 수 있다. 제약 물질은 멸균될 수 있고/거나 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제; 가용화제; 삼투압 조절용 염; 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 원하는 경우, 항생제와 같은 약리학적 활성 물질을 추가로 함유할 수 있는 본 발명의 제약 제제는 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조되며, 약 1 내지 100％, 특히 약 1％ 내지 약 20％의 활성 물질(들)을 함유한다.
본 발명은, 본 발명의 화합물 및 조성물의 제법, 뿐만 아니라 이들의 유용성이 상세하게 기재되어 있는 하기 실시예를 참조함으로써 보다 명확해진다. 본 발명의 목적 및 관심사를 벗어나지 않으면서 물질 및 방법 둘 다에 대한 수많은 변형이 실시될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 하기 실시예는 앞서 정의되거나 아래에 청구하는 본 발명의 범주를 한정하려는 의도는 아니다.
실시예 1 메탄올 및 이소프로판올을 사용한, 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일}-((R)-1- 페닐 -에틸)- 아민 의 제조
반응기를 조질의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민 및 메탄올로 채웠다. 상기 용액을 약 50 내지 60℃에서 숙성시켰다. 상기 용액을 약 0℃로 냉각시킨 후, 여과에 의해 침전물을 단리시켰다. 침전물을 이소프로판올에 적어도 24시간 동안 재현탁시킨 후, 약 25℃의 수조에 넣었다. 상기 용액을 여과에 의해 단리시켜, 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐- 에틸)-아민을 생성하였다.
실시예 2 메탄올을 사용한, 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )-페닐]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일}-((R)-1- 페닐 -에틸)- 아민의 제조
반응기를 조질의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민 및 메탄올로 채웠다. 상기 현탁액을 약 50 내지 60℃에서 숙성시킨 후, 약 0℃로 냉각시킨 다음, 여과에 의해 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 단리시켰다.
실시예 3 에탄올을 사용한, 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )-페닐]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일}-((R)-1- 페닐 -에틸)- 아민의 제조
반응기를 조질의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민 및 에탄올로 채웠다. 상기 현탁액을 약 50 내지 60℃에서 숙성시킨 후, 약 0℃로 냉각시킨 다음, 여과에 의해 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 단리시켰다.
실시예 4 메탄올을 사용한, 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )-페닐]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일}-((R)-1- 페닐 -에틸)- 아민의 제조
반응기를 조질의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민 및 메탄올로 채웠다. 상기 현탁액을 약 50 내지 60℃에서 숙성시킨 후, 약 0℃로 냉각시킨 다음, 여과에 의해 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 단리시켰다.
실시예 5 무정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일}-((R)-1- 페닐 -에틸)- 아민의 제조
약 100 mg 의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 아세톤/n-헥산의 1:1 (v/v) 혼합물 약 5 mL에 현탁시켰다. 실온에서 약 15분 동안 초음파 배쓰 내에서 상기 현탁액의 평형을 유지시킨 후, 0.2 ㎛ 셀룰로스 필터를 사용하여 여과하였다. 투명한 용액을 약 15 내지 20분 동안 진공 하에 증발시켰다. CuKα선 (λ= 1.5406Å)을 이용하는 브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 Advance) 회절계를 사용하여 X선 분말 회절에 의해 고체 잔류물의 특성을 분석하였다. X선 분말 패턴은 도 11에 나타나 있으며, 폭넓은 할로 효과를 특징으로 한다.

Claims (61)

  1. 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민인 화합물.
  2. 제1항에 있어서, X선 회절에서, 4.4°± 0.2도(°)의 회절각 2 세타(θ)에서 피크를 나타내는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 2θ각으로 표현되는 약 4.4°, 8.8°, 9.1°, 13.2°, 14.2°, 17.2°, 18.2°, 19.4°± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 약 695, 802, 836, 923, 934, 1013, 1095, 1146, 1165, 1207, 1229, 1292, 1300, 1310, 1348, 1358, 1507, 1546, 1595 및 3269 ± 2 cm-1에 흡수 밴드가 있는 적외선 흡수 스펙트럼을 갖는 화합물.
  6. {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 고체로서 포함하며, 상기 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 80 중량％ 이상이 결정형 A인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 90 중량％ 이상이 결정형 A인 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 95 중량％ 이상이 결정형 A인 조성물.
  9. (a) 제1항의 화합물; 및
    (b) 제약상 허용되는 담체 또는 희석제
    를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 경구 투여에 적합한 투여형인 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 투여형이 정제, 캡슐제 또는 용액제로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  13. 종양 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 용도.
  14. (a) 용매 중에서 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 접촉시켜 침전물을 형성하는 단계;
    (b) 상기 침전물을 제2 용매로 재현탁시켜, 제2 침전물을 형성하는 단계; 및
    (c) 제2 침전물을 단리시키는 단계
    를 포함하는, 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 용매가 메탄올인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 제2 용매가 이소프로판올인 방법.
  17. 제14항에 있어서, 단리된 침전물을 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제14항의 방법에 의해 제조된 결정형 A의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민인 화합물.
  19. 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, X선 회절에서, 5.7°± 0.2°의 회절각 2θ에서 피크를 나타내는 화합물.
  21. 제19항에 있어서, 2θ각으로 표현되는 약 5.7°, 6.9°, 7.7°, 11.7°, 15.6°, 18.5°± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이상의 피크를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  22. 제19항에 있어서, 도 5에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  23. {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 고체로서 포함하며, 상기 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 80 중량％ 이상이 결정형 B인 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 90 중량％ 이상이 결정형 B인 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 상기 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 95 중량％ 이상이 결정형 B인 조성물.
  26. (a) 제19항의 화합물; 및
    (b) 제약상 허용되는 담체 또는 희석제
    를 포함하는 제약 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 경구 투여에 적합한 투여형인 제약 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 투여형이 정제, 캡슐제 또는 용액제로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  30. 종양 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 용도.
  31. (a) 용매 중에서 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 접촉시켜 침전물을 형성하는 단계; 및
    (b) 침전물을 단리시키는 단계
    를 포함하는, 결정형 B의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 제조 방법.
  32. 제31항에 있어서, 용매가 메탄올인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 단리된 침전물을 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  34. 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, X선 회절에서, 7.5°± 0.2°의 회절각 2θ에서 피크를 나타내는 화합물.
  36. 제34항에 있어서, 2θ각으로 표현되는 약 5.7°, 6.8°, 7.5°, 10.2°, 11.6°, 13.3°, 15.2°, 18.4°, 20.8°± 0.2°로 이루어진 군으로부터 선택된 5개 이상의 피크를 포함하는 X선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  37. 제34항에 있어서, 도 7에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  38. 제34항에 있어서, 약 701, 764, 842, 932, 1013, 1110, 1127, 1147, 1164, 1121, 1300, 1312, 1347, 1544, 1597, 3130 및 3429 ± 2 cm-1에 흡수 밴드가 있는 적외선 흡수 스펙트럼을 갖는 화합물.
  39. {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 고체로서 포함하며, 상기 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진- 1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 80 중량％ 이상이 결정형 C인 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 90 중량％ 이상이 결정형 C인 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 95 중량％ 이상이 결정형 C인 조성물.
  42. (a) 제34항의 화합물; 및
    (b) 제약상 허용되는 담체 또는 희석제
    를 포함하는 제약 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  44. 제42항에 있어서, 경구 투여에 적합한 투여형인 제약 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 상기 투여형이 정제, 캡슐제 또는 용액제로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  46. 종양 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따른 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 용도.
  47. (a) 용매 중에서 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 접촉시켜 침전물을 형성하는 단계; 및
    (b) 침전물을 단리시키는 단계
    를 포함하는, 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 제조 방법.
  48. 제47항에 있어서, 용매가 메탄올인 방법.
  49. 제47항에 있어서, 단리된 침전물을 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  50. 제46항의 방법에 의해 제조된 결정형 C의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민인 화합물.
  51. 무정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민인 화합물.
  52. 제51항에 있어서, 도 11에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 회절 패턴을 갖는 화합물.
  53. {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민을 고체로서 포함하며, 상기 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 80 중량％ 이상이 무정형인 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 상기 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 90 중량％ 이상이 무정형인 조성물.
  55. 제53항에 있어서, 상기 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 95 중량％ 이상이 무정형인 조성물.
  56. 제53항에 있어서, 실질적으로 모든 고체 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민이 무정형인 조성물.
  57. (a) 제51항의 화합물; 및
    (b) 제약상 허용되는 담체 또는 희석제
    를 포함하는 제약 조성물.
  58. 제57항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  59. 제57항에 있어서, 경구 투여에 적합한 투여형인 제약 조성물.
  60. 제51항에 있어서, 상기 투여형이 정제, 캡슐제 또는 용액제로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  61. 종양 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 제51항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따른 무정형의 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일}-((R)-1-페닐-에틸)-아민의 용도.
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